CN116549428A - 4-羟基异亮氨酸的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体公开了4‑羟基异亮氨酸的新用途。本发明通过体内外实验首次发现4‑羟基异亮氨酸(4‑HIL)能够增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤功能，并能够减轻胃肠道的免疫相关不良事件，降低肠道炎症水平，缓解或治疗胃肠道疾病(如溃疡性结肠炎)。临床上，ICB疗法的治疗费用较高，而4‑HIL联合ICB疗法能够有效降低免疫检查点抑制剂的用量，降低治疗费用，在增强抗肿瘤能力、缓解胃肠道疾病等免疫相关不良事件的同时减轻患者的用药负担，具有广阔的临床应用前景。本发明为免疫检查点阻断疗法的一线治疗提供了新的候选思路，也为免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病的治疗提供了新的候选药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及4-羟基异亮氨酸的新用途。
背景技术
近年来，肿瘤免疫疗法(Cancer immunotherapy)越来越多地应用于癌症的一线临床治疗中。肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗等传统治疗方法之后快速发展起来的新一代肿瘤治疗方法。肿瘤免疫疗法通过恢复T细胞活力，逆转T细胞耗竭表型，重新激活免疫***从而增强抗肿瘤能力，具有巨大的临床应用前景。其中，针对CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1的免疫检查点阻断疗法(Immune checkpointblocking，ICB)的肿瘤免疫疗法已应用于多种肿瘤类型，例如，黑色素瘤、非小细胞性肺癌、肾癌等的临床治疗。
目前，免疫检查点抑制剂已成为癌症治疗的核心支柱。在北美等发达国家，近一半的转移性癌症患者接受过免疫检查点阻断疗法，截至2021年底，已有8种经批准上市的免疫检查点抑制剂，用于治疗17种不同的肿瘤类型，包括非小细胞肺癌、淋巴癌、黑色素瘤等。免疫检查点阻断疗法在几种新型佐剂和维持治疗中的使用越来越多，也常用于联合治疗，包括其他类型的ICIs、细胞毒性化疗、生物或靶向治疗。本领域公知，免疫检查点是由免疫细胞表达的受体，能够动态调节免疫稳态，并且与T细胞功能相关。例如，PD-1及其主要配体PD-L1分别在T细胞、肿瘤细胞和肿瘤浸润髓细胞上表达，这两种蛋白的相互作用将导致T细胞耗竭，免疫细胞功能降低或缺失，对刺激缺乏反应以及转录和表观遗传状态的改变。免疫检查点在限制自身免疫相关疾病以及在怀孕期间维持胎儿耐受性、防止器官移植的排斥反应中具有十分重要的作用。但是，肿瘤细胞却会利用这种相互作用来维持免疫耐受，建立免疫抑制微环境，从而进行免疫逃逸。相对于PD-1，CTLA-4在免疫激活中具有更重要的作用。相较T细胞的共刺激分子CD28，CTLA-4与树突状细胞配体B7(也称为CD80)具有更高的亲和力，从而限制了启动阶段T细胞激活的水平。CTLA-4的表达也能增强其在肿瘤微环境中的功能，并促进调节性T(Treg)细胞的扩增。因此，阻断免疫检查点与其配体的相互作用可以抑制T细胞的耗竭，使T细胞恢复活力或延缓T细胞的衰老，从而发挥免疫细胞的抗肿瘤能力。自2011年起，美国食品药品监督局(FDA)已批准多种针对PD-1及其配体PD-L1、CTLA-4的免疫检查点抑制剂如Pembrolizumab、Nivolumab(PD-1单抗)、Atezolizumab(PD-L1单抗)和Ipilimumab(CTLA-4单抗)进入临床治疗，大幅提升了患者的缓解率、总体生存率以及生存期。
然而，随着免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)在临床实践中的逐步应用，出现了一个关键性挑战，即对免疫***的副作用不受控制，致使过度激活的免疫***产生一系列与免疫机制相关的不良反应，统称为免疫相关不良事件(Immune-related adverse events，irAEs)。ICIs的毒性与标准化疗或其他生物佐剂不同，大多数毒性是由于对正常器官的过度免疫造成的。与传统肿瘤疗法的负面影响相比，免疫相关不良事件的发病时间晚，持续时间长，并且可能涉及到任何器官，如果不能够得到及时治疗，不仅会影响患者的预后，而且被迫中断肿瘤治疗严重时会导致患者死亡。随着ICIs用于癌症治疗的增加，irAEs的年累计数量呈指数级增长，仅2018年就报告了近13000例与免疫检查点抑制剂相关的不良事件。ICB诱发不同程度的irAEs的发病率最高可达70％-90％，且可累及几乎人体各个器官，包括皮肤、肠、肝、肾、眼和内分泌组织，甚至是中枢神经***。大多数免疫相关不良事件在治疗过程的早期出现，但是延迟事件(定义为治疗1年后出现的irAEs)也经常发生。在一组包含118名患者的临床报告中，具有高级别的延迟性irAEs的发病率为5.3％，最常见的irAEs分别是结肠炎、皮疹和肺炎。这些不良影响通常是低级别的，可治疗或可逆的。然而，也有一些不良影响可能是严重的，并可导致永久性疾病。
临床数据显示，近60％的PD-1和CTLA-4抗体联合治疗的患者出现严重的炎症反应。这些免疫相关不良事件的分子机制尚不清楚，目前也没有最佳的临床治疗手段。这其中，最常见的炎症反应发生在屏障部位，包括胃肠道粘膜、肝脏、皮肤和肺部。在所有免疫相关不良事件中，免疫检查点抑制剂诱导的胃肠道疾病(如结肠炎)是最常见的严重irAEs之一，也是肿瘤治疗中断的重要原因，尤其是在PD-1单抗联合使用CTLA-4单抗的患者中。在由免疫检查点抑制剂诱导的不良事件中，CTLA-4抑制剂的发病率约为35％，PD-1抑制剂的发病率约为20％，CTLA-4和PD-1抑制剂联合治疗的发病率在40％以上。这其中结肠炎的发病率分别为12％、1％和14％。胃肠道疾病在临床上通常表现为腹泻，较少表现为腹痛和便血，严重时患者会出现肠穿孔，危及生命。研究显示，CTLA-4在肠道稳态中比PD-1及其配体PD-L1发挥更为重要的作用。例如，在接受伊普利单抗治疗的患者中，轻度结肠炎较为常见，近一半接受高剂量或联合治疗的患者发生腹泻。而严重的结肠炎症较不常见，但仍有10％-20％的发生率，严重时可能危及生命。研究报道，免疫检查点抑制剂相关性肠炎通常以从直肠到盲肠的持续炎症为特征，组织病理学分析发现淋巴细胞比例较高，凋亡上皮细胞数量增加。与大多数其他严重的irAEs一样，目前的治疗手段仅包括使用高剂量皮质类固醇，或者停止免疫检查点阻断疗法。
目前，临床上尚不清楚全身皮质类固醇对抗肿瘤反应的影响，但是临床回顾性数据表明，高剂量皮质类固醇可能会降低免疫治疗的疗效，降低抗肿瘤反应。而初步临床数据表明，肿瘤坏死因子α(TNF-α)阻断剂可以有效治疗对皮质类固醇耐药的免疫检查点抑制剂相关性肠炎，但相关药物种类仍较少，作用机制及毒副作用也不清晰。因此，有必要开发一种药物，在不损害抗肿瘤免疫的情况下，用于缓解免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病，作为针对免疫检查点抑制剂相关性肠炎的特异性替代治疗方案。
中国传统医学在亚洲国家有着悠久的历史，可追溯到几千年前。常用的一类传统药物包括药用蘑菇，如蛇床子、肉桂和紫木耳，含有多种免疫调节和生物活性化合物。葫芦巴为豆科植物，作为传统中药已被用作治疗糖尿病等常见疾病。并且，葫芦巴种子提取物在多种肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性，虽然目前的研究没有明确提取物中的抗肿瘤活性成分，但基于天然药物研制开发新的抗肿瘤制剂仍具有广阔的临床应用前景。4-羟基异亮氨酸(4-HIL)是葫芦巴的活性成分之一，4-HIL是一种非蛋白质氨基酸，也是一种支链氨基酸衍生物，约占葫芦巴种子中游离氨基酸总含量的80％。研究报道，葫芦巴中的异亮氨酸可以通过直接途径转化为4-HIL，在体内外均具有降血糖和促进胰岛素分泌的活性。并且，前期研究发现，4-HIL在体内肥胖模型中可以改善由于肥胖引起的糖代谢和脂代谢紊乱，同时逆转胰岛素抵抗，但其抗肿瘤活性方面的研究尚未见报道。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种4-羟基异亮氨酸的新用途，用于缓解或治疗免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病。
其次，本发明还提供一种4-羟基异亮氨酸联合ICB疗法的药物，在缓解或治疗免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病的同时增强ICB疗法的抗肿瘤能力。
最后，本发明还提供一种4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗胃肠道疾病的药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
4-羟基异亮氨酸的应用，所述应用为：4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗免疫相关不良事件的药物中的应用。
作为本发明一种优选的实施方案，所述免疫相关不良事件包括但不限于胃肠道的免疫相关不良事件，即免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病，因免疫检查点抑制剂的使用所引起的胃肠道疾病。
作为本发明一种优选的实施方案，所述免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病包括但不限于胃炎、肠炎(如结肠炎、直肠炎)等。
作为本发明一种优选的实施方案，所述免疫检查点抑制剂包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂、程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)抑制剂、程序性细胞死亡-配体2(PD-L2)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3，或CD223)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)抑制剂等中的一种或多种。除此之外，也可使用以下免疫检查点的抑制剂：半乳糖凝集素3(GAL3)、半乳糖凝集素9(GAL9)、B和T淋巴细胞弱化因子(BTLA)、B7-H1、B7-H3、B7-H4、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)等。所述免疫检查点抑制剂可以为单抗、双抗等形式。所述4-羟基异亮氨酸对免疫检查点抑制剂具有明显的增效作用。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型，包括但不限于(冻干)粉针剂、注射液、片剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、分散液等。为制备成特定的药用剂型，所述药物还包括药学上可接受的载体，包括但不限于赋形剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等中的一种或多种。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的施用途径为药学上可接受的途径，包括但不限于口服、皮内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、局部给药以及经皮、鼻内或口腔吸入等。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂量为药学上可接受的剂量。
4-羟基异亮氨酸联合ICB疗法的药物，所述药物包括药效量的4-羟基异亮氨酸和免疫检查点抑制剂。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中4-羟基异亮氨酸的含量可适当增加，以降低免疫检查点抑制剂的含量(即免疫检查点抑制剂的含量低于同类型仅以免疫检查点抑制剂作为药效成分的药物)，从而降低治疗费用、减轻患者用药负担。
作为本发明一种优选的实施方案，所述免疫检查点抑制剂包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂、程序性细胞死亡-配体1(PD-L1)抑制剂、程序性细胞死亡-配体2(PD-L2)抑制剂、淋巴细胞活化基因3(LAG-3，或CD223)抑制剂、T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)抑制剂等中的一种或多种。除此之外，也可使用以下免疫检查点的抑制剂：半乳糖凝集素3(GAL3)、半乳糖凝集素9(GAL9)、B和T淋巴细胞弱化因子(BTLA)、B7-H1、B7-H3、B7-H4、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体TIGIT/Vstm3/WUCAM/VSIG9、T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)等。所述免疫检查点抑制剂可以为单抗、双抗等形式。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型，包括但不限于(冻干)粉针剂、注射液、片剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、分散液等。为制备成特定的药用剂型，所述药物除包括药效量的4-羟基异亮氨酸和降低免疫检查点抑制剂外，还包括药学上可接受的载体，包括但不限于赋形剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等中的一种或多种。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的施用途径为药学上可接受的途径，包括但不限于口服、皮内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、局部给药以及经皮、鼻内或口腔吸入等。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂量为药学上可接受的剂量。
4-羟基异亮氨酸的应用，所述应用为：4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗胃肠道疾病的药物中的应用。
作为本发明一种优选的实施方案，所述胃肠道疾病包括但不限于胃炎、肠炎(如结肠炎、直肠炎)、消化性溃疡等。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中4-羟基异亮氨酸的含量为药效量。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型，包括但不限于(冻干)粉针剂、注射液、片剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、分散液等。为制备成特定的药用剂型，所述药物还包括药学上可接受的载体，包括但不限于赋形剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等中的一种或多种。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的施用途径为药学上可接受的途径，包括但不限于口服、皮内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内、局部给药以及经皮、鼻内或口腔吸入等。
作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂量为药学上可接受的剂量。
本发明的有益效果：
本发明使用葡聚糖硫酸钠盐(DSS)建立溃疡性结肠炎动物模型，监测其体重、肠道病理以及炎症细胞因子，从而判断小鼠肠道炎症程度。实验结果表明，DSS诱导后小鼠出现肠炎症状，体重显著降低，生存率降低，肠道上皮炎症细胞浸润增加，炎症因子水平显著升高，表明溃疡性结肠炎动物模型建立成功，使用4-羟基异亮氨酸(4-HIL)治疗后小鼠体重降幅减缓，生存率上升，肠道上皮炎症细胞浸润减少，炎症因子水平显著降低，抑炎因子水平升高，表明4-HIL在体内能够缓解溃疡性结肠炎，可用于制备缓解或治疗胃肠道疾病的药物。
本发明还使用DSS和免疫检查点抑制剂建立ICB动物模型，监测其瘤体积、瘤重、体重以及肠道病理，从而判断抗肿瘤效果和小鼠肠道炎症程度。实验结果表明，DSS诱导和ICIs用药后瘤体积和瘤重降低，小鼠体重显著降低，生存率降低，肠道上皮炎症细胞浸润明显增加，炎症因子水平显著升高，而4-HIL联合ICIs治疗后发现瘤体积和瘤重显著降低，小鼠体重无明显降低，生存率增加，肠道上皮炎症细胞浸润减少，炎症因子水平降低，抑炎因子水平升高，且治疗期间药物无明显毒副作用，表明4-HIL联合ICB疗法能够在增强抗肿瘤能力的同时缓解免疫检查点抑制剂相关性肠炎，可用于制备联合ICB疗法的抗肿瘤药物。由于免疫检查点抑制剂的治疗费用较高，4-HIL联合ICB疗法能够有效降低免疫检查点抑制剂的用量，在增强抗肿瘤能力、缓解胃肠道疾病等免疫相关不良事件的同时降低治疗费用，减轻患者用药负担，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1为实验例1中4-HIL缓解小鼠DSS诱导的急性结肠炎的实验结果；
图中，A、B：小鼠结肠长度及统计结果；C：小鼠体重；D：小鼠结肠组织H&E染色；F：实时荧光定量PCR检测结肠组织中相关细胞因子的mRNA水平。
图2为实验例2中4-HIL缓解免疫检查点抑制剂相关性肠炎并增强抗肿瘤能力的实验结果；
图中，A：小鼠体重；B：小鼠瘤体积；C：小鼠瘤重；D：小鼠结肠组织H&E染色；E、F：小鼠结肠长度及统计结果。
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，以上对实验例中得到的附图进行简单地介绍。应当理解，上述附图仅示出了本发明的某些实验例，不应看作是对权利要求保护范围的任何限制。对于本领域的普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图得到其他相关的附图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例和实验例对本发明的技术方案进行清楚完整的描述。但本领域技术人员应当理解，实施例仅用于说明本发明的技术方案，而不应视为限制本发明的保护范围。基于下述实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他所有实施方案，例如修改、变形或简单替换后得到的实施方案，均应属于本发明的保护范围。
下述实施例及实验例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的原料(包括生物材料)、试剂、培养基、仪器等如无特殊说明，均为本领域常用的、公众可以得到或可通过商业途径获得的物品；所涉名词、缩写均为本领域的常规含义，如PBS为磷酸盐缓冲液。
实施例1
本实施例提供了一种4-羟基异亮氨酸的应用，具体为：4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗免疫相关不良事件的药物中的应用。4-羟基异亮氨酸的成人用量为5-50mg/kg体重，优选为10-20mg/kg体重。
实施例2
本实施例提供了一种4-羟基异亮氨酸的应用，具体为：4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗胃肠道的免疫相关不良事件的药物中的应用。所述胃肠道的免疫相关不良事件具体为免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病，即因免疫检查点抑制剂的使用所引起的胃肠道疾病，如肠炎(包括结肠炎)。
本实施例还提供了一种4-羟基异亮氨酸联合ICB疗法的药物，所述药物包括药效量的4-羟基异亮氨酸和免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂为CTLA-4和/或PD-1单抗，其含量低于同类型仅以免疫检查点抑制剂作为药效成分的药物。所述药物的剂型为注射液；除上述药效成分外，所述药物还包括防腐剂、稳定剂等药用辅料。所述药物的施用途径为静脉内注射，剂量为临床药用剂量。
在本发明的其他实施例中，所述免疫检查点抑制剂包括但不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、D-L2抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂等中的一种或多种，免疫检查点抑制剂可以为单抗或双抗形式。
实施例3
本实施例提供了一种4-羟基异亮氨酸的应用，具体为：4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗胃肠道疾病的药物中的应用。所述胃肠道疾病具体为肠炎(包括结肠炎)。
本实施例还提供了一种用于缓解或治疗胃肠道疾病的药物，所述药物包括药效量的4-羟基异亮氨酸。所述药物的剂型为注射液；除上述药效成分外，所述药物还包括防腐剂、稳定剂等药用辅料。所述药物的施用途径为静脉内注射，剂量为临床药用剂量。
在本发明的其他实施例中，缓解或治疗病症的药物可以制备成任意药用急性，基于本领域的公知常识采用常规技术手段和常用辅料制备即可。
实验例1 4-HIL缓解小鼠DSS诱导的急性结肠炎
一、实验材料
实验动物：雌性C57/6N小鼠，6-8周龄，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。小鼠饲养于SPF级动物实验中心，饲养条件严格遵循SPF级标准，用灭菌的饮用水和无菌饲料进行饲养，环境湿度约为60％，温度约为25℃，12小时明暗交替。小鼠适应环境一周，观察无异常后开始实验。
实验试剂：组织细胞裂解液，购自北京索莱宝科技有限公司；葡聚糖硫酸钠盐(DSS)，购自大连美仑生物技术有限公司；4-HIL，购自河南巨龙生物工程股份有限公司；LightCycler 480SYBR Green I Master，购自罗氏公司；反转录试剂，购自南京诺唯赞生物科技股份有限公司。
二、实验方法
1、小鼠的急性结肠炎模型的建立
葡聚糖硫酸钠盐(Dextran Sulfate Sodium Salt，DSS)诱导的溃疡性结肠炎实验动物模型建立：6-8周C57/6N品系雌性小鼠共21只，按体重随机分为3组，每组7只，分别为正常对照组、生理盐水溶剂组和100mg/kg 4-HIL药物组。4-HIL混悬于0.9％的生理盐水。造模实验第一天，模型组分别给予200μL的生理盐水和100mg/kg 4-HIL进行灌胃处理，连续9天。模型组给予3％的葡聚糖硫酸钠盐溶于饮用水7天后，给予正常饮用水两天。正常对照组连续9天给予正常饮水。第10天脱颈处死。
2、观察及记录实验动物疾病情况
自建立溃疡性结肠炎实验动物模型起，每天连续观察及记录小鼠生存状况，测量体重直至造模结束。造模结束后处死各组实验动物，取实验小鼠结肠组织，观察结肠组织病变状况，测量及记录结肠长度。
3、结肠组织石蜡切片及苏木精-伊红(Hematoxylin&Eosin，H&E)染色
取于10％***溶液中固定的小鼠大肠组织，用PBS洗3遍，样本放置于下列溶液中进行乙醇脱水和透明，步骤为：75％乙醇溶液20分钟；80％乙醇溶液20分钟；95％乙醇溶液I 20分钟；95％乙醇溶液II 20分钟；无水乙醇I 20分钟；无水乙醇II 20分钟；二甲苯10分钟透明。脱水透明后的样本用石蜡包埋，切片机切片(10μm)，将切片固定于载玻片后进行H&E染色。水化步骤：切片放置于60℃孵箱30分钟脱蜡；二甲苯I脱蜡3分钟；二甲苯II脱蜡3分钟；二甲苯III脱蜡3分钟；无水乙醇I 3分钟；无水乙醇II 3分钟；95％乙醇溶液I 3分钟；95％乙醇溶液II 3分钟；75％乙醇溶液3分钟；去离子水中3分钟。样本切片进行H&E染色步骤：苏木精染色10分钟；去离子水洗2遍；1％盐酸分化30秒；去离子水洗1遍，1％氨水30秒返蓝；去离子水洗1遍；75％乙醇溶液3分钟；95％乙醇溶液3分钟；含伊红的95％乙醇溶液染色10分钟；95％乙醇溶液洗2遍；无水乙醇1分钟；二甲苯I 3分钟；二甲苯II 3分钟；二甲苯III 3分钟。切片放置于通风橱中自然风干，中性树胶封片，显微镜拍照。
4、实时荧光定量PCR
4.1、RNA的提取
(1)组织在液氮中磨碎后，加入1mL组织细胞裂解液，用移液器吹打直至看不见成团的组织块，整个溶液呈清亮而不粘稠的状态。
(2)使用商品化的试剂盒Total RNAIsolation Hanbook，按照说明书步骤提取总RNA。
(3)取2μL提取到的总RNA，用NanoDrop检测RNA浓度。
4.2、总RNA反转录成cDNA
(1)反转录试剂保存于-20℃，融化后将各组分轻微离心，置于冰上。
(2)无菌无核酸酶的PCR管提前至于冰上，首先进行第一链的合成，按照顺序加入以下组分：4×gDNAwiper mix 4μL，1μg RNA(体积＝1μg/RNA浓度)，DEPC H2O补足至16μL。
(3)若在RNA模版中含有二级结构或GC含量高，可以轻轻混匀模版和引物，经短暂的离心。
(4)将PCR管放入PCR仪中，设置程序：42℃，2min。
(5)将PCR管置于冰上，在第一链合成体系中加入4μL 5×HiscriptⅢRT supermix，轻轻混匀，瞬时离心。
(6)设置PCR仪程序为：37℃15min；85℃5s；终止反应，所得产物即为cDNA，保存至-80℃备用。
4.3、荧光定量PCR
(1)以β-actin为内参基因，表1中引物(如SEQ ID NO：1-10所示)委托华大基因公司合成。
表1荧光定量PCR引物
(2)反应体系为12μL，在冰上避光依次加入表2中组分。
表2荧光定量PCR反应体系
(3)所有溶液全部加入之后，用排枪将溶液混合均匀并贴上封口膜，放置于离心机3500rpm离心5min。
(4)离心结束后，将荧光定量PCR反应板放入荧光定量PCR仪中，设置表3中反应程序。
表3荧光定量PCR反应程序
5、数据统计
组间差异统计分析采用Unpaired Student's T-test。除非另有说明，数据用Means±SEM表示。在P值小于0.05时，被认为差异有统计学意义，*是与正常对照组相比的差异，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，#是LPS+IFN-γ组与对照组相比的差异，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001。结果如图1所示。
三、实验结果
1、4-HIL缓解C57/6N小鼠的溃疡性结肠炎
各组实验动物均未出现死亡的情况。正常组小鼠无体重降低、软便或便血、活动度减少以及毛发变差的情况。葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的模型组均出现了以下不同程度的症状：精神萎靡、活动度减少、毛发杂乱、进食量降低、体重降低、腹泻、软便或便血等症状，结肠组织出现结肠长度减少表现。
4-HIL影响葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎病变结肠长度结果，如图1A、图1B所示，正常组小鼠无便血产生，肠道内容物良好；模型组小鼠结肠长度明显减少，肠内出现便血，肠道内容物粘稠；4-HIL药物组可抑制DSS诱导所导致的结肠长度减少，肠内无明显血迹。实验结果表明，4-HIL对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠具有治疗作用。
4-HIL影响葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎体重变化结果，如图1C所示，给予正常饮用水的实验对照组的小鼠体重逐渐升高；DSS诱导的溃疡性结肠炎模型组小鼠体重明显降低，DSS诱导第5天起开始下降，直到第9天降至最低，4-HIL药物组可抑制DSS诱导的小鼠体重下降。实验结果表明，4-HIL对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠具有治疗作用。
4-HIL影响葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠溃疡性结肠炎的组织病理HE染色结果，如图1D所示，给予正常饮用水的实验对照组小鼠结肠组织结构完整，隐窝清晰可见；DSS诱导的溃疡性结肠炎模型组小鼠结肠组织病理切片HE染色显示：肠壁水肿、增厚，炎症细胞浸润黏膜层及黏膜下层，隐窝结构破坏，杯状细胞破坏及消失；4-HIL药物组的小鼠结肠组织形态得到改善，其中杯状细胞及其隐窝形态较完好，黏膜损伤降低，炎症细胞浸润减少。实验结果表明，4-HIL对DSS诱导的溃疡性结肠炎病变小鼠具有治疗作用。
2、4-HIL抑制溃疡性结肠炎模型小鼠结肠组织炎性因子的mRNA水平
选取小鼠结肠组织的相同部位，提取总RNA，检测相关细胞因子mRNA的表达水平，实验结果如图1E所示，DSS诱导的小鼠结肠组织中炎性因子TNF-α和IL-1β的mRNA水平相对于正常对照组明显升高，而4-HIL药物组的小鼠结肠组织中炎性因子TNF-α和IL-1β的mRNA水平相对于DSS诱导组明显下降，并且抑炎因子TGF-β和IL-10的mRNA水平上升。实验结果表明，DSS诱导小鼠结肠组织中炎性因子的水平上升，而4-HIL对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠具有治疗作用。
实验例2 4-HIL缓解免疫检查点抑制剂相关性肠炎
一、实验材料
实验动物：雌性C57/6N小鼠，6-8周龄，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。小鼠饲养于SPF级动物实验中心，饲养条件严格遵循SPF级标准，用灭菌的饮用水和无菌饲料进行饲养，环境湿度约为60％，温度约为25℃，12小时明暗交替。小鼠适应环境一周，观察无异常后开始实验。
二、实验方法
1、肿瘤免疫检查点抑制剂相关性肠炎模型建立
6-8周C57/6N品系雌性小鼠共28只，随机分为4组，每组7只，分别为正常对照组、葡聚糖硫酸钠盐组、免疫检查点阻断治疗组以及免疫检查点阻断联合150mg/kg 4-HIL药物组。4-HIL混悬于0.9％的生理盐水。造模组给予3％的葡聚糖硫酸钠盐溶于饮用水5天后，给予正常饮用水12天。正常对照组连续14天给予正常饮水。用胰酶消化MC38细胞，离心，PBS重悬，于显微镜下计数，用PBS调整细胞浓度。用1mL注射器取200μL细胞悬液皮下注射入C57小鼠右侧，每只注射总细胞数1×105个。待肿瘤体积达到30-60mm3时，隔天使用电子天平称量小鼠体重、数显游标卡尺测量小鼠肿瘤，按照以下公式计算并记录小鼠肿瘤体积变化：V＝1/2×a(长)×b(宽)×c(高)。荷瘤后第7及14天，腹腔注射肿瘤免疫检查点抑制剂(抗CTLA-4抗体100μg/只/次，抗PD-1抗体100μg/只/次)。小鼠给药14天后，颈椎脱臼处死小鼠。
2、观察及记录实验动物疾病情况
自建立肿瘤免疫检查点抑制剂相关性肠炎模型起，每天连续观察及记录小鼠生存状况，测量体重以及瘤体积直至造模结束。造模结束后处死各组实验动物，取实验小鼠结肠及肿瘤组织，观察结肠组织病变状况，测量及记录结肠长度。
3、结肠组织石蜡切片及苏木精-伊红(Hematoxylin&Eosin，H&E)染色
取于10％***溶液中固定的小鼠大肠组织，用PBS洗3遍，样本放置于下列溶液中进行乙醇脱水和透明，步骤为：75％乙醇溶液20分钟；80％乙醇溶液20分钟；95％乙醇溶液I 20分钟；95％乙醇溶液II 20分钟；无水乙醇I 20分钟；无水乙醇II 20分钟；二甲苯10分钟透明。脱水透明后的样本用石蜡包埋，切片机切片(10μm)，将切片固定于载玻片后进行H&E染色。水化步骤：切片放置于60℃孵箱30分钟脱蜡；二甲苯I脱蜡3分钟；二甲苯II脱蜡3分钟；二甲苯III脱蜡3分钟；无水乙醇I 3分钟；无水乙醇II 3分钟；95％乙醇溶液I 3分钟；95％乙醇溶液II 3分钟；75％乙醇溶液3分钟；去离子水中3分钟。样本切片进行H&E染色步骤：苏木精染色10分钟；去离子水洗2遍；1％盐酸分化30秒；去离子水洗1遍，1％氨水30秒返蓝；去离子水洗1遍；75％乙醇溶液3分钟；95％乙醇溶液3分钟；含伊红的95％乙醇溶液染色10分钟；95％乙醇溶液洗2遍；无水乙醇1分钟；二甲苯I 3分钟；二甲苯II 3分钟；二甲苯III 3分钟。切片放置于通风橱中自然风干，中性树胶封片，显微镜拍照。
4、数据统计
数据统计方法同实验例1。结果如图2所示。
三、实验结果
1、4-HIL联合ICB疗法增强其抗肿瘤能力
建立小鼠皮下黑色素瘤模型，利用抗CTLA-4抗体以及抗PD-1抗体模拟临床ICB疗法，即PD-1单抗和CTLA-4单抗联合疗法对肿瘤患者的治疗，观察ICB在小鼠模型中的抗肿瘤效果，实验结果如图2所示。比较肿瘤体积以及肿瘤生长速度，4-HIL联合ICB治疗组小鼠肿瘤生长速度明显减缓，体积明显小于ICB治疗组，即4-HIL联合ICB疗法可有效抑制小鼠黑色素瘤的生长(图2B)。对比小鼠肿瘤第21天的肿瘤瘤重，4-HIL联合ICB治疗后的小鼠肿瘤瘤重明显小于ICB治疗组小鼠肿瘤瘤重(图2C)。实验结果表明，4-HIL联合ICB疗法能有效增强其抗肿瘤能力。
2、4-HIL缓解肿瘤免疫检查点抑制剂相关性肠炎
各组实验动物均未出现死亡的情况。正常组小鼠无体重降低、软便或便血、活动度减少以及毛发变差的情况。单纯的葡聚糖硫酸钠(DSS)组以及葡聚糖硫酸钠诱导的ICB治疗组以及均出现了以下不同程度的症状：精神萎靡、活动度减少、毛发杂乱、进食量降低、体重降低、腹泻、软便或便血等症状，结肠组织出现结肠长度减少表现。
4-HIL对免疫检查点抑制剂相关性肠炎模型小鼠的病变结肠长度结果的影响，如图2E、图2F所示，正常组小鼠无便血产生，肠道内容物良好；葡聚糖硫酸钠诱导的ICB治疗组小鼠相对于葡聚糖硫酸钠(DSS)组，结肠长度明显减少，肠内出现便血，肠道内容物粘稠；4-HIL联合ICB治疗组可抑制DSS诱导所导致的结肠长度减少，肠内无明显血迹。实验结果表明，4-HIL能够缓解肿瘤免疫检查点抑制剂相关性肠炎。
4-HIL影响免疫检查点抑制剂相关性肠炎模型小鼠的体重变化结果，如图2A所示，给予正常饮用水的实验对照组的小鼠体重逐渐升高；葡聚糖硫酸钠(DSS)组以及葡聚糖硫酸钠诱导的ICB治疗组小鼠体重明显降低，模型组小鼠体重在第13天起开始下降，直到第21天降至最低，4-HIL给药治疗组可抑制DSS诱导的小鼠体重下降。实验结果表明，4-HIL能够缓解肿瘤免疫检查点抑制剂相关性肠炎。
4-HIL影响免疫检查点抑制剂相关性肠炎模型小鼠的结肠的组织病理HE染色结果，如图2D所示，正常对照组小鼠结肠组织结构完整，隐窝清晰可见；葡聚糖硫酸钠(DSS)组以及葡聚糖硫酸钠诱导的ICB治疗组小鼠结肠组织病理切片HE染色显示：肠壁水肿、增厚，炎症细胞浸润黏膜层及黏膜下层，隐窝结构破坏，杯状细胞破坏及消失，并且葡聚糖硫酸钠诱导的ICB治疗组炎症反应更加严重，说明ICB治疗加重了DSS诱导的结肠炎的炎症水平；而4-HIL联合ICB治疗组的小鼠结肠组织形态得到改善，其中杯状细胞及其隐窝形态较完好，黏膜损伤降低，炎症细胞浸润减少。实验结果表明，4-HIL能够缓解肿瘤免疫检查点抑制剂相关性肠炎。
本发明通过体内外实验，首次发现4-HIL能够在体外缓解溃疡性结肠炎，并且4-HIL联合ICB疗法不仅能增强抗肿瘤水平，还能减轻免疫检查点抑制剂相关性肠炎，降低肠道炎症水平。
本发明为免疫检查点阻断疗法的一线治疗提供了新的候选思路，也为免疫检查点抑制剂相关性肠炎的治疗提供了新的候选药物。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验例对本发明的技术方案做了详尽的描述，但需要说明的是，实施例和实验例仅用于说明本发明的技术方案和技术效果，而不应视为对本发明保护范围的任何限制。基于本发明技术构思所做的简单变形、修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.4-羟基异亮氨酸的应用，其特征在于：所述4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗免疫相关不良事件的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述免疫相关不良事件包括但不限于免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述免疫检查点抑制剂相关性胃肠道疾病包括但不限于胃炎、肠炎、消化性溃疡。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述免疫检查点抑制剂包括但不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、LAG-3制剂、TIM-3抑制剂中的一种或多种；
所述4-羟基异亮氨酸对免疫检查点抑制剂具有增效作用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为药学上可接受的剂型；
和/或，所述药物的施用途径为药学上可接受的途径；
和/或，所述药物的剂量为药学上可接受的剂量。
6.4-羟基异亮氨酸联合ICB疗法的药物，其特征在于：所述药物包括药效量的4-羟基异亮氨酸和免疫检查点抑制剂。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述药物中免疫检查点抑制剂的含量低于同类型仅以免疫检查点抑制剂作为药效成分的药物。
8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述免疫检查点抑制剂包括但不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、LAG-3制剂、TIM-3抑制剂中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为药学上可接受的剂型；
和/或，所述药物的施用途径为药学上可接受的途径；
和/或，所述药物的剂量为药学上可接受的剂量。
10.4-羟基异亮氨酸的应用，其特征在于：所述4-羟基异亮氨酸在制备缓解或治疗胃肠道疾病的药物中的应用。
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