CN116509812B - 一种尼可地尔胃漂浮缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种尼可地尔胃漂浮缓释片及其制备方法，该尼可地尔胃漂浮缓释片含尼可地尔、缓释剂和助漂剂；所述缓释剂为含有亲水骨架材料的聚合物，所述助漂剂包括膨胀剂和疏水助漂剂；并且按照尼可地尔胃漂浮缓释片质量100％计，尼可地尔的含量≤5％，所述含有亲水骨架材料的聚合物含量为10～50％，所述膨胀剂含量为15～55％。该尼可地尔胃漂浮缓释片可以在溶液中快速起漂，起漂时间低于5min，并且漂浮时间超过24h，经口服后Cmax显著降低、Tmax显著延长，药物可以缓慢释放24小时；且制备工艺简单，原材料易获得，具有很好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种尼可地尔胃漂浮缓释片及其制备方法。
背景技术
稳定性心绞痛作为临床中最常见的心血管疾病，严重影响患者生活质量的同时带来的医疗负担及造成的损失无法估量。目前治疗心绞痛的传统药物主要有硝酸酯类及亚硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙离子阻滞剂及其它(如尼可地尔、曲美他嗪等)。
尼可地尔的化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为C8H9N3O4，是烟酰胺的硝酸酯衍生物，主要具有扩张血管作用。它是钾通道开放剂，使细动脉和大冠状动脉的血管扩张。它的硝酸酯化合物通过鸟苷酸环化酶产生静脉血管扩张的作用。因此它能降低前、后负荷，并能改善冠状血流。
尼可地尔最早由日本中外製薬株式会社研发，1983年9月21日在日本获得上市批准，商品名“Sigmart”(喜格迈)，用法用量为1次5mg，一日三次。单次口服给药10mg后，迅速吸收，0.55h达到尼可地尔最大血药浓度，半衰期约为0.75h。单次口服尼可地尔20mg后，大部分尼可地尔通过脱硝化形成N-(2-羟乙基)烟酰胺而被代谢，2h后达到最高浓度，8h后几乎完全消失。
尼可地尔具有口服吸收快且半衰期短的特点，多次给药会造成血药浓度峰谷波动，而进一步带来不良反应。因此尼可地尔适合开发成缓释制剂，既可以平稳血药浓度，减少不良反应，还可以提高用药顺应性。但目前仅有部分专利有相关报道，国内外均无上市或临床阶段的尼可地尔缓释制剂。
中国专利CN1994283A描述了一种以碳酸氢钠作为发泡剂的尼可地尔胃漂浮缓释片，可以在体外缓释12h。其漂浮材料包括亲水性羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及发泡材料。但尼可地尔对湿、热不稳定，制剂的稳定性是关键因素，专利中缺乏对稳定性的研究，并且在体外仅缓释12h，也未进行体内缓释效果研究。
中国专利CN110123749A描述了一种尼可地尔脂微球制剂及其制备方法。尼可地尔以10-900mm的粒径，优选50-200mm，包裹于注射用油中，优选大豆油。乳化剂选用磷脂类物质，稳定剂选自亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、胆甾醇中的一种或几种，稳定剂还包括脂肪胺。但微球制剂生产工艺复杂，放大生产难度较高、成本也较高、且制剂不同批次间可能存在不稳定、差异大等问题。
因此，本领域亟需开发一种缓释性能优良、稳定性好、易于工业化生产的尼可地尔缓释片，以达到优化并扩大尼可地尔可选制剂范围以及降低尼可地尔给药频率和药物毒副作用的目的。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种尼可地尔胃漂浮缓释片及其制备方法，该尼可地尔胃漂浮缓释片具有缓释性能优良、稳定性好、安全性高的优点，且制备工艺简单，原材料易获得，因而具有很好的工业化前景。
为达到以上技术目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供一种尼可地尔胃漂浮缓释片，含尼可地尔、缓释剂和助漂剂；所述缓释剂为含有亲水骨架材料的聚合物，所述助漂剂包括膨胀剂和疏水助漂剂；并且按照尼可地尔胃漂浮缓释片质量100％计，尼可地尔的含量≤5％，所述含有亲水骨架材料的聚合物含量为10～50％。
本发明发现，在一定范围内，随着尼可地尔在胃漂浮缓释片中重量比的提高，会使胃漂浮缓释片的密度比重增加，起漂时间会延长，但同时漂浮时间增加。继续将尼可地尔含量提升至5％以上，起漂时间和漂浮时间均大幅度降低，缓释效果大幅度下降。因此，本发明将尼可地尔的含量控制在≤5％，优选为2～4％，更加优选为3～4％。
作为优选，所述含有亲水骨架材料的聚合物选自羟丙甲基纤维素、卡波姆、聚氧乙烯中的至少一种；进一步优选地，所述含有亲水骨架材料的聚合物选自羟丙甲基纤维素、卡波姆、聚氧乙烯中的两种或者三种。此外，本发明研究发现，含有亲水骨架材料的聚合物在胃漂浮缓释片中占比量太多，会使得体外释放变慢，因此，含有亲水骨架材料的聚合物含量控制在10～50％，优选为10～30％。
作为优选，所述膨胀剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚醋酸乙烯酯-聚维酮中的至少一种；进一步优选地，所述膨胀剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚醋酸乙烯酯-聚维酮中的两种。此外，本发明研究发现，膨胀剂在胃漂浮缓释片中占比在15～55％范围内，起漂时间和漂浮时间均可满足要求，并且在该范围内适当降低膨胀剂含量，可以减少起漂时间，因此，膨胀剂含量优选为25～50％。
作为优选，所述疏水助漂剂为巴西棕榈蜡；和/或，所述疏水助漂剂含量为5～40％，更为优选为15～30％。
作为优选，所述尼可地尔胃漂浮缓释片还包括填充剂，所述填充剂选自甘露醇160C、蔗糖、微晶纤维素102、乳糖FlowLac 100、富马酸中的至少一种；和/或，所述填充剂含量为5～40％，优选为15～30％。
作为优选，所述尼可地尔胃漂浮缓释片还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种；和/或，所述润滑剂含量为0.5～2％。
进一步优选地，作为本发明的优选实施方式，具有缓释性能更优良、稳定性更好、安全性更高的尼可地尔胃漂浮缓释片，按照重量含量为100％计含有：尼可地尔2～5％、亲水骨架材料10～50％、膨胀剂15～55％、疏水助漂剂5～40％、填充剂5～30％、润滑剂0.5～2％。
第二方面，本发明提供所述尼可地尔胃漂浮缓释片的制备方法，包括：将尼可地尔和辅料混合、过筛、压片，即得所述尼可地尔胃漂浮缓释片。
和现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
(1)本发明所述的尼可地尔胃漂浮缓释片，可以在溶液中快速起漂，起漂时间最低可以达到5min以下，并且漂浮时间超过24h，具有显著的缓释效果。
(2)与尼可地尔片相比，本发明所述的尼可地尔胃漂浮缓释片经口服后Cmax显著降低、Tmax显著延长，药物可以在体内有效缓释20h以上，仅需一日给药一次，显著提高患者顺应性。
(3)本发明与其他类型缓释制剂相比，利用胃滞留技术，将尼可地尔缓释片滞留在胃中，避免了其在pH较高的小肠段环境中降解。
(4)本发明所述的尼可地尔胃漂浮缓释片，加入疏水助漂剂，可显著提高药物稳定性，高温、高温高湿下的稳定性优于已报道的缓释制剂。
(5)本发明尼可地尔胃漂浮缓释片的制备工艺简单，原材料易获得，具有很好的工业化前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中尼可地尔在不同pH溶液中的稳定性。
图2为本发明实施例3中Beagle犬单剂量给予市售制剂、实施例4的尼可地尔胃漂浮缓释片后尼可地尔的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
本实施例考察尼可地尔(药用级，购自锦州九泰药业有限责任公司，以下相同)在不同pH下的稳定性，具体如下：
称取适量尼可地尔分别置pH1.0盐酸溶液、pH2.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液中，于0h、2h、4h、6h、8h、12h、24h取样，测定尼可地尔的含量。与0h相比的百分含量变化结果见表1、图1。
表1尼可地尔在不同pH下的稳定性
由表1、图1结果可知，尼可地尔在酸性环境中较为稳定。因此进一步确定了选择胃滞留技术制备尼可地尔缓释片。并由此结果，选择pH1.0盐酸溶液作为释放介质，以避免在释放测定过程中，主成分的降解进而影响释放结果。
尼可地尔胃漂浮缓释片的制备方法包括：按处方量称取除硬脂酸镁之外的辅料，混合过60目筛三次，然后加入处方量的硬脂酸镁总混，压片，即得所述尼可地尔胃漂浮缓释片。以下实施例考察了不同成分组成的尼可地尔胃漂浮缓释片在pH1.0盐酸溶液作为释放介质中的相关性能指标。
实施例2～实施例6
实施例2～实施例6尼可地尔胃漂浮缓释片的处方组成及区别见表2，其中各组分百分含量为在尼可地尔胃漂浮缓释片中的质量百分含量。
表2处方组成
尼可地尔胃漂浮缓释片制备工艺如下：
按处方量称取除硬脂酸镁之外的辅料，混合过60目筛三次，然后加入处方量的硬脂酸镁总混，压片。
(1)尼可地尔胃漂浮缓释片溶出度测定
按照《中国药典》2020版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定进行试验，以900mL经脱气的pH1.0的盐酸溶液为释放介质，介质温度37℃±0.5℃，转速为75r/min。分别在1、2、4、6、8、10、12、16、24h取样10ml，同时补充等量同温新鲜介质，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液用高效液相色谱法测定峰面积，检测波长254nm；另精密称取对照品适量，同法测定，按外标法计算累积释放度。
实施例2～实施例6的体外释放结果见表3。
表3体外释放结果
| 时间(h) | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 1 | 25.6 | 24.6 | 24.3 | 23.7 | 32.2 |
| 2 | 36.1 | 35.4 | 35.4 | 33.9 | 46.2 |
| 4 | 50.1 | 50.7 | 50.8 | 48.7 | 64.8 |
| 6 | 66.0 | 65.3 | 62.5 | 60.2 | 76.8 |
| 8 | 73.5 | 73.2 | 70.3 | 67.9 | 86.4 |
| 10 | 77.2 | 78.4 | 76.6 | 72.8 | 90.8 |
| 12 | 83.9 | 83.1 | 81.6 | 78.8 | 98.7 |
| 16 | 90.0 | 89.6 | 87.0 | 85.9 | 100.3 |
| 24 | 94.3 | 94.5 | 98.1 | 94.8 | 99.6 |
| 起漂时间min | 1 | 2 | 5 | 9 | ＜1 |
| 漂浮时间h | 20 | ≥24 | ≥24 | ≥24 | 12 |
(2)尼可地尔胃漂浮缓释片稳定性测定
将各样品置于敞口培养皿中，分别置于50℃(P2O5控湿)以及50℃、50％RH条件下3d，检测尼可地尔含量以考察稳定性。
按照《中国药典》2020版四部通则0512高效液相色谱法，选用十八烷基硅胶键合色谱柱(25cm×4.6mm，5μm)，流动相为三氟乙酸-三乙胺-四氢呋喃-甲醇-水＝1.5：2：10：25：965；检测波长254nm，流速1.0ml/min(尼可地尔的保留时间约为11分钟)，进样体积40μl。
供试品溶液(称取20片供试品，研磨。向含有0.1g尼可地尔的片剂粉末中加4ml水和28ml甲醇，摇匀。加水定容至100ml，用0.45umPTFE膜过滤。取滤液1ml至20ml，加水定容至刻度(0.05mg/ml))。
对照品溶液：取尼可地尔对照品适量，加稀释剂(7％甲醇水溶液)溶解并定量稀释制成0.005％(w/v)。
实施例2～实施例6的稳定性结果见表4。
表4稳定性结果
表3的结果显示：实施例2～实施例6在pH1.0的盐酸溶液中均能快速起漂，表明本发明选择以亲水骨架材料、膨胀剂、疏水助漂剂、填充剂及润滑剂组成的尼可地尔缓释片具有胃内漂浮特性；在有效剂量相同的前提下，实施例5(尼可地尔重量比2.86％)起漂时间为9min，较实施例2(尼可地尔重量比5.00％)慢，表明随片重从400mg增加到700mg，尼可地尔重量比降低，片的密度比重增加，起漂时间延长，但漂浮持续时间增加。实施例6(尼可地尔重量比5.71％)的漂浮时间仅能维持12h，对应的体外释放在12h达到了98.7％；而实施例2(漂浮时间20h)的体外释放在24h才达到94.3％；表明随着片重的增加，较低的尼可地尔重量比导致溶解扩散路径变长，能够在体外更慢的进行释放，同时漂浮时间更长，达到将尼可地尔滞留在胃中，避免了其在pH较高的小肠段环境中降解可能。
表4的结果显示：实施例2～实施例6在高温50℃(控湿)条件下3天，有效成分剩余均大于85％。实施例2～实施例6在高温50℃、高湿RH50％条件下3天，有效成分剩余略低于高温50℃(控湿)条件下3天，与尼可地尔对湿、热不稳定性质相关。
实施例7～实施例10
实施例7～实施例10的处方组成及区别见表5：
表5处方组成
尼可地尔胃漂浮缓释片制备工艺如下：
按处方量称取除硬脂酸镁之外的辅料，混合过60目筛三次，然后加入处方量的硬脂酸镁总混，压片。
实施例7～实施例10的体外释放结果见表6。
表6体外释放结果
实施例7～实施例10的稳定性结果见表7
表7稳定性结果
表6的结果显示：实施例7～实施例9在pH1.0的盐酸溶液中能够约22min以内时间起漂，表明本发明选择以聚醋酸乙烯酯-聚维酮Kollidon SR和交联聚维酮XL为膨胀剂的尼可地尔缓释片在不同重量占比下具备胃内漂浮特性；实施例7(膨胀剂二者重量比合计20.00％)起漂时间为22min，较实施例4起漂时间5min慢(膨胀剂二者重量比合计48.00％)，表明随膨胀剂重量比降低，起漂时间变慢，但均能满足漂浮时间大于24h。实施例10(膨胀剂二者重量比合计12.50％)的漂浮时间仅能维持14h，对应的体外释放在12h达到了90.5％，表明膨胀剂重量占比较低的尼可地尔缓释片不能够满足达到本发明的缓释24h。实施例7～实施例9在处方调整中用填充剂甘露醇160C作为片重的配平辅料，结合实施例4的甘露醇160C用量，结果显示甘露醇160C的用量在15.00％～39.67％范围内对体外释放速度影响较小。
表7的结果显示：实施例7～实施例10在高温50℃(控湿)条件下3天，尼可地尔剩余均大于85％。实施例7～实施例10在高温50℃、高湿RH50％条件下3天，剩余均大于80％。
实施例11～实施例15
实施例11～实施例15的处方组成及区别见表8
表8处方组成
尼可地尔胃漂浮缓释片制备工艺如下：
按处方量称取除硬脂酸镁之外的辅料，混合过60目筛三次，然后加入处方量的硬脂酸镁总混，压片。
实施例11～实施例15的体外释放结果见表9。
表9体外释放结果
实施例11～实施例15的稳定性结果见表10。
表10稳定性结果
表9的结果显示：实施例11～实施例15在pH1.0的盐酸溶液中均能快速起漂，表明本发明选择以聚氧乙烯N60K、卡波姆71G、羟丙甲基纤维素K100M为亲水骨架材料的尼可地尔缓释片具备胃内漂浮特性；实施例11起漂时间与实施例14时间均在15min以内，结合实施例4，表明亲水性骨架重量占比在10％～30％之间，不影响片剂的起漂及维持时间；实施例15(亲水性骨架重量占比5.0％)相较于实施例14，12h释放度为92.3％，快于实施例14在12h的释放度76.8％。说明随亲水性骨架重量占比提高，形成的凝胶态能够延缓尼可地尔的释放，从而导致体外释放变慢，一旦用量过小，则无法在体外释放阶段维持有效的释放形态，片芯被溶解后而崩散，导致尼可地尔释放加快。
表10的结果显示：实施例11～实施例15在高温50℃(控湿)条件下3天，有效成分剩余均大于85％。实施例11～实施例15在高温50℃、高湿RH50％条件下3天，有效成分剩余略低于高温50℃(控湿)条件下3天，与尼可地尔对湿、热不稳定性质相关。
实施例16～实施例18
实施例16～实施例18的处方组成及区别见表11。
表11处方组成
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实施例16～实施例18的体外释放结果见表12。
表12体外释放结果
| 时间(h) | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 |
| 1 | 17.1 | 17.1 | 17.7 |
| 2 | 33.4 | 33.8 | 35.3 |
| 4 | 46.6 | 47.2 | 49.1 |
| 6 | 56.2 | 56.6 | 58.6 |
| 8 | 63.9 | 64.7 | 65.4 |
| 10 | 67.8 | 68.2 | 71.9 |
| 12 | 75.2 | 75.8 | 75.6 |
| 16 | 83.1 | 83.6 | 82.9 |
| 24 | 93.1 | 93.7 | 92.9 |
| 起漂时间min | 9min | 6min | 5min |
| 漂浮时间h | ≥24h | ≥24h | ≥24h |
实施例15～实施例17的稳定性结果见表13。
表13稳定性结果
表12的结果显示：实施例16～实施例18在pH1.0的盐酸溶液中能够起漂，漂浮时间大于24h，表明本发明选择以聚醋酸乙烯酯-聚维酮Kollidon SR和交联聚维酮XL为膨胀剂、疏水性助漂剂巴西棕榈蜡的尼可地尔缓释片具备胃内漂浮特性；疏水性助漂剂巴西棕榈蜡重量比在15.0～30.0％范围内起漂时间略有差别，但漂浮时间及缓释效果相似。
表13的结果显示：实施例16～实施例18及在高温50℃(控湿)条件下3天，尼可地尔剩余均大于90％；实施例16～实施例18(含疏水性助漂剂)在高温50℃、高湿RH50％条件下3天尼可地尔的剩余均在85％±1％范围内，稳定性效果无明显差异。
对比例1
对比例1中尼可地尔胃漂浮缓释片制备工艺如下：按处方量称取除硬脂酸镁之外的辅料，混合过60目筛三次，然后加入处方量的硬脂酸镁总混，压片。
表14处方组成
对比例1的体外释放结果见表15。
表15体外释放结果
| 时间(h) | 对比例1 |
| 1 | 25.6 |
| 2 | 36.1 |
| 4 | 50.1 |
| 6 | 62.2 |
| 8 | 69.9 |
| 10 | 75.6 |
| 12 | 80.8 |
| 16 | 91.9 |
| 24 | 98.8 |
| 起漂时间min | 42min |
| 漂浮时间h | ≥20h |
对比例1的的稳定性结果见表16。
表16稳定性结果
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表15的结果显示：对比例1(不含疏水性助漂剂巴西棕榈蜡)在pH1.0的盐酸溶液中起漂较慢，相较于实施例15～17在10min内起漂，对比例1的起漂时间为42min，在人体的胃内环境中有被排空的风险，而不能起到漂浮并缓慢释放的效果。对比例1总得漂浮时间大于20h，与实施例4相比，未能达到体外漂浮和释放达到24h，表明处方中加入疏水性材料巴西棕榈蜡助漂作用明显，能够使片芯达到快速起漂的目的，且对于释放终点没有明显影响。
表16的结果显示：对比例1及在高温50℃(控湿)条件下3天，尼可地尔剩余为78.2％，低于实施例2～17同等条件下均大于85％的结果；同时对比例1在高温50℃、高湿RH50％条件下3天尼可地尔剩余量仅为65.7％，与实施例4(疏水性助漂剂重量比5％)相比，尼可地尔剩余量明显下降，稳定性效果相差明显。表明疏水性助漂剂巴西棕榈蜡可显著提高尼可地尔药物稳定性。
对比例2
参考专利CN1994283A中实施例12制备尼可地尔缓释片，比较专利CN1994283A制备的尼可地尔缓释片与本发明制备的胃漂浮尼可地尔缓释片(实施例12-14)的体外释放及稳定性。处方组成见下表。对比例2的处方组成见表12。
表17处方组成
对比例2中尼可地尔缓释片的制备步骤：分别取尼可地尔、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、十八醇、碳酸氢钠，过80目筛混匀，加入浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作为粘合剂并搅拌制成软材，过16目筛制粒，颗粒室温干燥后用16目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混匀，压片得成品。
对比例2的体外释放结果见表18。
表18体外释放结果
| 时间(h) | 对比例2 |
| 1 | 25.4 |
| 2 | 39.2 |
| 4 | 62.8 |
| 6 | 72.1 |
| 8 | 80.8 |
| 10 | 99.6 |
| 12 | 98.9 |
| 16 | / |
| 24 | / |
| 起漂时间min | 12min |
| 漂浮时间h | 12h |
对比例2的的稳定性结果见表19。
表19稳定性结果
表18的结果显示：对比例2中使用亲水凝胶骨架材料配合碳酸氢钠起泡的处方组成同样能够起漂，但体外释放仅能维持12h(释放度98.9％)。
表19的结果显示：对比例2(亲水凝胶骨架)在高温50℃(控湿)条件下3d尼可地尔的剩余量为73.7％；在高温50℃、高湿RH50％条件下3天尼可地尔剩余量仅为57.9％，较实施例4(含疏水性助漂剂)在高温50℃、高湿RH50％条件下3天尼可地尔的剩余均在85％以上，稳定性效果相差明显。结果表明，本发明在亲水骨架材料的基础上，增加膨胀剂、疏水助漂剂、填充剂及润滑剂组成的尼可地尔缓释片在满足缓释24h的同时，可显著提高尼可地尔药物稳定性。
对比例3～对比例4
以实施例4为参考，将处方组成中的巴西棕榈蜡替换为有类似助漂作用的虫白蜡、白蜂蜡进行研究。
表20处方组成
对比例3～对比例4的体外释放结果见表21。
表21体外释放结果
对比例3～对比例4的稳定性结果见表22。
表22稳定性结果
表21的结果显示：对比例3～对比例4在pH1.0的盐酸溶液中能够较快速的起漂，但维持漂浮时间均不足24h，导致体外释放未能达到24h。
表22的结果显示：对比例3～对比例4及在高温50℃(控湿)条件下3天，尼可地尔剩余分别为68.8％和77.1％，较实施例4在高温50℃(控湿)条件下3天剩余量90.5％有较大差距，表示巴西棕榈蜡对稳定性的作用显著优于虫白蜡和白蜂蜡。
实施例19～实施例22
实施例19～实施例22的处方组成及区别见表23。
表23处方组成
尼可地尔胃漂浮缓释片制备工艺如下：
按处方量称取除硬脂酸镁之外的辅料，混合过60目筛三次，然后加入处方量的硬脂酸镁总混，压片。
实施例19～实施例22的体外释放曲线见表24：
表24
| 时间(h) | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 |
| 1 | 26.5 | 28.1 | 29.0 | 30.2 |
| 2 | 37.3 | 39.5 | 40.4 | 42.2 |
| 4 | 52.0 | 54.9 | 55.4 | 58.1 |
| 6 | 62.5 | 65.4 | 66.0 | 69.1 |
| 8 | 72.3 | 73.5 | 73.5 | 77.0 |
| 10 | 77.8 | 79.2 | 78.5 | 81.5 |
| 12 | 81.6 | 83.9 | 84.1 | 87.4 |
| 16 | 89.0 | 90.0 | 91.0 | 93.5 |
| 24 | 98.1 | 94.3 | 95.8 | 96.3 |
| 起漂时间min | 15min | 15min | 15min | 15min |
| 漂浮时间h | ≥24h | ≥24h | ≥24h | ≥24h |
实施例19～实施例22的稳定性结果见表25：
表25
表24的结果显示：实施例19～实施例22在pH1.0的盐酸溶液中能够起漂，且漂浮时间大于24h，表明本发明在以蔗糖、微晶纤维素102、乳糖FlowLac 100为填充剂的尼可地尔缓释片具备胃内漂浮特性；填充剂重量占比在15％～30％之间，起漂时间无明显区别，体外释放均能满足缓释24小时。
表25的结果显示：实施例19～实施例22及在高温50℃(控湿)条件下3天，尼可地尔剩余均大于85％。实施例19～实施例22在高温50℃、高湿RH50％条件下3天，剩余尼可地尔均大于75％，不同填充剂种类及重量占比范围对稳定性无明显影响。
实施例23
本实施例考察尼可地尔胃漂浮缓释片beagle犬体内药动研究，具体如下：
采用两制剂、两周期、两交叉给药设计，以市售制剂(喜格迈，5mg，中外制药株式会社)为对照制剂，以实施例4中的尼可地尔胃漂浮缓释片为受试制剂。取6只体重约为10kg的健康雄性beagle犬(比格犬，9-13kg，沈阳康平实验动物研究所)，随机分为2组，每组3只，市售制剂组为普通片剂单次灌胃给药，给药剂量5mg；受试制剂组剂为胃漂浮缓释片单次灌胃给药，给药剂量20mg。给药前禁食12h，期间可自由饮水，洗脱期为5天。于给药后0min、5min、10min、20min、30min、50min、1h、1.25h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、20h、24h采集血液样本约2mL置于肝素化的离心管内，4000rpm离心10min后，取上清血浆，-70℃保存，待分析。
市售制剂、实施例4中尼可地尔在beagle犬体内的血药浓度-时间曲线见图2。
由beagle犬体内药动学研究可知，实施例4与市售制剂相比，Cmax显著降低、Tmax延长，根据下列公式计算：
F＝AUCT·DR/AUCR·DT×100％
其中
F为相对生物利用度；AUC代表血药浓度一时间曲线下面积；D为给药剂量；T为试验制剂；R为对照制剂。
实施例4的相对生物利用度为81.02％，可以在beagle犬体内有效缓释20h，而市售制剂12h后血浆样品中检测不到尼可地尔，实施例4的缓释作用明显。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种尼可地尔胃漂浮缓释片，其由尼可地尔、缓释剂、助漂剂、填充剂和润滑剂制成；其特征在于，所述缓释剂为含有亲水骨架材料的聚合物，所述助漂剂为膨胀剂和疏水助漂剂；并且按照尼可地尔胃漂浮缓释片质量100%计，尼可地尔的含量≤5%，所述含有亲水骨架材料的聚合物含量为10~30%，所述含有亲水骨架材料的聚合物为羟丙甲基纤维素K100M、卡波姆71G和聚氧乙烯N60K，所述羟丙甲基纤维素K100M、所述卡波姆71G与所述聚氧乙烯N60K的质量比为7:3:5；所述膨胀剂为交联聚维酮XL和聚醋酸乙烯酯-聚维酮Kollidon SR，所述交联聚维酮XL与所述聚醋酸乙烯酯-聚维酮Kollidon SR的质量比为23:25，所述膨胀剂含量为25~50%；所述疏水助漂剂为巴西棕榈蜡，所述疏水助漂剂含量为5~40%；
所述填充剂选自甘露醇 160C、蔗糖、微晶纤维素 102、乳糖 FlowLac 100中的至少一种，所述填充剂含量为5~40%；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶中的至少一种；所述润滑剂含量为0.5~2%。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔胃漂浮缓释片，其特征在于，尼可地尔的含量2~4%。
3.根据权利要求1或2所述的尼可地尔胃漂浮缓释片，其特征在于，尼可地尔的含量为3~4%。
4.根据权利要求1所述的尼可地尔胃漂浮缓释片，其特征在于，所述疏水助漂剂含量为15~30%。
5.根据权利要求1所述的尼可地尔胃漂浮缓释片，其特征在于，所述填充剂含量为15~30%。
6.权利要求1~5任一项所述尼可地尔胃漂浮缓释片的制备方法，其特征在于，包括：将尼可地尔和辅料混合、过筛、压片，即得所述尼可地尔胃漂浮缓释片。
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Non-Patent Citations (2)
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| Design and development of controlled release floating matrix tablet of nicorandil using hydrophilic cellulose and pH-independent acrylic polymer: in-vitro and in-vivo evaluations;Abdul Baquee Ahmed etal.;《Expert Opinion on Drug Delivery》;20151111;第1-28页 * |
| 星点设计-效应面法优化尼可地尔胃漂浮缓释片制剂处方;杜鹃等;《中国医院药学杂志》;第36卷(第4期);第293-296页 * |
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