CN116593715A - 一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物及应用，该血清标志物为SDC1。本研究通过高脂饲养和/或左颈动脉部分结扎构建ApoE‑/‑小鼠AS模型，探讨血管内皮糖萼和1‑磷酸鞘氨醇与动脉粥样硬化斑块易损性之间的关系。发现ApoE‑/‑小鼠血清中的SDC1、S1P和VEGF‑A与斑块易损性正相关，且SDC1是斑块易损性的独立预测因子，较血清S1P和VEGF‑A在斑块易损性中的作用更为重要，是易损斑块诊断和治疗的潜在新靶标。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物及应用。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是导致心脑血管疾病在全球流行的主要因素，其主要特征是脂质沉积和动脉壁慢性炎症，是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化易损斑块破裂是急性冠状动脉综合征和猝死的主要原因。针对动脉粥样硬化易损斑块，如果不给予有效的干预措施，就会导致临床心脑血管事件的发生。目前对动脉粥样硬化易损斑块评价已成为心血管疾病研究的热点。
现用来评价动脉粥样硬化斑块易损性的血清指标有血清抗oxLDL抗体、ICAM-1、VCAM-1等，但并未见有采用SDC1(Syndecan-1，多配体蛋白聚糖-1)来评价动脉粥样硬化斑块易损性的报道。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物及应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物，该血清标志物为SDC1。
上述血清标志物SDC1在制备动脉粥样硬化斑块易损性诊断试剂盒中的应用。
血清SDC1检测试剂在制备用于诊断和预测动脉粥样硬化斑块易损性试剂盒中的应用。
降低血清SDC1含量的试剂在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化斑块易损药物中的应用。
一种动脉粥样硬化斑块易损性诊断试剂盒，包括血清标志物SDC1。
一种用于诊断和预测动脉粥样硬化斑块易损性的试剂盒，包括血清SDC1检测试剂。
一种预防和/或治疗动脉粥样硬化斑块易损药物，包括血清SDC1抑制剂。
本发明具有以下有益效果：
本研究通过高脂饲养和/或左颈动脉部分结扎(partial ligated carotidartery，PLCA)构建ApoE-/-小鼠AS模型，探讨血管内皮糖萼和1-磷酸鞘氨醇与动脉粥样硬化斑块易损性之间的关系。发现：(1)动脉粥样硬化左颈动脉斑块中的syndecan-1水平与斑块的易损性正相关，(2)主动脉根部斑块中高易损性的syndecan-1和glypican-1水平显著高于低易损性的syndecan-1和glypican-1水平，(3)血清syndecan-1与S1P和VEGF-A水平正相关，(4)ApoE-/-小鼠血清中的SDC1、S1P和VEGF-A与斑块易损性正相关，且SDC1是斑块易损性的独立预测因子。在临床样本研究中，主动脉斑块中的syndecan-1高表达。
附图说明
图1为主动脉根部斑块中syndecan-1的染色结果。
图2为斑块中糖萼主要成分与主动脉根部斑块易损性相关性分析结果。
图3为斑块中糖萼主要成分与LCCA斑块易损性相关性分析结果。
图4为ROC曲线。
图5为人主动脉斑块syndecan-1的染色结果。
具体实施方式
以下所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：构建ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型
一、动物分组和实验设计
雄性野生型C57BL/6购买自恩维斯实验动物科技有限公司，载脂蛋白E缺陷(ApoE-/-)小鼠购自四川大学实验动物中心。动物饲养环境条件为12h/12h的交替照明，相对湿度40％～70％，保持室温20～25℃。
分组如下：适应喂养结束后，对8周龄的小鼠进行左侧颈动脉部分结扎术(PLCA)，对照组不结扎，分为喂养正常饮食(CD)和高脂饮食(HFD)的ApoE-/-小鼠，以及喂养正常饮食的C57BL/6小鼠。在实验中，小鼠可以自由获取饮食和自来水，为期16周。
二、颈总动脉管腔直径大小和血流情况
应用Visual-Sonics Vevo 3100成像***测量高脂喂养后，ApoE-/-小鼠左颈总动脉(LCCA)血管直径和血流速度。
与CD组相比，CD+PLCA的血管直径减少50％(P<0.001)，HFD+PLCA组的血管直径显著减少70％(P<0.001)，而HFD组与CD组相比无显著差异。与HFD组相比，CD+PLCA组的血管直径显著减少54％(P<0.001)，HFD+PLCA组降低72％(P<0.001)。HFD+PLCA组较CD+PLCA组相比减少39％(P<0.05)。
与CD组相比，CD+PLCA组(P<0.001)和HFD组(P<0.05)的血流速度均显著降低。而CD+PLCA组的血流速度较HFD组相比显著降低(P<0.01)，HFD+PLCA组中没有检测到明显的血流。表明ApoE-/-小鼠高脂和左侧颈动脉部分结扎后导致HFD+PLCA组LCCA血管直径变小和血流发生异常。
三、血脂水平
ApoE-/-小鼠在普通饮食和高脂饲料饮食诱导16周后，眼眶取血进行TC、TG、HDL、LDL和VLDL水平检测。
CD组和CD+PLCA组以及HFD组和HFD+PLCA组的总胆固醇(TC)水平分别为8.41±1.60mM，9.98±1.41mM，12.52±3.26mM，14.13±2.16mM。结果显示，与CD组相比，HFD组(P<0.05)和HFD+PLCA组(P<0.01)的TC水平显著升高，而CD+PLCA组无明显变化。与CD+PLCA组相比，HFD+PLCA组的TC水平显著升高(P<0.05)，HFD组与CD+PLCA组的TC水平无显著差异。与HFD组相比，HFD+PLCA组的TC水平差异不显著。
CD和CD+PLCA组以及HFD和HFD+PLCA组的LDL水平为低密度脂蛋白(LDL)水平分别为4.07±1.31mM，5.61±1.30mM，8.59±3.16mM，10.19±2.16mM。与CD组相比，HFD组(P<0.01)和HFD+PLCA组(P<0.001)的LDL水平显著升高，而CD+PLCA组无明显变化。与CD+PLCA组相比，HFD组(P<0.05)和HFD+PLCA组(P<0.01)的LDL水平显著升高。HFD+PLCA组较HFD组相比LDL水平差异不显著。
各组之间的甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)差异不显著，但HFD组和HFD+PLCA组相比CD组和CD+PLCA组有下降趋势。
四、主动脉动脉粥样硬化斑块形成情况
高脂饲料喂养16周后，解剖小鼠，获取整根主动脉，通过油红O染色检测在整体主动脉壁上的斑块形成情况。
C57BL/6小鼠喂养普通饲料16周后，主动脉无明显斑块形成。与CD组相比，CD+PLCA组、HFD组和HFD+PLCA组ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块更显著。手术结扎组在左侧颈动脉处可见明显的斑块，几乎充满整根颈动脉，CD组和CD+PLCA组、HFD组和HFD+PLCA组的斑块面积/主动脉面积分别为3.33％±0.12％，12.20％±0.03％，6.93％±0.99％，18.16％±1.29％。
统计结果显示，与CD组比，CD+PLCA组小鼠的斑块总面积显著增加约2.7倍(P<0.001)，HFD组升高约1倍(P<0.01)，HFD+PLCA组升高约4.5倍(P<0.001)。与CD+PLCA组相比，HFD组的斑块面积显著降低约76％(P<0.01)，HFD+PLCA组升高约49％(P<0.01)。HFD+PLCA组较HFD组相比显著升高1.62倍(P<0.001)。
五、血管基本病理特征
为了观察造模结束后小鼠血管的基本病理特征，取C57BL/6小鼠和ApoE-/-小鼠的心脏和左颈动脉(LCCA)固定，脱水包埋后，心脏定位切片，进行HE染色。
主动脉根部的HE染色结果显示，经过普通饮食饲喂16周后，C57BL/6小鼠的主动脉根部没有形成明显的斑块，而ApoE-/-的主动脉根部位可见大量斑块形成。HFD组和HFD+PLCA组的斑块中可见大量泡沫细胞和胆固醇结晶，纤维帽较薄，CD组和CD+PLCA组则有较少的泡沫细胞和胆固醇结晶。对主动脉根部斑块的病变面积大小和脂质核心进行定量分析。结果显示，与CD组相比，CD+PLCA组(P<0.05)、HFD组(P<0.01)和HFD+PLCA组(P<0.001)斑块面积显著增加，HFD组(P<0.05)和HFD+PLCA组(P<0.001)脂质核心面积显著增加。与CD+PLCA组和HFD组相比，HFD+PLCA组的斑块面积大小和脂质核心面积显著增加(P<0.001)。HFD组的病变面积和脂质核心面积较CD+PLCA组无统计学意义。
LCCA(左颈总动脉)血管HE染色结果显示，在HFD+LPLCA组和CD+PLCA组同样发生病变，但CD组和HFD组在LCCA处未见明显斑块形成。在LCCA斑块中，HFD+PLCA组可见大量的泡沫细胞和胆固醇结晶，纤维帽变薄，且血管直径、病变面积和脂质核心较CD+PLCA组显著增加(P<0.001)。以上结果说明动脉粥样硬化模型构建成功，可用于后续的斑块易损性评价。
实施例2：SDC1与动脉粥样硬化斑块易损性的相关性分析
血管内皮糖萼(GCX)是一种覆盖在血管内皮表面的富含糖的聚合网络，主要由蛋白聚糖、糖胺聚糖和糖蛋白组成，其中，Syndecan-1(SDC1)和和glypican-1(GPC-1)是GCX的主要成分。
本发明通过激光共聚焦显微镜和免疫荧光检测主动脉根部和LCCA斑块中糖萼的主要成分syndecan-1和glypican-1的表达。分析斑块中糖萼与斑块易损指数的相关性，具体过程如下：
一、免疫荧光检测斑块中糖萼的表达
选择主动脉窦末端以外的主动脉根部和左侧颈总动脉连续切片(5μm)进行染色。切片用5％山羊血清阻断1h，然后用鼠抗syndecan-1(Santa，1：100)和鼠抗glypican-1(Santa，1：100)一抗孵育。用山羊抗鼠Alexa fluor594作为检测syndecan-1和glypican-1的二抗。最后用300nM DAPI(Invitrogen)染色5min。使用蔡司共聚焦显微镜捕获图像，并使用Image J进行分析。
二、小鼠血清中糖萼、SIP和VEGF-A的分析
1、试剂准备
(1)使用前将所有试剂和样品置于室温下放置30min。稀释液在使用前应用去离子水或蒸馏水稀释5倍。血清样品在上样前用1×稀释液稀释2-7倍。将20mL洗涤缓冲液浓缩液稀释到去离子水或蒸馏水中，得到400mL1×洗涤缓冲液。
(2)标准品准备：将标准品离心，加入400μL 1×稀释液到标准品的EP管中，制备25ng/ml标准溶液。轻轻混合使粉末完全溶解。用移液枪将270μL 1×稀释液加入每管。使用25ng/ml标准溶液，以产生稀释系列，依次获得25、10、4、1.6、0.64、0.256、0.102ng/ml浓度的标准品。1×稀释液作为空白对照(0ng/ml)。其他指标的标准品稀释方法类似。
(3)检测抗体浓缩液用1×检测稀释液稀释80倍。离心HRP-链霉亲和素，应用1×测定稀释剂稀释1000倍后使用。
2、操作步骤
(1)每种标准品加入100μL(见试剂制备步骤2)并将样品放入适当的孔中。盖好孔，在室温下轻轻摇晃，孵育2.5h。弃去溶液，用1×洗涤液洗涤4次。每个孔中注入清洗缓冲液(300μL)。在最后一次洗涤后、倾倒除去洗涤缓冲液。将平板倒置在吸水纸上排干，最后用干净的纸巾擦拭。
(2)在每个孔中加入100μL制备好的1×生物素化抗体。室温下轻轻摇晃孵育1小时。弃掉洗涤液。重复洗涤。
(3)在每个孔中加入100μL准备好的链霉蛋白溶液(见试剂制备步骤3)。在室温下轻轻摇晃孵化45min。丢弃洗涤液。重复洗涤。
(4)在每孔中加入100μLTMB显色液，室温避光轻轻摇动孵育30min。
(5)在每孔中加入50μL终止液，在酶标仪450nm测量OD值。
(6)标准曲线采用sigmal Plot 12.0软件。
3、统计分析
本研究中的图像均采用Image J进行定量分析，使用Graphpad Prism 7进行作图，其中实验数据以均数±标准差(SD)表示。用SPSS 26.0进行数据分析，方差齐时用Student’s t检验和One-way ANOVA的最小显著差异(LSD)检验，方差不齐时，用Tamhane’s T2检验。采用Pearson相关性分析，评估斑块中糖萼与斑块易损指数的相关性，二元Logistic回归分析血清SDC1、GPC1、S1P和VEGF-A是否为斑块易损性的独立预测因子。P<0.05为显著具有统计学意义。
斑块易损指数计算公式如下：
上述公式是根据现有公式做的改进，现有公式如下：
现有公式中并未涵盖所有的斑块易损成分，如MMP-9和VEGF的表达等，不适用于复杂病变。因此，该斑块易损指数计算方法仍需进一步优化。本发明就是在现有公式基础上添加了影响斑块不稳定的所有成分，选取了6个影响斑块稳定性的关键指标来评估模型之间的总体易损程度，发现本发明提供的上述斑块易损指数显著高于现有的易损指数，能够用于复杂病变。
上述公式中，脂质％为斑块中脂质沉淀面积占斑块面积的百分数；
巨噬细胞％为斑块中表达巨噬细胞的面积占斑块面积的百分数；
VEGF％为斑块中表达VEGF的面积占斑块总面积的百分数；
MMP9％为斑块中表达MMP9的面积占斑块总面积的百分数；
平滑肌细胞％为斑块中表达平滑肌细胞的面积占斑块总面积的百分数；
胶原蛋白％为斑块中表达胶原蛋白的面积占斑块总面积的百分数。
三、实验结果
1、糖萼表达与主动脉根部斑块易损指数的相关性
(1)syndecan-1在主动脉根部斑块中高表达
为了探究糖萼与斑块易损性的关系，免疫荧光对主动脉根部进行syndecan-1染色，结果见图1。图1中，A图为免疫荧光检测主动脉根部斑块冰冻切片中syndecan-1和BODIPY的表达(n＝6)。红色荧光：syndecan-1，绿色荧光：BODIPY，蓝色荧光：细胞核。标尺为100μm；B图为syndecan-1的染色定量分析统计图；C图为以中位数将易损指数划分为低易损性和高易损性，分析主动脉根部斑块中syndecan-1的表达情况；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，与CD组相比；&&P<0.01，与HFD组相比。
由图1可知，syndecan-1主要分布在斑块的纤维帽部位，与CD组相比，CD+PLCA组的syndecan-1的表达显著增加80％(P<0.05)，HFD组显著增加33％(P<0.01)，HFD+PLCA组显著增加73％(P<0.001)。与CD+PLCA组相比，HFD和HFD+PLCA组的斑块syndecan-1表达均差异无统计学意义。与HFD组相比，HFD+PLCA组的syndecan-1表达显著增加30％(P<0.01)。
以易损指数的中位数(IQR＝2.99)将其划分为高易损指数和低易损指数，结果显示，易损指数越高小鼠主动脉根部斑块中的syndecan-1表达较易损指数低的小鼠斑块中的syndecan-1表达显著升高(P<0.01)。
(2)Glypican-1在主动脉根部斑块中高表达
免疫荧光对主动脉根部进行glypican-1染色，结果表明，glypican-1主要分布在斑块的纤维帽和脂质核心部位。
与CD组相比，CD+PLCA组的syndecan-1的表达显著增加1.8倍(P<0.01)，HFD组显著增加1.6倍(P<0.001)，HFD+PLCA组显著增加2.5倍(P<0.001)。与CD+PLCA组相比，HFD组和HFD+PLCA组的glypican-1表达差异均无统计学意义。与HFD组相比，HFD+PLCA组显著增加35％(P<0.001)。以易损指数的中位数(IQR＝2.99)将其划分为高易损指数和低易损指数，结果显示，易损指数越高小鼠主动脉根部斑块中的glypican-1表达较易损指数低是小鼠斑块中的glypican-1表达显著升高(P<0.01)。
综上所述，结果表明糖萼在动脉粥样硬化主动脉根部斑块中高表达，可能在AS易损斑块的形成中扮演重要角色。
(3)糖萼与主动脉根部斑块易损性的相关性分析
本发明对斑块中糖萼主要成分(syndecan-1和glypican-1)与易损指数做相关性分析，见图2。结果显示，斑块中syndecan-1(R2＝0.593,P<0.001)和glypican-1与易损指数正相关(R2＝0.616,P<0.001)。
2、糖萼与LCCA斑块易损指数的相关性
(1)syndecan-1在LCCA斑块中高表达
糖萼与主动脉根部斑块的易损性呈正相关，本发明还研究了其与左颈动脉的斑块之间的相关性分析。本发明通过免疫荧光对LCCA进行syndecan-1染色，结果表明，syndecan-1主要分布在斑块的纤维帽和脂质核心部位，与CD+PLCA组相比，HFD+PLCA组的syndecan-1的表达显著增加40％(P<0.001)。
(2)Glypican-1在LCCA斑块中高表达
通过免疫荧光对LCCA进行glypican-1染色，结果表明，glypican-1主要分布在斑块的纤维帽和脂质核心部位，与CD+PLCA组相比，HFD+PLCA组的glypican-1的表达显著增加(P<0.05)。
(3)糖萼与LCCA斑块易损性的相关分析
对斑块内糖萼的表达与LCCA斑块的易损指数进行相关性分析(见图3)。结果显示，LCCA斑块中syndecan-1(R2＝0.523，P＝0.008)和glypican-1(R2＝0.355，P＝0.041)与易损指数均正相关。
综上所述，糖萼在主动脉根部和LCCA斑块中均高表达，且与易损指数正相关。
3、血清糖萼、SIP和VEGF-A的变化及其与斑块易损性的相关性分析
(1)正常饮食条件下ApoE-/-和C57BL/6小鼠的比较
为了排除ApoE基因敲除对血清中糖萼、S1P和VEGF-A的表达产生的影响，取造模前(0W)和造模结束时(16W)正常饮食喂养的C57BL/6和ApoE-/-小鼠的眼眶血，离心获得血清，ELISA检测血清中SDC1、GPC1、S1P和VEGF-A的表达。
结果显示，在造模开始前和结束时，ApoE-/-和C57BL/6小鼠血清中SDC1、GPC1、S1P和VEGF-A的表达无显著差异。
(2)ApoE-/-小鼠血清中糖萼、SIP和VEGF-A的表达情况
8周龄ApoE-/-小鼠左侧颈动脉部分结扎后，普通饮食或高脂饮食诱导构建动脉粥样模型，饲养16周后，眼眶采血，分离血清，ELISA检测血清中SDC1、GPC1、S1P、VEGF-A的水平。
HFD组(6.81±0.93ng/mL)的SDC1水平较CD组(5.41±0.29ng/mL)相比显著升高(P<0.05)，HFD+PLCA组(7.72±1.56ng/mL)显著升高(P<0.01)，CD+PLCA组(6.20±0.40ng/mL)无明显变化；与CD+PLCA组相比，HFD+PLCA组显著升高(P<0.05)，HFD组无统计学差异；HFD+PLCA组较HFD组相比差异无统计学意义。
与CD组(70.38±1.80ng/mL)相比，CD+PLCA组(57.69±4.34ng/mL(P<0.001)和HFD+PLCA组血清中的GPC1水平显著降低(59.11±4.12ng/mL，P<0.01)；HFD组(67.30±3.31ng/mL)无明显变化。与CD+PLCA组相比，HFD组血清中的GPC1水平显著升高(P<0.001)，HFD+PLCA组较HFD组相比显著降低(P<0.001)。
结果表明，与CD组(1338.27±73.90nM/L)相比，CD+PLCA组(1420.91±66.66nM/L)的S1P水平差异无统计学意义，HFD组(1453.67±85.46nM/L)显著升高(P<0.05)，HFD+PLCA组(1491.89±90.05nM/L)显著升高(P<0.01)，其他各组之间差异无统计学意义。
CD+PLCA组(175.11±6.14pg/mL)、HFD组(173.98±13.44pg/mL)和HFD+PLCA组(194.92±14.72pg/mL)血清中的VEGF-A水平较CD组(140.71±9.00pg/mL)相比均显著升高(P<0.001)；与CD+PLCA组相比，HFD+PLCA组血清中的VEGF-A水平显著升高(P<0.05)，HFD+PLCA组较HFD组相比显著升高(P<0.01)。
(3)血清中糖萼、SIP和VEGF-A的相关性分析
对血清中糖萼、SIP和VEGF-A这几个指标之间进行相关性分析，结果显示，血清SDC1与S1P之间无相关性(R2＝0.135,P＝0.078)，血清SDC1与VEGF-A之间正相关(R2＝0.350,P＝0.002)。血清GPC1与S1P(R2＝0.204，P＝0.027)和VEGF-A(R2＝0.495，P<0.001)负相关。因此，我们推测可能是血清中VEGF-A表达的升高促进了SDC1的脱落，血清中SDC1成分的增加，而血清S1P和VEGF-A的对GPC1的脱落具有抑制作用，从而导致AS小鼠血清中GPC1表达显著降低。
(4)血清中糖萼、SIP、VEGF-A与主动脉根部斑块易损性的相关性分析
对血清中糖萼、S1P、VEGF-A与主动脉根部斑块易损性做相关性分析，结果显示syndecan-1与斑块易损性呈正相关(R2＝0.383,P＝0.001)，glypican-1与斑块易损指数无相关性(R2＝0.144,P＝0.068)。S1P与主动脉根部斑块的易损指数正相关(R2＝0.323,P＝0.004)，VEGF-A与斑块易损性正相关(R2＝0.502,P<0.001)。
(5)血清中糖萼、SIP、VEGF-A与LCCA斑块易损性的相关性分析
对血清中的糖萼、S1P和VEGF-A水平与LCCA斑块的易损指数进性相关性分析，结果显示，血清syndecan-1(R2＝0.688，P<0.001)、血清S1P(R2＝0.348，P＝0.044)和血清VEGF-A(R2＝0.500，P＝0.01)与LCCA斑块易损指数均正相关，血清glypican-1与左颈动脉(LCCA)斑块的易损指数之间无相关性。
综上所述，血清syndecan-1、S1P和VEGF-A水平可以反应主动脉根部和LCCA斑块的易损程度，且正相关，但血清glypican-1不能反应颈动脉斑块的易损程度。
4、二元Logisitic回归分析斑块易损性的独立预测因子
(1)AS小鼠斑块易损性单因素二元Logisitic回归分析
为了进一步研究影响动脉粥样硬化斑块易损性的可能影响因素，以中位数将主动脉斑块易损性分为两类(VI>2.99为“1”，VI≤2.99为“0”)，对AS小鼠间比较有差异的相关指标进行二元逻辑回归分析，进行初步筛选(见表1)。结果提示血清SDC1、S1P和VEGF-A为斑块易损性发生的可能影响因素，其95％的置信区间和OR值为：
SDC1：OR＝15.271(CI：1.505，154.990)、S1P：OR＝1.013(CI：1.001，1.026)、VEGF-A：OR＝(CI：1.007，1.120)，P<0.05，均具有统计学意义。
表1AS小鼠斑块易损性相关指标单因素二元Logisitic回归分析
(2)AS小鼠斑块易损性因素二元Logisitic回归分析
在上述单因素二元Logisitic回归分析结果基础上，进行多因素二元Logisitic回归分析(见表2)。结果提示，血清SDC1水平与AS小鼠斑块易损性的发生独立相关(P<0.05)。
表2 AS小鼠斑块易损性相关指标多因素二元Logisitic回归分析
(3)血清SDC1水平的ROC曲线分析
设置易损指数(VI)为状态变量，绘制以灵敏度为纵坐标，1-特异性为横坐标的ROC曲线，计算约登指数(即正确诊断指数)，选取约登指数最大时ROC曲线上坐标点对应的临界值为最佳截点(见表4和图4)。计算得到血清SDC1的曲线下面积(AUC)为0.882，与参考线相比差异具有统计学意义(P＝0.001)，利用血清SDC1的预测AS小鼠斑块易损性的准确性中等(0.7<AUC≤0.9，见表3)。约登指数等于灵敏度-(1-特异度)，得出血清SDC1为5.79ng/mL(1-0.333＝0.667)为最佳诊断点(即截断点)。当血清SDC1>5.79ng/mL时，血清SDC1预测AS斑块易损性的灵敏度为100％。而当血清SDC1<5.79ng/mL时，血清SDC1预测斑块易损性的特异度为66.7％，阳性预测值PV+＝75％，阴性预测值PV-＝100％，表明血清SDC1对AS斑块的易损性具有预测价值。
表3血清SDC1预测AS斑块易损性的ROC曲线下面积(AUC)
表4血清SDC1预测AS斑块易损性的灵敏度、特异度、PV+及PV-
综上所述，动脉粥样硬化左颈动脉斑块中的syndecan-1水平与斑块的易损指数正相关；主动脉根部斑块中高易损指数的syndecan-1和glypican-1水平显著高于低易损指数的syndecan-1和glypican-1水平；血清syndecan-1与S1P和VEGF-A水平正相关；ApoE-/-小鼠血清中的SDC1、S1P和VEGF-A与斑块易损性正相关，且SDC1是斑块易损性的独立预测因子，较血清S1P和VEGF-A在斑块易损性中的作用更为重要，是易损斑块诊断和治疗的潜在新靶标。
实施例3：临床实验验证：SDC1含量对患者的影响
本发明通过激光共聚焦显微镜和免疫荧光检测因冠心病死亡患者主动脉斑块中糖萼的主要成分syndecan-1的表达，通过临床数据对结果进行补充验证，以说明降低SDC1含量对患者的影响。
一、免疫荧光检测人主动脉斑块中syndecan-1的表达
选择因冠心病死亡患者的主动脉连续切片(5μm)进行染色。切片用5％山羊血清阻断1h，然后用鼠抗syndecan-1(Santa，1：100)一抗孵育。用山羊抗鼠Alexa fluor 594作为检测syndecan-1的二抗。最后用300nM DAPI(Invitrogen)染色5min。使用蔡司共聚焦显微镜捕获图像，并使用Image J进行分析。由图5可知，主动脉斑块中syndecan-1的表达较非斑块区域显著增加，说明斑块的syndecan-1的高表达可能促进了AS患者的发展，对患者产生不良影响，因此，降低斑块中syndecan-1的表达可能对患者产生有利效应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物，其特征在于，所述血清标志物为SDC1。
2.权利要求1所述的血清标志物SDC1在制备动脉粥样硬化斑块易损性诊断试剂盒中的应用。
3.用于检测权利要求1所述的血清SDC1的试剂在制备用于诊断和预测动脉粥样硬化斑块易损性试剂盒中的应用。
4.用于降低权利要求1所述的血清SDC1含量的试剂在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化斑块易损药物中的应用。
5.一种动脉粥样硬化斑块易损性诊断试剂盒，其特征在于，包括权利要求1所述的血清标志物SDC1。
6.一种用于诊断和预测动脉粥样硬化斑块易损性的试剂盒，其特征在于，包括用于检测权利要求1所述的血清SDC1的试剂。
7.一种预防和/或治疗动脉粥样硬化斑块易损药物，其特征在于，包括用于降低权利要求1所述的血清SDC1的试剂。
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| CN202310810544.3A CN116593715A (zh) | 2023-07-03 | 2023-07-03 | 一种与动脉粥样硬化斑块易损性相关的血清标志物及应用 |
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| CN117405870A (zh) * | 2023-12-15 | 2024-01-16 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 基于血清脂质代谢物构建冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型 |
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2023
- 2023-07-03 CN CN202310810544.3A patent/CN116593715A/zh active Pending
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| CN117405870A (zh) * | 2023-12-15 | 2024-01-16 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 基于血清脂质代谢物构建冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型 |
| CN117405870B (zh) * | 2023-12-15 | 2024-03-19 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 基于血清脂质代谢物构建冠心病患者不稳定斑块表型的预测模型 |
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