CN116514641B - 一种环丙沙星关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种环丙沙星关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116514641B CN116514641B CN202310039187.5A CN202310039187A CN116514641B CN 116514641 B CN116514641 B CN 116514641B CN 202310039187 A CN202310039187 A CN 202310039187A CN 116514641 B CN116514641 B CN 116514641B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- aluminum chloride
- dichloro
- ciprofloxacin
- molecular sieve
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 58
- FAKJFAMIABOKBW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl FAKJFAMIABOKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims abstract description 20
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 17
- BDJZCCWUSOZUQG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BDJZCCWUSOZUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000006004 Quartz sand Substances 0.000 claims abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 98
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- -1 aluminum ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J29/00—Catalysts comprising molecular sieves
- B01J29/04—Catalysts comprising molecular sieves having base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites
- B01J29/06—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof
- B01J29/40—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof of the pentasil type, e.g. types ZSM-5, ZSM-8 or ZSM-11, as exemplified by patent documents US3702886, GB1334243 and US3709979, respectively
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种环丙沙星关键中间体的制备方法,其解决了现有环丙沙星关键中间体的制备工艺流程环境污染较重,成本较高的技术问题,其包括如下步骤:(1)烷基化反应:取烷基化催化剂装填于反应管恒温段,催化剂两边装填石英砂和玻璃棉,反应管两端填充SiO2小球;采用高精度微量泵泵入2,4‑二氯氟苯:乙醇的摩尔比为4~7∶1的混合物料;使用N2作为载气,在250~350℃下常压反应;反应后将所得物料上塔精馏,精馏过程中提供减压;(2)氧化反应:将烷基化制得的产物放入高压反应釜中,加入MnMCM‑48分子筛,在110℃温度下O2气氛,压强1 MPa条件下催化氧化,最后将所得物料减压精馏后得到2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮,可广泛应用于有机合成技术领域。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域,特别涉及一种环丙沙星关键中间体的制备方法。
背景技术
2,4-二氯-5-氟苯乙酮的分子式为C8H5Cl2FO,CAS号为704-10-9,是一种重要的化工原料,用作医药中间体,为第三代广谱高效喹诺酮类抗菌剂环丙沙星、蒽诺沙星的主要中间体。2,4-二氯-5-氟苯乙酮的化学式如下:
传统合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮的方式是以2,4-二氯氟苯、乙酰氯为原料,使用氯化铝催化进行傅克-酰化反应。该反应作为主流的路线,相对比较简单,存在一定的优势。然而传统工艺使用的氯化铝属于易变质原料,且反应后存在无法回收的问题,除了因为无法回收催化剂导致成本增加以外,反应后铝离子形成的絮状沉淀也对三废处理带来很大压力。而且传统的工艺使用乙酰氯进行傅克-酰化,乙酰氯作为一种不稳定、毒害强、腐蚀性强的物料,给设备的选择,工艺流程的处理也增大了成本。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术的不足,提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法,减少乙酰氯和氯化铝的使用,使整个工艺流程更加绿色、环境友好,在一定程度上降低成本。
为此,本发明提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法,其包括如下步骤:
(1)烷基化反应:
取ZSM-5负载的催化剂氯化铝装填于反应管恒温段,催化剂两边装填石英砂和玻璃棉,反应管两端填充SiO2小球;采用高精度微量泵泵入2,4-二氯氟苯:乙醇的摩尔比为4~7∶1的混合物料;使用N2作为载气,在250~350℃下常压反应;反应后将所得物料上塔精馏,精馏过程中提供0.01MPa减压,塔底温度为150℃,塔顶温度为112℃,塔顶收集得到烷基化制得的产物2,4-二氯-5-氟-乙苯。反应方程式如下:
(2)氧化反应:
将烷基化制得的产物放入高压反应釜中,加入MnMCM-48分子筛,在110℃温度下O2气氛,压强1MPa条件下催化氧化,最后将所得物料在0.01MPa减压下精馏收集163~165℃温度区间馏分即得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。反应方程式如下:
步骤(1)中,ZSM-5负载的催化剂氯化铝的制备方法包括:研磨分子筛ZSM-5并通过80目筛,将过量的无水氯化铝与过筛得到的分子筛ZSM-5混合后,加入适量二氯甲烷溶解氯化铝,搅拌得到悬浊液;40~50℃水浴加热回流,将氯化铝负载在分子筛ZSM-5上,冷却至室温;然后加入适量纯化水混合静置,再分液除去水相保留有机相,以除掉有机相中过量氯化铝;然后搅拌有机相,直至有机相呈浅黄色,使氯化铝晶化负载在分子筛ZSM-5上;再将有机相过滤,用适量纯化水洗涤至中性,用异丙醇洗去过量二氯甲烷;将滤饼放入烘箱中烘干,即制备得到ZSM-5负载的催化剂氯化铝。
优选的,加入的无水氯化铝与加入的过筛得到的分子筛ZSM-5的质量之比为13.33∶20~25。
优选的,步骤(1)中,混合物料的质量空速为2h-1,载气流速为30mL/min。
优选的,步骤(1)中,烷基化反应温度为275℃。
优选的,步骤(1)中,2,4-二氯氟苯和乙醇的摩尔比为6∶1。
本发明的有益效果是:本发明提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法,设计了一条新的使用2,4-二氯氟苯、乙醇在使用少量分子筛负载的催化剂氯化铝烷基化合成2,4-二氯-5-氟-乙苯,再通过将2,4-二氯-5-氟-乙苯催化氧化生产2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成路线。该流程使用了更少的氯化铝作为催化剂,减少了氯化铝的浪费;因为铝离子带来的难以处理的问题减小,降低了后处理工序的成本。同时,后续的羰基化工艺使用氧气氧化乙基制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮,避免了使用乙酰氯进行傅克-酰化,降低了设备、三废处理等方面的成本。综合上述两步工艺,相比于传统的工艺路线,本路线更加绿色、环境友好,也能一定程度上降低成本。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例4合成的2,4-二氯-5-氟苯乙酮的高效液相色谱检测谱图;
图2为2,4-二氯-5-氟苯乙酮的标品高效液相色谱检测谱图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本申请进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请,并不用于限定本申请。本发明中所使用的方法如无特殊规定,均为常规的方法;所使用的原料和装置,如无特殊规定,均为常规的市售产品。
实施例1:
研磨分子筛ZSM-5并通过80目筛,目的在于得到粉末状载体用于负载氯化铝。将13.33 g(0.1 mol)无水氯化铝与制备得到的20 g粉末状载体混合后,加入到250 mL四口烧瓶中,再向四口烧瓶内加入50 g二氯甲烷溶解氯化铝,搅拌得到悬浊液;40℃水浴加热回流1 h,将氯化铝负载在分子筛ZSM-5上,冷却至室温。然后向四口烧瓶内加入50 g纯化水混合静置,再分液除去水相保留有机相,以除掉有机相中过量氯化铝。然后搅拌有机相,直至有机相呈浅黄色,使氯化铝晶化负载在分子筛ZSM-5上。再将有机相过滤,用50g纯化水洗涤至中性,用异丙醇洗去过量二氯甲烷。将滤饼放入烘箱中烘干1 h后,即可制备得到催化剂,该催化剂为ZSM-5负载催化剂氯化铝,可以在相对少的氯化铝用量下催化烷基化反应。
实施例2:
将13.33 g(0.1 mol)无水氯化铝与制备得到的23g粉末状载体混合后,加入到250mL四口烧瓶中,再向四口烧瓶内加入50 g二氯甲烷溶解氯化铝,搅拌得到悬浊液;45℃水浴加热回流1 h。
其他与实施例1内容相同,在此不再累述。
实施例3:
将13.33 g(0.1 mol)无水氯化铝与制备得到的25g粉末状载体混合后,加入到250mL四口烧瓶中,再向四口烧瓶内加入50 g二氯甲烷溶解氯化铝,搅拌得到悬浊液;50℃水浴加热回流1 h。
其他与实施例1内容相同,在此不再累述。
实施例4:
(1)烷基化反应:
使用列管式反应器完成反应装置的搭建。其中,将实施例1制备得到的催化剂装填于反应管的恒温段,在反应管内,催化剂的两端混合装填石英砂和玻璃棉,作用在于防止粉末催化剂随着气体流动而流失。使用高精度微量泵向反应管内泵入2,4-二氯氟苯和乙醇的混合物料,其中,混合物料为将120 g (0.73 mol)2,4-二氯氟苯与6.70g(0.146 mol)乙醇形成的混合物;使用氮气作为载气。在反应管内,混合物料的质量空速控制在2h-1,氮气流速控制在30mL/min,温度控制在275℃,在常压下发生烷基化反应。将完成反应后所得的物料转移到250mL四口烧瓶中,上塔精馏回收未反应的2,4-二氯氟苯,精馏过程中使用水式循环真空泵提供0.01MPa减压,塔底温度为150℃,塔顶温度为112℃。最终,塔顶收集瓶收集得到94.2614g(0.5713 mol) 2,4-二氯氟苯,四口烧瓶内得到精馏后的烷基化物料。
(2)羰基化反应:
将精馏后得到的烷基化物料转移到250mL高压反应釜中,再加入5 g MnMCM-48分子筛后,密封反应釜,将反应釜内的空气置换为氧气。反应釜内升温至110℃,通入氧气使反应釜内压力控制在1MPa,反应时间为3h。反应完成后冷却至室温,将气体排出后取出物料,将物料0.01MPa减压下精馏收集163-165℃温度区间馏分后得到17.68 g 2,4-二氯-5-氟苯乙酮,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.25%。由于羰基化反应不是本专利主要研究对象,所以下述实施例中羰基化条件一致,为了简化选择性和转化率计算,采取两步反应合并计算转化率和选择性的方式。两步反应总体转化率为16.55%,两步反应总体选择性为85.2%。
烷基化反应容易出现多次烷基化,生成多次烷基化副产物,降低反应选择性和原料利用率。为了提高选择性,实验中使用了过量的二氯氟苯,所以计算得到的转化率、选择性、收率都不高。但是二氯氟苯可以通过精馏进行回收套用,所以在实际运用中总的收率会更高,下文将列出反应的最终转化率和选择性。
实施例5:
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为250℃,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮16.28g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.29%,转化率15.22%,选择性85.3%。
实施例6:
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为300℃,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮17.04g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.17%,转化率17.93%,选择性75.8%。
实施例7:
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为325℃,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮16.06g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.08%,转化率18.29%,选择性70.05%。
实施例8:
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为350℃,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮14.73g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.19%,转化率19.2%,选择性61.2%。
实施例9:
本实施方法和实施例4不同的是,在烷基化反应中,向反应管内泵入的混合物料,2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为3∶1,2,4-二氯氟苯质量与实施例4相等。其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮16.27g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.05%,转化率25.4%,选择性85.14%。
实施例10:
本实施方法和实施例4不同的是,在烷基化反应中,向反应管内泵入的混合物料,2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为4∶1,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮17.96g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.42%,转化率20.71%,选择性86.48%。
实施例11:
本实施方法和实施例4不同的是,在烷基化反应中,向反应管内泵入的混合物料,2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为6∶1,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮19.33g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.32%,转化率14.72%,选择性87.3%。
实施例12:
本实施方法和实施例4不同的是,在烷基化反应中,向反应管内泵入的混合物料,2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为7∶1,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮20.01g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.35%,转化率12.94%,选择性88.13%。
实施例13:
本实施方法和实施例4不同的是,在催化剂的制备过程中,投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.02,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮59.54g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.22%,转化率11.35%,选择性17.09%。
实施例14:
本实施方法和实施例4不同的是,在催化剂的制备过程中,投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.05 ,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮67.44g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.18%,转化率12.59%,选择性17.08%。
实施例15:
本实施方法和实施例4不同的是,在催化剂的制备过程中,投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.08 ,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮73.56g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.29%,转化率14.33%,选择性17.05%。
实施例16:
本实施方法和实施例4不同的是,在催化剂的制备过程中,投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.15 ,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮83.25g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.38%,转化率16.49%,选择性17.08%。
实施例17:
本实施方法和实施例4不同的是,在催化剂的制备过程中,投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.2 ,其他步骤相同,其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮18.45g,产物使用液相色谱检测,计算得到含量为99.23%,转化率17.19%,选择性85.65%。
将实施例4-17的条件控制与转化率、选择性,形成如下表:
实施例4、5、6、7、8对比了不同烷基化温度对反应转化率和选择性的影响。从收率情况来看,随着温度升高,收率先升高到一个极限值,然后开始降低。可能是由于选择性下降导致副产物增多从而影响收率。所以温度不应过高,适当增加温度有利于烷基化反应。
实施例4、9、10、11、12对比了2,4-二氯氟苯和乙醇的投料比对反应收率的影响,随着2,4-二氯氟苯比乙醇的比例增大,单位甲醇的反应转化率和选择性是增加的,但是由于二氯氟苯量增多,所以反而出现选择性降低的情况。不过2,4-二氯氟苯可以在烷基化反应后回收,所以较低的利用率不会带来太大影响,综合考虑成本等因素,1∶6是比较合适的投料比。
实施例4、13、14、15、16、17对比了分子筛负载氯化铝用量对反应收率的影响,在催化剂用量很少的时候,反应收率很低,但是催化剂过高也不利于工业生产,所以综合考量相当于2,4-二氯氟苯0.1摩尔量的氯化铝比较合适。
将上述实施例4合成的2,4-二氯-5-氟苯乙酮用高效液相色谱仪检测,其谱图如附图1所示,再将2,4-二氯-5-氟苯乙酮的标品进相同的高效液相色谱仪检测,其谱图如附图2所示,两物质的出峰保留时间相同,证明本发明合成的最终产品即为2,4-二氯-5-氟苯乙酮。
本发明提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法,设计了一条新的使用2,4-二氯氟苯、乙醇在使用少量分子筛负载的催化剂氯化铝烷基化合成2,4-二氯-5-氟-乙苯,再通过将2,4-二氯-5-氟-乙苯催化氧化生产2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成路线。该流程使用了更少的氯化铝作为催化剂,减少了氯化铝的浪费;因为铝离子带来的难以处理的问题减小,降低了后处理工序的成本。同时,后续的羰基化工艺使用氧气氧化乙基制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮,避免了使用乙酰氯进行傅克-酰化,降低了设备、三废处理等方面的成本。综合上述两步工艺,相比于传统的工艺路线,本路线更加绿色、环境友好,也能一定程度上降低成本。
需要说明的是:
(1)在实际生产过程中,ZSM-5负载催化剂氯化铝在制备过程中,无水氯化铝用量,分子筛ZSM-5用量、水浴加热回流时间、纯化水用量、以及烘干时间等根据实际情况进行调整。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已,并不用以限制本申请,凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种环丙沙星关键中间体的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:
(1)烷基化反应:取ZSM-5负载的催化剂氯化铝装填于反应管恒温段,催化剂两边装填石英砂和玻璃棉,反应管两端填充SiO2小球;采用高精度微量泵泵入2,4-二氯氟苯:乙醇的摩尔比为4~7∶1的混合物料;使用N2作为载气,在250~350℃下常压反应;反应后将所得物料上塔精馏,精馏过程中提供0.01MPa减压,塔底温度为150℃,塔顶温度为112℃,塔顶收集得到烷基化制得的产物;
(2)氧化反应:将烷基化制得的产物放入高压反应釜中,加入MnMCM-48分子筛,在110℃温度下O2气氛,压强1MPa条件下催化氧化,最后将所得物料在0.01MPa减压下精馏收集163~165℃温度区间馏分即得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮;
步骤(1)中,ZSM-5负载的催化剂氯化铝的制备方法包括:研磨分子筛ZSM-5并通过80目筛,将过量的无水氯化铝与过筛得到的分子筛ZSM-5混合后,加入适量二氯甲烷溶解氯化铝,搅拌得到悬浊液;40~50℃水浴加热回流,将氯化铝负载在分子筛ZSM-5上,冷却至室温;然后加入适量纯化水混合静置,再分液除去水相保留有机相,以除掉有机相中过量氯化铝;然后搅拌有机相,直至有机相呈浅黄色,使氯化铝晶化负载在分子筛ZSM-5上;再将有机相过滤,用适量纯化水洗涤至中性,用异丙醇洗去过量二氯甲烷;将滤饼放入烘箱中烘干,即制备得到ZSM-5负载的催化剂氯化铝。
2.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法,其特征在于,加入的无水氯化铝与加入的过筛得到的分子筛ZSM-5的质量之比为13.33∶20~25。
3.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,混合物料的质量空速为2h-1,载气流速为30mL/min。
4.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,烷基化反应温度为275℃。
5.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,2,4-二氯氟苯和乙醇的摩尔比为6∶1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310039187.5A CN116514641B (zh) | 2023-01-13 | 2023-01-13 | 一种环丙沙星关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310039187.5A CN116514641B (zh) | 2023-01-13 | 2023-01-13 | 一种环丙沙星关键中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116514641A CN116514641A (zh) | 2023-08-01 |
CN116514641B true CN116514641B (zh) | 2023-12-08 |
Family
ID=87396502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310039187.5A Active CN116514641B (zh) | 2023-01-13 | 2023-01-13 | 一种环丙沙星关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116514641B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102276412A (zh) * | 2010-06-11 | 2011-12-14 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙醇与苯生产乙苯的方法 |
CN113248354A (zh) * | 2021-07-07 | 2021-08-13 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟氯苯乙酮的合成方法 |
CN113248353A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-08-13 | 山东国邦药业有限公司 | 一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的制备方法 |
-
2023
- 2023-01-13 CN CN202310039187.5A patent/CN116514641B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102276412A (zh) * | 2010-06-11 | 2011-12-14 | 中国石油化工股份有限公司 | 乙醇与苯生产乙苯的方法 |
CN113248353A (zh) * | 2021-07-01 | 2021-08-13 | 山东国邦药业有限公司 | 一种2,4-二氯-5-氟苯乙酮的制备方法 |
CN113248354A (zh) * | 2021-07-07 | 2021-08-13 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟氯苯乙酮的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Mn-containing porous silicates as catalysts for the solvent-free selective oxidation of alkyl aromatics to aromatic ketones with molecular oxygen;N. Novak Tušar等;Microporous and Mesoporous Materials;第146卷;第166-171页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN116514641A (zh) | 2023-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110563571B (zh) | 一种苯甲酸类化合物的合成方法 | |
CN111205175A (zh) | 一种提高5-氯-1-茚酮收率的合成方法 | |
CN113603574B (zh) | 一种缺位硅钨杂多酸盐催化剂催化环戊烯催化氧化反应的方法 | |
CN116514641B (zh) | 一种环丙沙星关键中间体的制备方法 | |
CN102068945B (zh) | 用于甲缩醛分离提纯的反应精馏装置和方法 | |
CN108997128B (zh) | 一种普瑞巴林中间体3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯的制备方法 | |
CN111574378B (zh) | 无催化高效合成对苯二甲酸双羟乙酯的方法 | |
CN110526806B (zh) | 一种固体酸催化苯乙炔制备苯乙酮类化合物的方法 | |
CN110975926B (zh) | 二苯甲醇脱氢合成二苯甲酮催化剂的制备方法及应用 | |
CN103864567B (zh) | 一种联芳烃化合物的制备方法 | |
CN106831405B (zh) | 2,2-二氟乙酰氟及其衍生物的制备方法 | |
CN101693642B (zh) | 合成1,2-二苯乙烯类化合物的方法 | |
CN110292933B (zh) | 一种用于邻苯二甲酸二异辛酯增塑剂合成的催化剂及其制备方法与应用 | |
CN100564359C (zh) | 一种2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶的制备方法 | |
CN109608343B (zh) | 一种2,5-二氨基对苯二酚盐酸盐的合成方法 | |
CN102558184B (zh) | 酞嗪类衍生物的合成方法 | |
CN108997117B (zh) | 一种制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛的新方法 | |
CN109438374B (zh) | 卢非酰胺的连续化合成方法 | |
CN113999093B (zh) | 一种制备缩醛的方法 | |
CN110590679A (zh) | 一种稀土氯化物催化合成5-取代巴比妥酸衍生物的方法 | |
CN113019453A (zh) | 一种合成碳酸二苯酯催化剂的催化剂、制备方法及应用 | |
CN105669413A (zh) | 一种微波辐射制备2-甲基-1,4-萘醌的方法 | |
CN106749138B (zh) | 一种硫酸沃拉帕沙中间体醛的制备方法 | |
CN112939857A (zh) | 一种烷基化喹啉类化合物的合成方法 | |
CN110028379B (zh) | 一种4,4’-二氯甲基联苯的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |