CN116602807B

CN116602807B - 一种胶囊式自产气胃减容减重气囊

Info

Publication number: CN116602807B
Application number: CN202310577291.XA
Authority: CN
Inventors: 张勤生; 崔学晨; 许文俭; 白桦; 李明彦; 俞宏; 封雷
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2023-05-22
Filing date: 2023-05-22
Publication date: 2024-05-28
Anticipated expiration: 2043-05-22
Also published as: CN116602807A

Abstract

本发明属医疗器械技术领域，公开了一种胶囊式自产气胃减容减重气囊，由外至内依次包括胃溶胶囊层、气囊层和气囊中的产气剂。本发明利用胃内温度梯度诱导产气组合物作为产气剂，其由如下组分组成，各组分以质量百分比计：组分A 1‑20%，组分B 5‑30%，组分C 55‑95%，组分D 0.05%‑0.5%，组分E 0.05%‑0.5%。所述组分A选自：1,1,1,3,3‑五氟丙烷‑乙醇共沸物、反式‑1‑氯‑3,3,3‑三氟丙烯任意一种或两种。所述组分B选自：1,1,1,3,3‑五氟丁烷‑乙醇共沸物、一氟三氯甲烷任意一种或两种。所述组分C选自：顺‑1，1，1，4，4，4‑六氟‑2‑丁烯、1,1,1,3,3‑五氟丁烷、1‑氟‑1，1‑二氯乙烷任意一种或多种；组分D为呈味警觉剂，所述组分E为呈色警觉剂。由该类有机惰性产气剂组合物制成的自产气胃减容减重气囊性质稳定并对人体无害，较少的体积能产生更多的气体，产气体积倍率高，方便患者自主吞服。

Description

一种胶囊式自产气胃减容减重气囊

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种胶囊封装的利用胃内温度诱导梯度自产气组合物膨胀的胃减容减重气囊。

背景技术

现有的肥胖症治疗方法主要有控制饮食、运动减重、药物治疗、手术治疗等。单纯的控制饮食和运动减重需要较强的意志控制力，多数人功亏一篑。手术减重效果虽然明显，但手术对医疗水平要求很高，对患者造成的创伤恢复期长，不但花费大，而且造成机体创伤，中医谓之伤元气，因此很难为患者所接受。

为了克服现有减重方法的诸多弊端，近年来许多国家开展了在胃内放入水囊或气囊，以占据胃内容积减少食量的减重方式，这种方式经大量实践证明是一种减重的有效手段。该方法将球囊连接导管，由术者将空球囊植入胃中，再将气体或生理盐水注入球囊内，使球囊在胃内膨胀，完成后将导管拔除。充有气体或液体的胃内球囊占据患者的胃容积，造成饱腹感，达到减少进食量，减轻体重的目的。该方法是一种较为安全有效的医学减重治疗技术，在美国等多国获得批准并临床应用的产品有ORBERA®和Spatz3，见文献CHOI S J,CHOI H S. Various intragastric balloons under clinical investigation[J].Clinical Endoscopy,2018,51(5):407–415。但是该方法存在缺点：球囊植入时需全身麻醉，容易对咽喉和食管造成损伤，操作繁琐，存在风险，患者较为痛苦。

ANNALS OF BIOMEDICAL ENGINEERING，2021，49：1391–1401报道了可吞咽式自产气的减重胶囊，产气机制是将有机酸（如柠檬酸）水溶液与碱式碳酸盐（如碳酸氢钾、碳酸氢钠）分开置入胃内球囊的不同仓室内，患者自主将减肥胶囊吞入胃内后，通过体外施加磁场驱动打开胃内球囊的磁性阀门，使酸、碱反应物接触发生反应，产生二氧化碳气体而使胃内球囊膨胀，此方法避免了手术痛苦，但也有一些弊端：

1）酸碱反应物和水占据的体积比较大。据文献给出的数据：在长35mm，直径12.39mm，体积为4.2mL（V₁）的胶囊内，可容纳1.12克的酸碱反应物和1mL水，此时的产气量约120mL（V₂），产气体积倍率V₂/V₁为120/4.2=28.57。如达到业内共识的400-600mL疗效体积，则需一次吞咽4只胶囊。据大量文献记载，通常植入球囊的数量为1-2只，过小及过多则会增加意外泄漏和幽门梗阻的风险。（一定体积的胶囊产气量的多少可以描述为产气体积倍率：V₂/V₁,其中V₁为胶囊初始体积，V₂为膨胀后气囊的体积。较小的胶囊初始体积便于自主吞咽，而进入胃内后则希望充盈成为体积更大的气囊。）

2）以现有的技术产品，如果使胶囊的产气量达到200mL，按产气反应的化学方程式计算，每只胶囊需内含1.9克的反应物和1.5mL-2mL的水，再加上球囊材料的体积，经累加总体积将达到约7mL（直径13mm、长度45mm），如此大的物体，通过咽喉或食管（特别是食管狭窄处）时容易出现嵌顿、梗阻，如果此时意外产气后果将不可控。这就使得患者产生恐惧心理，难以接受自主吞咽或吞咽失败。

由上述可以看出现有技术由于受到酸碱产气剂产气能力的限制，即使此类胶囊的产气体积倍率接近理论极限，但因受制于胶囊体积的限制，仍无法达到理想的应用需求。

因此，目前还需对自产气吞咽式减肥胶囊进行改进，以满足实用化需求。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明目的在于提供一种使用安全、产气体积倍率高的胃减容减重胶囊，有利于患者吞咽并减少吞入数量，满足治疗需求。

为实现本发明目的，本发明提供了一种利用胃内温度诱导梯度产气组合物作为产气剂，并进一步制成一种胶囊式自产气胃减容减重气囊。

本发明采取的技术方案是：

所述温度诱导梯度产气组合物由如下组分组成，各组分以质量百分比计：组分A1%-20%，组分B 5%-30%，组分C 55%-95%，组分D 0.05%-0.5%，组分E 0.05%-0.5%。

优选产气组合物的组分组成为：组分A 1%-10%，组分B 5%-20%，组分C 70%-90%，组分D 0.05%-0.5%，组分E 0.05%-0.5%。

所述组分A选自：1,1,1,3,3-五氟丙烷-乙醇共沸物（乙醇的质量百分比1%-20%）、反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯任意一种或两种。

所述组分B选自：1,1,1,3,3-五氟丁烷-乙醇共沸物（乙醇的质量百分比1%-20%）、一氟三氯甲烷任意一种或两种。

所述组分C选自：顺-1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁烯、1,1,1,3,3-五氟丁烷、1-氟-1，1-二氯乙烷任意一种或多种。

所述组分D为呈味警觉剂，气囊意外破损后释放于胃中，可通过呃逆逸出精油气味，提示气囊破损。其材料选自：丁香酚、肉桂醛、桉树精油、薰衣草精油、罗勒精油、茴香精油、欧薄荷精油、迷迭香精油、藿香精油的任意一种或多种。

所述组分E为呈色警觉剂,气囊意外破损后释放于胃中，可使尿液呈蓝、紫色，提示气囊破损。其材料选自：普鲁士蓝、亚甲基蓝、花青素的任意一种或多种。

所述的各组分所占比例之和A%+B%+C%+D%+E%=100%。

将配制好的产气剂置入气囊中，排出多余空气并密封、折叠，将密封、折叠后的气囊装入胃溶承压封装胶囊中进行整体包覆封装，制成温度诱导梯度产气的胃溶型胃减容减重胶囊。该胃减容减重胶囊由外至内依次包括胃溶承压胶囊层、气囊层和气囊中的产气剂。

所述胃溶承压胶囊层使用经改性的聚羟基烷酸酯、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及其他动物源或植物源材料制成。壳体上均匀分布有多个透气小孔，小孔直径0.2mm-3mm，用于气囊过载泄压时气体排出，既可满足泄压需求，又不降低胶囊的承压能力。

胶囊进入胃内后胃溶承压胶囊壳20分种内能够承受0.2MPa的膨胀压强，20分钟-30分钟内胶囊在胃液作用下溃解，释放气囊。

优选方案：在自产气气囊囊体两端对应设置两个一次性压强过载泄压安全阀片（见图2 2-5），开启压强设定为0.2MPa，当囊内压强达到设定值时，其中一个过载安全阀片自动开启放气泄压，可防止在食道内停留过久造成的压强过载和意外膨胀，防止食道受损，该阀为***片式（非重闭式超压泄放装置），开启方式为脱落型，优选材质为金属膜/非金属复合型，金属镀膜既保证良好的阻隔性，又可CT成像，以了解阀片及球囊的位置及状态。

所述的胶囊式自产气胃减容减重气囊，气囊折叠封装后未产气状态下（包含封装材料、球囊材料、产气剂）全部材料的体积之和约为2.5mL(V₁)，封装后的胶囊尺寸为：直径12mm、长度25mm；充盈后的气囊直径为73mm-75mm，体积约为200mL(V₂)。产气体积倍率V₂/V₁可达到80，（产气体积倍率是现有技术的2.8倍），也可适当增加气囊直径和产气剂填充量，以获得更大的产气体积倍率和充盈体积。本发明“减重胶囊”成品体积不到现有酸碱反应型产品的1/2，方便患者自主吞服，由于产气体积倍率高，一次只需吞入两颗即可满足治疗需求，符合目前通行的减重治疗需求。

采用如图4模拟装置，使用本发明胶囊，经吞咽模拟进入胃内后，胃溶承压封装胶囊层在预设的20分钟-30分钟时间内经胃酸作用溃解，此时气囊解脱约束，封入气囊中的产气剂在人体胃内37℃-40℃温度环境下（经发明人实际测定，并结合文献数据确认）诱发梯度气化；气囊完成膨胀过程（见图2中B图），占据胃内体积，饮食减少，实现减重治疗。

本发明原理：属于物理产气，利用胃内温度诱发产气剂组合物梯度气化（本发明产气剂温度-膨胀体积曲线见附图5），不需要匹配充气或化学反应装置，产气剂利用率近100%，较少的产气剂能产生更多的气体。选用的组合物主要组分为生物惰性化合物，全部组份均对人体无害。各组分毒理学数据如下：1,1,1,3,3-五氟丙烷毒理学数据：皮肤途径没有毒性，当大鼠和小鼠的暴露于203,000 ppm或101,000 ppm的五氟丙烷环境中，没有死亡率或显著毒性迹象（Toxicological Sciences, 1999, 52(2):289–301）。反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯毒理学数据：非致突变和无致畸性，对啮齿动物的毒性在遗传毒性试验中呈阴性，对哺乳动物的毒性潜力非常低，雄性斯普拉格·道利大鼠和雌性新西兰大白兔分别暴露于2000、5000和10,000 PPM的反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯中，在暴露6小时后，收集48小时内的尿液，未检出毒物（Toxicology and Applied Pharmacology， 2013，268：343–351）。一氟三氯甲烷毒理学数据：雄性和雌性F-344大鼠暴露于6小时/天，5天/周，平均水平为0、29、62和121 ppm，为期13周，未引起中毒征象（JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OFTOXICOLOGY,1988,7(5) 663-674）。顺-1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁烯毒理学数据：4小时LC50在大鼠中是1425 ppm。Fischer-344大鼠每天6小时，5天/周，平均HFIB浓度为3、10、30和90ppm，持续13周,没有动物死亡（TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY,1986,86:327-340）。1-氟-1,1-二氯乙烷毒理学数据：具有非常低的急性毒性，对兔子皮肤施用2000 mg/kg体重，不会产生不良反应，5000 mg/kg体重的口服给药不会导致大鼠死亡或出现毒性的临床症状，在大鼠体内的4小时LC50约为62000 ppm，大鼠在2000、8000或20000ppm的浓度下重复暴露6小时/天、5天/周、长达90天，不会产生显著的不良反应（Food and ChemicalToxicology，1995，33（6）：483-490）。1,1,1,3,3-五氟丁烷毒理学数据：毒理学有关指标都低于1-氟-1,1-二氯乙烷，在本发明专利中使用更安全（JOURNAL OF CELLULAR PLASTICS，1999，35：328-331）。

本发明的优点：该类组合物主要组分为有机惰性产气剂，所有组分性质稳定并对人体无害，由胃内温度诱发梯度产气，属于物理产气，产气剂利用率近100%，不产生无效占用胶囊体积的副产物，产气体积倍率高，产气过程温和平缓，最大压强恒定且远低于二氧化碳。所述产气剂的气化温度范围设定为30℃-38℃。在38℃及1个标准大气压下，1mL本发明产气剂可气化为约200mL的气体，产气体积倍率远高于酸碱反应型产气剂，所以本发明可以将减重胶囊的体积制作得更小，使用时更加安全、便捷。实际制作并经试制封装的样品示意图如图1，实际尺寸为长度25mm，直径12mm，体积约为2.5mL，外形呈常见口服胶囊的圆头柱状体，长度较短，直径较小，便于自主吞咽，易被患者所接受。

附图说明

图1是本发明胃溶减重胶囊外观。

图2是本发明胃溶减重胶囊的气囊膨胀前后A-A剖面示意图，2-1胃溶承压封装胶囊，2-2气囊，2-3产气剂，2-4排气孔，2-5过载泄压安全阀片；其中图A气囊膨胀前，图B气囊膨胀后。

图3是本发明气囊综合检测装置示意图,图中3-1同步恒温室，3-2恒温水浴槽，3-3水，3-4精密压力计，3-5温度计，3-6压强测试产气瓶，3-7气囊阻隔性测试端口，3-8产气量测试瓶，3-9量筒（排水法产气量计量），3-10材料性能测试釜，3-11膜材料耐压测试端口，3-12膜材料阻隔性测试端口，3-13气囊耐压测试端口，3-14胃溶承压封装胶囊测试端口，3-15阀门。

图4是吞咽及胃内测试模型装置图：4-1恒温水浴槽，4-2水，4-3食管，4-4进入食管并下行的本发明减重胶囊，4-5模拟胃，4-6模拟胃内容物（用0.1M盐酸调整为pH=3的水、羧甲基纤维素、牛奶、蔬菜糜、防腐剂混合物），4-7为充盈膨胀状态的本发明气囊。

图5是本发明产气剂温度-膨胀体积曲线。

图6是本发明产气剂温度-压强曲线。

具体实施方式

为了更好地阐述本发明，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。

实施例1

所述产气剂由如下组分组成，各组分以重量百分比计：

1,1,1,3,3-五氟丙烷（97%）-乙醇（3%）共沸物和反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯（两者重量比 1：1）1%；一氟三氯甲烷和1,1,1,3,3-五氟丁烷（95%）-乙醇（5%）共沸物的混合物（两者重量比 1：2 ）20%；1-氟-1，1-二氯乙烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷和顺-1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁烯混合物（三者重量比 4：3：3）78%；0.5%丁香酚；0.5%亚甲基蓝。将上述产气剂1.0mL置入附图3中3-8产气量测试瓶中，温度30℃以下产气量0mL。31℃-34℃ 2分钟内产气量为2.1mL，31℃-34℃ 2-10分钟产气量为9.7mL，35-38℃ 2分钟产气量158.9mL，38℃最大产气量194.0mL。

使用0.06mm厚度的PA/EVOH/PE复合膜材料作为气囊材料，制成容量为200mL的气囊样品，充入1.0克上述产气剂，在39±1℃温度、模拟胃环境条件进行测试，气囊体积可保持180天基本无变化。

利用如图3装置对实施例1所述的产气剂进行温度-压强测试，测试条件为产气剂过量50%、20℃-50℃，将1.5克产气剂置于容量为200mL的压强测试瓶3-6中，测得最高压强为0.0984MPa。结果见图6。模拟气囊在胃内滞留期间意外吞入高达50℃热饮或食物造成的胃内短暂温升，由此可知在胃内容物可能达到的最高温度下，气囊需承受的最小膨胀压强，这对于选取或制备合适的材料、设计冗余可靠的气囊结构强度有实际参考意义。

根据上述测试结果，从使用安全性阐述：在室温30℃以下产气剂不气化，吞咽过程经食管进入胃内的2秒-15秒内，经模型内测定，产气剂在食管内逐渐受热但不会整体达到气化温度，当出现吞咽意外滞留食管内时，即使产气剂整体超过气化温度，因为封装在胃溶承压封装胶囊内，气囊仍不会发生膨胀。

关于使用安全保障的进一步说明：胃溶承压封装胶囊可保证自产气胃内气囊在贮存期间及吞咽通过食管时意外滞留时间过长，温度达到体温时也不气化膨胀。胃溶承压封装胶囊在进入胃中后，pH=3酸性环境下20分钟-30分钟内逐渐降解崩溃，气囊解脱承压约束，产气剂逐渐气化至气囊完全膨胀。膨胀后的气囊直径为73mm-75mm，幽门能通过的物体最大尺寸不超过40mm，因此该直径的气囊可以保证不会通过幽门进入肠道。

使用上述实施例产气剂制成“减重胶囊”，其中气囊制做材料需满足如下条件：对本发明产气剂阻隔性好、无毒、耐腐蚀的柔性膜材料，如PVDC、BOPA、BOPP、BOPET、PVA、EVOH、PE及其多层复合、多层共挤、涂敷材料等，优选BOPA内侧涂敷PVDC材料，厚度为0.06毫米。

通常一个减重治疗周期为180天，治疗结束（或需要时）可经胃镜下刺破气囊，排出气体后经胃镜下取出。也可使用可降解材料制作气囊，在完成治疗周期后气囊降解崩溃，残体经肠道自行排出体外。

实施例2

所述产气剂由如下组分组成，各组分以重量百分比计：反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯15%；一氟三氯甲烷15%；1-氟-1，1-二氯乙烷69.8%；茴香精油0.1%；花青素0.1%。将上述组合物作为产气剂。

将上述产气剂1.0克置入附图3中3-8产气量测试瓶中进行测试，30℃以下产气量4.8mL，31℃-34℃ 2分钟内产气量为32.0 mL，31℃-34℃ 2-10分钟产气量为36.4 mL，35℃-38℃ 2分钟产气量172.5 mL，38℃最大产气量196.7 mL。

实施例3

所述产气剂由如下组分组成，各组分以重量百分比计：

1,1,1,3,3-五氟丙烷（95%）-乙醇（5%）共沸物和反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯的共混物（两者重量比 1：2）20%；1,1,1,3,3-五氟丁烷（95%）-乙醇（5%）的共沸物25%；顺-1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁烯54.8%；薰衣草精油0.1%；普鲁士蓝0.1%。将上述组合物作为产气剂。

将上述产气剂1.0克置入附图3中3-8产气量测试瓶中进行测试，30℃以下产气量为7.8 mL，31℃-34℃ 2分钟内产气量为40.0 mL，31℃-34℃ 2-10分钟产气量为62.6 mL，35℃-38℃ 2分钟产气量132.8 mL，38℃最大产气量178.5 mL。

实施例4

使用如图4所示模型，使用本发明制备的“胃溶减容减重胶囊”经食管以50mL25℃温水冲入模型胃内，胃内容物预设温度为38℃。经计时，胶囊自食管上端开口以温水通过食管冲入胃内的时间为2秒-5秒，以偏振光背光源透照观察，胶囊进入胃内后至24分钟时，可见胶囊溃解，此时内置气囊开始产气膨胀，至265秒时停止膨胀，尺寸充盈至75mm的最大直径，体积约为200mL。

胃溶承压封装胶囊壳溃解条件设计参数为：pH=7时，耐压0.2MPa；pH=3、35℃-38℃的胃内环境，溃解时间为20分钟-30分钟，20分钟内耐压0.1MPa。安全约束阈值设定为：胃内环境pH=3、46℃条件下，溃解时间≥20分钟，胶囊20分钟内耐压0.1Mpa。

实施例5

在进一步的冗余测试中，将本发明胃减容减重胶囊样品接入图3气囊综合检测装置3-14测试端口，并将其浸入pH=3的模拟胃内容物中。在38℃-50℃温度区间，选点进行承压时间测试，（测试时将2-5过载泄压安全阀片置于失效状态）。胃溶承压封装胶囊在46℃、测得囊内压强为0.089Mpa，恒压保持至21分钟时，胶囊溃解，在预设的安全约束阈值范围内；模拟假想的极端条件：在50℃、囊内压强为0.100Mpa，恒压保持至12分钟时，胶囊溃解，未达到预设的安全约束时间阈值。提示在吞入胶囊时不得使用超过50℃的热水送服。

对胃溶承压胶囊外层进行耐压测试：将胃溶承压减重胶囊样品接入图3气囊综合检测装置3-14测试端口，并将其滞留在模拟食管中段部位，经3-13端口充入压缩空气，对图2中2-2气囊进行加压，2-2在38℃温度下进行耐压测试，（测试时将2-5过载泄压安全阀片置于失效状态）。压强设置为0.400Mpa恒压保持60分钟，胶囊没有爆裂。

实施例6

吞咽模拟测试：在封装胶囊内填充以下模拟内容物：取折叠后占用容积为1.5mL的可食用淀粉膜，将1mL植物油封入淀粉膜内，与本发明胶囊结构、重量大小一样，制成试制测试胶囊，由受试者自主吞咽，共5人，以50mL温水送服，每人每次吞咽2只，两次吞咽间隔时间30秒，从放入口内开始计时，每只最短用时4秒，最长用时12秒，均可顺利吞入。

经测定，本产气剂在正常胃温38℃条件下，气液共存时最大压强值为0.059MPa且恒定，即使过载泄压安全阀片失效，气囊仍不会发生意外膨胀，因此，本发明胶囊在使用过程中非常安全。

本发明胶囊式自产气胃减容减重气囊安全、方便，便于使用，有利于替代目前市售产品。

Claims

1.一种自产气胃减容减重胶囊，由外至内依次包括胃溶承压胶囊层、气囊层和气囊中的产气剂，其特征在于，胃溶承压胶囊层壳体上均匀分布有透气孔；产气剂由如下组分组成，各组分以质量百分比计：组分A 1%-20%，组分B 15%-25%，组分C 54.8%-78%，组分D0.1%-0.5%，组分E 0.1%-0.5%，A+B+C+D+E=100%；

所述组分A为1,1,1,3,3-五氟丙烷-乙醇共沸物和反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯的混合物，其中1,1,1,3,3-五氟丙烷-乙醇共沸物和反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯的重量比为1:1或1：2，所述乙醇在共沸物中的质量百分比为3%-5%；或组分A选自反式-1-氯-3,3,3-三氟丙烯；

所述组分B为1,1,1,3,3-五氟丁烷-乙醇共沸物和一氟三氯甲烷的混合物，1,1,1,3,3-五氟丁烷-乙醇共沸物和一氟三氯甲烷的重量比为2: 1，所述乙醇在共沸物中的质量百分比为5%；或组分B选自1,1,1,3,3-五氟丁烷-乙醇共沸物，所述乙醇在共沸物中的质量百分比为5%；或组分B选自一氟三氯甲烷；

所述组分C为1-氟-1，1-二氯乙烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷和顺-1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁烯的混合物，其中1-氟-1，1-二氯乙烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷和顺-1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁烯的重量比为 4：3：3；或组分C选自1-氟-1，1-二氯乙烷或顺-1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁烯；

所述组分D为呈味警觉剂，选自：丁香酚、肉桂醛、桉树精油、薰衣草精油、罗勒精油、茴香精油、欧薄荷精油、迷迭香精油、藿香精油的任意一种或多种；

所述组分E为呈色警觉剂,选自：普鲁士蓝、亚甲基蓝、花青素的任意一种或多种。

2.如权利要求1所述的自产气胃减容减重胶囊，其特征在于，气囊囊体两端各设置一个压力过载泄压安全阀片。