CN116514641B - 一种环丙沙星关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其解决了现有环丙沙星关键中间体的制备工艺流程环境污染较重，成本较高的技术问题，其包括如下步骤：（1）烷基化反应：取烷基化催化剂装填于反应管恒温段，催化剂两边装填石英砂和玻璃棉，反应管两端填充SiO2小球；采用高精度微量泵泵入2,4‑二氯氟苯：乙醇的摩尔比为4～7∶1的混合物料；使用N2作为载气，在250~350℃下常压反应；反应后将所得物料上塔精馏，精馏过程中提供减压；（2）氧化反应：将烷基化制得的产物放入高压反应釜中，加入MnMCM‑48分子筛，在110℃温度下O2气氛，压强1 MPa条件下催化氧化，最后将所得物料减压精馏后得到2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮，可广泛应用于有机合成技术领域。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，特别涉及一种环丙沙星关键中间体的制备方法。
背景技术
2,4-二氯-5-氟苯乙酮的分子式为C8H5Cl2FO，CAS号为704-10-9，是一种重要的化工原料，用作医药中间体，为第三代广谱高效喹诺酮类抗菌剂环丙沙星、蒽诺沙星的主要中间体。2,4-二氯-5-氟苯乙酮的化学式如下：
传统合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮的方式是以2,4-二氯氟苯、乙酰氯为原料，使用氯化铝催化进行傅克-酰化反应。该反应作为主流的路线，相对比较简单，存在一定的优势。然而传统工艺使用的氯化铝属于易变质原料，且反应后存在无法回收的问题，除了因为无法回收催化剂导致成本增加以外，反应后铝离子形成的絮状沉淀也对三废处理带来很大压力。而且传统的工艺使用乙酰氯进行傅克-酰化，乙酰氯作为一种不稳定、毒害强、腐蚀性强的物料，给设备的选择，工艺流程的处理也增大了成本。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术的不足，提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法，减少乙酰氯和氯化铝的使用，使整个工艺流程更加绿色、环境友好，在一定程度上降低成本。
为此，本发明提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其包括如下步骤：
（1）烷基化反应：
取ZSM-5负载的催化剂氯化铝装填于反应管恒温段，催化剂两边装填石英砂和玻璃棉，反应管两端填充SiO2小球；采用高精度微量泵泵入2,4-二氯氟苯：乙醇的摩尔比为4～7∶1的混合物料；使用N2作为载气，在250~350℃下常压反应；反应后将所得物料上塔精馏，精馏过程中提供0.01MPa减压，塔底温度为150℃，塔顶温度为112℃，塔顶收集得到烷基化制得的产物2，4-二氯-5-氟-乙苯。反应方程式如下：
（2）氧化反应：
将烷基化制得的产物放入高压反应釜中，加入MnMCM-48分子筛，在110℃温度下O2气氛，压强1MPa条件下催化氧化，最后将所得物料在0.01MPa减压下精馏收集163～165℃温度区间馏分即得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮。反应方程式如下：
步骤（1）中，ZSM-5负载的催化剂氯化铝的制备方法包括：研磨分子筛ZSM-5并通过80目筛，将过量的无水氯化铝与过筛得到的分子筛ZSM-5混合后，加入适量二氯甲烷溶解氯化铝，搅拌得到悬浊液；40～50℃水浴加热回流，将氯化铝负载在分子筛ZSM-5上，冷却至室温；然后加入适量纯化水混合静置，再分液除去水相保留有机相，以除掉有机相中过量氯化铝；然后搅拌有机相，直至有机相呈浅黄色，使氯化铝晶化负载在分子筛ZSM-5上；再将有机相过滤，用适量纯化水洗涤至中性，用异丙醇洗去过量二氯甲烷；将滤饼放入烘箱中烘干，即制备得到ZSM-5负载的催化剂氯化铝。
优选的，加入的无水氯化铝与加入的过筛得到的分子筛ZSM-5的质量之比为13.33∶20～25。
优选的，步骤（1）中，混合物料的质量空速为2h-1，载气流速为30mL/min。
优选的，步骤（1）中，烷基化反应温度为275℃。
优选的，步骤（1）中，2,4-二氯氟苯和乙醇的摩尔比为6∶1。
本发明的有益效果是：本发明提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法，设计了一条新的使用2,4-二氯氟苯、乙醇在使用少量分子筛负载的催化剂氯化铝烷基化合成2，4-二氯-5-氟-乙苯，再通过将2，4-二氯-5-氟-乙苯催化氧化生产2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成路线。该流程使用了更少的氯化铝作为催化剂，减少了氯化铝的浪费；因为铝离子带来的难以处理的问题减小，降低了后处理工序的成本。同时，后续的羰基化工艺使用氧气氧化乙基制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮，避免了使用乙酰氯进行傅克-酰化，降低了设备、三废处理等方面的成本。综合上述两步工艺，相比于传统的工艺路线，本路线更加绿色、环境友好，也能一定程度上降低成本。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例4合成的2,4-二氯-5-氟苯乙酮的高效液相色谱检测谱图；
图2为2,4-二氯-5-氟苯乙酮的标品高效液相色谱检测谱图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的方法；所使用的原料和装置，如无特殊规定，均为常规的市售产品。
实施例1：
研磨分子筛ZSM-5并通过80目筛，目的在于得到粉末状载体用于负载氯化铝。将13.33 g（0.1 mol）无水氯化铝与制备得到的20 g粉末状载体混合后，加入到250 mL四口烧瓶中，再向四口烧瓶内加入50 g二氯甲烷溶解氯化铝，搅拌得到悬浊液；40℃水浴加热回流1 h，将氯化铝负载在分子筛ZSM-5上，冷却至室温。然后向四口烧瓶内加入50 g纯化水混合静置，再分液除去水相保留有机相，以除掉有机相中过量氯化铝。然后搅拌有机相，直至有机相呈浅黄色，使氯化铝晶化负载在分子筛ZSM-5上。再将有机相过滤，用50g纯化水洗涤至中性，用异丙醇洗去过量二氯甲烷。将滤饼放入烘箱中烘干1 h后，即可制备得到催化剂，该催化剂为ZSM-5负载催化剂氯化铝，可以在相对少的氯化铝用量下催化烷基化反应。
实施例2：
将13.33 g（0.1 mol）无水氯化铝与制备得到的23g粉末状载体混合后，加入到250mL四口烧瓶中，再向四口烧瓶内加入50 g二氯甲烷溶解氯化铝，搅拌得到悬浊液；45℃水浴加热回流1 h。
其他与实施例1内容相同，在此不再累述。
实施例3：
将13.33 g（0.1 mol）无水氯化铝与制备得到的25g粉末状载体混合后，加入到250mL四口烧瓶中，再向四口烧瓶内加入50 g二氯甲烷溶解氯化铝，搅拌得到悬浊液；50℃水浴加热回流1 h。
其他与实施例1内容相同，在此不再累述。
实施例4：
（1）烷基化反应：
使用列管式反应器完成反应装置的搭建。其中，将实施例1制备得到的催化剂装填于反应管的恒温段，在反应管内，催化剂的两端混合装填石英砂和玻璃棉，作用在于防止粉末催化剂随着气体流动而流失。使用高精度微量泵向反应管内泵入2,4-二氯氟苯和乙醇的混合物料，其中，混合物料为将120 g （0.73 mol）2,4-二氯氟苯与6.70g（0.146 mol）乙醇形成的混合物；使用氮气作为载气。在反应管内，混合物料的质量空速控制在2h-1，氮气流速控制在30mL/min，温度控制在275℃，在常压下发生烷基化反应。将完成反应后所得的物料转移到250mL四口烧瓶中，上塔精馏回收未反应的2,4-二氯氟苯，精馏过程中使用水式循环真空泵提供0.01MPa减压，塔底温度为150℃，塔顶温度为112℃。最终，塔顶收集瓶收集得到94.2614g（0.5713 mol） 2,4-二氯氟苯，四口烧瓶内得到精馏后的烷基化物料。
（2）羰基化反应：
将精馏后得到的烷基化物料转移到250mL高压反应釜中，再加入5 g MnMCM-48分子筛后，密封反应釜，将反应釜内的空气置换为氧气。反应釜内升温至110℃，通入氧气使反应釜内压力控制在1MPa，反应时间为3h。反应完成后冷却至室温，将气体排出后取出物料，将物料0.01MPa减压下精馏收集163-165℃温度区间馏分后得到17.68 g 2,4-二氯-5-氟苯乙酮，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.25%。由于羰基化反应不是本专利主要研究对象，所以下述实施例中羰基化条件一致，为了简化选择性和转化率计算，采取两步反应合并计算转化率和选择性的方式。两步反应总体转化率为16.55%，两步反应总体选择性为85.2%。
烷基化反应容易出现多次烷基化，生成多次烷基化副产物，降低反应选择性和原料利用率。为了提高选择性，实验中使用了过量的二氯氟苯，所以计算得到的转化率、选择性、收率都不高。但是二氯氟苯可以通过精馏进行回收套用，所以在实际运用中总的收率会更高，下文将列出反应的最终转化率和选择性。
实施例5：
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为250℃，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮16.28g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.29%，转化率15.22%，选择性85.3%。
实施例6：
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为300℃，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮17.04g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.17%，转化率17.93%，选择性75.8%。
实施例7：
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为325℃，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮16.06g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.08%，转化率18.29%，选择性70.05%。
实施例8：
本实施方法和实施例4不同的是烷基化反应温度为350℃，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮14.73g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.19%，转化率19.2%，选择性61.2%。
实施例9：
本实施方法和实施例4不同的是，在烷基化反应中，向反应管内泵入的混合物料，2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为3∶1，2,4-二氯氟苯质量与实施例4相等。其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮16.27g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.05%，转化率25.4%，选择性85.14%。
实施例10：
本实施方法和实施例4不同的是，在烷基化反应中，向反应管内泵入的混合物料，2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为4∶1，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮17.96g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.42%，转化率20.71%，选择性86.48%。
实施例11：
本实施方法和实施例4不同的是，在烷基化反应中，向反应管内泵入的混合物料，2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为6∶1，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮19.33g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.32%，转化率14.72%，选择性87.3%。
实施例12：
本实施方法和实施例4不同的是，在烷基化反应中，向反应管内泵入的混合物料，2,4-二氯氟苯与乙醇的摩尔比为7∶1，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮20.01g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.35%，转化率12.94%，选择性88.13%。
实施例13：
本实施方法和实施例4不同的是，在催化剂的制备过程中，投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.02，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮59.54g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.22%，转化率11.35%，选择性17.09%。
实施例14：
本实施方法和实施例4不同的是，在催化剂的制备过程中，投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.05 ，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮67.44g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.18%，转化率12.59%，选择性17.08%。
实施例15：
本实施方法和实施例4不同的是，在催化剂的制备过程中，投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.08 ，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮73.56g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.29%，转化率14.33%，选择性17.05%。
实施例16：
本实施方法和实施例4不同的是，在催化剂的制备过程中，投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.15 ，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮83.25g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.38%，转化率16.49%，选择性17.08%。
实施例17：
本实施方法和实施例4不同的是，在催化剂的制备过程中，投入的无水氯化铝的物质的量为2,4-二氯氟苯的0.2 ，其他步骤相同，其共计得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮18.45g，产物使用液相色谱检测，计算得到含量为99.23%，转化率17.19%，选择性85.65%。
将实施例4-17的条件控制与转化率、选择性，形成如下表：
实施例4、5、6、7、8对比了不同烷基化温度对反应转化率和选择性的影响。从收率情况来看，随着温度升高，收率先升高到一个极限值，然后开始降低。可能是由于选择性下降导致副产物增多从而影响收率。所以温度不应过高，适当增加温度有利于烷基化反应。
实施例4、9、10、11、12对比了2,4-二氯氟苯和乙醇的投料比对反应收率的影响，随着2,4-二氯氟苯比乙醇的比例增大，单位甲醇的反应转化率和选择性是增加的，但是由于二氯氟苯量增多，所以反而出现选择性降低的情况。不过2,4-二氯氟苯可以在烷基化反应后回收，所以较低的利用率不会带来太大影响，综合考虑成本等因素，1∶6是比较合适的投料比。
实施例4、13、14、15、16、17对比了分子筛负载氯化铝用量对反应收率的影响，在催化剂用量很少的时候，反应收率很低，但是催化剂过高也不利于工业生产，所以综合考量相当于2,4-二氯氟苯0.1摩尔量的氯化铝比较合适。
将上述实施例4合成的2,4-二氯-5-氟苯乙酮用高效液相色谱仪检测，其谱图如附图1所示，再将2,4-二氯-5-氟苯乙酮的标品进相同的高效液相色谱仪检测，其谱图如附图2所示，两物质的出峰保留时间相同，证明本发明合成的最终产品即为2,4-二氯-5-氟苯乙酮。
本发明提供一种环丙沙星关键中间体的制备方法，设计了一条新的使用2,4-二氯氟苯、乙醇在使用少量分子筛负载的催化剂氯化铝烷基化合成2，4-二氯-5-氟-乙苯，再通过将2，4-二氯-5-氟-乙苯催化氧化生产2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成路线。该流程使用了更少的氯化铝作为催化剂，减少了氯化铝的浪费；因为铝离子带来的难以处理的问题减小，降低了后处理工序的成本。同时，后续的羰基化工艺使用氧气氧化乙基制备2,4-二氯-5-氟苯乙酮，避免了使用乙酰氯进行傅克-酰化，降低了设备、三废处理等方面的成本。综合上述两步工艺，相比于传统的工艺路线，本路线更加绿色、环境友好，也能一定程度上降低成本。
需要说明的是：
（1）在实际生产过程中，ZSM-5负载催化剂氯化铝在制备过程中，无水氯化铝用量，分子筛ZSM-5用量、水浴加热回流时间、纯化水用量、以及烘干时间等根据实际情况进行调整。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
（1）烷基化反应：取ZSM-5负载的催化剂氯化铝装填于反应管恒温段，催化剂两边装填石英砂和玻璃棉，反应管两端填充SiO2小球；采用高精度微量泵泵入2,4-二氯氟苯：乙醇的摩尔比为4～7∶1的混合物料；使用N2作为载气，在250~350℃下常压反应；反应后将所得物料上塔精馏，精馏过程中提供0.01MPa减压，塔底温度为150℃，塔顶温度为112℃，塔顶收集得到烷基化制得的产物；
（2）氧化反应：将烷基化制得的产物放入高压反应釜中，加入MnMCM-48分子筛，在110℃温度下O2气氛，压强1MPa条件下催化氧化，最后将所得物料在0.01MPa减压下精馏收集163～165℃温度区间馏分即得到2,4-二氯-5-氟苯乙酮；
步骤（1）中，ZSM-5负载的催化剂氯化铝的制备方法包括：研磨分子筛ZSM-5并通过80目筛，将过量的无水氯化铝与过筛得到的分子筛ZSM-5混合后，加入适量二氯甲烷溶解氯化铝，搅拌得到悬浊液；40～50℃水浴加热回流，将氯化铝负载在分子筛ZSM-5上，冷却至室温；然后加入适量纯化水混合静置，再分液除去水相保留有机相，以除掉有机相中过量氯化铝；然后搅拌有机相，直至有机相呈浅黄色，使氯化铝晶化负载在分子筛ZSM-5上；再将有机相过滤，用适量纯化水洗涤至中性，用异丙醇洗去过量二氯甲烷；将滤饼放入烘箱中烘干，即制备得到ZSM-5负载的催化剂氯化铝。
2.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其特征在于，加入的无水氯化铝与加入的过筛得到的分子筛ZSM-5的质量之比为13.33∶20～25。
3.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，混合物料的质量空速为2h-1，载气流速为30mL/min。
4.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，烷基化反应温度为275℃。
5.根据权利要求1所述的一种环丙沙星关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，2,4-二氯氟苯和乙醇的摩尔比为6∶1。
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Non-Patent Citations (1)
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| Mn-containing porous silicates as catalysts for the solvent-free selective oxidation of alkyl aromatics to aromatic ketones with molecular oxygen;N. Novak Tušar等;Microporous and Mesoporous Materials;第146卷;第166-171页 * |
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