CN116496280B - 氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途 - Google Patents

氘代丙烯酰胺类jak3抑制剂药物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了氘代丙烯酰胺类JAK3抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，显著提高了对JAK3酶的抑制活性，进一步改善JAK3抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。本发明所述一种如下式Ⅰ所示的JAK3抑制剂的氘代丙烯酰胺类化合物，其结构如下：

Description

氘代丙烯酰胺类JAK3抑制剂药物及用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及氘代丙烯酰胺类JAK3抑制剂药物及用途。
背景技术
AK/STAT(Janus protein tyrosine kinase/signal transducer and activatorof transcription，Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子)信号通路是20世纪90年代人们研究干扰素时所发现的一种重要的细胞因子信号转导通路，可完成从胞质到核内的信号转导。哺乳动物JAK家族有四个成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。该信号通路与免疫、炎症以及细胞增殖、分化、存活和凋亡等有关。自身免疫性疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应而导致组织损伤引起的一大类疾病，包括类风湿关节炎（RA）、银屑病、斑秃等系列疾病，它们的共同特点是发病机制不清、靶点少，缺乏有效治疗药物。JAK作为治疗自免病的新靶点，目前已有7个JAK小分子抑制剂上市用于治疗不同的自免病。但随着JAK抑制剂在临床的应用，机会性感染、贫血等副作用逐渐显现出来。究其原因，主要是对JAK激酶不同亚型的非选择性抑制所致。JAK激酶包含JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四个亚型，与下游效应分子STAT（signal transducers and activators of transcription）组成的JAK-STAT信号通路调控体内50多种细胞因子的炎症、免疫信号，这种对JAK的非选择性抑制势必会影响多种细胞因子的生理作用，从而导致相应的副作用发生。所以，研发高选择性JAK抑制剂是目前此类药物研发的趋势和方向。ritlecitinib是由辉瑞开发的一款新型口服靶向JAK3抑制剂。研究证明，ritlecitinib可阻断信号分子和免疫细胞活性，而这些信号分子和免疫细胞被认为是导致斑秃的原因。与第一代泛JAK抑制剂相比，ritlecitinib在降低毒性方面更有优势。
氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。
本发明为氘代丙烯酰胺类JAK3抑制剂药物，可以进一步改善目前JAK3抑制剂药物ritlecitinib的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
发明内容
本发明提供了氘代丙烯酰胺类JAK3抑制剂ritlecitinib的氘代化合物及其药学上可接受的盐，可以进一步改善JAK3抑制剂ritlecitinib的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式Ⅰ所示的JAK3抑制剂的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐：
其中，R1, R2, R3独立地选自H或氘，且R1, R2, R3不全为氢；
R4, R5, R6独立地选自H或氘，且R4, R5, R6不全为氢；
R7为氘，n=0，1，2或3.
进一步本发明所述JAK3抑制剂的氘代丙烯酰胺类化合物，其结构为：
本发明所述JAK3抑制剂的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
本发明所述的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。
本发明所述的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，包括氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
本发明所述的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供一类氘代丙烯酰胺类JAK3抑制剂药物，显著提高了对JAK3酶的抑制活性，进一步改善JAK3抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物1的制备
合成方法
将中间体1（3mmol）用DMF（3mL）溶解，0℃条件下加入钠氢（6mmol），并继续搅拌反应半小时，将SEM氯化物（6mmol）滴加入反应液中，移至室温继续反应过夜。TLC检测反应完全，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相收集浓缩得中间体2.
将中间体2（3mmol）用叔丁醇（3mmol）溶解，再加入中间体3（3mmol）和DIPEA（8mmol），升温至80℃搅拌16小时。浓缩后，经柱层析得中间体4.
向中间体4（0.5 mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（10 mL）溶液中加入氢氧化钾（2mmol，4eq）和碘单质（1 mmol，2eq）,室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯（10 mL*2）萃取，水（20 mL*2）洗，饱和食盐（20 mL）水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得中间体5。
向中间体5（0.5 mmol）的氘代醋酸溶液（8 mL）中加入醋酸钠（1 mmol，2eq），2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得中间体6。
中间体6（1mmol）用2mL的三氟乙酸溶解，室温搅拌4小时后，有机相浓缩，加入2mL的甲醇，进一步加入1mL的乙二胺，置于室温搅拌过夜，浓缩溶剂后，经柱层析得中间体8.
中间体8（0.1mmol）用THF（1mL）溶解，氮气保护，加入0.1mL的三乙胺，在0℃条件下，缓慢加入氘代丙烯酰氯（0.05mmol），搅拌反应20min。浓缩溶剂，经柱层析得实施例1.1HNMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.98 – 3.75 (m,1H), 3.54 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 3.36 – 3.24 (m, 1H), 3.20 (ddd, J =11.8, 6.7, 5.0 Hz, 1H), 1.92 (dddd, J = 13.0, 6.6, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.85 –1.64 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
实施例2：化合物2的制备
合成路线
将实施例1中的中间体4(3 mmol)溶于二氯甲烷（100mL）中，加入碳酸钠（11mmol）和氯化碘（6mmol），室温搅拌反应20小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠洗两次，旋干溶剂，经柱层析得中间体9。
向中间体9（0.5 mmol）的氘代醋酸溶液（8 mL）中加入醋酸钠（1 mmol，2eq），2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得中间体10。
参照实施例1的合成方法，把中间体6替换成中间体10，可制得实施例2。1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.03 – 3.86 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 3.70(qdd, J = 7.4, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 2.01 – 1.84(m, 1H), 1.84 – 1.69 (m, 2H), 1.69 – 1.50 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
实施例3：化合物3的制备
参照中间体2的合成方法，将中间体1替换成中间体11，可制得。
参照实施例1的合成方法，将中间体6替换成中间体12，可制得实施例3. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.1 Hz,1H), 7.19 (qd, J = 4.5, 2.2 Hz, 2H), 4.01 – 3.83 (m, 1H), 3.80 – 3.63 (m,2H), 3.51 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 1.98 – 1.84 (m, 1H), 1.84 – 1.67 (m,2H), 1.67 – 1.46 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
实施例4：化合物4的制备
合成路线
中间体4(3 mmol)溶于二氯甲烷（100mL）中，加入碳酸钠（11mmol）和氯化碘（6mmol），40°C搅拌反应24小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠洗两次，旋干溶剂，经柱层析得中间体13。
向中间体13（0.5 mmol）的氘代醋酸溶液（8 mL）中加入醋酸钠（1 mmol，2eq），2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得中间体10。
参照实施例1的合成方法，把中间体6替换成中间体14，可制得实施例4。1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 10.1 Hz,1H), 4.00 – 3.87 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (qdd, J =7.4, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 1H),1.84 – 1.70 (m, 2H), 1.65 – 1.52 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
实施例5：化合物5的制备
合成路线
向中间体15（0.5 mmol）的氘代醋酸溶液（8 mL）中加入醋酸钠（1 mmol，2eq），2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得中间体16。
参照实施例1的合成方法，把中间体6替换成中间体14，可制得实施例5。1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.05 –3.87 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 3.70 (qdd, J = 7.4, 6.3, 4.1Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 1.97 – 1.85 (m, 1H), 1.82 – 1.69(m, 2H), 1.66 – 1.52 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
实施例6：化合物6的制备
以中间体17为起始原料，参照WO2022002210中001-4化合物的合成路线，可制得中间体20.
参考实施例1的合成方法，将中间体3替换成中间体20，可制得实施例6. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 – 8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),4.01 – 3.83 (m, 1H), 3.72 – 3.58 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H),2.05 – 1.90 (m, 1H), 1.90 – 1.82 (m, 1H), 1.82 – 1.67 (m, 2H).
实施例7：化合物7的制备
参考实施例4的合成方法，将中间体3替换成中间体20，可制得实施例7. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J = 10.1 Hz,1H), 4.03 – 3.83 (m, 1H), 3.73 – 3.56 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz,1H), 2.02 – 1.92 (m, 1H), 1.92 – 1.85 (m, 1H), 1.84 – 1.73 (m, 2H).
实施例8：化合物8的制备
参考实施例5的合成方法，将中间体3替换成中间体20，可制得实施例8. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06 –3.81 (m, 1H), 3.69 – 3.56 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 2.02 –1.93 (m, 1H), 1.92 – 1.83 (m, 1H), 1.83 – 1.73 (m, 2H).
实施例9：化合物9的制备
参考实施例3的合成方法，将中间体3替换成中间体20，可制得实施例9. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz,1H), 7.38 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 1H), 4.06 –3.88 (m, 1H), 3.72 – 3.59 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 1.96(dddd, J = 12.1, 8.3, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 1.88 (dddd, J = 13.7, 8.0, 6.1, 4.1Hz, 1H), 1.84 – 1.71 (m, 2H).
实施例10：化合物10的制备
参考实施例2的合成方法，将中间体3替换成中间体20，可制得实施例10. 1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.06 – 3.84 (m, 1H), 3.70 – 3.56 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.9,5.8 Hz, 1H), 1.96 (dddd, J = 12.1, 8.3, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 1.92 – 1.83 (m,1H), 1.83 – 1.71 (m, 2H).
试验例1：JAK3酶活性测试
测试的化合物包括：本申请实施例1-10化合物，对比例1化合物：专利WO2022/002210A1中化合物，对比例2化合物：ritlecitinib(利特昔替尼)，对比例1化合物和对比例2化合物均为自制。
将测试品溶于二甲亚砜(DMSO)中至30mM的储备浓度。在DMSO中产生11点半对数连续稀释液，最高浓度为600μΜ测试化合物板还包含阳性对照组孔，其含有已知的抑制剂以定义100%抑制作用，以及含有DMSO以定义无抑制作用的阴性对照组孔。将化合物板经1：60稀释以使最终测定化合物的最高浓度为10μΜ并且DMSO浓度为2%。将测试品和测定对照物加至384孔板中。反应混合物含有20mM HEPES(pH=7.4)，10mM氯化镁，0.01%牛血清白蛋白(BSA)、0.0005%吐温20，4μΜ或1mM ATP。
JAK3测定液含有lμM JAKtide通过加入1nM JAK3酶，并对于JAK3在室温下孵育75分钟来开始测定。对各个新的酶制剂的酶浓度和孵育时间均进行优化，并且随时间略作修改以确保有20%-30%的磷酸化作用，用最终浓度为10mM EDTA，0.1%涂覆剂和100mM HEPES(pH=7.4)以使测定停止。将测定板置于Caliper Life Science Lab Chip 3000(LC3000)仪器上，并使用适当的分离条件对各孔进行取样以测量未磷酸化和磷酸化的肽。
IC50分析：抑制率＝1-(实验孔读值-阴性对照孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)，将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism 5处理可计算出相应的IC50。表1代表本发明化合物对JAK3激酶的抑制活性数据。
表1：本发明实施例化合物抑制JAK3的酶学数据
化合物编号 IC50(nM)
实施例1 0.2
实施例2 0.7
实施例3 0.9
实施例4 0.8
实施例5 0.3
实施例6 0.5
实施例7 0.2
实施例8 0.5
实施例9 0.7
实施例10 0.3
对比例1化合物(WO2022/002210A1) 1.3
对比例2化合物(ritlecitinib) 1.5
以上的结果表明本发明的化合物对JAK3均具有优良的抑制作用，且与对比例1化合物和对比例2化合物相比抑制作用更好。
试验例2：化合物的药代动力学实验
（一）实验仪器和材料
高速冷冻离心机、涡旋振荡器(Vortex Genius3)、高速离心机( Eppendorf5415D)、一次性使用注射器、移液枪(Eppendorf)、实验所用SD雄性大鼠均购自扬州大学，EDTA-K2真空采血管，生理盐水。所有口服组大鼠在给药前禁食12h，自由饮水，给药期间自由进水和进食。
（二）实验步骤
实施例1化合物、对比例1化合物(WO2022/002210A1)和对比例2化合物(ritlecitinib)使用DMSO/solutol/water（10/10/80）溶解制成澄清溶液，鼻内给药化合物剂量25 mg/kg，尾静脉给药化合物的剂量为5 mg/kg。于尾静脉给药后的2 min, 10 min,30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 5 h, 8 h, 12 h, 16 h, 24 h，从眼底静脉丛连续取血0.5 mL至肝素管中，鼻内给药后的5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 5 h, 8 h, 12 h,16 h, 24 h，从眼底静脉丛连续取血0.5 mL肝素管中。将样品在8000 r，4℃条件下离心10min后，取上层血浆0.15 mL，-20℃条件下保存，之后进行LC-MS/MS分析。数据通过WinNolin非房室模型分析，得到关键药代动力学参数。
（三）实验结果
表2药代动力学参数
表2数据显示，相对于ritlecitinib和对比例1化合物(WO2022/002210A1)，本申请实施例1化合物口服给药的半衰期和达峰浓度提高明显可以有效改进给药剂量，从而可以降低高剂量给药的毒副作用。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (5)

1.一种氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：
。
2.根据权利要求1所述的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
3.一种根据权利要求1所述的氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求1所述氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由所述氘代丙烯酰胺类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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氘代作用在药物研究中的应用;江文峰等;《齐鲁药事》;第29卷(第11期);第682页右栏第5-12行 *

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