CN116490069A

CN116490069A - Stat降解剂和其用途

Info

Publication number: CN116490069A
Application number: CN202180078732.0A
Authority: CN
Inventors: 宾·杨; X·郑; 朱潇
Original assignee: Kemela Medical Co
Current assignee: Kemela Medical Co
Priority date: 2020-10-07
Filing date: 2021-10-07
Publication date: 2023-07-25

Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。

Description

STAT降解剂和其用途

相关申请案的交叉引用

本申请案要求2020年10月7日提交的美国临时申请案第63/088,787号和2020年12月9日提交的美国临时申请案第63/123,337号的权利，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及适用于通过根据本发明的化合物进行的泛素化和/或降解来调节一或多种信号转导子和转录活化因子(“STAT”)的化合物和方法。本发明还提供包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物，和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

背景技术

泛素-蛋白酶体通路(Ubiquitin-Proteasome Pathway；UPP)是调节关键调节蛋白质以及降解错误折叠或异常蛋白质的重要通路。UPP对于许多细胞过程来说是重要的，并且如果其存在缺陷或不平衡，那么将引起多种疾病的发病。泛素与特定蛋白质底物的共价连接是通过E3泛素连接酶的作用实现。

存在超过600种体内促进不同蛋白质的泛素化的E3泛素连接酶，其可以分成四个家族：HECT-域E3、U-盒E3、单体RING E3和多亚基E3。通常参见李(Li)等人,(公共科学图书馆·综合(PLOS One),2008,3,1487),标题为“人类E3泛素连接酶鉴别MULAN(一种调节细胞器动力学和信号传导的线粒体E3)的全基因组和功能性注解(Genome-wide andfunctional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN，amitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling)”；伯德森(Berndsen)等人,(自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.),2014,21,301-307),标题为“泛素E3连接酶机制的新发现(New insights into ubiquitin E3 ligasemechanism)”；德沙(Deshaies)等人,(生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.),2009,78,399-434),标题为“RING域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases)”；斯帕特(Spratt)等人,(生物化学(Biochem.)2014,458,421-437),标题为“RBR E3泛素连接酶：新结构、新发现、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases:new structures，new insights，newquestions.)”；和王(Wang)等人,(自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer.),2014,14,233-347),标题为“F-盒蛋白质在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)”。

UPP在短寿命和调节性蛋白质的降解中起关键作用，所述蛋白质在各种基础细胞过程，包含细胞周期的调节、细胞表面受体和离子通道的调节以及抗原呈递中是重要的。所述通路已涉及若干形式的恶性疾病、若干遗传性疾病(包含囊性纤维化、天使综合征(Angelman's syndrome)和利德尔综合征(Liddle syndrome))的发病机制、免疫监视/病毒发病机制以及肌肉萎缩的病理学。许多疾病与异常UPP相关并且不利地影响细胞周期和***、细胞对应激和细胞外调节剂的反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道、分泌通路、DNA修复和细胞器的生成。

最近已发现所述过程中的偏差涉及若干疾病(遗传性和后天性)的发病机制。这些疾病属于两个主要群组：(a)由功能丧失和所引起的某些蛋白质的稳定化引起的疾病，和(b)由功能获得，即蛋白质目标的异常或加速降解引起的疾病。

使用UPP来诱导选择性蛋白质降解，包括使用融合蛋白质以人工方式使目标蛋白质和合成小分子探针泛素化，从而诱导蛋白酶体依赖性降解。由目标蛋白质结合配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物通过将所选择的蛋白质募集到E3泛素连接酶和后续的泛素化来诱导所选择的蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些类药物分子使得有可能暂时控制蛋白质表达。这类化合物能够在添加到细胞中或向动物或人类投与时诱导感兴趣的蛋白质的失活，并且可以适用作生物化学试剂和产生通过去除致病或致癌蛋白质来治疗疾病的新范例(C·克鲁斯(Crews C),化学与生物学(Chemistry&Biology),2010,17(6)：551-555；JS·申可洛斯二世(Schnnekloth JS Jr.),化学生物化学(Chembiochem),2005,6(l):40-46)。

所属领域中仍需要用于疾病，尤其增生和癌症(诸如乳腺癌)的有效治疗。然而，非特异性作用以及完全没有能力靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍然是开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用E3连接酶介导的蛋白质降解来靶向癌症相关蛋白质(如信号转导子和转录活化因子(“STAT”))的小分子治疗剂具有作为治疗剂的前景。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的作为STAT降解剂的化合物。

发明内容

本申请案涉及新型双官能化合物，其用于将STAT蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解，以及其制备方法和用途。具体地说，本公开提供双官能化合物，其适用作STAT蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述STAT蛋白质随后由如本文中所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供单价化合物，其适用作STAT蛋白质的靶向泛素化的诱导剂，所述STAT蛋白质随后由如本文中所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文中所提供的化合物的优点在于有可能实现广泛范围的与STAT蛋白质的降解/抑制一致的药理学活性。另外，本说明书提供使用有效量的如本文中所描述的化合物治疗或改善疾病病状(如癌症，例如乳腺癌)的方法。

本申请案还涉及使用双官能分子进行的STAT蛋白质的靶向降解，所述双官能分子包括将塞勒布隆(cereblon)结合部分连接到结合STAT蛋白质的配体的双官能分子。

现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为STAT蛋白质的降解剂。这类化合物具有通式I：

或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文中所定义和描述。

现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效用于靶向泛素化的调节。这类化合物具有式I-aaa和I-ccc：

本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与涉及STAT蛋白质的信号传导通路的调节相关的各种疾病、病症或病状。这类疾病、病症或病状包括本文中所描述的疾病、病症或病状。

本发明提供的化合物还适用于生物学和病理现象中的STAT蛋白质的研究；身体组织中存在的细胞内信号转导通路的研究；以及体外或体内新型STAT抑制剂或STAT降解剂或细胞循环、转移、血管生成和免疫细胞逃避的其它调节剂的比较性评估。

具体实施方式

1.本发明的某些实施例的一般说明：

本发明的化合物和其组合物适用作一或多种STAT蛋白质的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供的化合物降解和/或抑制STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多种。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT是能够结合于STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多个，优选STAT3的STAT结合部分；

L是将STAT连接到DIM的二价部分；以及

DIM是选自E3泛素连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物和氢的诱导降解的部分。

2.化合物和定义：

本发明的化合物包括本文中一般描述并且由本文中所公开的类别、子类别和物种进一步说明的化合物。如本文中所使用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴别。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999和“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编辑：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马奇J.(March,J.),约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001中，这些文献的全部内容以引用的方式并入本文中。

如本文中所使用，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或分支链、被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、非芳族、与分子的其余部分具有单一连接点的单环烃或双环烃(在本文中也称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)。除非另外说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在其它实施例中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、非芳族、与分子的其余部分具有单一连接点的单环C₃-C₆烃。在一些实施例中，碳环可以是5-12元双环、桥联双环或螺环。碳环可以包括一或多个氧代(＝O)或硫酮基(＝S)取代基。合适的脂族基团包括(但不限于)直链或分支链、被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基和其杂合体，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文中所使用，术语“桥联双环”是指任何具有至少一个桥键的双环***，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如由IUPAC定义，“桥键”是多个原子或一个原子的非分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是环***中的键结到三个或更多个骨架原子(除氢以外)的任何骨架原子。在一些实施例中，桥联双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。这类桥联双环基团是所属领域中众所周知的并且包括在下文中阐述的基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外说明，否则桥联双环基团任选地被一或多个如关于脂族基团所阐述的取代基取代。或者或另外，桥联双环基团中的任何可取代的氮是任选地被取代的。示例性桥联双环包括：

术语“低碳烷基”是指C_1-4直链或分支链烷基。示例性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

术语“低碳卤烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C_1-4直链或分支链烷基。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中))。

如本文中所使用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。

如本文中所使用，术语“二价C_1-8(或C_1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如本文中所定义的直链或分支链二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH₂)_n-，其中n是正整数，优选是1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。被取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的取代基。

术语“亚烯基”是指二价烯基。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子被取代基替换。合适的取代基包括下文关于被取代的脂族基团所描述的取代基。

如本文中所使用，术语“环亚丙基”是指具有以下结构的二价环丙基：

术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。

单独或作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环***，其中***中的至少一个环是芳族并且其中***中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基等的芳族环***，其可以具有一或多个取代基。如本文中所使用，术语“芳基”的范畴还包括其中芳族环与一或多个非芳族环稠合的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基、四氢萘基等。

单独或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指满足以下条件的基团：具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有6、10或14个共享的π电子；并且除碳原子以外，具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳环与一或多个芳基、环脂族基或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基团”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。

如本文中所使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可以互换地使用并且是指稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子以外还具有一或多个、优选一至四个如上文所定义的杂原子。当关于杂环中的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。

杂环可以在任何将产生稳定结构的杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且任何环原子可以任选地被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclylring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可互换地使用，并且还包括其中杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。在一些实施例中，杂环可以是5-12元双环、桥联双环或螺环。杂环可以包括一或多个氧代(＝O)或硫酮基(＝S)取代基。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。

如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。如本文中所定义，术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括芳基或杂芳基部分。

如本文中所描述，本公开的化合物可以含有“被取代”的部分。一般来说，术语“被取代”意指指定部分的一或多个氢被合适的取代基替换。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何既定结构中的超过一个位置可以被超过一个选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可以是相同或不同的。本发明所设想的取代基的组合优选是引起形成稳定或化学上可行的化合物的组合。如本文中所使用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和(在某些实施例中)其回收、纯化以及用于本文中所公开的一或多种目的的条件时不发生实质性改变。

“任选被取代”的基团的可被取代的碳原子上的合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH₂)_0-4R^o；-(CH₂)_0-4OR^o；-O(CH₂)_0-4R^o,-O-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0- ₄SR^o；-(CH₂)_0-4Ph，其可以被R^o取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可以被R^o取代；-CH＝CHPh，其可以被R^o取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可以被R^o取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R^o)₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)C(S)NR^o ₂；-(CH₂)_0-4N(R^o)C(O)OR^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o ₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)OR^o；-(CH₂)_0-4C(O)SR^o；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR^o ₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0-4SR^o；-(CH₂)_0-4SC(O)R^o；-(CH₂)_0-4C(O)NR^o ₂；-C(S)NR^o ₂；-C(S)SR^o；-(CH₂)_0-4OC(O)NR^o ₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o；-C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0-4SSR^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂R^o；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR^o；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o ₂；-(CH₂)_0-4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o ₂；-N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o ₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o ₂；-OP(O)R^o ₂；-OP(O)(OR^o)₂；SiR^o ₃；-(C_1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R^o)₂；或-(C_1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每个R^o可以如下文所定义被取代且独立地是氢、C_1-6脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个独立存在的R^o与其一或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。

R^o(或通过将两个独立存在的R^o与其中间原子连在一起所形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH₂)_0-2R^●、-(卤基R^●)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^●、-(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂、-O(卤基R^●)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^●、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^●、-(CH₂)_0-2SR^●、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^●、-(CH₂)_0-2NR^● ₂、-NO₂、-SiR^● ₃、-OSiR^● ₃、-C(O)SR^●、-(C_1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR^●或-SSR^●，其中每个R^●未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地选自C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R^o的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。

“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^* ₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^* ₂))_2-3O-或-S(C(R^* ₂))_2-3S-，其中每个独立存在的R^*选自氢、可以如下文所定义被取代的C_1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于“任选地被取代”的基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR^* ₂)_2-3O-，其中每个独立存在的R^*选自氢、可以如下文所定义被取代的C_1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

R^*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中每个R^●未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地是C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

“任选地被取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括或其中每个/>独立地是氢、可以如下文所定义被取代的C_1-6脂族基、未被取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个独立存在的/>与其一或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单或双环。

的脂族基团上的合适的取代基独立地是卤素、-R^●、-(卤基R^●)、-OH、-OR^●、-O(卤基R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^● ₂或-NO₂，其中每个R^●未被取代或在前面有“卤基”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地是C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是所属领域中众所周知的。举例来说，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其以引用的方式并入本文中。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括来源于合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、马来酸盐、酒石酸、柠檬酸、丁二酸盐或丙二酸)或通过使用所属领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。

来源于适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括(适当时)使用平衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。在一些实施例中，出于方便起见和/或易于纯化，所提供的化合物以盐形式纯化，例如在色谱期间使用酸性或碱性流动相。本文中涵盖在色谱纯化期间形成的所提供的化合物的盐形式(例如，二铵盐)，且是所属领域的技术人员容易地显而易见的。

除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；举例来说，对每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包括不同之处仅在于存在一或多个同位素增浓原子的化合物。举例来说，具有包括由氘或氚替换氢或由¹³C或¹⁴C增浓的碳替换碳的本发明的结构的化合物在本发明的范围内。这类化合物适用作例如分析工具、用作生物分析法中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。

如本文中所使用，术语“所提供的化合物”是指本文中所阐述的任何属、亚属和/或物种。

术语“前药”是指使体内活性更高的化合物。本发明的化合物还可以前药形式存在，如《药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学(Hydrolysis in Drug andProdrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology)》(特斯塔(Testa)、伯纳德(Bernard)和迈尔(Mayer),约阿希姆M.(Joachim M.),德国化学学会出版社(Wiley-VHCA),苏黎士(Zurich),瑞士(Switzerland)2003)中所描述。本文中所描述的化合物的前药是化合物的结构改性形式，其易于在生理条件下经历化学变化以提供所述化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为所述化合物。举例来说，当将前药放置于具有合适的酶或化学试剂的经皮贴片储集器中时，前药可以缓慢地转化为化合物。前药通常是适用的，因为在一些情况下，其可能比化合物或母体药物更易于投与。例如，前药可以通过口服给药而成为生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在医药组合物中具有超过母体药物的改进的溶解度。所属领域中已知各种各样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的衍生物。前药的实例将是(不限于)以酯(“前药”)形式投与，但随后被代谢水解成羧酸，即活性实体的化合物。其它实例包括化合物的肽基衍生物。术语“治疗学上可接受的前药”是指适用于与患者的组织接触而无不当毒性、刺激和过敏反应，与合理的利益/风险比相称且对其预期用途有效的前药或两性离子。

如本文中所使用，将术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合于和/或抑制STAT蛋白质的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC₅₀和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。

如本文中所使用，将术语“降解剂”定义为以可测量的亲和力结合于和/或抑制STAT蛋白质和E3连接酶两者，引起STAT蛋白质的泛素化和后续降解的异双官能化合物。在某些实施例中，降解剂的DC₅₀小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。如本文中所使用，术语“单价”是指不具有附加E3连接酶结合部分的降解剂化合物。

本发明的化合物可系栓到可检测部分。应了解，这类化合物可以用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可以通过合适的取代基连接到所提供的化合物。如本文中所使用，术语“合适的取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。这类部分是所属领域的一般技术人员众所周知的并且包括含有例如羧酸酯部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分等的基团。应了解，这类部分可以直接或通过系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链连接到所提供化合物。在一些实施例中，这类部分可以通过点击化学来连接。在一些实施例中，这类部分可以通过叠氮化合物与炔烃的1,3-环加成(任选地在存在铜催化剂的情况下)来连接。使用点击化学的方法是所属领域中已知的并且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人,《应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)》2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,《生物结合物化学(Bioconjugate Chem.)》,2006,17,52-57中描述的方法。

如本文中所使用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用并且是指任何能够被检测到的部分，例如一级标记和二级标记。一级标记，如放射性同位素(例如，氚、³²P、³³P、³⁵S或¹⁴C)、质量标签和荧光标记，是可以在不被进一步修饰的情况下被检测到的信号产生报告基团。可检测部分还包括冷光和磷光基团。

如本文中所使用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间物以产生可检测信号的部分，如生物素和各种蛋白质抗原。就生物素来说，二级中间物可以包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间物可以包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其在非辐射荧光共振能量转移(FRET)过程中将能量转移到另一基团，且第二基团产生所检测的信号。

如本文中所使用，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指在既定激发波长下吸收光能并且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：AlexaFluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明(Carboxyrhodamine)6G、羧基-X-若丹明(ROX)、级联蓝(Cascade Blue)、级联黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDyes(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)若丹明B、海蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(PacificBlue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、罗德尔绿(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。

如本文中所使用，术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术凭借其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包含(但不限于)具有不同长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿)的各种中性和带电的有机分子(生物分子或合成化合物)也可以用作质量标签。

如本文中所使用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指包含本发明的化合物或其组合物和STAT蛋白质的样品与不存在所述化合物或其组合物的包含STAT蛋白质的等效样品之间的STAT蛋白质活性的可测量变化。

3.示例性实施例的描述：

如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT是能够结合于STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多个，优选STAT3的STAT蛋白质结合部分；

L是将STAT连接到DIM的二价部分；以及

连接酶结合部分(LBM)

在一些实施例中，LBM是E3连接酶配体。这类E3连接酶配体是所属领域的一般技术人员众所周知的并且包括以下文献中描述的配体：托瑞(M.Toure),克鲁斯(C.M.Crews),应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2016,55,1966、上原(T.Uehara)等人,自然化学生物学(Nature Chemical Biology)2017,13,675、WO 2017/176708、US2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、WO2017/197046、WO 2017/197051、WO 2017/197055和WO 2017/197056，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。

如本文中所定义且如下文中所描述，其中化学式是使用方括号描绘，例如L与DIM或LBM内的可改性的碳、氧或氮原子(包括DIM或LBM中的既定基团的取代物或替换物)连接。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-a-1、I-a-2、I-a-3、I-a-4、I-a-5、I-a-6、I-a-7、I-a-8、I-a-9或I-a-10的化合物：

/>

或分别形成式I-a'-1、I-a'-2、I-a'-3、I-a'-4、I-a'-5、I-a'-6、I-a'-7、I-a'-8、I-a'-9或I-a'-10的化合物：

/>

或分别形成式I-a”-1、I-a”-2、I-a”-3、I-a”-4、I-a”-5、I-a”-6、I-a”-7、I-a”-8、I-a”-9或I-a”-10的化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中每个变量X、X₁、X₂、Y、R₁、R₃、R₃'、R₄、R₅、t、m和n如WO 2017/007612和US2018/0134684中所定义和描述，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是羟脑苷脂E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-b-1、I-b-2、I-b-3、I-b-4、I-b-5或I-b-6的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，且其中变量A、G、G'、Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、R、R'、W、X、Y、Z、和n中的每个如WO 2016/197114和US2018/0147202中所定义和描述，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。/>

在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-c化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中所描述，且其中：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-CHCF₃-、-SO₂-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR₂-、-C(O)-、-C(S)-或

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R₂)-；

R¹是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-N(R)₂、-P(O)(OR)₂、-P(O)(NR₂)OR、-P(O)(NR₂)₂、-Si(OH)₂R、-Si(OH)(R)₂、-Si(R)₃或任选地被取代的C_1-4脂族基；

每个R²独立地是氢、氘、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-N(R)₂、-Si(R)₃、-S(O)₂R、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)N(R)OR、-C(R)₂N(R)C(O)R、-C(R)₂N(R)C(O)N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)(NR₂)、-OP(O)(NR₂)₂-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)₂、-N(R)S(O)₂R、-NP(O)R₂、-N(R)P(O)(OR)₂、-N(R)P(O)(OR)(NR₂)、-N(R)P(O)(NR₂)₂或-N(R)S(O)₂R；

环A是选自以下的双环或三环：

/>

其中

环B是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

R³选自氢、卤素、-OR、-N(R)₂或-SR；

每个R⁴独立地是氢、-R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

每个R⁶独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；

L²是共价键或C_1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地由以下替换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)₂-、-CH(R)-、-C(F)₂-、-N(R)-、-S(O)₂-或-(C)＝CH-；

m是0、1、2、3或4；

每个R独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：

同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

当在环B上描绘-(R²)_m的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，-(R²)_m的连接点可以在环A上并且也可以是环A上的任何可用的碳或氮原子，包括与环B稠合的环。当-R²与结合R⁴或R⁵的氮原子连接时，R⁴或R⁵不存在且-R²代替R⁴或R⁵基团。当-R²与结合R³的碳原子连接时，R³不存在并且-R²代替R³基团。

在一些实施例中，以上式I-c化合物是以式I-c'或式I-c”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环A、L、L²、R¹、R²、X¹、X²、X³和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-d化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R₂)-；

环A是选自以下的双环或三环：其中环B不是咪唑并或苯并；其中环B不是苯并；/>其中环B不是苯并；其中环B不是苯并；/> />

其中

R³选自氢、卤素、-OR、-N(R)₂或-SR；

每个R⁴独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；和

在一些实施例中，以上式I-d化合物是以式I-d'或式I-d”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环A、L、R¹、R²、X¹、X²、X³和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-e化合物：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

R¹是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-NR₂或任选地被取代的C_1-4脂族基；

每个R²独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

环A是选自以下的双环或三环：

/>

其中

环B是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

R³选自氢、卤素、-OR、-N(R)₂或-SR；

每个R⁴独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR_2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；和

在一些实施例中，以上式I-e化合物是以式I-e'或式I-e”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环A、L、R¹、R²、X¹和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-f化合物：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R₂)-；

R¹是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-NR₂、-P(O)(OR)₂、-P(O)(NR₂)OR、-P(O)(NR₂)₂、-Si(OH)₂R、-Si(OH)(R)₂、-Si(R)₃或任选地被取代的C_1-4脂族基；

环C是选自以下的单环或双环：

/>

每个R²和R^3a独立地是氢、氘、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-N(R)₂、-Si(R)₃、-S(O)₂R、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)N(R)OR、-C(R)₂N(R)C(O)R、-C(R)₂N(R)C(O)N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)(NR₂)、-OP(O)(NR₂)₂-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)₂、-N(R)S(O)₂R、-NP(O)R₂、-N(R)P(O)(OR)₂、-N(R)P(O)(OR)(NR₂)、-N(R)P(O)(NR₂)₂或-N(R)S(O)₂R；

环D选自6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；

n是0、1、2、3或4；

p是0或1，其中当p是0时，连接环C和环D的键连接到和

在一些实施例中，以上式I-f化合物是以式I-f'或式I-f”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环C、环D、L、L²、R¹、R²、R^3a、X¹、X²、X³、n、m和p中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-g化合物：

/>

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-,-C(O)-,-C(S)-或

环C是选自以下的单环或双环：

/>

每个R²和R^3a独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

p是0或1，其中当p是0时，连接环C和环D的键连接到和

在一些实施例中，以上式I-g化合物是以式I-g'或式I-g”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环C、环D、L、R¹、R²、R^3a、X¹、n、m和p中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-h化合物：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R₂)-；

环C是选自以下的单环或双环：

/>

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；

n是0、1、2、3或4；

p是0或1；和

在一些实施例中，以上式I-h化合物是以式I-h'或式I-h”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环C、环D、L、L²、R¹、R²、R^3a、X¹、X²、X³、m、n和p中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-i化合物：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

环C是选自以下的单环或双环：/>

/>

每个R²、R^3a和R⁴独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1或2；

n是0、1、2、3或4；

p是0或1；和

在一些实施例中，以上式I-i化合物是以式I-i'或式I-i”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环C、环D、L、R¹、R²、R^3a、X¹、m、n和p中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-j化合物：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R₂)-；

同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除所述氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；

环E、环F和环G中的每一个独立地是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个氧代取代；

L²是共价键或C_1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地由以下替换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)₂-、-CH(R)-、-C(F)₂-、-N(R)-、-S(O)₂-或-(C)＝CH-；和

m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。

当在环E、环F或环G上描绘的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，/>的连接点可以在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子上，包括环E或环G与环F稠合的环。

当在环E、环F或环G上描绘-(R²)_m的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，-(R²)_m的连接点可以在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子上，包括环E或环G与环F稠合的碳原子。

在一些实施例中，以上式I-j化合物是以式I-j'或式I-j”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环E、环F、环G、L、L²、R¹、R²、X¹、X²、X³和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-k化合物：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

R¹是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-N(R)₂、-Si(R)₃或任选地被取代的C_1-4脂族基；

每个R²独立地是氢、氘、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-N(R)₂、-Si(R)₃、-S(O)₂R、-S(O)₂N(R)₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)₂、-C(O)N(R)OR、-C(R)₂N(R)C(O)R、-C(R)₂N(R)C(O)N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)₂或-N(R)S(O)₂R；

环E、环F和环G中的每一个独立地是选自以下的稠合环：含有0-3个氮的6元芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个氧代取代；和

m是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，以上式I-k化合物是以式I-k'或式I-k”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、L、环E、环F、环G、L、R¹、R²、X¹和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-l化合物：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R₂)-；

环E是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

环H是选自以下的稠合环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步被1-2个氧代取代；

m是0、1、2、3或4。

当在环E或环H上描绘的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，/>的连接点可以在环E或环H上的任何可用碳或氮原子上，包括环E与环H稠合的碳原子。

当在环E或环H上描绘-(R²)_m的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，-(R²)_m的连接点可以在环E或环H上的任何可用碳或氮原子上，包括环E与环H稠合的碳原子。

在一些实施例中，以上式I-l化合物是以式I-l'或式I-l”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环E、环H、L、L²、R¹、R²、X¹、X²、X³和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-m化合物：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

环H是选自以下的环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步被1-2个氧代取代；和

m是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，以上式I-m化合物是以式I-m'或式I-m”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环E、环H、L、R¹、R²、X¹和m中的每一个如上文所定义。

在一些实施例中，以上式I-m化合物是以式I-m-1化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、L、环E、X¹、R¹、R²和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-n化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R₂)-；

环I和J中的每一个独立地是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

环K是选自以下的稠合环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步被1-2个氧代取代；

m是0、1、2、3或4。

当在环I、环J或环K上描绘的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，/>的连接点可以在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子上，包括与环I、环J或环K稠合的碳原子。

当在环I、环J或环K上描绘-(R²)_m的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，-(R²)_m的连接点可以在环I、环J或环K上的任何可用碳或氮原子上，包括与环I、环J或环K稠合的碳原子。

在一些实施例中，以上式I-n化合物是以式I-n'或式I-n”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环I、环J、环K、L、L²、R¹、R²、X¹、X²、X³和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-o化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

环I和J中的每一个独立地是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

环K是选自以下的稠合环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步被1-2个氧代取代；和

m是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，以上式I-o化合物是以式I-o'或式I-o”的化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、环I、环J、环K、L、R¹、R²、X¹和m中的每一个如上文所定义。

在一些实施例中，以上式I-o化合物是以式I-o-1化合物形式提供：

或其药学上可接受的盐，其中：

STAT、L、环I、环K、X¹、R¹、R²和m中的每一个如上文所定义。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-o-2或I-o-3的化合物：

每个R²独立地是氢、氘、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-C(R)₂N(R)C(O)R、-C(R)₂N(R)C(O)N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-NP(O)R₂、-N(R)P(O)(OR)₂、-N(R)P(O)(OR)NR₂、-N(R)P(O)(NR₂)₂或-N(R)S(O)₂R；

环E、环F和环G中的每一个独立地是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G中的每一个独立地且任选地进一步被1-2个氧代取代；

L²是共价键或C_1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地由以下替换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)₂-、-CH(R)-、-C(F)₂-、-N(R)-、-S-、-S(O)₂-或-(C)＝CH-；

m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；和

R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹⁵、W¹、W²和X如WO 2019/099868中所定义，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。

当在环E、环F或环G上描绘的连接点时，其意图是且所属领域的一般技术人员将理解，/> 的连接点可以在环E、环F或环G上的任何可用碳或氮原子上，包括环E或环G与环F稠合的碳原子。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-o-4化合物：

环N选自

X¹、X⁶和X⁷独立地是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-CHCF₃-、-SO₂-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR₂-、-C(O)-、-C(S)-或

X³和X⁵独立地是选自以下的二价部分：共价键、-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-SiR₂-；

X⁴是选自以下的三价部分：

每个R^3a独立地是氢、氘、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-C(R)₂N(R)C(O)R、-C(R)₂N(R)C(O)N(R)₂、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-NP(O)R₂、-N(R)P(O)(OR)₂、-N(R)P(O)(OR)NR₂、-N(R)P(O)(NR₂)₂或-N(R)S(O)₂R；

每个R^7a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-NR₂、-P(O)(OR)₂、-P(O)(NR₂)OR、-P(O)(NR₂)₂、-Si(OH)R₂、-Si(OH)₂R、-SiR₃或任选地被取代的C_1-4脂族基；或

R^7a和X¹或X³与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环；

相同碳上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-6元螺稠合环或4-7元杂环；

相邻碳原子上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环；或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和的桥联杂环或螺杂环；

环D选自含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6到10元芳基或杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子5到7元饱和或部分不饱和杂环基；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

q是0、1、2、3或4；和

n是0、1、2、3或4。

如上文所定义和本文中所描述，X¹、X⁶和X⁷独立地是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(R)₂-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF₃)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR₂)-、-S(O)-、-S(O)₂-或

在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是共价键。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-CH₂-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-CR₂-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-C(O)-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-C(S)-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-CH(R)-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-CH(CF₃)-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-P(O)(OR)-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-P(O)(R)-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-P(O)NR₂-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-S(O)-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是-S(O)₂-。在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷中的一或多个是

在一些实施例中，X¹、X⁶和X⁷独立地选自下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，X²为碳原子、氮原子或硅原子。

在一些实施例中，X²是碳原子。在一些实施例中，X²是氮原子。在一些实施例中，X²是硅原子。

在一些实施例中，X²选自下表1中描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，X³和X⁵独立地是选自以下的二价部分：-CH₂-、-CR₂-、-NR-、-CF₂-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR₂-或-O-。

在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-CH₂-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-CR₂-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-NR-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-CF₂-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-CHF-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-S-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-CH(R)-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-SiR₂-。在一些实施例中，X³和X⁵中的一或多个是-O-。

在一些实施例中，X³和X⁵独立地选自下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，X⁴是选自以下的三价部分：

在一些实施例中，X⁴是在一些实施例中，X⁴是/>在一些实施例中，X⁴是/>在一些实施例中，X⁴是/>在一些实施例中，X⁴是/>在一些实施例中，X⁴是/>在一些实施例中，X⁴是/>

在一些实施例中，X⁴选自下表1中描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R¹是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-NR₂、-P(O)(OR)₂、-P(O)(NR₂)OR、-P(O)(NR₂)₂、-Si(OH)₂R、-Si(OH)(R)₂、-Si(R)₃、任选地被取代的C_1-4脂族基，或R¹和X¹或X⁴与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。

在一些实施例中，R¹是氢。在一些实施例中，R¹是氘。在一些实施例中，R¹是卤素。在一些实施例中，R¹是-CN。在一些实施例中，R¹是-OR。在一些实施例中，R¹是-SR。在一些实施例中，R¹是-S(O)R。在一些实施例中，R¹是-S(O)₂R。在一些实施例中，R¹是-NR₂。在一些实施例中，R¹是-P(O)(OR)₂。在一些实施例中，R¹是-P(O)(NR₂)OR。在一些实施例中，R¹是-P(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R¹是-Si(OH)₂R。在一些实施例中，R¹是-Si(OH)(R)₂。在一些实施例中，R¹是-Si(R)₃。在一些实施例中，R¹是任选地被取代的C_1-4脂族基。在一些实施例中，R¹和X¹或X⁴与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环。

在一些实施例中，R¹选自以下表1中所描绘的部分。

如上文所定义和本文中所描述，每个R独立地是氢、氘或选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是氘。在一些实施例中，R是任选地被取代的C_1-6脂族基。在一些实施例中，R是任选被取代的苯基。在一些实施例中，R是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R²和R^3a独立地是氢、氘、-R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-Si(OH)₂R、-Si(OH)R₂、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-C(R)₂N(R)C(O)R、-C(R)₂N(R)C(O)NR₂、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-NP(O)R₂、-N(R)P(O)(OR)₂、-N(R)P(O)(OR)NR₂、-N(R)P(O)(NR₂)₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R²和/或R^3a是氢。在一些实施例中，R²和/或R^3a是氘。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-R⁶。在一些实施例中，R²和/或R^3a是卤素。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CN。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NO₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OR。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-Si(OH)₂R。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-Si(OH)R₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-SR。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-SiR₃。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-S(O)₂R。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-S(O)₂NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-S(O)R。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-C(O)R。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-C(O)OR。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-C(O)NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-C(R)₂N(R)C(O)R。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-C(R)₂N(R)C(O)NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OC(O)R。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OC(O)NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OP(O)R₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OP(O)(OR)₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OP(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OP(O)(NR₂)₂-。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-N(R)C(O)NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NP(O)R₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-N(R)P(O)(OR)₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-N(R)P(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-N(R)P(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R²和R^3a独立地是-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OH。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NH₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CH₂NH₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CH₂NHCOMe。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CH₂NHCONHMe。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NHCOMe。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NHCONHEt。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-SiMe₃。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-SiMe₂OH。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-SiMe(OH)₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是在一些实施例中，R²和/或R^3a是Br。在一些实施例中，R²和/或R^3a是Cl。在一些实施例中，R²和/或R^3a是F。在一些实施例中，R²和/或R^3a是Me。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NHMe。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NMe₂。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NHCO₂Et。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CN。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CH₂Ph。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-NHCO₂tBu。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CO₂tBu。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-OMe。在一些实施例中，R²和/或R^3a是-CF₃。

在一些实施例中，R²和R^3a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R³是氢、氘、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-NR₂、-SR、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(NR₂)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-N(R)S(O)₂NR₂、-N(R)P(O)(OR)₂、-N(R)P(O)(OR)NR₂、-P(O)(OR)₂、-P(O)(NR₂)OR、-P(O)(NR₂)₂、-Si(OH)₂R、-Si(OH)(R)₂或-Si(R)₃。

在一些实施例中，R³是氢。在一些实施例中，R³是氘。在一些实施例中，R³是卤素。在一些实施例中，R³是-CN。在一些实施例中，R³是-NO₂。在一些实施例中，R³是-OR。在一些实施例中，R³是-NR₂。在一些实施例中，R³是-SR。在一些实施例中，R³是-S(O)₂R。在一些实施例中，R³是-S(O)₂NR₂。在一些实施例中，R³是-S(O)R。在一些实施例中，R³是-C(O)R。在一些实施例中，R³是-C(O)OR。在一些实施例中，R³是-C(O)NR₂。在一些实施例中，R³是-C(O)NR(OR)。在一些实施例中，R³是-OC(O)R。在一些实施例中，R³是-OC(O)NR₂。在一些实施例中，R³是-OP(O)(OR)₂。在一些实施例中，R³是-OP(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R³是-OP(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R³是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R³是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R³是-N(R)C(O)NR₂。在一些实施例中，R³是-N(R)S(O)₂R。在一些实施例中，R³是-N(R)S(O)₂NR₂。在一些实施例中，R³是-N(R)P(O)(OR)₂。在一些实施例中，R³是-N(R)P(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R³是-P(O)(OR)₂。在一些实施例中，R³是-P(O)(NR₂)OR。在一些实施例中，R³是-P(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R³是-Si(OH)₂R。在一些实施例中，R³是-Si(OH)(R)₂。在一些实施例中，R³是-Si(R)₃。

在一些实施例中，R³是甲基。在一些实施例中，R³是-OCH₃。在一些实施例中，R³是氯。

在一些实施例中，R³选自下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R⁴独立地是氢、氘、-R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-P(O)(OR)₂、-P(O)(NR₂)OR或-P(O)(NR₂)₂。

在一些实施例中，R⁴是氢。在一些实施例中，R⁴是-R⁶。在一些实施例中，R⁴是卤素。在一些实施例中，R⁴是-CN。在一些实施例中，R⁴是-NO₂。在一些实施例中，R⁴是-OR。在一些实施例中，R⁴是-SR。在一些实施例中，R⁴是-NR₂。在一些实施例中，R⁴是-S(O)₂R。在一些实施例中，R⁴是-S(O)₂NR₂。在一些实施例中，R⁴是-S(O)R。在一些实施例中，R⁴是-C(O)R。在一些实施例中，R⁴是-C(O)OR。在一些实施例中，R⁴是-C(O)NR₂。在一些实施例中，R⁴是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R⁴是-OC(O)R。在一些实施例中，R⁴是-OC(O)NR₂。在一些实施例中，R⁴是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R⁴是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R⁴是-N(R)C(O)NR₂。在一些实施例中，R⁴是-N(R)S(O)₂R。在一些实施例中，R⁴是-P(O)(OR)₂。在一些实施例中，R⁴是-P(O)(NR₂)OR。在一些实施例中，R⁴是-P(O)(NR₂)₂。

在一些实施例中，R⁴是甲基。在一些实施例中，R⁴是乙基。在一些实施例中，R⁴是环丙基。

在一些实施例中，R⁴选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R⁵是氢、氘、任选地被取代的C_1-4脂族基或-CN。

在一些实施例中，R⁵是氢。在一些实施例中，R⁵是氘。在一些实施例中，R⁵是任选地被取代的C_1-4脂族基。R⁵是-CN。

在一些实施例中，R⁵选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R⁶独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

在一些实施例中，R⁶是任选地被取代的C_1-6脂族基。在一些实施例中，R⁶是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R⁶是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R⁶是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基环。

在一些实施例中，R⁶选自以下表1中所描绘的那些。

如在上文中一般定义，每个R^7a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-N(R)₂、-P(O)(R)₂、-P(O)(OR)₂、-P(O)(NR₂)OR、-P(O)(NR₂)₂、-Si(OH)R₂、-Si(OH)₂R、-SiR₃或任选地被取代的C_1-4脂族基，或R^7a和X¹或X³与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或同一碳上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-6元螺稠合环或4-7元杂环，或相邻碳原子上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和碳环或杂环，或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和、桥联杂环或螺杂环。

在一些实施例中，R^7a是氢。在一些实施例中，R^7a是氘。在一些实施例中，R^7a是卤素。在一些实施例中，R^7a是-CN。在一些实施例中，R^7a是-OR。在一些实施例中，R^7a是-SR。在一些实施例中，R^7a是-S(O)R。在一些实施例中，R^7a是-S(O)₂R。在一些实施例中，R^7a是-NR₂。在一些实施例中，R^7a是-Si(R)₃。在一些实施例中，R^7a是-P(O)(R)₂。在一些实施例中，R^7a是-P(O)(OR)₂。在一些实施例中，R^7a是-P(O)(NR₂)OR。在一些实施例中，R^7a是-P(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R^7a是-Si(OH)R₂。在一些实施例中，R^7a是-Si(OH)₂R。在一些实施例中，R^7a是任选地被取代的C_1-4脂族基。在一些实施例中，R^7a和X¹或X³与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5-7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环。在一些实施例中，同一碳上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-6元螺稠合环或4-7元杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和的碳环或杂环。在一些实施例中，相邻碳原子上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和的桥联杂环或螺杂环。

在一些实施例中，R^7a选自氢、卤素、-CN、-OR、-NR₂或C_1-4烷基。在一些实施例中，R^7a选自氢、卤素、-CN或C_1-4烷基。在一些实施例中，R^7a是氟。在一些实施例中，同一碳上的两个R^7a基团任选地与其中间原子一起形成3元或4元螺稠合环。

在一些实施例中，R^7a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环A是选自以下的双环或三环：/>

在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>

在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>在一些实施例中，环A是在一些实施例中，环A是/>

在一些实施例中，环A选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环B是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

在一些实施例中，环B是稠合的6元芳基。在一些实施例中，环B是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的6元杂芳基。在一些实施例中，环B是稠合的5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合的5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合的5元杂芳基。

在一些实施例中，环B是在一些实施例中，环B是/>在一些实施例中，环B是/>

在一些实施例中，环B选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环C是选自以下的单环或双环：

在一些实施例中，环C是在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是在一些实施例中，环C是/>

在一些实施例中，环C是在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>在一些实施例中，环C是/>

在一些实施例中，环C是选自以下的单环或双环：/>

/>

在一些实施例中，环C选自

在一些实施例中，环C选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环B是选自以下的环：含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6到10元芳基或杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

在一些实施例中，环D是6-10元芳基。在一些实施例中，环D是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6到10元杂芳基。在一些实施例中，环D是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环D是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环D是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。

在一些实施例中，环D是异喹啉。在一些实施例中，环D是咪唑并[1,2-a]吡啶。

在一些实施例中，环D选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环E、环F和环G中的每一个独立地是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基，其中环E、环F和环G中的每一个独立地和任选地进一步被1-2个氧代取代。

在一些实施例中，每个环E、环F和环G独立地是6元芳基。在一些实施例中，每个环E、环F和环G独立地是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，每个环E、环F和环G独立地是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，每个环E、环F和环G独立地是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，每个环E、环F和环G独立地是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一个独立地和任选地进一步被1-2个氧代取代。

在一些实施例中，环E、环F和环G选自以下表1中描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环H是选自以下的环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环E任选地进一步被1-2个氧代取代。

在一些实施例中，环H是选自以下的环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环，其中环H任选地进一步被1-2个氧代取代。

在一些实施例中，环E和环H选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环I和环J中的每一个独立地是选自以下的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基；5到7元饱和或部分不饱和碳环基；具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。

在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地是6元芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环I和环J中的每一个独立地是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。

如上文所定义和本文中所描述，环K是选自以下的稠合环：具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基，其中环H任选地进一步被1-2个氧代基取代。

在一些实施例中，环K是选自6到12元饱和或部分不饱和碳环基的稠合环。在一些实施例中，环K是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的6到12元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环K任选地进一步被1-2个氧代基取代。

在一些实施例中，环I、环J和环K选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环N选自

在一些实施例中，环N是在一些实施例中，环N是/>在一些实施例中，环N是/>在一些实施例中，环N是/>在一些实施例中，环N是在一些实施例中，环N是/>在一些实施例中，环N是/>在一些实施例中，环N是/>在一些实施例中，环N是/>在一些实施例中，环N是在一些实施例中，环N是/>

在一些实施例中，环N选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，L²是共价键或C_1-3二价直链或分支链、饱和或不饱和烃链，其中所述链中的1-2个亚甲基单元独立地且任选地由以下替换：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)₂-、-CH(R)-、-C(F)₂-、-N(R)-、-S(O)₂-或-(C)＝CH-；

在一些实施例中，L²是共价键。在一些实施例中，L²是C_1-3脂族基。在一些实施例中，L²是-CH₂-。在一些实施例中，L²是-C(D)(H)-。在一些实施例中，L²是-C(D)₂-。在一些实施例中，L²是-CH₂CH₂-。在一些实施例中，L²是-NR-。在一些实施例中，L²是-CH₂NR-。在一些实施例中，L²是或-O-。在一些实施例中，L²是-CH₂O-。在一些实施例中，L²是-S-。在一些实施例中，L²是-OC(O)-。在一些实施例中，L²是-C(O)O-。在一些实施例中，L²是-C(O)-。在一些实施例中，L²是-S(O)-。在一些实施例中，L²是-S(O)₂-。在一些实施例中，L²是-NRS(O)₂-。在一些实施例中，L²是-S(O)₂NR-。在一些实施例中，L²是-NRC(O)-。在一些实施例中，L²是-C(O)NR-。

在一些实施例中，环L²选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，是单键或双键。

在一些实施例中，是单键。在一些实施例中，/>是双键。

在一些实施例中，选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，m是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。

在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。在一些实施例中，m是5。在一些实施例中，m是6。在一些实施例中，m是7。在一些实施例中，m是8。在一些实施例中，m是9。在一些实施例中，m是10。在一些实施例中，m是11。在一些实施例中，m是12。在一些实施例中，m是13。在一些实施例中，m是14。在一些实施例中，m是15。在一些实施例中，m是16。

在一些实施例中，m选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，n是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。

在一些实施例中，n选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，p是0或1。

在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。

在一些实施例中，p选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，q是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是3。在一些实施例中，q是4。

在一些实施例中，q选自以下表1中描绘的那些。

在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/> 在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛蛋白连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-p-1、I-p-2或I-p-3的化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中所描述，并且其中变量R¹、R²、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁷、W¹、W²、X、和n中的每一个如WO 2017/197051中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，并且其中/>在如WO 2017/197051中所定义的R¹²的连接位点处与R¹、通过组合R¹和R²而形成的环或R¹⁷连接，使得/>代替R¹²取代基。

在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-q-1、I-q-2、I-q-3或I-q-4的化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中所描述，并且其中变量R¹、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁶、W¹、W²、X、和n中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，并且其中/>在如WO 2018/237026中所定义的R¹²的连接位点处与R¹或R¹⁶连接，使得/>代替R¹²取代基。

在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此分别形成式I-r-1或I-r-3的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中所描述，并且其中变量R¹、R¹⁴和R¹⁶中的每一个如WO 2018/237026中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，并且其中在如WO 2018/237026中所定义的R¹²的连接位点处与R¹或R¹⁶连接，使得/>代替R¹²取代基。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-s-1、I-s-2、I-s-3、I-s-4、I-s-5、I-s-6、I-s-7或I-s-8的化合物

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量Ar、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、A、L、x、y和中的每一个如WO 2017/161119中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-t化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量A、B、C、W、X、Y和Z中的每一个如US 5,721,246中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-t-1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R₁、R₂和n中的每一个如WO 2019/043214中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在一些实施例中，LBM是瓦佛洛米,E(Varfolomeev,E.)等人,IAP拮抗剂诱导c-IAP的自泛素化、NF-κB活化和TNFα-依赖性细胞凋亡(IAP Antagonists InduceAutoubiquitination of c-IAPs,NF-κB activation,and TNFα-Dependent Apoptosis),细胞(Cell),2007,131(4):669-81中所叙述的IAP E3泛素连接酶结合部分,例如：

/>

其中连接到可改性的碳、氧、氮或硫原子。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-u-1、I-u-2、I-u-3、I-u-4或I-u-5的化合物

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R¹'、R²'、R³'、X和X'中的每一个如WO 2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-v-1、I-v-2、I-v-3、I-v-4、I-v-5或I-v-6的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R¹'、R²'、R³'、R₅、R₆、R₇、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₂₃、R₂₅、E、G、M、X、X'、Y、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和o中的每一个如WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

如本文中所使用，任何LBM周围的括号的描述意指/>部分在任何可用的可改性的碳、氮、氧或硫原子处共价连接到所述LBM。为了清楚起见和作为实例，下文描绘以下LBM化合物结构中的这类可用的可改性的碳、氮、氧或硫原子，其中每个波浪键定义与所述/>的连接点：/>

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-w-1、I-w-2或I-w-3的化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R^p、R₉、R₁₀、R₁₁、R_14a、R_14b、R₁₅、R₁₆、W³、W⁴、W⁵、X¹、X²和o中的每一个如WO 2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆或VHL E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-x-1、I-x-2、I-x-3、I-x-4、I-x-5、I-x-6或I-x-7的化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量A¹、A²、A³、R⁵、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-x'-1、I-x”-1、I-x'-2、I-x”-2、I-x'-3、I-x”-3、I-x'-4、I-x”-4、I-x'-7或I-x”-7的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量A¹、A²、A³、R⁵、G和Z中的每一个如WO 2017/176958中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是MDM2(即，人双微基因2或HDM2)E3连接酶结合部分，由此分别形成式I-y-1、I-y-2、I-y-3、I-y-4、I-y-5、I-y-6、I-y-7、I-y-8、I-y-9、I-y-10、I-y-11、I-y-12、I-y-13、I-y-14、I-y-15、I-y-16、I-y-17或I-y-18的化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R_1'、R_2'、R_3'、R_4'、R_5'、R_6'、R_7'、R_8'、R_9'、R_10'、R_11'、R_12'、R_1”、A、A'、A”、X、Y和Z中的每一个如WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是IAP E3泛素连接酶结合部分，由此分别形成式I-z-1、I-z-2、I-z-3或I-z-4的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的每一个如WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是IAP结合部分，由此形成式I-aa化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量W、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的每一个如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO2015/071393和US 2016/0272596中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是MDM2结合部分，由此形成式I-bb化合物：

或其药学上可接受的盐，如海尼斯(Hines,J.)等人,癌症研究(Cancer Res.)(DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是DCAF16结合部分，由此形成式I-cc化合物：

或其药学上可接受的盐，如张(Zhang,X.)等人,bioRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/443804)中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是RNF114结合部分，由此形成式I-dd化合物：

或其药学上可接受的盐，如斯普拉丁(Spradin,J.N.)等人,bioRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/436998)中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是RNF4结合部分，由此形成式I-ee化合物：

或其药学上可接受的盐，如沃德(Ward,C.C.)等人,bioRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/439125)中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是VHL结合部分，由此形成式I-ff-1或I-ff-2的化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R¹、R²、R³、X和Y中的每一个如WO 2019/084026中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是VHL结合部分，由此形成式I-gg-1或I-gg-2的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R¹、R³和Y中的每一个如WO 2019/084030中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-hh-1、I-hh-2、I-hh-3或I-hh-4的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中所描述，并且其中变量R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、W¹、W²和X中的每一个如WO 2019/099868中所定义，其以全文引用的方式并入本文中，并且其中在如WO 2018/237026中所定义的R¹²的连接位点处与R¹⁷或R¹⁶连接，使得/>代替R¹²取代基。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分、DCAF15 E3泛素连接酶结合部分或VHL E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-ii-1、I-ii-2或I-ii-3的化合物：

X¹、X^2a和X^3a中的每一个独立地是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

X⁴和X⁵中的每一个独立地是选自以下的二价部分：-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-和

R²、R^3b和R^4a中的每一个独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R^5a是氢或C_1-6脂族基；

环A^a是选自以下的稠合环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5到7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

环B^a选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；

环C^a选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；

m是0、1、2、3或4；

o是0、1、2、3或4；

q是0、1、2、3或4；和

在某些实施例中，本发明提供式I-ii化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ii'-1或I-ii”-1的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中STAT、L、环A^a、X¹、X^2a、X^3a、R¹、R²和m如上文所定义。

如上文所定义和本文中所描述，X¹、X^2a和X^3a中的每一个独立地是选自以下的二价部分：共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X¹是共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X¹选自以下表1中描绘的那些。

在一些实施例中，X^2a是共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X^2a选自以下表1中描绘的那些。

在一些实施例中，X^3a是共价键、-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X^3a选自以下表1中描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，X⁴和X⁵中的每一个独立地是选自以下的二价部分：-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X^4a是-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X^4a选自以下表1中所描绘的那些。

在一些实施例中，X^5a是-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X^5a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R¹是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-NR₂，或任选地被取代的C_1-4脂族基。

在一些实施例中，R¹是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-NR₂，或任选地被取代的C_1-4脂族基。

在一些实施例中，R¹选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R²、R^3b和R^4a中的每一个独立地是氢、-R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R²是氢、-R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R²选自以下表1中所描绘的那些。

在一些实施例中，R^3b是氢、-R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R^3b是甲基。

在一些实施例中，R^3b选自以下表1中所描绘的那些。

在一些实施例中，R^4a是氢、-R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些实施例中，R^4a是甲基。

在一些实施例中，R^4a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R^5a是氢或C_1-6脂族基。

在一些实施例中，R^5a是叔丁基。

在一些实施例中，R^5a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R⁶独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

在一些实施例中，R⁶是任选地被取代的C_1-6脂族基。在一些实施例中，R⁶是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R⁶是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R⁶是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基环。

在一些实施例中，R⁶选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环A^a是选自以下的稠合环：含有0-2个氮原子的6元芳基；5到7元部分饱和碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。

在一些实施例中，环A^a是含有0-2个氮原子的稠合的6元芳基。在一些实施例中，环A^a是稠合的5到7元部分饱和碳环基。在一些实施例中，环A^a是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5到7元部分饱和杂环基。在一些实施例中，环A^a是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5元杂芳基。

在一些实施例中，环A^a是稠合的苯基。

在一些实施例中，环A^a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环B^a选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。

在一些实施例中，环B^a是含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环B^a是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。

在一些实施例中，环B^a是

在一些实施例中，环B^a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环C^a选自含有0-2个氮原子的6元芳基；或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。

在一些实施例中，环C^a是含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环C^a是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。

在一些实施例中，环C^a是

在一些实施例中，环C^a选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，m是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。

在一些实施例中，m选自以下表1中所描绘的那些。

在一些实施例中，o选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，o是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，o是0。在一些实施例中，o是1。在一些实施例中，o是2。在一些实施例中，o是3。在一些实施例中，o是4。

在一些实施例中，o选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，q是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，q选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是苯基。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

在一些实施例中，R选自以下表1中所描绘的那些。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是VHL结合部分，由此形成式I-jj化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R₉、R₁₀、R₁₁、R_14a和R₁₅中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US2017/0327469中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是VHL结合部分，由此形成式I-kk-1或I-kk-2的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量X、W³、W⁵、R₉、R₁₀、R₁₁、R_14a、R_14b、R₁₅、R₁₆和o中的每一个如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM is在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(塞勒布隆)结合部分，由此形成式I-ll化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，其中：

每个X¹独立地是-CH₂-、-O-、-NR-、-CF₂-、-C(O)-、-C(S)-或/>

X²和X³独立地是-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

Z¹和Z²独立地是碳原子或氮原子；

环A^x是选自苯并或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的稠合环；

L^x是共价键或C_1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR₂-、-CRF-、-CF₂-、-NR-或-S(O)₂-替换；

每个R^x独立地选自氢、氘、R^z、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-CF₂R、-CF₃、-CR₂(OR)、-CR₂(NR₂)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-C(S)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂、-Si(OR)R₂和-SiR₃；或

两个R^x基团任选地结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和或芳基稠合环；

每个R独立地从氢或选自以下的任选地被取代的基团中选出：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：

同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；

R^y选自或氢；

环B^x是苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B^x进一步任选地被1-2个氧代取代；

每个R^w独立地选自氢、氘、R^z、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-CF₂R、-CF₃、-CR₂(OR)、-CR₂(NR₂)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂和-SiR₃；

每个R^z独立地从选自以下的任选地被取代的基团中选出：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；

是单键或双键；

x是0、1、2、3或4；

y是0、1或2；和

w是0、1、2、3或4。

如上文所定义和本文中所描述，每个X¹独立地是-CH₂-、-O-、-NR-、-CF₂-、-C(O)-、-C(S)-或/>

在一些实施例中，X¹是共价键。在一些实施例中，X¹是-CH₂-。在一些实施例中，X¹是-O-。在一些实施例中，X¹是-NR-。在一些实施例中，X¹是-CF₂-。在一些实施例中，X¹是在一些实施例中，X¹是-C(O)-。在一些实施例中，X¹是-C(S)-。在一些实施例中，X¹是/>

在某些实施例中，X¹选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，X²和X³独立地是-CH₂-、-C(O)-、-C(S)-或

在一些实施例中，X²和X³独立地是-CH₂-。在一些实施例中，X²和X³独立地是-C(O)-。在一些实施例中，X²和X³独立地是-C(S)-。在一些实施例中，X²和X³独立地是

在某些实施例中，X²和X³独立地选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，Z¹和Z²独立地是碳原子或氮原子。

在一些实施例中，Z¹和Z²独立地是碳原子。在一些实施例中，Z¹和Z²独立地是碳原子。

在某些实施例中，Z¹和Z²独立地选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环A^x是选自苯并或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环的稠合环。

在一些实施例中，环A^x是苯并。在一些实施例中，环A^x是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

在一些实施例中，环A^x是在一些实施例中，环A^x是/>

在某些实施例中，环A^x选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，L^x是共价键或C_1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR₂-、-CRF-、-CF₂-、-NR-或-S(O)₂-替换；

在一些实施例中，L^x是共价键。在一些实施例中，L^x是C_1-3二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地并且任选地被-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR₂-、-CRF-、-CF₂-、-NR-或-S(O)₂-替换；

在一些实施例中，L^x是-C(O)-。

在某些实施例中，L^x选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R^x独立地选自氢、氘、R^z、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-CF₂R、-CF₃、-CR₂(OR)、-CR₂(NR₂)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-C(S)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂、-Si(OR)R₂和-SiR₃，或两个R^x基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和或芳基稠合环。

在一些实施例中，R^x是氢。在一些实施例中，R^x是氘。在一些实施例中，R^x是R^z。在一些实施例中，R^x是卤素。在一些实施例中，R^x是-CN。在一些实施例中，R^x是-NO₂。在一些实施例中，R^x是-OR。在一些实施例中，R^x是-SR。在一些实施例中，R^x是-NR₂。在一些实施例中，R^x是-S(O)₂R。在一些实施例中，R^x是-S(O)₂NR₂。在一些实施例中，R^x是-S(O)R。在一些实施例中，R^x是-CF₂R。在一些实施例中，R^x是-CF₃。在一些实施例中，R^x是-CR₂(OR)。在一些实施例中，R^x是-CR₂(NR₂)。在一些实施例中，R^x是-C(O)R。在一些实施例中，R^x是-C(O)OR。在一些实施例中，R^x是-C(O)NR₂。在一些实施例中，R^x是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R^x是-OC(O)R。在一些实施例中，R^x是-OC(O)NR₂。在一些实施例中，R^x是-C(S)NR₂。在一些实施例中，R^x是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R^x是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R^x是-N(R)C(O)NR₂。在一些实施例中，R^x是-N(R)S(O)₂R。在一些实施例中，R^x是-OP(O)R₂。在一些实施例中，R^x是-OP(O)(OR)₂。在一些实施例中，R^x是-OP(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R^x是-OP(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R^x是-Si(OR)R₂。在一些实施例中，R^x是-SiR₃。在一些实施例中，两个R^x基团任选地一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-8元部分不饱和或芳基稠合环。

在某些实施例中，每个R^x独立地选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R独立地从氢或选自以下的任选地被取代的基团中选出：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是任选地被取代的C_1-6脂族基。在一些实施例中，R是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除碳或氮以外具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。

如上文所定义和本文中所描述，R^y选自或氢。

在一些实施例中，R^y是在一些实施例中，R^y是氢。/>

在某些实施例中，R^y选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环B^x是苯基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B^x进一步任选地被1-2个氧代取代；

在一些实施例中，环B^x是苯基。在一些实施例中，环B^x是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和单环或双环碳环或杂环。在一些实施例中，环B^x是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环B^x进一步任选地被1-2个氧代取代。

在某些实施例中，环B^x选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R^w独立地选自氢、氘、R^z、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-CF₂R、-CF₃、-CR₂(OR)、-CR₂(NR₂)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂和-SiR₃。

在一些实施例中，R^w是氢。在一些实施例中，R^w是氘。在一些实施例中，R^w是R^z。在一些实施例中，R^w是卤素。在一些实施例中，R^w是-CN。在一些实施例中，R^w是-NO₂。在一些实施例中，R^w是-OR。在一些实施例中，R^w是-SR。在一些实施例中，R^w是-NR₂。在一些实施例中，R^w是-S(O)₂R。在一些实施例中，R^w是-S(O)₂NR₂。在一些实施例中，R^w是-S(O)R。在一些实施例中，R^w是-CF₂R。在一些实施例中，R^w是-CF₃。在一些实施例中，R^w是-CR₂(OR)。在一些实施例中，R^w是-CR₂(NR₂)。在一些实施例中，R^w是-C(O)R。在一些实施例中，R^w是-C(O)OR。在一些实施例中，R^w是-C(O)NR₂。在一些实施例中，R^w是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R^w是-OC(O)R。在一些实施例中，R^w是-OC(O)NR₂。在一些实施例中，R^w是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R^w是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R^w是-N(R)C(O)NR₂。在一些实施例中，R^w是-N(R)S(O)₂R。在一些实施例中，R^w是-OP(O)R₂。在一些实施例中，R^w是-OP(O)(OR)₂。在一些实施例中，R^w是-OP(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R^w是-OP(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R^w是-SiR₃。

在某些实施例中，R^w选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R^z独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

在一些实施例中，R^z是任选地被取代的C_1-6脂族基。在一些实施例中，R^z是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R^z是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R^z是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基环。

在某些实施例中，R^z选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，是单键或双键。

在一些实施例中，是单键。在一些实施例中，/>是双键。

在某些实施例中，选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，w是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，w是0。在一些实施例中，w是1。在一些实施例中，w是2。在一些实施例中，w是3。在一些实施例中，w是4。

在某些实施例中，w选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，x是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，x是0。在一些实施例中，x是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，x是3。在一些实施例中，x是4。

在某些实施例中，x选自表1的化合物中所显示的那些。

如上文所定义和本文中所描述，y是0、1或2。

在一些实施例中，y是0。在一些实施例中，y是1。在一些实施例中，y是2。

在某些实施例中，y选自表1的化合物中所显示的那些。

在一些实施例中，本发明提供式I-ii化合物，其中环A^x是苯并，y是1，X¹是-CH₂-，X²和X³是-C(O)-，并且Z¹和Z²是如所展示的碳原子，由此提供式I-ll-1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的STAT、L、L^x、R^x、R^y和x中的每一个如上文所定义和在本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-ll化合物，其中环A是苯并，y是1，X¹、X²和X³是-C(O)-，并且Z¹和Z²是如所展示的碳原子，由此提供式I-ll-2化合物：

在一些实施例中，LBM是在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>在一些实施例中，LBM是/>

在一些实施例中，LBM选自表1中的那些。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是RPN13结合部分，由此形成式I-mm化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量A、Y和Z中的每一个如WO 2019/165229中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是如尚穆加桑达拉姆,K.(Shanmugasundaram,K.)等人,生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2019,doi:10.1074/jbc.AC119.010790中所描述的Ubr1结合部分，其全部内容各自以引用的方式并入本文中，由此形成式I-nn-1或I-nn-2的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆结合部分，由此形成式I-oo化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、Q、X和n中的每一个如US 2019/276474中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是塞勒布隆E3泛素连接酶结合部分，由此形成式I-pp-1、I-pp-2、I-pp-3或I-pp-4的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量Y、A¹和A³中的每一个如WO 2019/236483中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是式I-qq的人类kelch样ECH相关蛋白质1(KEAP1)：

或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是如陆(Lu)等人,欧洲药物化学杂志(Euro.J.Med.Chem.),2018,146:251-9中所叙述的KEAP1结合部分，由此形成式I-rr化合物：

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是KEAP1-NRF2结合部分，由此形成式I-ss-1或I-ss-2的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，其中变量R、R₁、R₅和R₈中的每一个如WO 2020/018788中所描述和定义，其以全文引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是如唐(Tong)等人,“通过基于巴多曲龙的共价可逆降解剂靶向蛋白质降解(Targeted Protein Degradation viaaCovalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone)”,ChemRxiv 2020中所述的KEAP1-NRF2结合部分，由此形成式I-tt-1或I-tt-2的化合物：

赖氨酸模拟物

在一些实施例中，DIM是如上文和本文中所描述的LBM。在一些实施例中，DIM是赖氨酸模拟物。在一些实施例中，泛蛋白与STAT蛋白质家族的一或多个成员(即，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6)的共价连接是通过赖氨酸模拟物的作用实现。在一些实施例中，在式I化合物与STAT3结合之后，模拟赖氨酸的DIM部分经历泛素化，由此标记STAT3以用于通过泛素-蛋白酶体通路(UPP)进行降解。

在一些实施例中，DIM是在一些实施例中，DIM是/>在一些实施例中，DIM是/>

在一些实施例中，DIM选自以下表1中所描绘的那些。

在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其呈式I-uu-1化合物形式：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的STAT和L中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其呈式I-uu-2化合物形式：

在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其呈式I-uu-3化合物形式：

在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM是赖氨酸模拟物由此分别形成式I-vv-1、I-vv-2或I-vv-3的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和STAT如上文所定义和本文中的实施例中所描述，并且其中变量R¹、R⁴、R⁵、A、B、E、Y、Y'、Z、Z'和k中的每一个如美国专利第7,622,496号中所定义和描述，其以全文引用的方式并入本文中。

氢原子

在一些实施例中，DIM是氢原子。在一些实施例中，泛蛋白与STAT蛋白质家族的一或多个成员(即，STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6)的共价连接是通过所提供的其中DIM是氢原子的化合物实现。在一些实施例中，在式I化合物与STAT3结合之后，DIM部分，即氢，实现泛素化，由此标记STAT3以用于通过泛素-蛋白酶体通路(UPP)进行降解。

在一些实施例中，DIM选自以下表1中所描绘的那些。

在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM是氢原子，由此形成式I-ww化合物：

连接子(L)

如上文所定义和本文中所描述，L是将STAT连接到DIM的二价部分。

在一些实施例中，L是将STAT连接到DIM的二价部分。在一些实施例中，L是将STAT连接到LBM的二价部分。在一些实施例中，L是将STAT连接到赖氨酸模拟物的二价部分。

在一些实施例中，L是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-50烃链，其中L中的0-10个亚甲基单元独立地由以下替换：-C(D)(H)-、-C(D)₂-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)₂-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)₂-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR₂)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、其中每个-Cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，并且其中r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一些实施例中，每个-Cy-独立地是任选地被取代的二价亚苯基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是任选地被取代的8-10元双环亚芳基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基在一些实施例中，每个-Cy-独立地是任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元亚杂芳基。在一些实施例中，每个-Cy-独立地是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的8-10元双环亚杂芳基。

在一些实施例中，L是-NR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-NR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-NR-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-NR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NR-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-NR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-NR-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-NR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-NR-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NR-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-NR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NR-Cy-(C_1-10脂族基)-。

在一些实施例中，L是-CONR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-CONR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-CONR-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-CONR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-CONR-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-CONR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-CONR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-CONR-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-CONR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-CONR-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-CONR-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-CONR-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-CONR-Cy-(C_1-10脂族基)-。

在一些实施例中，L是-NRCO-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-NRCO-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-NRCO-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-NRCO-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NRCO-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NRCO-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-NRCO-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-NRCO-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-NRCO-Cy-(C_1-10脂族基)-。

在一些实施例中，L是-O-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-O-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-O-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-O-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-O-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-O-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-O-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-O-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-O-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-O-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-O-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-O-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-O-Cy-(C_1-10脂族基)-。

在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-。在一些实施例中，L是-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-。在一些实施例中，L是-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-Cy-(C_1-10脂族基)-。

在一些实施例中，L是-NR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-NR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-NR-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-NR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NR-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-NR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-NR-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-NR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-NR-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NR-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-NR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NR-Cy-(CH₂)_1-10-。

在一些实施例中，L是-CONR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-CONR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-CONR-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-CONR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-CONR-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-CONR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-CONR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-CONR-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-CONR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-CONR-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-CONR-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-CONR-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-CONR-Cy-(CH₂)_1-10-。

在一些实施例中，L是-NRCO-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-NRCO-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-NRCO-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-NRCO-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NRCO-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NRCO-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-NRCO-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-NRCO-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-NRCO-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-NRCO-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NRCO-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-NRCO-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-NRCO-Cy-(CH₂)_1-10-。

在一些实施例中，L是-O-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-O-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-O-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-O-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-O-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-O-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-O-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-O-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-O-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-O-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-O-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-O-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-O-Cy-(CH₂)_1-10-。

在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂CH₂O)_1-10CH₂CH₂-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-。在一些实施例中，L是-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-。在一些实施例中，L是-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-Cy-(CH₂)_1-10-。

在一些实施例中，L选自以下表1中所描绘的那些。

STAT结合部分(STAT)

如上文所定义和本文中所描述，STAT是能够结合于STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多个的STAT结合部分。

在一些实施例中，STAT是能够结合于STAT3的STAT结合部分。

在某些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物：

或其药学上可接受的盐，其中L和DIM如上文所定义并且描述于本文中的实施例中，并且其中：

X'是任选地被取代的-(CH₂)_x-，其中X的1-2个亚甲基任选地由选自以下的二价基团替换：-NR-、-N(COR)-、-N(CO₂R)-、-N(SO₂R)-、-N(CONR₂)-和-N(SO₂NR₂)-，其中：

x是1、2、3、4或5；

每个R独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：

在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；

Y是任选地被取代的-(CH₂)y-，其中：

y是1、2或3；

R^x是氢、R^A、-(CR₂)_1-3OCONR₂或-(CR₂)_1-3CONR₂；

每个R^A独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；

R^y是氢、R^A或

L¹是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-5烃链，其中L¹的0-3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

环Z是选自以下的环：苯基；萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-11元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；

R^z'是氢、R^A、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)NROR、-CR₂NRC(O)R、-CR₂NRC(O)NR₂、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR₂、-NRS(O)₂R、-NP(O)R₂、-NRP(O)(OR)₂、-NRP(O)(OR)NR₂、-NRP(O)(NR₂)₂或-NRS(O)₂R；

z是0、1、2、3或4；

环M是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；

Q是选自以下的二价部分：-O-、-CR₂-、-CF₂-、-CFR-、-C(O)-、-OCR₂-和-C(S)-；以及

R^y1和R^y2各自独立地是氢、R^A、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R²、m、L、环M、X'、R^x、R^y、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-2化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R^2d、m、L、环M、X'、R^x、R^y、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在本文中的一些实施例中，描绘为的结构可以包括结构/>等。

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-3化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的L、环M、X'、R^x、R^y、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-4化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-5化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-6化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-7化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-8化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-9化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-10化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-11化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-12化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-13化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-14化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-15化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-16化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-17化合物：

在某些实施例中，本发明提供式I-bbb化合物：

/>

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CR₂-、-C(O)-、-C(S)-、-CR(CF3)-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR₂-、-S(O)-、-S(O)₂-或

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-SiR₂-；

R¹是氢、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)₂R、-NR₂、-P(O)(OR)₂、-P(O)NR₂OR、-P(O)(NR₂)₂、-Si(OH)₂R、-Si(OH)R₂、-SiR₃或任选地被取代的C_1-4脂族基；

每个R²独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)NROR、-CR₂NRC(O)R、-CR₂NRC(O)NR₂、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR₂、-NRS(O)₂R、-NP(O)R₂、-NRP(O)(OR)₂、-NRP(O)(OR)NR₂、-NRP(O)(NR₂)₂或-NRS(O)₂R；

每个R⁶和R^A独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；

环A是选自以下的双环或三环：

/>

其中：

环B是选自以下的稠合环：苯并；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；

R³选自氢、卤素、-OR、-NR₂或-SR；

每个R⁴独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR₂或-NRS(O)₂R；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；

L是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-20烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SiR₂-、-Si(OH)R-、-Si(OH)2-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR₂-，其中：

每个-Cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基；

x是1、2、3、4或5；

Y是任选地被取代的-(CH₂)y-，其中：

y是1、2或3；

R^x是氢、R^A、-(CR₂)_1-3OCONR₂或-(CR₂)_1-3CONR₂；

R^y是氢、R^A或

R^z是氢、R^A、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)NROR、-CR₂NRC(O)R、-CR₂NRC(O)NR₂、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR₂、-NRS(O)₂R、-NP(O)R₂、-NRP(O)(OR)₂、-NRP(O)(OR)NR₂、-NRP(O)(NR₂)₂或-NRS(O)₂R；

z是0、1、2、3或4；

R^y1和R^y2各自独立地是氢、R^A、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

在一些实施例中，本发明提供式I-bbb化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，Y是并且R^y是/>由此提供式I-bbb-1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R₂、m、L、L¹、X¹、环A、环M、环Z、Q、X'、R^x、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-bbb化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，Y是Q是-C(O)-，并且R^y是/>由此提供式I-bbb-2化合物：/>

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R₂、m、L、L¹、X¹、环A、环M、环Z、X、R^x、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-bbb化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，X'是Y是/>并且R^y是/>由此提供式I-bbb-3化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R²、m、L、L¹、环A、环M、环Z、Q、R^x、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-bbb化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，X'是Y是/>并且R^y是/>由此提供式I-bbb-4化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-bbb化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，X'是Y是/>并且R^y是/>由此提供式I-bbb-5化合物：

在某些实施例中，本发明提供式化合物I-ccc：

R^x是氢、R^A、-(CR₂)_1-3OCONR₂或-(CR₂)_1-3CONR₂；

R^y是氢、R^A或

z是0、1、2、3或4；

环F是选自以下的任选地被取代的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；

X是任选地被取代的-(CH₂)_x-，其中：

x是0、1、2或3；

Y是任选地被取代的-(CH₂)_y-，其中：

y是0、1、2或3；

R^y1和R^y2各自独立地是氢、R^A、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-1化合物：/>

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R²、m、L、环F、环M、X、Y、R^x、R^y、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-2化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R^2d、m、L、环F、环M、X、Y、R^x、R^y、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在本文中的一些实施例中，描绘为的结构可以包括例如结构/>等。

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-3化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的L、环F、环M、X、Y、R^x、R^y、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-4化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-5化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-6化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-aaa化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-7化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-8化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-9化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-10化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-aaa-11化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-12化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-13化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-14化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-15化合物：

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-16化合物：/>

在一些实施例中，本发明提供式I-ccc化合物，其中DIM是如所展示的由此提供式I-ccc-17化合物：

在某些实施例中，本发明提供式I-ddd化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-SiR₂-；

环A是选自以下的双环或三环：/>

/>

其中：

R³选自氢、卤素、-OR、-NR₂或-SR；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；

L是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-20烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SiR₂-、-Si(OH)R-、-Si(OH)₂-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR₂-，其中：

R^x是氢、R^A、-(CR₂)_1-3OCONR₂或-(CR₂)_1-3CONR₂；

R^y是氢、R^A或

z是0、1、2、3或4；

X是任选地被取代的-(CH₂)_x-，其中：

x是0、1、2或3；

Y是任选地被取代的-(CH₂)_y-，其中：

y是0、1、2或3；

R^y1和R^y2各自独立地是氢、R^A、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

在一些实施例中，本发明提供式I-ddd化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，并且R^y是由此提供式I-ddd-1化合物：/>

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R₂、m、L、L¹、X¹、环A、环F、环M、环Z、Q、X、Y、R^x、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-ddd化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，X'是Y是-CH₂-，环F是6元芳基，并且R^y是/>由此提供式I-ddd-2化合物：

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R²、m、L、L¹、X¹、环A、环M、环Z、Q、R^x、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

在一些实施例中，本发明提供式I-ddd化合物，其中X²和X³是碳原子，R¹是氢，X'是Y是-CH₂-，环F是6元芳基，Q是-C(O)-，并且R^y是/>由此提供式I-ddd-3化合物：/>

或其药学上可接受的盐，其中单独和呈组合形式的R²、m、L、L¹、X¹、环A、环M、环Z、R^x、R^y1和R^y2中的每一个如上文所定义和本文中的实施例中所描述。

如上文所定义和本文中所描述，每个R^A独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

在一些实施例中，R^A是任选地被取代的C_1-6脂族基。在一些实施例中，R^A是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R^A是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环。在一些实施例中，R^A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，R^A是-CH₂CO₂R。在一些实施例中，R^A是-CH₂OCO₂R。在一些实施例中，R^A是-CH₂C(O)NR₂。

在一些实施例中，RA选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，每个R独立地是氢或选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环。

在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是任选地被取代的C_1-6脂族基。在一些实施例中，R是任选地被取代的苯基。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的3-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，每个R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除两个R基团所连接的碳或氮以外具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环。

在一些实施例中，R选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，L是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-20烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SiR₂-、-Si(OH)R-、-Si(OH)₂-、-P(O)OR-、-P(O)R或-P(O)NR₂-。

在一些实施例中，L是共价键。在一些实施例中，L是二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-20烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下替换：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SiR₂-、-Si(OH)R-、-Si(OH)₂-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR₂-。

在一些实施例中，L是在一些实施例中，L是

在一些实施例中，L选自以下表1中所描绘的那些。

在不受限制的情况下，当L是时，L与STAT和LBM的连接点可以是例如/>

如上文所定义和本文中所描述，每个-Cy-独立地是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；8-10元双环亚芳基；4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基；4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基；8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基；具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基；或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基。

在一些实施例中，-Cy-是任选地被取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-是任选地被取代的8-10元双环亚芳基。在一些实施例中，-Cy-是任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，-Cy-是任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，-Cy-是任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5-6元亚杂芳基。在一些实施例中，-Cy-是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的8-10元双环亚杂芳基。在一些实施例中，-Cy-是

在一些实施例中，-Cy-选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，L¹是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-5烃链，其中L¹的0-3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。

在一些实施例中，L¹是共价键。在一些实施例中，L¹是二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-5烃链，其中L¹的0-3个亚甲基单元独立地由以下替换：-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。在一些实施例中，L¹是-CH₂-。

在一些实施例中，L¹选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，Q是选自以下的二价部分：-O-、-CR₂-、-CF₂-、-CFR-、-C(O)-、-OCR₂和-C(S)-。

在一些实施例中，Q是-O-。在一些实施例中，Q是-CR₂-。在一些实施例中，Q是-OCR₂。在一些实施例中，Q是-CF₂-。在一些实施例中，Q是-CFR-。在一些实施例中，Q是-C(O)-。在一些实施例中，Q是-C(S)-。

在一些实施例中，Q选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，Y是任选地被取代的-(CH₂)_y-。

在一些实施例中，Y是任选地被取代的-(CH₂)_y-。在一些实施例中，Y是-CH₂-。在一些实施例中，Y是

在一些实施例中，Y选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，y是0、1、2或3。

在一些实施例中，y是0。在一些实施例中，y是1。在一些实施例中，y是2。在一些实施例中，y是3。

在一些实施例中，y选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，X是任选地被取代的-(CH₂)_x-。

在一些实施例中，X是任选地被取代的-(CH₂)_x-。在一些实施例中，X是

在一些实施例中，X选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，X'是任选地被取代的-(CH₂)_x-，其中X'的1-2个亚甲基任选地由选自以下的二价基团替换：-NR-、-N(COR)-、-N(CO₂R)-、-N(SO₂R)-、-N(CONR₂)-和-N(SO₂NR₂)-。

在一些实施例中，X'是任选地被取代的-(CH₂)_x-，其中X'的1-2个亚甲基任选地由选自以下的二价基团替换：-NR-、-N(COR)-、-N(CO₂R)-、-N(SO₂R)-、-N(CONR₂)-和-N(SO₂NR₂)-。

在一些实施例中，X'是在一些实施例中，X'是/>

在一些实施例中，X'选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，x是0、1、2、3、4或5。

在一些实施例中，x是0。在一些实施例中，x是1。在一些实施例中，x是2。在一些实施例中，x是3。在一些实施例中，x是4。在一些实施例中，x是5。

在一些实施例中，x选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R^x是氢、R^A、-(CR₂)_1-3OCONR₂或-(CR₂)_1-3CONR₂。

在一些实施例中，R^x是氢。在一些实施例中，R^x是R^A。在一些实施例中，R^x是-(CR₂)_1- ₃OCONR₂。在一些实施例中，R^x是-(CR₂)_1-3CONR₂。在一些实施例中，R^x是

在一些实施例中，Rx选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R^y是氢、R^A或

在一些实施例中，R^y是氢。在一些实施例中，R^y是R^A。在一些实施例中，R^y是

在一些实施例中，每个R^y选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R^y1和R^y2各自独立地是氢、RA、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

在一些实施例中，R^y1是氢。在一些实施例中，R^y1是R^A。在一些实施例中，R^y1是-CH₂CO₂R。在一些实施例中，R^y1是-CH₂OCO₂R。在一些实施例中，R^y2是氢。在一些实施例中，R^y2是R^A。在一些实施例中，R^y2是-CH₂CO₂R。在一些实施例中，R^y2是-CH₂OCO₂R。在一些实施例中，R^x是在一些实施例中，R^x是/>

在一些实施例中，R^y1和R^y2选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环M是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；

在一些实施例中，环M是任选地被取代的亚苯基。在一些实施例中，环M是任选地被取代的亚萘基。在一些实施例中，环M是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-10元亚杂芳基。在一些实施例中，环M是任选地被取代的5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，环M是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-11元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，环M是在一些实施例中，环M是/>

在一些实施例中，环M选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环Z是选自以下的环：苯基；萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-11元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。

在一些实施例中，环Z是苯基。在一些实施例中，环Z是萘基。在一些实施例中，环Z是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。在一些实施例中，环Z是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-11元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。在一些实施例中，环Z是环己基。

在一些实施例中，环Z选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，R^z是氢、R^A、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)NROR、-CR₂NRC(O)R、-CR₂NRC(O)NR₂、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、-OP(O)(NR₂)₂、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR₂、-NRS(O)₂R、-NP(O)R₂、-NRP(O)(OR)₂、-NRP(O)(OR)NR₂、-NRP(O)(NR₂)₂或-NRS(O)₂R.

在一些实施例中，R^z是氢。在一些实施例中，R^z是R^A。在一些实施例中，R^z是卤素。在一些实施例中，R^z是-CN。在一些实施例中，R^z是-NO₂。在一些实施例中，R^z是-OR。在一些实施例中，R^z是-SR。在一些实施例中，R^z是-NR₂。在一些实施例中，R^z是-SiR₃。在一些实施例中，R^z是-S(O)₂R。在一些实施例中，R^z是-S(O)₂NR₂。在一些实施例中，R^z是-S(O)R、-C(O)R。在一些实施例中，R^z是-C(O)OR。在一些实施例中，R^z是-C(O)NR₂。在一些实施例中，R^z是-C(O)NROR。在一些实施例中，R^z是-CR₂NRC(O)R。在一些实施例中，R^z是-CR₂NRC(O)NR₂。在一些实施例中，R^z是-OC(O)R。在一些实施例中，R^z是-OC(O)NR₂。在一些实施例中，R^z是-OP(O)R₂。在一些实施例中，R^z是-OP(O)(OR)₂。在一些实施例中，R^z是-OP(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R^z是-OP(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R^z是-NRC(O)OR。在一些实施例中，R^z是-NRC(O)R。在一些实施例中，R^z是-NRC(O)NR₂。在一些实施例中，R^z是-NRS(O)₂R。在一些实施例中，R^z是-NP(O)R₂。在一些实施例中，R^z是-NRP(O)(OR)₂。在一些实施例中，R^z是-NRP(O)(OR)NR₂。在一些实施例中，R^z是-NRP(O)(NR₂)₂。在一些实施例中，R^z是-NRS(O)₂R。在一些实施例中，R^z是氟。

在一些实施例中，每个R^z选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，z是0、1、2、3或4。

在一些实施例中，z是0。在一些实施例中，z是1。在一些实施例中，z是2。在一些实施例中，z是3。在一些实施例中，z是4。

在一些实施例中，z选自以下表1中所描绘的那些。

如上文所定义和本文中所描述，环F是选自以下的任选地被取代的稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。

在一些实施例中，环F是任选地被取代的6元芳基。在一些实施例中，环F是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-6元杂芳基。在一些实施例中，环F是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基。在一些实施例中，环F是6元芳基。

在一些实施例中，环F选自以下表1中所描绘的那些。

在一些实施例中，STAT是在一些实施例中，STAT是/>在一些实施例中，STAT是/>在一些实施例中，STAT是在一些实施例中，STAT是/>在一些实施例中，STAT是在一些实施例中，STAT是在一些实施例中，STAT是在一些实施例中，STAT是/>在一些实施例中，STAT是在一些实施例中，STAT是在一些实施例中，STAT是

在一些实施例中，STAT选自以下表1中所描绘的那些。

不限于任何特定理论，本发明包括式I化合物的前药。公认的是将化合物衍生成适于调配和/或投与的形式，接着在体内以药物形式释放的前药方法已成功地用于暂时地(例如，生物可逆地)改变化合物的物理化学特性(参见邦加尔德(H.Bundgaard)编,“前药设计(Design of Prodrugs)”,爱思唯尔(Elsevier),阿姆斯特丹,(1985)；西尔弗曼(R.B.Silverman),“药物设计和药物作用的有机化学(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action)”,学术出版社(Academic Press),圣地亚哥,第8章,(1992)；希尔格林(K.M.Hillgren)等人,医学研究综述(Med.Res.Rev.),15,83(1995))。

所属领域的一般技术人员将了解，上文所描述的二氟膦酸酯部分可以在体内转化成酮膦酸酯部分，例如

本发明的示例性化合物阐述于以下表1中。

表1.示例性化合物

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在一些实施例中，本发明提供一种以上表1中阐述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供呈二铵盐形式的表1中所阐述的化合物。

4.提供本发明的化合物的一般方法

本发明的化合物通常可以通过所属领域的技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。

在以下方案中，在描绘特定保护基、离去基或转化条件时，所属领域的一般技术人员应了解，其它保护基、离去基和转化条件也是合适的并且涵盖在内。这类基团和转化详细描述于马奇高等有机化学：反应、机制和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),M.B.史密斯(M.B.Smith)和J.马彻(J.March),第5版,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),2001；综合有机转化(ComprehensiveOrganic Transformations),R.C.拉罗克(R.C.Larock),第2版,约翰·威利父子公司,1999；以及有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis),T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰·威利父子公司,1999中，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。

如本文中所使用，短语“氧保护基”包含例如羰基保护基、羟基保护基等。羟基保护基在所属领域中是众所周知的且包含详细描述于有机合成中的保护基(ProtectingGroups in Organic Synthesis),T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的羟基保护基，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。适合的羟基保护基的实例包括(但不限于)酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。特定实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯。所述硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚、3,4-二甲氧基苯甲基醚、三苯甲基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苯甲氧基甲基醚、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基醚和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包括苯甲基醚、对甲氧基苯甲基醚(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基醚、邻硝基苯甲基醚、对硝基苯甲基醚、对卤基苯甲基醚、2,6-二氯苯甲基醚、对氰基苯甲基醚以及2-吡啶甲基醚和4-吡啶甲基醚。

氨基保护基在所属领域中是众所周知的并且包括详细描述于有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis),T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的氨基保护基，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。适合的氨基保护基包括(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环酰亚胺、烯丙基胺、酰胺等。这类基团的实例包括叔丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧基羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

在以下方案中，当形成具有游离胺DIM部分的最终降解剂时，尽管未展示但所属领域的一般技术人员通常理解和众所周知的是，可以通过使用合适的氨基保护基来掩蔽所述游离胺的反应性，所述保护基随后可以原位或在独立的合成步骤期间去除以形成最终降解剂产物。

在某些实施例中，通常根据下文阐述的方案1制备本发明的化合物：

方案1：合成本发明的化合物

如以上方案1中所描绘，胺A-1使用偶合剂HATU在碱，即含DIPEA的DMF的存在下与酸A-2偶合，形成具有包含酰胺键的连接子的本发明的化合物。曲线键分别表示STAT与A-1的末端氨基之间的连接子部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子部分。此外，酰胺键可以使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂是诸如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。

在某些实施例中，本发明的化合物一般根据下文阐述的流方案2制备：

方案2：合成本发明的化合物

如以上方案2中所描绘，胺A-1使用偶合剂PyBOP在碱，即含DIPEA的DMF的存在下与酸A-2偶合，形成具有包含酰胺键的连接子的本发明的化合物。曲线键分别表示STAT与A-1的末端氨基之间的连接子部分或DIM与A-2的末端羧基之间的连接子部分。此外，酰胺键可以使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂是诸如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。

在某些实施例中，通常根据下文阐述的方案3制备本发明的化合物：

方案3：合成本发明的化合物

如以上方案3中所描绘，酸A-3使用偶合剂HATU在碱，即含DIPEA的DMF的存在下与胺A-4偶合，形成具有包含酰胺键的连接子的本发明的化合物。曲线键分别表示STAT与A-3的末端羧基之间的连接子部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子部分。此外，酰胺键可以使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂是诸如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。

在某些实施例中，通常根据下文阐述的方案4制备本发明的化合物：

方案4：合成本发明的化合物

如以上方案4中所描绘，酸A-3使用偶合剂PyBOP在碱，即含DIPEA的DMF的存在下与胺A-4偶合，形成具有包含酰胺键的连接子的本发明的化合物。曲线键分别表示STAT与A-3的末端羧基之间的连接子部分或DIM与A-4的末端氨基之间的连接子部分。此外，酰胺键可以使用所属领域中已知的偶合试剂形成，所述偶合试剂是诸如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。

在某些实施例中，通常根据下文阐述的方案5制备本发明的化合物：

方案5：合成本发明的化合物

如以上方案5中所描绘，氟化物A-6由胺A-5进行的S_NAr替换在碱，即含DIPEA的DMF的存在下实现，形成具有包含仲胺的连接子的本发明的化合物。曲线键表示STAT与A-5的末端氨基之间的连接子部分。

在某些实施例中，通常根据下文阐述的方案6制备本发明的化合物：

方案6：合成本发明的化合物

如以上方案6中所描绘，氟化物A-7由胺A-8进行的S_NAr替换在碱，即含DIPEA的DMF的存在下实现，形成具有包含仲胺的连接子的本发明的化合物。曲线键表示DIM与A-8的末端氨基之间的连接子部分。

在某些实施例中，通常根据下文阐述的方案7制备本发明的化合物：

方案7：合成本发明的化合物

如以上方案7中所描绘，醛A-9由胺A-10进行的还原烷基化在轻度氢化物来源(例如，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下实现，形成具有包含仲胺的连接子的所提供的化合物。曲线键表示DIM与A-10的末端氨基之间的连接子部分。

在某些实施例中，通常根据下文阐述的方案8制备本发明的化合物：

方案8：合成本发明的化合物

如以上方案8中所描绘，醛A-12由胺A-11进行的还原烷基化在轻度氢化物来源(例如，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下实现，形成具有包含仲胺的连接子的所提供化合物。曲线键表示STAT与A-11的末端氨基之间的连接子部分。

所属领域的技术人员应了解，存在于本发明的化合物中的各种官能团(如脂族基、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可以通过包括(但不限于)还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合的所属领域中众所周知的技术互相转化。参见例如，马奇高等有机化学,第5版,编者：史密斯M.B.和马奇J.,约翰·威利父子公司,纽约:2001，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。此类相互转化可能需要前述技术中的一或多种，且用于合成本发明化合物的某些方法描述于下文范例中。

5.用途、调配和给药

药学上可接受的组合物

根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量是使得对可测量地降解和/或抑制生物样品或患者中的STAT蛋白质或其突变体有效。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量是使得对可测量地降解和/或抑制生物样品或患者中的STAT蛋白质或其突变体有效。在某些实施例中，本发明的组合物经调配用于向需要所述组合物的患者投药。在一些实施例中，本发明的组合物被调配成用于向患者经口给药。

如本文中所使用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。

术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明的组合物的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明的化合物或其具有抑制性或降解性(degratorily)活性的代谢物或残余物的本发明的化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。

如本文中所使用，术语“具有抑制活性的其代谢物或残余物”意指也是STAT蛋白质或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。

如本文中所使用，术语“具有降解性活性的其代谢物或残余物”意指也是STAT蛋白质或其突变体的抑制剂的其代谢物或残余物。

在某些实施例中，所提供的化合物是以前药形式投与。

术语“前药”是指使体内活性更高的化合物。所提供的化合物还可以前药形式存在，如药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学(Hydrolysis in Drug andProdrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology)(特斯塔(Testa)、伯纳德(Bernard)和迈尔(Mayer),约阿希姆M.(Joachim M.)德国化学学会出版社(Wiley-VHCA),苏黎士(Zurich),瑞士(Switzerland)2003)中所描述。本文中所描述的所提供的化合物的前药是化合物的结构改性形式，其易于在生理条件下经历化学变化以提供所述化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为所述化合物。举例来说，当将前药放置于具有合适的酶或化学试剂的经皮贴片储集器中时，前药可以缓慢地转化为化合物。前药通常是适用的，因为在一些情况下，其可能比化合物或母体药物更易于投与。例如，前药可以通过口服给药而成为生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在医药组合物中具有超过母体药物的改进的溶解度。所属领域中已知各种各样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的衍生物。前药的实例(不受限制)将是以膦酸酯(“前药”)形式投与，但随后被代谢水解成膦酸或其共轭碱(活性实体)的化合物。其它实例包括化合物的肽基衍生物。术语“治疗学上可接受的前药”是指适用于与患者的组织接触而无不当毒性、刺激和过敏反应，与合理的利益/风险比相称且对其预期用途有效的前药或两性离子。

本发明的组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入式贮存器投与。如本文中所使用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、经腹膜内或经静脉内投与。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可以使用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。

出于这个目的，可以使用任何温和的非挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然的药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。

本发明的药学上可接受的组合物可以按任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口使用而需要水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用于经直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与适合非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。所述物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物还可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部投与容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合于这些区域或器官中的每一个的局部调配物。

对下部肠道的局部投与可以按直肠栓剂调配物(参看上文)或以适合灌肠剂调配物实现。也可以使用局部经皮贴片。

对于局部投与来说，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中适合软膏形式调配。用于本发明的化合物的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏形式调配。合适的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在有或无如氯苯甲烷铵的防腐剂存在下，调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者对于眼科使用，药学上可接受的组合物可以在例如矿脂等软膏中调配。

本发明的药学上可接受的组合物还可以通过经鼻气雾剂或吸入投与。所述组合物是根据医药调配领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂在生理盐水中制备为溶液形式。

最优选地，调配本发明的药学上可接受的组合物以用于经口投与。这类调配物可以在存在或不存在食物的情况下投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在不存在食物的情况下投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在存在食物的情况下投与。

可以与载剂物质组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将取决于所治疗的宿主、特定投药模式而变化。优选地，应该调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与剂量在0.01-100毫克/千克体重/天之间的化合物。

还应了解，任何具体患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，这些因素包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、投与时间、***率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗具体疾病的严重强度。组合物中本发明的化合物的量也将视组合物中的特定化合物而定。

化合物和药学上可接受的组合物的使用

本文中所描述的化合物和组合物一般适用于降解和/或抑制STAT蛋白质活性。

由本文中所描述的化合物和组合物降解和/或抑制以及本文中所描述的方法适用的STAT蛋白质的实例包括蛋白质的信号转导子和转录活化因子(STAT)家族中的那些，其成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体。余(Yu)等人,“癌症与免疫细胞之间的串扰：STAT3在肿瘤微环境中的作用(Crosstalk between cancer andimmune cells:Role of STAT3 in the tumour microenvironment)”自然综述免疫学(Nat.Rev.Immunol.)2007,7,41-51.，利维(Levy)等人,“STAT：转录控制和生物学影响(STATs:Transcriptional controland biological impact)”自然综述分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)2002,3,651-662，其全部内容各自以引用的方式并入本文中。

可以在体外、体内或在细胞系中分析在本发明中用作STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性。体外分析法包含确定对被活化的STAT蛋白质或其突变体的活性和/或后续功能后果的抑制的分析法。替代性体外分析法定量抑制剂结合于STAT蛋白质的能力。可以通过放射性标记抑制剂，然后结合，分离抑制剂/STAT复合物且确定放射性标记结合的量来测量抑制剂结合。替代地，也可以通过运行竞争实验来确定抑制剂结合，在竞争实验中将新抑制剂与结合于已知放射性配体的STAT蛋白质一起培育。适用于分析STAT抑制剂的代表性体外和体内分析法包括描述且公开于例如舒斯特(Schust)等人,“信号转导子和转录活化因子3的高通量荧光偏振分析法(A high-throughput fluorescence polarization assay for signal transducerand activator of transcription 3)”分析生物化学(Anal.Biochem.)2004,333(1):114；穆勒(Müller)等人,“基于荧光偏振的信号转导子和转录活化因子的高通量分析法(Ahigh-throughput assay for signal transducer and activator of transcription 5bbased on fluorescence polarization)”分析生物化学(Anal.Biochem.)2008,375(2):249中的那些。用于分析在本发明中用作STAT蛋白质或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的详细条件阐述于以下实例中。

蛋白质的STAT家族是细胞质转录因子，其在介导针对细胞因子和生长因子的反应中具有重要作用，包括促进细胞生长和分化以及炎症和免疫反应(布朗伯格(Bromberg)等人,乳腺癌研究(Breast Cancer Res.)2000,2:86-90；达尼尔(Darnell)等人,自然综述癌症,2002,2:740-749)。STAT蛋白质通常由酪氨酸(Tyr)激酶(如Janus激酶(JAK)和Src家族激酶)响应于细胞因子和生长因子与其同源受体的结合而活化(达尼尔等人,科学(Science)1994,264:1415)。Tyr磷酸化(pTyr)通过互逆pTyr-Src同源SH2域相互作用促进两种被活化的STAT:STAT单体之间的二聚。活性STAT:STAT二聚体移位到细胞核，以通过结合于目标基因的启动子中的特异性DNA反应元件来诱导基因转录，从而调节基因表达。相比之下，异常活性STAT3(STAT家族成员中的一个)已涉及许多人类肿瘤且代表药物研发的有吸引力的目标。持续活化的STAT3和(在某一程度上)STAT5增加肿瘤细胞增殖、存活和侵袭，同时抑制抗肿瘤免疫性。STAT3的持续活化还介导促进肿瘤的发炎。STAT3的这种异常活化发生于神经胶质瘤、乳腺癌、***癌、卵巢癌和许多其它人类癌症中，由此其促进恶性发展(余(Yu)和杰夫(Jove),自然综述癌症,2004,4:97-105)。JAK、Src和表皮生长因子受体(EGFR)是STAT3上游调节子(布朗伯格(Bromberg)等人,分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)1998,18:2553；萨特(Sartor等人,癌症研究(Cancer Res.)1997,57:978；加西亚(Garcia)等人,癌基因(Oncogene)2001,20:2499)。组成性活性STAT3介导肿瘤形成的机制包含对导致肿瘤细胞的不受控生长和存活的基因表达的异常调节、增强的肿瘤血管生成和转移以及肿瘤免疫监视的抑制(余和杰夫,2004；布朗伯格和达尼尔,癌基因,2000,19:2468-2473；鲍曼(Bowman)等人,癌基因,2000,19:2474-2488；特克森(Turkson)和杰夫,癌基因,2000,19:6613-6626；特克森,治疗目标的专家意见(Expert Opin.Ther.Targets)2004,8:409-422；王(Wang)等人,自然医学(Nat.Med.)2004,10:48-54)。

STAT3蛋白质的主要域包括N端处的四聚和亮氨酸拉链、DNA结合域和羧基端处的SH2反式活化域。SH2区域负责STAT3与酪氨酸磷酸化受体的结合且负责DNA结合和基因表达所必需的二聚(钟(Zhong)等人,科学,1994,264:95)。STAT3通过Y-705处的磷酸化活化，其引起二聚体形成、核转位、STAT3特异性DNA结合元件的识别和目标基因转录的活化(达尼尔,1994；钟,1994)。

STAT3的组成性活化经常在乳腺癌细胞系但不正常乳腺上皮细胞中检测(加西亚等人,细胞生长和分化(Cell.Growth.Differ.)1997,8:1267；鲍曼(Bowman),2000)。已报告，大约60％的乳腺肿瘤含有持续活化的STAT3(德乔(Dechow)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)2004,101:10602)。STAT3已被分类为原癌基因，因为被活化的STAT3可以介导裸鼠中的经培养细胞和肿瘤形成的致癌转换(布朗伯格等人,细胞,1999,98:295)。STAT3可通过刺激细胞增殖、促进血管生成和赋予由常规疗法诱导的抗性来参与瘤形成(卡特利特-法尔科内(Catlett-Falcone)等人,《肿瘤学新见(Curr.Opin.Oncol.)》1999,11:1；卡特利特-法尔科内等人,《免疫性(Immunity)》1999,10:105；阿拉斯(Alas)等人,《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》2003,9:316；魏(Wei)等人,《癌基因》2003,22:1517)。STAT3促进瘤形成的可能的下游靶标包含抗细胞凋亡因子(Bcl-2、存活素、Mcl-1和Bcl-X_L)、细胞周期调节因子(细胞周期素D1、MEK5和c-myc)和肿瘤血管生成的诱导因子(VEGF)的上调(布朗伯格等人,《细胞》1999,98:295；魏等人,《癌基因》2003,22:1517；瑞尔(Real)等人,《癌基因》2002,21:7611；普蒂埃(Puthier)等人,《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》1999,29:3945；牛(Niu)等人,《癌基因》2002,21:2000；木内(Kiuchi)等人,《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》1999,189:63；宋(Song)等人,《癌基因》2004,23:8301)。经活化STAT3信号传导直接促成癌症的恶性进展。STAT3致癌功能通过如存活素、Mcl-1、Bcl-2和Bcl-X_L的促存活蛋白质起作用且引起细胞凋亡的预防(瑞尔等人,《癌基因》2002,21:7611；青木(Aoki)等人,《血液(Blood)》2003,101:1535；埃普林-伯内特(Epling-Burnette)等人,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》2001,107:351；尼耳森(Nielsen)等人,《白血病(Leukemia)》1999,13:735)。STAT3信号传导的阻断抑制癌细胞生长，从而显示STAT3对于肿瘤细胞的存活或生长是必不可少的(阿拉斯等人,《临床癌症研究》2003,9:316；青木等人,《血液》2003,101:1535；埃普林-伯内特等人,《临床研究杂志》2001,107:351；伯克(Burke)等人,《癌基因》2001,20:7925；莫拉(Mora)等人,《癌症研究》2002,62:6659；尼(Ni)等人,《癌症研究》2000,60:1225；拉哈曼(Rahaman)等人,《癌基因》2002,21:8404)。

最近的证据还揭露STAT3调节线粒体功能和STAT3与促进恶性表型的其它蛋白质(如NF-κB)的串扰的作用。许多人类肿瘤具有异常活性的STAT3信号传导，且实验模型中的研究指示肿瘤细胞和具有组成性活性STAT3的肿瘤对STAT3信号传导调节因子作出反应(高夫(Gough)等人,《科学》2009,324:1713；余等人,《自然综述癌症》2009,9:798；格里文尼科夫(Grivennikov)和卡琳(Karin),《细胞因子和成长因子研究(Cytokine&Growth FactorRev.)》2010,21:11)。

代表性STAT抑制剂包含描述且公开于例如以下中的那些STAT抑制剂：莫拉基(Morlacchi)等人，《未来药物化学(Future Med.Chem.)》2014,6(7):1909；斯格里尼亚尼(Sgrignani)等人《国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.)》2018,19:1591；博塔(Botta)等人《分子信息(Mol.Inf.)》2015,34:689；梁(Leung)等人《方法(Methods)》2015,71:38；拉韦基亚(Lavecchia)等人《当前的药物化学(Cur.Med.Chem.)》2011,18:1；宗(Chun)等人《癌症快报(Can.Lett.)》2015,357:393；张(Zhang)等人《欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)》2017,125:538；叶西列夫斯基(Yesylevskyy)等人《化学信息与建模杂志(J.Chem.Inf.Model.)》2016,56:1588；黄(Huang)等人《生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》2016,26:5172；高(Gao)等人《生物有机化学与医药化学(Bioorg.Med.Chem.)》2016,24:2549；特嘉(Daka)等人《生物有机化学与医药化学》2015,23:1348；季(Ji)等人《生物有机化学与医药化学》2016,24:6174；周(Zhou)等人《生物有机化学与医药化学》2017,25:2995；和余等人《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2017,60:2718；陈(Chen)等人《医药化学快报(Med.Chem.Lett.)》2010,1:85；其中每一个的全部内容以引用的方式并入本文中。

如本文中所使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文中所描述的疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制如本文中所描述的疾病或病症或其一或多种症状的进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一或多种症状后投与。在其它实施例中，可在不存在症状的情况下投与治疗。举例来说，可在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感对象投与治疗。还可在症状消退后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。

所提供化合物为一或多种STAT蛋白质的降解剂和/或抑制剂且因此适用于治疗与STAT蛋白质中的一或多种的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗STAT1介导的、STAT2介导的、STAT3介导的、STAT4介导的、STAT5A介导的、STAT5B介导的或STAT6介导的病症的方法，其包括向有需要的患者投与本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

如本文中所使用，术语“STAT1介导的”、“STAT2介导的”、“STAT3介导的”、“STAT4介导的”、“STAT5A介导的”、“STAT5B介导的”和/或“STAT6介导的”病症、疾病和/或病况意指任何疾病或其它有害病况，其中已知一或多种STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体起作用。因此，本发明的另一实施例涉及治疗一或多种疾病或减轻其严重程度，其中已知一或多种STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体起作用。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况是癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫性疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、包括T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。

可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包含但不限于患者的癌症(参见例如，特克森和杰夫,《癌基因》2000,19:6613-6626)、糖尿病(参见例如，古罗夫(Gurzov)等人，《FEBS》2016,283:3002)、心血管疾病(参见例如，格罗特(Grote)等人，《血管药理学(Vasc.Pharmacol.)》2005,43:2005)、病毒性疾病(参见例如，高等人，《肝脏病学杂志(J.Hepatol.)》2012,57(2):430)、自体免疫性疾病(如狼疮)(参见例如，戈罗佩夫斯克等人，《过敏和免疫学临床评论(Clin.Rev.Alleg.&Immun.)》2017,52(2):164)和类风湿性关节炎(参见例如，沃克(Walker)和史密斯(Smith),《风湿病学杂志(J.Rheumat.)》2005,32(9):1650)、自发炎综合征(参见例如，劳赫(Rauch)等人，《Jak-Stat》2013,2(1):e23820)、动脉粥样硬化(参见例如，奥尔蒂斯-穆尼奥斯/>等人，《动脉硬化血栓形成和血管生物学(Arterio.,Thrombo.,Vasc.Bio.)》2009,29:525)、牛皮癣(参见例如，安德烈斯(Andrés)等人，《实验性皮肤病学(Exp.Derm.)》2013,22(5):323)、过敏病症(参见例如，奥(Oh)等人，《欧洲呼吸***评论(Eur.Respir.Rev.)》2019,19(115):46)、炎症性肠病(参见例如，杉本(Sugimoto),《世界胃肠病学杂志(WorldJ.Gastroenterol.)》2008,14(33):5110)、发炎(参见例如，田宫(Tamiya)等人，《动脉硬化血栓形成和血管生物学》2011,31:980)、急性和慢性痛风和痛风性关节炎、神经病症(参见例如，坎贝尔(Campbell),《大脑研究评论(Brain Res.Rev.)》2005,48(2):166)、代谢性综合征、免疫缺陷病症(如AIDS和HIV)(参见例如，奥谢(O'Shea)等人，《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》2013,368:161)、破坏性骨病(参见例如，亚蒂亚尼(Jatiani)等人，《基因与癌症(Genes&Can.)》2011,1(10):979)、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(/>Macroglobulinemia)(参见例如，霍奇(Hodge)等人，《血液》2014,123(7):1055)、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、涉及T细胞活化的病理性免疫病况和CNS病症。在一个实施例中，人类患者用本发明的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗，其中所述化合物以可测量地降解和/或抑制一或多种STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体的量存在。

本发明化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、液体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌、***、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、***癌、滤泡癌、未分化性瘤、***状癌、***瘤、黑色素瘤、IL-1驱动病症、MyD88驱动病症、和缓性惰性多发性骨髓瘤或恶性血液病(包含白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。

在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的STAT3的异常活化为人类癌症。在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的人类癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、***癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤和卵巢癌。在一些实施例中，异常的STAT3活化还与不同造血***恶性肿瘤(如各种白血病和淋巴瘤)的进展相关，且STAT3经常在来源于患者骨髓的多发性骨髓瘤细胞系和肿瘤细胞系两者中活化。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的癌症的方法：神经胶质瘤、乳腺癌、***癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤、卵巢癌、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、胰腺癌、非小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、肝癌、胆管癌、肾癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤和恶性血液病，包含淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、骨髓增生赘瘤和骨髓发育不良综合征。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗JAK相关疾病的方法。在一些实施例中，JAK相关疾病为癌症，包含以实体肿瘤为特征的那些癌症(例如，***癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头部和颈部的癌症、甲状腺癌、神经胶母细胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、卡斯尔曼病(Castleman's disease)、子宫平滑肌肉瘤、黑色素瘤等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病，如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)或多发性骨髓瘤)，以及皮肤癌，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和皮肤B细胞淋巴瘤。示例性CTCL包含塞扎莱综合征(Sezary syndrome)和蕈样真菌病。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的三阴性乳腺癌的方法，其包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)的方法，其包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的肺癌的方法，其包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的结肠直肠癌的方法，其包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的外周T细胞淋巴瘤的方法，其包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，其包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的化合物适用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病，引起例如组织损伤、气道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的炎症性或阻塞性气道疾病包含任何类型或成因的哮喘，其包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括治疗例如年龄小于4或5岁的对象，所述对象展现出喘鸣症状且诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，其为一个已确立的主要医学问题的患者类别且现在通常鉴定为初期或早期哮喘患者。

根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。此类异种免疫疾病的实例包含但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。

由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度降低、肺功能改善或气道高反应性改善来证明哮喘治疗的预防性功效。其可进一步由对于其它症状疗法，如用于或打算在发生症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的需求减少来证明。哮喘的预防性益处在易于“早晨急压触诊(morning dipping)”的对象中尤为明显。“早晨急压触诊”是公认的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘患者中，且特征为例如上午约4点到6点之间，即通常在大体上远离任何先前投与的症状性哮喘疗法的时间的哮喘发作。

本发明的化合物可用于本发明可适用的其它炎症性或阻塞性气管疾病和病状且所述疾病和病状包含急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入药物疗法所致的气管高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性(arachidic)、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明可适用的其它炎症性或阻塞性气管疾病包含任何类型或成因的肺尘埃沉着病(炎症性、通常职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入粉尘引起)，其包含例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。

考虑到其尤其关于嗜伊红细胞活化的抑制的消炎活性，本发明的化合物还适用于治疗嗜伊红细胞相关病症，例如嗜伊红细胞增多，尤其气管的嗜伊红细胞相关病症(例如，涉及肺组织的病态嗜伊红细胞浸润)，包含高嗜伊红细胞增多，由于其影响气管和/或肺；以及例如由以下病症引起或伴随以下病症的气管的嗜伊红细胞相关病症：吕弗勒综合征(Loffler's syndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含丘-施二氏综合征(Churg-Strausssyndrome))、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞相关病症。

本发明的化合物还适用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它皮肤的炎症性或过敏性病状。

本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病状，例如具有炎症性组分的疾病或病状，例如治疗如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎的眼睛的疾病和病状，包含过敏性鼻炎的影响鼻部的疾病和其中牵涉自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的炎症性疾病，包含自体免疫血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑性狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性脂肪泻、自体免疫炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、肠易激综合征、乳糜泻、齿根骨膜炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病变、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、干眼症和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病(leptospiriosis renal disease)、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复合性区域疼痛综合征、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、***(Behcet's disease)、色素失调症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎性和运动诱导的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜伊红细胞增多、超敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱导的疾病、COPD(损伤、气道发炎、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、结合全身性硬化的肌肉发炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部急性肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的自体免疫性疾病的方法：全身性硬化、特发性肺纤维化、炎症性肠病、异位性皮肤炎、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病(急性和慢性)和其它组织纤维化疾病。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自以下的恶性血液病的方法：LGL白血病(T细胞和NK细胞)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL，包含ALCL的所有亚型)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的组织纤维化或慢性组织疾病(包含肝和肾纤维化)的方法，其包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者的特发性间质性肺炎(IIP)的方法，所述特发性间质性肺炎包含任何类型的肺纤维化、与类风湿性疾病(包含SSc)相关的间质性肺病或IPF自身，所述方法包括投与本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的炎症性疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它炎症性或过敏性病状。

在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。

在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮、多发性硬化和炎症性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。

在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自休格连氏综合征；过敏性病症；骨关节炎；眼睛病状，例如眼过敏、结膜炎、干性角膜结膜炎和春季结膜炎；以及影响鼻部的疾病，例如过敏性鼻炎。

可根据本发明的方法治疗的心血管疾病包含但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、局部缺血性中风、充血性心力衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、外周动脉闭塞症、肺栓塞和深静脉血栓形成。

在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包含但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合征、肥胖症、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗、预防阿尔茨海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与所提供的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗通常与移植有关而发生的疾病或病状的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病状选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征和肥胖症。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染是HIV感染。

此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的用途，其用于制备治疗增生性疾病、炎症性疾病、阻塞性呼吸***疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或通常与移植有关而发生的病症的药剂。

组合疗法

取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的额外治疗剂可与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文中所使用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。

在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与所提供的组合或其组合物。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗所公开的疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者投与有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，且同时或依序共投与有效量的一或多种额外治疗剂，如本文所描述的那些额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投与一种额外治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投与两种额外治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物与额外治疗剂的组合协同地起作用。

也可与本发明的组合组合的药剂的实例包含(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病的治疗，如和/>用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，如β干扰素(例如，/>和/>)、/>和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇(albuterol)和/>用于治疗精神***症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如克多可那挫(ketokenozole)和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。

在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。

那些额外药剂可与所提供的组合疗法分开投与，以作为多次给药方案的部分。替代地，那些药剂可为单一剂型的部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多次给药方案的部分投与，那么两种活性剂可同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时内)提供。

如本文中所使用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依序投与。

存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所公开的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包括那种药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。

一或多种其它治疗剂可作为多次给药方案的部分与本发明的化合物或组合物分开投与。替代地，一或多种其它治疗剂可为单一剂型的部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多次给药方案投与，那么一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物可同时、依序或彼此间隔一定时间段内，例如彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内投与。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物在间隔大于24小时内作为多次给药方案投与。

在一个实施例中，本发明提供一种组合物，其包括所提供的化合物和一或多种额外治疗剂。治疗剂可与所提供的化合物一起投与，或可在投与所提供的化合物之前或之后投与。合适治疗剂更详细地描述于下文中。在某些实施例中，可在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与所提供的化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与所提供的化合物。

在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病状的方法。这类额外治疗剂可以是小分子或重组生物药剂且包括例如乙酰胺苯酚(acetaminophen)；非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱(colchicine)/>皮质类固醇，诸如强的松(prednisone)、***龙(prednisolone)、甲基***龙(methylprednisolone)、氢化可体松(hydrocortisone)泼尼等；丙磺舒(probenecid)；别嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)/>柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)/>抗疟疾药，诸如羟基氯奎/>和氯喹/>甲氨蝶呤(methotrexate)/>金盐，诸如金硫代葡萄糖/>硫代苹果酸金/>和金诺芬(auranofin)D-青霉胺(penicillamine)(/>或/>)；硫唑嘌呤/>环磷酰胺(cyclophosphamide)/>苯丁酸氮芥(chlorambucil)/>环孢霉素(cyclosporine)/>来氟米特(leflunomide)/>和“抗TNF”剂，诸如依那西普(etanercept)/>英利昔单抗(infliximab)/>戈利木单抗(golimumab)/>聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)/>和阿达木单抗(adalimumab)/>“抗IL-1”剂，诸如阿那白滞素(anakinra)/>和利纳西普(rilonacept)/>康纳单抗(canakinumab)/>抗Jak抑制剂，诸如托法替尼(tofacitinib)；抗体，诸如利妥昔单抗(rituximab)/>“抗T细胞”剂，诸如阿巴西普(abatacept)/>“抗IL-6”剂，诸如托西利单抗(tocilizumab)/>双氯芬酸(diclofenac)、可体松(cortisone)、玻尿酸(/>或/>)；单克隆抗体，诸如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，诸如肝素(/>或/>)和华法林(warfarin)/>止泻药，诸如苯乙呱啶(diphenoxylate)/>和洛哌丁胺(loperamide)/>胆酸结合剂，诸如消胆胺(cholestyramine)、阿洛司琼(alosetron)鲁比前列酮(lubiprostone)/>轻泻剂，诸如氧化镁乳剂、聚乙二醇和/>抗胆碱激导性剂或镇痉剂，诸如双环维林(dicyclomine)/>β-2激动剂，诸如沙丁胺醇(/>HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素/>乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗(salmeterolxinafoate)/>和福莫特罗(formoterol)/>抗胆碱激导性剂，诸如异丙托溴铵(ipratropium bromide)/>和噻托铵(tiotropium)/>吸入皮质类固醇，诸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(/>和/>)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)/>糠酸莫米松(mometasone)/>布***(budesonide)/>和氟尼缩松(flunisolide)色甘酸钠/>甲基黃嘌呤，诸如茶碱(theophylline)/>和胺茶碱(aminophylline)；IgE抗体，诸如奥马珠单抗(omalizumab)/>核苷逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定(zidovudine)/>阿巴卡韦(abacavir)/>阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)/>阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定(zidovudine)/>地达诺新(didanosine)/>安卓西他宾(emtricitabine)/>拉米夫定/>拉米夫定/齐多夫定/>司他夫定(stavudine)/>和扎西他滨(zalcitabine)非核苷逆转录酶抑制剂，诸如地拉韦定(delavirdine)/>依法韦仑(efavirenz)/>奈韦拉平(nevairapine)/>和依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如替诺福韦(tenofovir)/>蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦(amprenavir)/>阿扎那韦(atazanavir)/>地瑞那韦(darunavir)/>夫沙那韦(fosamprenavir)/>茚地那韦(indinavir)/>咯匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)/>奈非那韦(nelfinavir)/>利托那韦(ritonavir)/>沙奎那韦(saquinavir)(或/>)和替拉那韦(tipranavir)/>进入抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)/>和马拉维若(maraviroc)/>整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)/>多柔比星(doxorubicin)/>长春新碱(vincristine)/>硼替佐米(bortezomib)/>和***(dexamethasone)/>与来那度胺(lenalidomide)/>的组合，或其任何组合。

在另一实施例中，本发明提供用于治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者投与所提供化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布、秋水仙碱/>皮质类固醇(诸如普赖松、***龙、甲***龙、氢皮质酮泼尼等)、丙磺舒、安乐普利诺和非布司他/>

在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，诸如强的松、***龙、甲基***龙、氢化可体松泼尼等；柳氮磺胺吡啶/>抗疟疾药，诸如羟基氯奎/>和氯喹/>甲氨蝶呤/>金盐，诸如金硫代葡萄糖/>硫代苹果酸金/>和金诺芬/>D-青霉胺(/>或/>)；硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥环孢霉素/>)；来氟米特/>和“抗TNF”剂，诸如依那西普英利昔单抗/>戈利木单抗/>聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗/>“抗IL-1”剂，诸如阿那白滞素/>和利纳西普抗体，诸如利妥昔单抗/>“抗T细胞”剂，诸如阿巴西普/>和“抗IL-6”剂，诸如托西利单抗/>

在一些实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸；可体松；玻尿酸(/>或/>)；和单克隆抗体，诸如他尼珠单抗。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，诸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，诸如强的松、***龙、甲基***龙、氢化可体松泼尼等；抗疟疾药，诸如羟基氯奎和氯喹/>环磷酰胺/>甲氨蝶呤/>硫唑嘌呤和抗凝血剂，诸如肝素(/>或/>)和华法林/>

在一些实施例中，本发明提供一种治疗炎症性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶/>止泻药，诸如苯乙呱啶/>和洛哌丁胺/>胆酸结合剂，诸如消胆胺；阿洛司琼/>鲁比前列酮轻泻剂，诸如氧化镁乳剂、聚乙二醇/>和和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，诸如双环维林/>抗TNF治疗剂；类固醇；和抗生素，诸如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自β-2激动剂，诸如沙丁胺醇(/>HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素/>乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>)、羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗/>抗胆碱激导性剂，诸如异丙托溴铵/>和噻托铵吸入皮质类固醇，诸如强的松、***龙、二丙酸倍氯米松(/>和/>)、曲安奈德/>糠酸莫米松/>布***/>氟尼缩松/>和/>色甘酸钠/>甲基黃嘌呤，诸如茶碱/>和氨茶碱；和IgE抗体，诸如奥马珠单抗/>

在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自β-2激动剂，诸如沙丁胺醇(HFA、/>HFA)、左旋沙丁胺醇/>间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗/>抗胆碱激导性剂，诸如异丙托溴铵/>和噻托铵甲基黄嘌呤，诸如茶碱/> 和胺茶碱；吸入皮质类固醇，诸如强的松、***龙、二丙酸倍氯米松(/>和/>)、曲安奈德/>糠酸莫米松/>布***/>氟尼缩松(/>和/>

在一些实施例中，本发明提供用于治疗HIV的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：核苷反转录酶抑制剂，诸如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)/>阿巴卡韦/拉美芙锭(lamivudine)阿巴卡韦/拉美芙锭/齐多夫定/>地达诺新(didanosine)/>安卓西他宾(emtricitabine)/>拉美芙锭/>拉美芙锭/齐多夫定/>司他夫定(stavudine)/>和扎西他滨(zalcitabine)/>非核苷反转录酶抑制剂，自然迪拉韦啶(delavirdine)/>依法韦仑(efavirenz)/>奈韦拉平(nevairapine)/>和依曲韦林(etravirine)/>核苷酸反转录酶抑制剂，诸如替诺福韦(tenofovir)/>蛋白酶抑制剂，诸如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)/>达卢那韦(darunavir)/>夫沙那韦(fosamprenavir)/>茚地那韦(indinavir)/>洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)/>奈非那韦(nelfinavir)/>利托那韦(ritonavir)/>沙奎那韦(/>或/>)和替拉那韦(tipranavir)/>进入抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)/>和马拉维若(maraviroc)/>整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)/>和其组合。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>强的松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、替代性TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>***、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、替代性TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和刺猬(Hh)信号传导通路抑制剂。在一些实施例中，血液恶性病是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人,“定义有助于弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导活化的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012),7月17日在线发布，且以全文引用的方式并入本文中)。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>强的松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种额外治疗剂，所述一或多种额外治疗剂选自硼替佐米和***/>刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、替代性TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺/>

在另一实施例中，本发明提供用于治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和选自以下的一或多种额外治疗剂：苯丁酸氮芥/>环磷酰胺/>氟达拉滨(fludarabine)/>克拉屈滨(cladribine)/>利妥昔单抗(rituximab)/>刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、替代性TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。/>

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是刺猬通路的拮抗剂。可以用于本发明中的被批准的刺猬通路抑制剂包括索尼得吉(sonidegib)(太阳制药(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(/>因泰克公司(Genentech))，其都用于治疗基底细胞癌。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂是选自奥拉帕尼(olaparib)(阿斯利康公司(AstraZeneca))；卢卡帕尼(rucaparib)(/>克洛维公司(Clovis Oncology))；尼拉帕尼(niraparib)(/>泰萨罗公司(Tesaro))；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN673/LT00673，麦迪韦逊公司(Medivation)/辉瑞公司(Pfizer)/拜玛林公司(Biomarin))；维利帕尼(veliparib)(ABT-888，艾伯维公司(AbbVie))；和BGB-290(百济神州公司(BeiGene,Inc.))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂是选自伏立诺他(vorinostat)(默克公司(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(/>新基医药公司(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(诺华公司(Novartis))；贝林司他(belinostat)(/>光谱制药公司(Spectrum Pharmaceuticals))；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，辛达克制药公司(Syndax Pharmaceuticals))(NCT00866333)；以及西达本胺(chidamide)(/>HBI-8000，中国微芯生物科技公司(Chipscreen Biosciences,China))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是CDK抑制剂，诸如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂是选自帕博西尼(palbociclib)(辉瑞公司)；瑞博西尼(ribociclib)(/>诺华公司)；玻玛西尼(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(Eli Lilly))；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1生物制药公司(G1Therapeutics))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是叶酸抑制剂。适用于本发明中的被批准叶酸抑制剂包括培美曲塞(pemetrexed)(礼来公司)。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是CC趋化介素受体4(CCR4)抑制剂。可适用于本发明中的正在研究的CCR4抑制剂包括莫格利珠单抗(mogamulizumab)(日本协和发酵麒麟公司(Kyowa Hakko Kirin,Japan))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是异柠檬酸去氢酶(IDH)抑制剂。可以用于本发明中的正在研究的IDH抑制剂包括AG120(新基医药公司；NCT02677922)；AG221(新基医药公司，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳公司(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华公司，NCT02987010)。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是精氨酸酶抑制剂。可以用于本发明中的正在研究的精氨酸酶抑制剂包括AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，艾格拉生物制药公司(Aeglea Biotherapeutics))，其正在针对急性骨髓白血病和骨髓发育不良综合征(NCT02732184)和实体肿瘤(NCT02561234)的1期临床试验中进行研究；和CB-1158(卡里拉生物科技公司(Calithera Biosciences))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是谷氨酸酶抑制剂。可以用于本发明中的正在研究的谷氨酸酶抑制剂包括CB-839(卡里拉生物科技公司)。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是结合于肿瘤抗原，即在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质的抗体。可以用于本发明中的结合于肿瘤抗原的被批准的抗体包括利妥昔单抗(因泰克公司/生物基因艾迪克公司(BiogenIdec))；奥伐木单抗(ofatumumab)(抗CD20，/>葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))；奥比珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，/>因泰克公司)；替伊莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，/>光谱制药公司)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，/>杨森生物科技公司(Janssen Biotech))；达妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，/>联合治疗公司(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，/>因泰克公司)；曲妥珠单抗-美坦新结合物(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，与美坦新融合，/>因泰克公司)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，/>因泰克公司)；以及本妥昔单抗-维多汀结合物(brentuximab vedotin)(抗CD30药物结合物，/>西雅图遗传公司(Seattle Genetics))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。适用于本发明的被批准的拓扑异构酶抑制剂包括伊立替康(irinotecan)(美力迈制药公司(Merrimack Pharmaceuticals))；拓扑替康(topotecan)(/>葛兰素史克公司)。可以用于本发明中的正在研究的拓扑异构酶抑制剂包括匹杉琼(pixantrone)(/>CTI生物医药公司(CTI Biopharma))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是抗凋亡蛋白，诸如BCL-2的抑制剂。可以用于本发明中的被批准的抗细胞凋亡剂包括维奈托克(venetoclax)(艾伯维公司/因泰克公司)和布林莫单抗(blinatumomab)(/>安进公司(Amgen))。经过临床测试且可以用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白的其它治疗剂包括纳维托克(navitoclax)(ABT-263，雅培公司(Abbott))，一种BCL-2抑制剂(NCT02079740)。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是雄激素受体抑制剂。适用于本发明的被批准雄激素受体抑制剂包括恩杂鲁胺(enzalutamide)(安斯泰来制药公司(Astellas)/麦迪韦逊公司)；被批准的雄激素合成抑制剂包括阿比特龙(abiraterone)(/>森托科公司(Centocor)/奥索公司(Ortho))；被批准的***释放激素(GnRH)受体的拮抗剂(degaralix，/>菲灵制药公司(Ferring Pharmaceuticals))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是选择性***受体调节剂(SERM)，其干扰***的合成或活性。适用于本发明的被批准SERM包括雷诺昔芬(raloxifene)(礼来公司)。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是骨骼再吸收抑制剂。抑制骨骼再吸收的被批准治疗剂是德诺单抗(Denosumab)(安进公司)，一种结合于RANKL、防止与其受体RANK的结合、发现于蚀骨细胞、其前体和蚀骨细胞样巨细胞的表面上的抗体，其调节有骨性转移的实体肿瘤中的骨骼病理学。抑制骨骼再吸收的其它批准治疗剂包括双膦酸盐，诸如唑来膦酸(/>诺华公司)。/>

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是两种原代p53抑制蛋白MDMX和MDM2之间的相互作用的抑制剂。可以用于本发明中的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包括ALRN-6924(艾勒朗公司(Aileron))，一种等位结合于MDMX和MDM2且干扰MDMX和MDM2与p53的相互作用的切段肽。ALRN-6924当前正在针对AML、晚期骨髓发育不良综合征(MDS)和周边T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)的治疗的临床试验中进行评估。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是转化生长因子β(TGF-β或TGFI3)的抑制剂。可以用于本发明中的正在研究的TGF-β蛋白抑制剂包括NIS793(诺华公司)，一种在临床中针对包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、***癌和肾癌的各种癌症(NCT02947165)的治疗进行测试的抗TGF-β抗体。在一些实施例中，TGF-β蛋白抑制剂是福莱索单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲健赞公司(Sanofi-Genzyme))，其正针对黑色素瘤(NCT00923169)、肾细胞癌(NCT00356460)和非小细胞肺癌(NCT02581787)进行研究。另外，在一些实施例中，其它治疗剂是诸如描述于康诺利(Connolly)等人,(2012)国际生物科学杂志(Int'l J.Biological Sciences)8:964-978中的TGF-β捕捉剂。目前针对实体肿瘤的治疗进行的临床试验中的一种治疗性化合物是M7824(默克公司，KgaA-原称MSB0011459X)，其是一种双特异性抗PD-L1/TGFI3捕捉化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含针对与人类TGF-β受体II的细胞外域融合的PD-L1的完全人类IgG1抗体，其用作TGFβ“捕捉剂”。

在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是选自格雷巴单抗维多汀结合物-单甲基奥瑞他汀E(glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，一种连接到细胞毒性MMAE的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。GpNMB是由与癌症细胞的转移能力相关的多个肿瘤类型过度表达之蛋白质。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是抗增生化合物。这类抗增生化合物包括(但不限于)：芳香酶抑制剂；抗***；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白去乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林激动剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自康福马医药公司(ConformaTherapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如来自葛兰素史克公司的SB715992或SB743921，或来自康必托公司(CombinatoRx)的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，诸如来自艾瑞生物医药公司(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZd₆244、来自辉瑞公司的PD181461和甲酰四氢叶酸(leucovorin)。

在一些实施例中，本发明提供一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和选自以下的一或多种其它治疗剂：多奈哌齐(donepezil)雷斯替明(rivastigmine)/>加兰他敏(galantamine)/>他可林(tacrine)/>和美金刚(memantine)/>

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管的破坏，这是细胞***所必需的。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、多西他赛(docetaxel)(/>赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)；/>太阳制药)、白蛋白结合之太平洋紫杉醇(/>阿博利斯生物科学公司(Abraxis)/新基医药公司)、卡巴他赛(cabazitaxel)(/>赛诺菲-安万特公司)和SID530(SK化学公司(SKChemicals,Co.))(NCT00931008)。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是核苷抑制剂，或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式抑制快速增殖的细胞的治疗剂。

在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，杨森制药公司(Janssen Oncology))；甲氮芥(烷化剂，/>阿克特利昂制药公司(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(/>礼来公司；/>梯瓦制药公司(Teva Pharmaceuticals)；/>塔隆制药公司(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药/>默克公司)；阿糖胞苷注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞公司)；洛莫司汀(烷化剂，/>百时美施贵宝公司；/>耐索斯生物科技公司(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物，/>新基医药公司)；高三尖杉酯碱(omacetaxinemepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，/>梯瓦制药公司)；天冬酰胺酶菊欧文菌(Erwinia chrysanthemi)(消耗天冬酰胺的酶，/>灵北公司(Lundbeck)；EUSA医药公司(EUSAPharma))；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝***剂，/>卫材公司(Eisai))；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝***剂，/>赛诺菲-安万特公司)；卡帕塞春(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，/>因泰克公司)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能甲氮芥衍生物，相信形成股间DNA交联，/>瑟法隆公司(Cephalon)/梯瓦制药公司)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝***剂，百时美施贵宝公司)；奈拉滨(去氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，诺华公司)；氯伐拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，去氧胞苷的竞争性抑制剂，/>赛诺菲-安万特公司)；以及曲氟尿苷(trifluridine)和替吡嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，/>大鹏公司(Taiho Oncology))。

在一些实施例中，一或多种额外治疗剂是激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。适用于本发明的被批准的VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：贝伐单抗(bevacizumab)(因泰克公司/罗氏公司(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(/>礼来公司)，一种抗VEGFR-2抗体；和阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦称为VEGF捕捉剂(/>再生元制药公司(Regeneron)/赛诺菲公司(Sanofi))。VEGFR抑制剂，诸如瑞戈非尼(regorafenib)(/>拜耳公司)；凡德他尼(vandetanib)(/>阿斯利康公司)；阿西替尼(axitinib)(/>辉瑞公司)；以及乐伐替尼(lenvatinib)(/>卫材公司)；Raf抑制剂，诸如索拉非尼(sorafenib)(/>拜耳公司和昂新公司(Onyx))；达拉非尼(dabrafenib)(/>诺华公司)；和维罗非尼(vemurafenib)(因泰克公司/罗氏公司)；MEK抑制剂，诸如卡比替尼(cobimetanib)(/>艾克斯公司(Exelexis)/因泰克公司/罗氏公司)；曲美替尼(trametinib)(/>诺华公司)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)(/>诺华公司)；尼罗替尼(nilotinib)(/>诺华公司)；达沙替尼(dasatinib)(/>百时美施贵宝)；伯舒替尼(bosutinib)(/>辉瑞公司)；和普纳替尼(ponatinib)(/>阿瑞雅德制药公司(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，诸如吉非替尼(gefitinib)(/>阿斯利康公司)；埃罗替尼(erlotinib)(/>因泰克公司/罗氏公司/安斯泰来制药公司)；拉帕替尼(lapatinib)(/>诺华公司)；阿法替尼(afatinib)(/>勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向活化EGFR，/>阿斯利康公司)；和布加替尼(brigatinib)(/>阿瑞雅德制药公司)；c-Met和VEGFR2抑制剂，诸如卡博替尼(cabozanitib)(/>艾克斯公司)；以及多重激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(sunitinib)(/>辉瑞公司)；帕唑帕尼(pazopanib)(诺华公司)；ALK抑制剂，诸如克卓替尼(crizotinib)(/>辉瑞公司)；色瑞替尼(ceritinib)(/>诺华公司)；和艾乐替尼(alectinib)(/>因泰克公司/罗氏公司)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(Bruton'styrosine kinase inhibitor)，诸如依鲁替尼(ibrutinib)(/>法莫斯利医药公司(Pharmacyclics)/杨森制药公司)；以及Flt3受体抑制剂，诸如米哚妥林(midostaurin)(/>诺华公司)。

处于研发中且可以用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(爱唯欧制药公司(Aveo Pharmaecuticals))；瓦他拉尼(vatalanib)(拜耳公司/诺华公司)；鲁西坦布(lucitanib)(克洛维公司)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华公司)；西奥罗尼(Chiauanib)(微芯生物科技公司)；CEP-11981(瑟法隆公司)；立尼法尼(linifanib)(雅培实验室)；来那替尼(neratinib)(HKI-272，彪马生物技术公司(PumaBiotechnology))；拉多替尼(radotinib)(IY5511，韩国一洋制药公司(Il-YangPharmaceuticals，S.Korea))；卢佐替尼(ruxolitinib)(/>因赛特公司(Incyte))；PTC299(PTC医药公司(PTC Therapeutics))；CP-547,632(辉瑞公司)；弗雷替尼(foretinib)(艾克斯公司，葛兰素史克公司)；喹杂替尼(quizartinib)(Daiichi Sankyo)和莫替沙尼(motesanib)(安进公司/武田制药公司(Takeda))。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、替代性TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。

在另一个实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自炎症性肠病、关节炎、皮肤型红斑狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、脉管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord'sthyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、自体免疫甲状腺炎、休格连氏综合征、多发性硬化症、全身性硬化症、莱姆神经螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合征、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合征(Goodpasture'ssyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、瑞特氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、普秃、***、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病外阴疼痛、过度增生性疾病、移植器官或组织的排斥反应、获得性免疫缺陷综合征(AIDS，又称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输血、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎子***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-丝奇恩赖紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎；免疫球蛋白A肾病变；间质性肺病；喉炎；乳腺炎；脑膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；肾炎；***；睪丸炎；骨炎；耳炎；胰腺炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；静脉炎；非感染性肺炎；肺炎；多发性肌炎；直肠炎；***炎；肾盂肾炎；鼻炎；输卵管炎；鼻窦炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；***炎；脉管炎或外阴炎；B细胞增生性病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B细胞前淋巴球性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(又称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿、乳腺癌、***癌，或肥大细胞癌症(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身肥大细胞增多症)；骨癌；结肠直肠癌；胰腺癌；骨和关节疾病，包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和瑞特氏病)、***、休格连氏综合征、全身性硬化症、骨质疏松、骨癌、骨转移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉绕道术后再闭塞、主动脉冠状动脉绕道术后再狭窄、中风、短暂性缺血、周围动脉闭塞病症、肺栓塞、深度静脉血栓形成)、炎症性骨盆疾病；尿道炎；皮肤晒伤；鼻窦炎；非感染性肺炎；脑炎；脑膜炎；心肌炎；肾炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；肠炎；皮炎；齿龈炎；阑尾炎；胰腺炎；胆囊炎；无γ球蛋白血症；牛皮癣；过敏；克罗恩氏病；肠激躁综合征；溃疡性结肠炎；休格连氏病；组织移植物排斥反应；移植器官的超急性排斥反应；哮喘；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自体免疫性多腺疾病(又称为自体免疫性多腺综合征)；自体免疫性秃发；恶性贫血；丝球体肾炎；皮肌炎；多发性硬化；硬皮病；脉管炎；自体免疫溶血性和血小板减少性病状；古巴士德氏综合征；动脉粥样硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；糖尿病；败血性休克；皮肤型红斑狼疮；全身性红斑狼疮(SLE)；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎；幼年型关节炎；骨关节炎；慢性特发性血小板减少性紫癜；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；重症肌无力；桥本氏甲状腺炎；异位性皮炎；退行性关节疾病；白斑病；自体免疫性垂体机能减退；格-巴二氏综合征；***；硬皮病；蕈样霉菌病；急性炎症性反应(诸如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)；和格雷夫氏病。

在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。

在另一个实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与所提供的化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自脑、肾脏(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、***、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、***、胰腺、肺、***、子宫内膜、子宫颈、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤或实体肿瘤；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤；或胃肠癌，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤；或颈部和头部肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；***增生；赘瘤；上皮性赘瘤；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌瘤；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(又称为霍奇金氏或霍奇金氏病))；***癌瘤；滤泡癌瘤；未分化性瘤；***状癌；***癌；黑色素瘤；或白血病；疾病包括考登氏综合征(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合征(Bannayan-Zonana syndrome)；或PI3K/PKB通路异常活化的疾病；任何类型或成因的哮喘，包括内因性(非过敏性)哮喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染之后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)；成年/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；慢性阻塞性肺、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法导致的气道高反应性加重，特别是其它吸入药物疗法；任何类型或成因的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎；任何类型或成因的尘肺症(一种慢性或急性炎症性、通常职业性肺病，通常伴有气道阻塞，且由反复吸入粉尘引起)，包括例如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落症、肺铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合征(Loffler's syndrome)；嗜酸性粒细胞、肺炎、寄生虫(特别是)侵扰(包括热带嗜酸性球增多症)；支气管与肺曲霉病；结节性多动脉炎(包括彻奇-斯全司综合征(Churg-Strauss syndrome))；嗜酸性球肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性球相关病症；牛皮癣；接触性皮炎；异位性皮炎；斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；过敏性血管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松懈；结膜炎；干眼症；和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和自体免疫性反应与自体免疫性组分或病因相关或具有自体免疫性组分或病因的炎症性疾病，包括自体免疫性血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红血球贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑狼疮；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳氏肉芽肿病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)；内分泌眼病变；格雷夫氏病；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前和后葡萄膜炎)；干眼症；和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；牛皮癣性关节炎；和丝球体肾炎(存在和不存在肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病变)；再狭窄；心肥大；动脉粥样硬化；心肌梗塞；缺血性中风；和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；肌肉萎缩性侧索硬化；杭丁顿氏舞蹈症(Huntington's disease)；和脑缺血；和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧引起的神经退化性疾病。

在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂选自艾德斯布(idelalisib)(吉利德科学公司(Gilead))、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，诺华公司)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，因泰克公司/罗氏公司)、匹替昔布(pictilisib)(GDC-0941，因泰克公司/罗氏公司)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，拜耳公司)、杜维昔布(duvelisib)(先前称为IPI-145，英菲尼迪制药公司(Infinity Pharmaceuticals))、PQR309(瑞士皮克医药公司(PiqurTherapeutics,Switzerland))和TGR1202(先前称为RP5230，TG医药公司(TGTherapeutics))。

根据本发明的方法，化合物和组合物可使用对于治疗癌症、自体免疫性病症、增殖性病症、炎症性病症、神经退化性或神经病症、精神***症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投与途径来投与。所需的确切量将在对象之间变化，取决于对象的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。为了便于投药和剂量均一性，本发明的化合物优选调配成单位剂型。如本文中使用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的***速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学技术中众所周知的类似因素。

本发明的药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物投与，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物可以经口或肠胃外以每天约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选约1mg/kg到约25mg/kg对象体重的剂量水平一天一或多次投与，以获得所需治疗效果。

用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。

可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，无菌非挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的非挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，例如油酸。

可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。

为了延长本发明的化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在一种油媒剂中来实现肠胃外投与的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮存形式。依据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物诱捕在与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮存可注射调配物。

供直肠或***投与的组合物优选是可以通过将本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或***腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。

用于口服投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及***胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。

还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣以及药物调配技术中众所周知的其他包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

用于局部或经皮投与本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可以需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制传递的附加优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

根据一个实施例，本发明涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性或降解蛋白激酶的方法，其包含使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

根据另一实施例，本发明涉及一种抑制或降解生物样品中的STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

如本文中所使用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、***、泪液或其它体液或其提取物。

抑制和/或降解生物样品中的STAT蛋白质或选自STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6或其突变体的蛋白质活性适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物样本储存以及生物分析法。

本发明的另一实施例涉及一种降解患者的蛋白激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

根据另一实施例，本发明涉及用于降解患者中的STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多种或其突变体和/或抑制其活性的方法，其包含向所述患者投与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供用于治疗有需要的患者中的由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B或STAT6中的一或多种或其突变体介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。这类病症在本文中详细描述。

取决于待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文中所使用，通常投与用以治疗具体疾病或病状的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。

本发明的化合物也可有利地与其它抗增生化合物组合使用。这类抗增生性化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗***；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；性腺释素(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性疾病的化合物；靶向、减小或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自康福马医药公司的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如来自葛兰素史克公司的SB715992或SB743921，或来自康必托公司的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，诸如来自艾瑞生物医药公司的ARRY142886、来自阿斯利康公司的AZD6244、来自辉瑞公司的PD181461，和甲酰四氢叶酸。

如本文中所使用，术语“芳香酶抑制剂”是指抑制***产生，例如底物雄烯二酮和睪固酮分别转化为雌酮和***的一种化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇类，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和具体地说，非类固醇类，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦是以商品名Aromasin^TM销售。福美司坦是以商品名Lentaron^TM销售。法屈唑是以商品名Afema^TM销售。阿那曲唑是以商品名Arimidex^TM销售。来曲唑是以商品名Femara^TM或Femar^TM销售。氨鲁米特是以商品名Orimeten^TM销售。包含化学治疗剂芳香酶抑制剂的本发明组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，诸如***肿瘤。

在一些实施例中，所述一或多种其它治疗剂是mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖吸收。在一些实施例中，mTOR抑制剂是依维莫司(everolimus)(诺华公司)；坦罗莫司(temsirolimus)(/>辉瑞公司)；和西罗莫司(sirolimus)(/>辉瑞公司)。

在一些实施例中，所述一或多种其它治疗剂是芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)(辉瑞公司)；阿那曲唑(anastazole)(阿斯利康公司)和来曲唑(letrozole)(/>诺华公司)。

如本文中所使用，术语“抗***”是指在***受体层面上拮抗***作用的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬是以商品名Nolvadex^TM销售。雷洛昔芬盐酸盐是以商品名Evista^TM销售。可以投与商品名为Faslodex^TM的氟维司群。包含化学治疗剂抗***的本发明组合尤其适用于治疗***受体阳性肿瘤，诸如***肿瘤。

如本文中所使用，术语“抗雄激素”是指能够抑制雄激素的生物作用的任何物质且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(Casodex^TM)。如本文中所使用，术语“性腺释素激动剂”包括(但不限于)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。可以投与商品名为Zoladex^TM的戈舍瑞林。

如本文中所使用，术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)泼尼等，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱偶联物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标Camptosar^TM投与。拓扑替康是以商品名Hycamptin^TM销售。

如本文中所使用，术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素类，诸如多柔比星(包括脂质调配物，诸如Caelyx^TM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；以及鬼臼毒素类依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷是以商品名Etopophos^TM销售。替尼泊苷是以商品名VM26-Bristol销售。多柔比星是以商品名Acriblastin^TM或Adriamycin^TM销售。表柔比星是以商品名Farmorubicin^TM销售。伊达比星是以商品名Zavedos^TM销售。米托蒽醌是以商品名Novantron销售。

术语“微管活性剂”是指微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，诸如太平洋紫杉醇和多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，诸如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇是以商品名Taxol^TM销售。多西他赛是以商品名Taxotere^TM销售。硫酸长春碱是以商品名Vinblastin R.P^TM销售。硫酸长春新碱是以商品名Farmistin^TM销售。

如本文中所使用，术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺是以商品名Cyclostin^TM销售。异环磷酰胺是以商品名Holoxan^TM销售。

术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。其包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。

术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(诸如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(诸如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨是以商品名Xeloda^TM销售。吉西他滨是以商品名Gemzar^TM销售。

如本文中所使用，术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标Carboplat^TM投与。奥沙利铂可例如以其销售形式，例如以商标Eloxatin^TM投与。

如本文中所使用，术语“Bcl-2抑制剂”包括(但不限于)对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾欣达公司(Ascenta)的泛Bcl-2抑制剂、姜黄素(泼尼等)、Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂(英菲尼迪制药公司/诺华医药公司)、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(泼尼等；参见WO2008118802)、纳维托克(navitoclax)(泼尼等，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥布托克(obatoclax)(泼尼等，参见WO2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。

如本文中所使用，术语“靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、减小或抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，诸如靶向、减小或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，诸如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、减小或抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、减小或抑制类胰岛素生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，诸如靶向、减小或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或生长因子生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、减小或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或艾普瑞林(ephrin)B4抑制剂；e)靶向、减小或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、减小或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、减小或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、减小或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，诸如靶向、减小或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、减小或抑制c-Abl家族的成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，诸如靶向、减小或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，诸如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维公司(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、减小或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族成员、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，诸如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、减小或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，诸如靶向、减小或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Gleevec^TM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，诸如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和达菲斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，达菲斯汀)；l)靶向、减小或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子家族(EGFR₁ ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈同二聚体或异二聚体形式)和其突变体的活性的化合物，诸如靶向、减小或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，诸如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合至EGF或EGF相关配位体的化合物、蛋白质或抗体，CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(Herceptin^TM)、西妥昔单抗(cetuximab)(Erbitux^TM)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、减小或抑制c-Met受体活性的化合物，诸如靶向、减小或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合于HGF的抗体；n)靶向、减小或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和卢佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向、减小或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、匹替昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、减小或抑制刺猬蛋白质(Hh)或平滑受体(smoothenedreceptor，SMO)通路的信号传导作用的化合物，包括(但不限于)环巴胺(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。

靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，诸如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。

在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是生长因子拮抗剂，诸如血小板衍生的生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可以用于本发明中的被批准的PDGF拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(礼来公司)。可以用于本发明中的被批准的EGFR拮抗剂包括西妥昔单抗(cetuximab)(/>礼来公司)；莱西单抗(necitumumab)(/>礼来公司)；帕尼单抗(panitumumab)(/>安进公司)；和奥希替尼(靶向被活化的EGFR，/>阿斯利康公司)。

如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、匹替昔布、PF-4691502、BYL-719、达妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。

如本文中所使用，术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和依鲁替尼(ibrutinib)。

如本文中所使用，术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)针对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。

BTK抑制性化合物的其它实例和可以通过所述化合物与本发明的化合物的组合治疗的病状可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

SYK抑制性化合物的其它实例和可以通过所述化合物与本发明的化合物的组合治疗的病状可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

PI3K抑制性化合物的其它实例和可以通过这类化合物与本发明的化合物的组合治疗的病状可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

JAK抑制性化合物的其它实例和可以通过这类化合物与本发明的化合物的组合治疗的病状可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。

其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid^TM)和TNP-470。

可以用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。

靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，诸如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。

诱导细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。

如本文中所使用，术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，诸如塞内昔布(celecoxib)(Celebrex^TM)、罗非考昔(rofecoxib)(Vioxx^TM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，诸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸，鲁米昔布(lumiracoxib)。

如本文中所使用，术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸是以商品名Didronel^TM销售。氯膦酸是以商品名Bonefos^TM销售。替鲁罗酸是以商品名Skelid^TM销售。帕米膦酸是以商品名Aredia^TM销售。阿仑膦酸是以商品名Fosamax^TM销售。伊班膦酸是以商品名Bondranat^TM销售。利塞膦酸是以商品名Actonel^TM销售。唑来膦酸是以商品名Zometa^TM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，诸如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(Certican^TM)、CCI-779和ABT578。

如本文中所使用，术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文中所使用，术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。

如本文中所使用，术语“Ras致癌同功异型物，诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras的抑制剂”是指靶向、减小或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)”，诸如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra^TM)。如本文中所使用，术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、减小或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，诸如特罗他汀(telomestatin)。

如本文中所使用，术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、减小或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、减小或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。

如本文中所使用，术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(Velcade^TM)、卡非唑米(安进公司)和依萨佐米(ixazomib)(/>武田制药公司)，和MLN 341。

如本文中所使用，术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如氢草氨酸酯肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其口服生物可用的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

如本文中所使用，术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、减小或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、减小或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物。

靶向、减小或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，诸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。

如本文中所使用，术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、减小或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减小或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、减小或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。

如本文中所使用，术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(Herceptin^TM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin^TM)、利妥昔单抗(rituximab)PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意谓完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体，以及抗体片段，只要其展现所需生物活性。

对于治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。详细地说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它可以用于治疗AML的药物，诸如道诺霉素、阿霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412组合投与。

其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(***糖苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。靶向、减小或抑制诸如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公开的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。如本文中所使用，生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，诸如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离辐射之类方法。上文和下文中所提及的术语“电离辐射”意谓以电磁射线(诸如X射线和γ射线)或粒子(诸如α粒子和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射在(但不限于)辐射疗法中提供且是所属领域中已知的。参见赫尔曼(Hellman),肿瘤学原理和实践中的放射疗法原理，癌症(Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles and Practice ofOncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。

还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文中所使用，术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，诸如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括(但不限于)氟达拉宾和/或胞嘧啶***糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合用于ALL)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。

还尤其包括针对VEGF的化合物、蛋白质或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐；Angiostatin^TM；Endostatin^TM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，诸如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，诸如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(Avastin^TM)。

如本文中所使用，光动力疗法是指使用称为光敏化合物的某些化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括使用诸如Visudyne^TM和卟吩姆钠(porfimer sodium)等化合物的治疗。

如本文中所使用，血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，诸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮和***(dexamethasone)。

含有皮质类固醇的植入物是指诸如氟新龙(fluocinolone)和***等化合物。

其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选是淋巴激素或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。

本发明的化合物还可以用作辅助治疗化合物以与其它药物诸如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物组合使用，尤其用于治疗诸如上文所提及的所述阻塞性或炎症性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的化合物可以与其它药物以固定医药组合物形式混合或其可以与其它药物分开投与，在其它药物之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文描述的本发明的化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，所述本发明的化合物和所述药物是在相同或不同医药组合物中。

适合的消炎药包括类固醇，尤其是糖皮质类固醇，诸如布***、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，诸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，诸如西洛司特(cilomilast)(葛兰素史克公司)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿公司(Byk Gulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(先灵葆雅公司(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维公司)、AWD-12-281(阿思得公司(Asta Medica))、CDC-801(新基医药公司)、SeICID(TM)CC-10004(新基医药公司)、VM554/UM565(弗纳利斯公司(Vernalis))、T-440(塔纳贝公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)以及尤其是福莫特罗和其药学上可接受的盐。合适的支气管扩张药物包括抗胆碱激导性或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐以及CHF 4226(凯西公司(Chiesi))和格隆溴铵(glycopyrrolate)。

适合的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、富马酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。

本发明的化合物与消炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗剂，诸如先灵-葆雅拮抗剂(Schering-Ploughantagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂(Takeda antagonist)，诸如氯化N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)的组合。

以编码序号、类属或商品名标识的活性化合物的结构可以从正版标准概要“摩克索引(The Merck Index)”或从数据库，例如国际专利(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。

本发明的化合物还可以与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射线疗法展现较差敏感性的肿瘤。

本发明的化合物可以单独投与，或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法呈固定组合形式，或本发明的化合物和一或多种其它治疗化合物是交错或彼此独立地投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。可除外或另外投与本发明的化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或其组合相组合以用于肿瘤治疗。如上文所描述，如在其它治疗策略的情形中作为辅助疗法一般，长期疗法同样是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状况的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如对有风险的患者。

所述额外药剂可以与含有本发明的化合物的组合物分开投与，作为多剂量方案的一部分。或者，所述药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依序或彼此间隔一定时间段，通常彼此间隔在五小时内提供。

如本文中所使用，术语“组合(combination)”、“被组合(combined)”和相关术语是指同时或依序投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的化合物可以与另一治疗剂以独立单位剂型或一起以单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包含本发明的化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。

可与载剂物质组合以制造单一剂型的本发明的化合物和额外治疗剂(在包含如上文所描述的额外治疗剂的所述组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和具体投与模式而变化。优选地，本发明组合物应调配成使得可投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明的化合物。

在包含额外治疗剂的所述组合物中，所述额外治疗剂和本发明的化合物可协同作用。因此，这类组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单药疗法中所需的量。在这类组合物中，可投与剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。

本发明的组合物中存在的一或多种其它治疗剂的量可不超过包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常将投与的量。优选地，本发明所公开的组合物中一或多种其它治疗剂的量将在包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂的给药剂量是通常投与所述药剂的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。如本文中所使用，短语“通常投与”意谓提供FDA批准的治疗剂以根据FDA标签插页给药的量。

本发明的化合物或其医药组合物还可以并入用于包覆可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置诸如假肢、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用血管支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些非所需作用。用本发明的化合物包覆的可植入装置是本发明的另一实施例。

示例性肿瘤免疫治疗剂

在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是免疫肿瘤学药剂。如本文中所使用，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调对象的免疫反应的药剂。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂与本发明化合物一起投与在治疗癌症方面具有协同作用。

肿瘤免疫治疗剂可以是例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物肿瘤免疫治疗剂的实例包括(但不限于)癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体是人源化或人类抗体。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者都使抗原特异性T细胞反应放大。

刺激分子和抑制分子中有一些是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合于共刺激或共抑制受体的一个重要膜结合配体家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合于共刺激或共抑制受体的另一个膜结合配体家族是结合于同源TNF受体家族成员的TNF家族分子，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫反应的细胞因子。

在一些实施例中，本发明的化合物与肿瘤免疫治疗剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，所述蛋白质诸如是CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，所述蛋白质诸如是B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是KIR的拮抗剂，诸如利瑞路单抗(lirilumab)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括(但不限于)CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗性抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂选自连接阳性共刺激受体的激动剂；减弱通过抑制性受体进行的信号传导的阻断剂；拮抗剂；以及全身性增加抗肿瘤T细胞的频率的一或多种药剂；克服肿瘤微环境内不同免疫抑制通路(例如阻断抑制性受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、消耗或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒消耗)、抑制诸如IDO的代谢酶或逆转/预防T细胞能量或耗竭)的药剂；和在肿瘤部位引发先天性免疫活化和/或炎症的药剂。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂是拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体是YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美单抗(tremelimumab)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是PD-1拮抗剂。在一些实施例中，PD-1拮抗剂是通过输注投与。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是特异性结合于程序性死亡-1(PD-1)受体且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂是拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体是OPDIVO(纳武单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂可以是皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是由PD-L2的细胞外域(B7-DC)与IgG1的Fc部分融合构成的重组蛋白，称为AMP-224。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂是拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体是MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂是拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体是BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂是激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体是乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂是激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体是BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是吲哚胺(2,3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，因赛特)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，新链生物公司(NewLink Genetics Corporation))；卡博替尼(capmanitib)(INC280，诺华公司)；GDC-0919(因泰克公司/罗氏公司)；PF-06840003(辉瑞公司)；BMS:F001287(百时美施贵宝公司)；Phy906/KD108(惠德制药公司(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，基恩医药公司(Kyn Therapeutics))；以及NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂是激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体是MEDI-6383或MEDI-6469。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是RG-7888(WO06/029879)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂是激动性CD40抗体。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂是拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体是鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂是激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体是瓦里木单抗(varlilumab)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿夫妥珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿特珠单抗(atezolimab)、艾维路单抗(avelumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡托莫西单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、因多莫得、奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊萨土西单抗(isatuximab)、拉立珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗、奥拉他单抗(olatatumab)、派姆单抗、皮立珠单抗、利妥昔单抗、替西单抗(ticilimumab)、萨马里珠单抗(samalizumab)或曲美单抗。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可以释放活化的肿瘤反应性T细胞且已显示在临床试验中可在递增数量的肿瘤组织结构，包括常规未认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型中诱导耐久的抗肿瘤反应。参见例如冈崎(Okazaki,T.)等人(2013)自然免疫学(Nat.Immunol.)14,1212-1218；邹(Zou)等人(2016)科学转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体纳武单抗(百时美施贵宝公司，又称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已显示可改善在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的RCC患者的总体存活。

在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可以用于本发明中的被批准的免疫调节治疗剂包括泊利度胺(pomalidomide)(新基医药公司)；来那度胺(lenalidomide)(/>新基医药公司)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(/>LEO医药公司(LEO Pharma))。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗是选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(树突时代公司(Dendreon)/凡利亚医药公司(Valeant Pharmaceuticals))，其被批准用于治疗无症状或最少症状的转移性去势抗性(激素难治性)***癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec)(/>百维公司(BioVex)/安进公司，先前称为T-VEC)，一种被批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下和结节病变的被基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂选自溶瘤病毒疗法，诸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，思拉公司(SillaJen)/前身为基瑞斯生物医药公司(Jennerex Biotherapeutics))，一种被工程改造成表达GM-CSF的针对肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)的胸苷激酶-(TK-)缺陷型牛痘病毒；派拉瑞普(pelareorep)(/>昂科生物技术公司(Oncolytics Biotech))，一种针对包括结肠直肠癌(NCT01622543)、***癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)在内的多种癌症的无法在非RAS活化细胞中复制的呼吸道肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变异体；恩那希瑞(enadenotucirev)(NG-348，帕西欧公司(PsiOxus)，先前称为ColoAd1)，一种针对卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤(诸如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌)(NCT02636036)的被工程改造成表达对T细胞受体CD3蛋白质具有特异性的全长CD80和抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(塔格瓦公司(Targovax)/前身为昂科公司(Oncos))，一种针对黑色素瘤(NCT03003676)和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)的被工程改造成表达GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，金尼克斯公司(Genelux GmbH))，在腹膜癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的被工程改造成分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人类钠碘同向运输蛋白(human sodium iodide symporter；hNIS)的牛痘病毒；或CG0070(科德公司(Cold Genesys))，一种针对膀胱癌(NCT02365818)的被工程改造成表达GM-CSF的腺病毒。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自JX-929(思拉公司/前身为基瑞斯生物医药公司)，一种被工程改造成表达胞嘧啶脱氨酶的TK-和牛痘生长因子缺陷型牛痘病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔格瓦公司/前身为昂科公司)，靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(迪尔特生物医药公司(TILT Biotherapeutics))，一种被工程改造的腺病毒，其称为：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP(维拉医药公司(ViraTherapeutics))，一种被工程改造成表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以进一步被工程改造成表达被设计成产生抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是被工程改造成表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。被工程改造成表达这类嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。

已构建如下CAR，其由可来源于天然配体的结合域、来源于对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)与能够在T淋巴细胞中产生活化信号的作为T细胞受体(TCR)的功能端的胞内域，诸如来自TCR的CD3-ζ信号传导域融合组成。在抗原结合时，这类CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导通路，且产生类似于由TCR复合物引发的活化信号的活化信号。

举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞是美国专利8,906,682中(琼(June)；以全文引用的方式并入本文中)中所描述的细胞之一，所述专利公开被工程改造成包含具有抗原结合域(诸如结合于CD19的域)的细胞外域与T细胞抗原受体复合物ζ链(诸如CD3ζ)的细胞内信号传导域融合的CAR-T细胞。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重新引导抗原识别。就CD19来说，抗原是在恶性B细胞上表达。当前有超过200个正在开展的在多种适应症中采用CAR-T的临床试验。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。

在一些实施例中，免疫刺激剂是视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子亚群的分化和维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群(诸如NK细胞)的分化中起关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt的活化剂是LYC-55716(莱西亚公司(Lycera))，当前正在针对治疗实体肿瘤(NCT02929862)的临床试验中对其进行评价。

在一些实施例中，免疫刺激剂是铎样受体(toll-like receptor，TLR)的激动剂或活化剂。适合TLR活化剂包括TLR9的激动剂或活化剂，诸如SD-101(德纳维公司(Dynavax))。SD-101是一种免疫刺激性CpG，正在针对B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和其它淋巴瘤(NCT02254772)对其进行研究。可以用于本发明中的TLR8的激动剂或活化剂包括莫托莫特(motolimod)(VTX-2337,维缇医药公司(VentiRx Pharmaceuticals))，正在针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)对其进行研究。

可以用于本发明中的其它肿瘤免疫治疗剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513,百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦里木单抗(CDX-1127,塞德斯医疗公司(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，因内特医疗公司(Innate Pharma)，百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫利珠单抗(monalizumab)(IPH2201，因内特医疗公司，阿斯利康公司)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安利西单抗(andecaliximab)(GS-5745，吉利德科学公司)，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司)，一种抗GITR单克隆抗体。

在一些实施例中，免疫刺激剂是选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、铎样受体的激动剂或活化剂、和RORγt的活化剂。

在一些实施例中，免疫刺激治疗剂是重组人类白细胞介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床上作为黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)以及白血病(NCT02689453)的疗法进行测试。在一些实施例中，免疫刺激剂是重组人类白细胞介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂是异二聚IL-15(hetIL-15，诺华公司/艾德牧公司(Admune))，一种由内源性IL-15的合成形式与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链的复合物构成的融合复合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期临床试验中针对黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)进行测试。在一些实施例中，重组人类白细胞介素12(rhIL-12)是NM-IL-12(纽药公司(Neumedicines,Inc.))、NCT02544724或NCT02542124。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自杰瑞亚当斯(Jerry L.Adams)等人,“小分子在免疫肿瘤学中的大机遇(Big opportunities for small molecules in immuno-oncology)”,癌症疗法(Cancer Therapy)2015,第14卷,第603-622页中所述之肿瘤免疫治疗剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自杰瑞亚当斯等人的表1中所述的实例。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自杰瑞亚当斯等人的表2中所列物的靶向肿瘤免疫学目标的小分子。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自杰瑞亚当斯等人的表1中所列小分子药剂的小分子药剂。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自皮特托古德(Peter L.Toogood),“小分子免疫肿瘤学治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”,生物有机和医学化学通讯(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)2018,第28卷,第319-329页中所述的小分子肿瘤免疫治疗剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是靶向如Peter L.Toogood中所述的通路的药剂。

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是选自桑德拉罗斯(Sandra L.Ross)等人,“双特异性T细胞接合子抗体构建体能够介导旁邻肿瘤细胞杀伤(Bispecific T cellengager/>antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)”,公共科学图书馆：综合(PLoS ONE)12(8):e0183390中所述的肿瘤免疫治疗剂，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是双特异性T细胞接合子/>抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体是CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子抗体构建体是EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞，释放细胞因子诱导旁邻细胞上细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS上调。在一些实施例中，双特异性T细胞接合子/>抗体构建体活化T细胞，由此诱导旁邻细胞溶解。在一些实施例中，旁邻细胞是在实体肿瘤中。在一些实施例中，溶解之旁邻细胞接近活化之T细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁邻细胞包含EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是离体扩增的肿瘤浸润T细胞。在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是将T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。

示例性免疫检查点抑制剂

在一些实施例中，肿瘤免疫治疗剂是如本文所描述的免疫检查点抑制剂。

如本文所使用，术语“检查点抑制剂”是指可以用于防止癌细胞避开患者的免疫***的药剂。抗肿瘤免疫破坏的一个主要机制称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于抗原使得抑制性受体上调所引起。这些抑制性受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。

PD-1以及共抑制性受体诸如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)和其它受体通常称为检查点调控因子。其充当分子“守门员”，其允许细胞外信息指示细胞周期进程和其它细胞内信号传导过程是否应该进行。

在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体。PD-1结合于程序性细胞死亡1受体(PD-1)以防止受体结合于抑制性配体PDL-1，由此压制肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。

在一个方面中，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在另一方面中，检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、完全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂抑制选自以下的检查点蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂与选自以下的检查点蛋白的配体相互作用：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合。在一个方面中，检查点抑制剂是免疫刺激剂、T细胞生长因子、白细胞介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，白细胞介素是IL-7或IL-15。在一个具体方面中，白细胞介素是被糖基化的IL-7。在另一方面中，疫苗是树突状细胞(DC)疫苗。

检查点抑制剂包括以统计显著方式阻断或抑制免疫***的抑制通路的任何药剂。这类抑制剂可以包括小分子抑制剂或可以包括结合于免疫检查点受体且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或结合于免疫检查点受体配体且阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可作为阻断或抑制的目标的示例性检查点分子包括(但不限于)CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2家族分子且在所有NK、γδ和记忆CD8⁺(αβ)T细胞上表达)、CD160(又称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括(但不限于)B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括结合于以下一或多种且阻断或抑制其活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049。示例性免疫检查点抑制剂包括曲美单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白质配体包括(但不限于)PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。

在某些实施例中，免疫检查点抑制剂是选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：纳武单抗伊匹单抗/>和派姆单抗/>在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，/>百时美施贵宝公司)；派姆单抗(抗PD-1抗体，/>默克公司)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，/>百时美施贵宝公司)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，/>阿斯利康公司)；和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体，/>因泰克公司)。

在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的群组：兰利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、皮立珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞路单抗、IPH2101、派姆单抗和曲美单抗。

在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是REGN2810(再生元制药公司)，一种在患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)和黑色素瘤(NCT03002376)的患者中测试的抗PD-1抗体；皮立珠单抗(CureTech)，又称为CT-011，一种在临床试验中用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的结合于PD-1的抗体；阿维鲁单抗(avelumab)(辉瑞公司/默克公司)，又称为MSB0010718C)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、梅克尔氏细胞癌、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的完全人类IgG1抗PD-L1抗体；或PDR001(诺华公司)，一种在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体肿瘤的结合于PD-1的抑制性抗体。曲美单抗(CP-675,206；阿斯利康公司)是已在针对多种适应症的临床试验中进行研究的针对CTLA-4的完全人类单克隆抗体，所述适应症包括：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、***癌、子宫内膜癌、肝脏中的转移癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、子***、转移性间变性甲状腺癌、尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(艾吉纳斯公司(Agenus))是在针对晚期实体肿瘤(NCT02694822)的1期临床试验中研究的抗CTLA4抗体。

在一些实施例中，检查点抑制剂是含T细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质-3(TIM-3)的抑制剂。可以用于本发明中的TIM-3抑制剂包括TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(泰萨罗公司)是在实体肿瘤(NCT02817633)中进行研究的抗TIM-3抗体。LY3321367(礼来公司)是在实体肿瘤(NCT03099109)中进行研究的抗TIM-3抗体。MBG453(诺华公司)是在晚期恶性病(NCT02608268)中进行研究的抗TIM-3抗体。

在一些实施例中，检查点抑制剂是具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体，或TIGIT(一种在某些T细胞和NK细胞上之免疫受体)的抑制剂。可以用于本发明中的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(昂科美德公司(Oncomed))；以及抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。

在一些实施例中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可以用于本发明中的LAG-3抑制剂包括BMS-986016和REGN3767以及IMP321。BMS-986016(百时美施贵宝公司)，一种抗LAG-3抗体，在神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)中进行研究。REGN3767(再生元制药公司)也是抗LAG-3抗体且在恶性病(NCT03005782)中进行研究。IMP321(伊姆特普股份公司(Immutep S.A.))是LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)和转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括OX40激动剂。正在临床试验中进行研究的OX40激动剂包括：PF-04518600/PF-8600(辉瑞公司)，一种针对转移性肾癌(NCT03092856)以及晚期癌症和肿瘤(NCT02554812；NCT05082566)的激动性抗OX40抗体；GSK3174998(默克公司)，一种处于1期癌症试验(NCT02528357)中的激动性抗OX40抗体；MEDI0562(医学免疫公司(Medimmune)/阿斯利康公司)，一种针对晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)的激动性抗OX40抗体；MEDI6469，一种针对患有结肠直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性***癌(NCT01303705)的患者的激动性抗OX40抗体(医学免疫公司/阿斯利康公司)；以及BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种针对晚期癌症(NCT02737475)的激动性抗OX40抗体。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括CD137(又称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中进行研究的CD137激动剂包括乌图木单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞公司)，一种针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)以及晚期癌症和肿瘤(NCT02554812和NCT05082566)的激动性抗CD137抗体；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种针对黑色素瘤和皮肤癌(NCT02652455)以及神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)的激动性抗CD137抗体。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括CD27激动剂。正在临床试验中进行研究的CD27激动剂包括：瓦里木单抗(CDX-1127，塞德斯医疗公司)，一种针对头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌瘤、结肠直肠癌、肾细胞癌和神经胶母细胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)的激动性抗CD27抗体。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正在临床试验中进行研究的GITR激动剂包括：TRX518(利普医疗公司(LeapTherapeutics))，一种针对恶性黑色素瘤和其它恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)的激动性抗GITR抗体；GWN323(诺华公司)，一种针对实体肿瘤和淋巴瘤(NCT02740270)的激动性抗GITR抗体；INCAGN01876(因赛特/艾吉纳斯公司)，一种针对晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)的激动性抗GITR抗体；MK-4166(默克公司)，一种针对实体肿瘤(NCT02132754)的激动性抗GITR抗体；和MEDI1873(医学免疫公司/阿斯利康公司)，一种针对晚期实体肿瘤(NCT02583165)的具有人类IgG1 Fc域的激动性六聚GITR-配体分子。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括诱导性T细胞共刺激剂(ICOS，也称为CD278)激动剂。正在临床试验中进行研究的ICOS激动剂包括：MEDI-570(医学免疫公司)，一种针对淋巴瘤(NCT02520791)的激动性抗ICOS抗体；GSK3359609(默克公司)，一种处于1期(NCT02723955)中的激动性抗ICOS抗体；JTX-2011(Jounce Therapeutics)，一种处于1期(NCT02904226)中的激动性抗ICOS抗体。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括杀伤细胞IgG样受体(KIR)抑制剂。正在临床试验中进行研究的KIR抑制剂包括：利瑞路单抗(IPH2102/BMS-986015，因内特医疗公司/百时美施贵宝公司)，一种针对白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)的抗KIR抗体；IPH2101(1-7F9,因内特医疗公司)，其针对骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；以及IPH4102(因内特医疗公司)，一种针对淋巴瘤(NCT02593045)的结合于长细胞质尾区的三个域(KIR3DL2)的抗KIR抗体。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括CD47与信号调控蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD47/SIRPa抑制剂包括：ALX-148(艾利斯医疗公司(Alexo Therapeutics))，一种处于1期(NCT03013218)中的结合于CD47且防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗性变异体；TTI-621(SIRPa-Fc，延龄草医疗公司(Trillium Therapeutics))，一种处于1期临床试验(NCT02890368和NCT02663518)中的通过连接SIRPa的N端CD47结合域与人类IgG1的Fc域产生且通过结合人类CD47且防止其将其“不许吞噬(do not eat)”信号递送到巨噬细胞来起作用的可溶性重组融合蛋白；CC-90002(新基医药公司)，一种针对白血病(NCT02641002)的抗CD47抗体；以及Hu5F9-G4(复赛文公司(Forty Seven,Inc.))，其针对结肠直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(医学免疫公司)，一种针对实体肿瘤(NCT02503774)的抗CD73抗体；以及BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种针对实体肿瘤(NCT02754141)的抗CD73抗体。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白刺激剂(STING，又称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正在临床试验中进行研究的STING激动剂包括：MK-1454(默克公司)，一种针对淋巴瘤(NCT03010176)的激动性合成环状二核苷酸；和ADU-S100(MIW815，艾度洛生物技术公司(Aduro Biotech)/诺华公司)，一种处于1期(NCT02675439和NCT03172936)中的激动性合成环状二核苷酸。

在一些实施例中，STAT3抑制/降解可显著增强CDN诱导的STING信号传导和抗肿瘤免疫性(裴(Pei)等人,癌症快报(Can.Lett.)2019,450:110)。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。正在临床试验中进行研究的CSF1R抑制剂包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，普利康公司(Plexxikon))，一种针对结肠直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃肠基质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)的CSF1R小分子抑制剂；以及IMC-CS4(LY3022855，礼来公司)，一种针对胰腺癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)的抗CSF-1R抗体；和BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华公司)，一种针对晚期实体肿瘤(NCT02829723)的口服使用的CSF1R抑制剂。

可以用于本发明中的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。正在临床试验中进行研究的NKG2A受体抑制剂包括莫利珠单抗(IPH2201，因内特医疗公司)，一种针对头颈赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)的抗NKG2A抗体。

在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是选自纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗或皮立珠单抗。

范例

通用合成方法

以下实例意图说明本发明，且不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果未另外提到，那么所有蒸发都是在减压下，优选在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。最终产物、中间物和起始材料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征，例如，MS、IR、NMR。所使用的缩写是所属领域中的那些常规缩写。

用于合成本发明化合物的所有起始材料、合成砌块(building block)、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的，或可通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法产生(胡本-韦尔(Houben-Weyl)，第4版，1952，《有机合成方法(Methods of OrganicSynthesis)》，蒂梅(Thieme)，第21卷)。此外，本发明化合物可通过所属领域的一般技术人员已知的有机合成方法产生，如以下实例中所示。

除非另外说明，否则所有反应都在氮气或氩气下进行。

质子NMR(¹H NMR)在氘化溶剂中进行。在本文所公开的某些化合物中，一或多个¹H位移与残余蛋白溶剂信号重叠；这些信号尚未报道于下文所提供的实验中。

分析仪器

对于酸性LCMS数据：LCMS记录在装备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH⁺]且装备有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0mm的安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020上，用0.0375体积％TFA/水(溶剂A)和0.01875体积％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱。将其它LCMS记录在附接有安捷伦6120质量检测器的安捷伦1290Infinity RRLC上。所使用的柱为BEH C18 50×2.1mm，1.7微米。柱流速为0.55ml/min且使用流动相(A)2mM乙酸铵/0.1％甲酸/水和(B)0.1％甲酸/乙腈。

对于碱性LCMS数据：LCMS记录在安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS 2020上，所述安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS 2020装备有电喷雾电离和四重MS检测器[ES+ve得到MH⁺]，且装备有经5mm C18涂布的二氧化硅填充的Xbridge C182.1×50mm柱或经5mm C18涂布的二氧化硅填充的Kinetex EVO C18 2.1×30mm柱，用0.05体积％NH₃·H₂O/水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱。

HPLC分析方法：HPLC在X Bridge C18 150*4.6mm，5微米上进行。柱流速为1.0ml/min且使用流动相(A)0.1％氨/水和(B)0.1％氨/乙腈。

制备型HPLC分析方法：在岛津LC-20AP和UV检测器上纯化化合物。所使用的柱为X-BRIDGE C18(250*19)mm，5μ。柱流速为16.0ml/min。流动相使用(A)0.1％甲酸/水和(B)乙腈。碱方法使用(A)5mM碳酸氢铵和0.1％ NH₃/水和(B)乙腈或(A)0.1％氢氧化铵/水和(B)乙腈。在202nm和254nm下记录UV光谱。

NMR方法：将1H NMR光谱记录在Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm探针(BBFO)上。化学位移以百万分率报道。

如下文实例中所描绘，在某些示例性实施例中，根据以下通用程序制备化合物。应了解，尽管一般方法描绘了某些本发明的化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一个的子类和种类。

中间物：

(3S,6S,10aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂环辛四烯-3-甲酸(中间物A)

如孙(Sun,Haiying)；尼科洛夫斯卡(Nikolovska-Coleska,Zaneta)；卢(Lu,Jianfeng)；马尔(Meagher,Jennifer L.)；杨(Yang,Chao-Yie)；邱(Qiu,Su)；富田(Tomita,York)；上田(Ueda,Yumi)；江(Jiang,Sheng)；克拉耶夫斯基(Krajewski,Krzysztof)；罗拉(Roller,Peter P.)；斯塔齐(Stuckey,Jeanne A.)；王(Wang,Shaomeng),美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society),第129卷,第49期,第15279-15294页和WO 2007/130626中所描述来合成(3S,6S,10aS)-6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a]氮杂环辛四烯-3-甲酸，其内容各自以引用的方式并入本文中。

2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(中间物B)和5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(中间物AR)

步骤1-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯

在25℃下在氮气气氛下向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸(20.00g，83.31mmol，CAS号7254-19-5)于THF(250.00mL)中的搅拌溶液中逐份添加2,2,2-三氯乙酰亚胺叔丁酯(45.51g，208.29mmol)。在0℃下历时10min向以上混合物中逐滴添加BF₃.Et₂O(2.36g，16.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在完成之后，将反应物用饱和Na₂CO₃水溶液(200mL)淬灭且用水(100mL)稀释。随后用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤且经无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，用PE/EtOAc(20/1)洗脱，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(22.8g，92％产率)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.90(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.03(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),1.57(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-1)]^-＝293.9,295.9。

步骤2-5-((二乙氧基磷酰基)羰基)-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯

在室温下向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(20.00g，67.53mmol)于甲苯(300.00mL)中的搅拌混合物中相继添加Pd₂(dba)₃.CHCl₃(3.5g，3.4mmol)、XantPhos(1.96g，3.38mmol)和TEA(6.84g，67.53mmol)。将反应***在真空中脱气且用CO吹扫若干次并在25℃下在CO气囊(约1atm)下搅拌10分钟。随后将膦酸二乙酯(9.32g，67.53mmol)添加到以上混合物中且将所得混合物在90℃下在CO气氛下搅拌4小时。在完成之后，过滤反应混合物且用DCM(3×15mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且通过反相快速用以下条件(柱：Spherical C18，20-40μm，330g；流动相A：水(0.05％ FA)，流动相B：ACN；流动速率：80mL/min；梯度(B％)：5％-5％，8min；40％-70％，30min；95％，5min；检测器：254nm；Rt：35min)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(18g，70％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.28(s,1H),8.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.97(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.37-7.34(m,1H),4.23-4.15(m,4H),1.58(s,9H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]⁺＝382.1。

步骤3-5-((二乙氧基磷酰基)羰基)-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯(55.00g，144.22mmol)于DCM(1100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(500mL)且将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩所得混合物。用Et₂O(1000mL)湿磨残余物，得到呈淡棕色固体状的标题化合物(46g，98％产率)：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.36(s,1H),8.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.39(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),4.21-4.18(m,4H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]^+＝326.1。

步骤4-5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(中间物AR)

在室温下在空气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸(100.00g，307.45mmol)和五氟苯酚(84.89g，461.17mmol)于DCM(1.50L)中的搅拌溶液中添加DCC(95.15g，461.17mmol)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌过夜。在完成之后，过滤所得混合物且用DCM(3×100mL)洗涤滤饼。随后将滤液在减压下浓缩至300mL DCM且用己烷(1L)稀释混合物。通过过滤收集沉淀固体且用己烷(3×100mL)洗涤，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(150g，含有微量DCU)。

步骤5-2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸

在室温下，在氩气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)羰基]-1H-吲哚-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(65.00g，132.30mmol)于无水DCM(1300mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TMSI(79.42g，396.90mmol)。将所得混合物在室温下在氩气气氛下搅拌30分钟。在完成之后，在减压下浓缩混合物。随后将残余物溶解于无水MeCN(500mL)中，随后将饱和Na₂S₂O₃水溶液(50mL)滴入溶液中，直到深棕色溶液变为淡黄色且产生沉淀。过滤悬浮液且用ACN/水(10/1，50mL，三次)洗涤滤饼且收集。用Et₂O(500ml)湿磨所收集固体，得到呈灰白色固体状的标题化合物(45g，78％)。LCMS(ESI,m/z):(M+1)⁺434.0。

(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a] [1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸(中间物H)

步骤1-(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并 [1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸甲酯

在0℃下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸甲酯(4.44g，13.01mmol，中间物AF)于DCM(50.00mL)中的溶液中添加TEA(3.95g，39.02mmol)和乙酰氯(1.53g，19.51mmol)，接着将混合物在室温下搅拌3小时。通过添加饱和NaHCO₃(100mL)来淬灭反应物且用DCM(5×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层在减压下浓缩。通过反相快速色谱(柱，C18硅胶；流动相，含CH₃CN的水(加上10mmol/L NH₄HCO₃)，15分钟内25％到40％梯度；检测器，UV 220/254nm)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(4.55g，91％产率)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.50(t,J＝8.6Hz,2H),4.17-4.13(m,1H),3.97-3.83(m,2H),3.77(s,3H),3.42-3.28(m,1H),3.21(dd,J＝14.3,10.7Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),2.30(s,3H),2.24-1.97(m,3H),1.90 -1.72(m,2H),1.44(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]⁺＝384.1。

步骤2-(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并 [1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸

在室温下向(5S,8S,10aR)-3-乙酰基-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸甲酯(4.5g)于THF(50.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加H₂O(50.0mL)和LiOH(5.29g，221mmol)且将所得混合物搅拌16小时。用HCl水溶液(1M)将混合物酸化到pH 6。通过过滤来收集沉淀的固体且用水(2×10.0mL)洗涤。随后将其在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物。(300MHz,CDCl₃)δ5.87(d,J＝6.9Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.54(t,J＝8.3Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),3.95-3.77(m,2H),3.68-3.63(m,3H),3.35(t,J＝12.5Hz,1H),2.36-2.34(m,2H),2.23(s,3H),2.01-1.98(s,1H),1.84-1.80(m,1H),1.45(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+1)]⁺＝370.2。

(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5] 二氮杂环辛四烯-8-甲酸(中间物AF)

如WO2011050068 A2 2011-04-28中所描述来合成(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸。

(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并 [1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸(中间物AW)

步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1, 5]二氮杂环辛四烯-3,8-二甲酸3,8-二甲酯

在室温下，在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸甲酯(10.00g，29.29mmol，中间物AF)和TEA(5.93g，58.58mmol)于DCM(200mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸甲酯甲基鎓酯(5.85g，43.94mmol)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，用水(200mL)淬灭所得混合物，随后用CH₂Cl₂(2×200mL)萃取反应混合物。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，且用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(13g，79％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.60-5.56(m,1H),4.59-4.54(m,,1H),4.50-4.44(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.08-3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),3.64-3.37(m,2H),3.31-3.24(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.42(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]^+＝400.2。

步骤2-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸

在室温下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3,8-二甲酸3,8-二甲酯(13.00g)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(3.90g，162.7mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内20％至50％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在38％ B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(10.3g，82％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.95-5.55(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.96-3.78(m,1H),3.73(s,3H),3.63-3.30(m,3H),2.39-2.32(m,1H),2.27-2.07(m,2H),2.07-1.66(m,3H),1.42(s,9H)。

5-((二乙氧基磷酰基)二氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(中间物AX)

步骤1-5-溴-1-苯并噻吩-2-羰基氯

在0℃下，在氮气气氛下向5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸(60g，233mmol，CAS编号7312-10-9)于DCM(2000mL)中的搅拌溶液中添加(COCl)₂(44.43g，350mmol)和DMF(2mL，25.91mmol)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩所得混合物，得到标题化合物(50g，78％产率)。

步骤2-5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯

在0℃下，在氮气气氛下向5-溴-1-苯并噻吩-2-羰基氯(80g，290mmol)和TEA(80.71mL，580.7mmol)于DCM(4000mL)中的搅拌溶液中添加苯基甲醇(47.09g，435mmol)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌16小时。在完成之后，在0℃下用饱和NH₄Cl(水溶液)(300mL)淬灭反应混合物且用CH₂Cl₂(3×400mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(3×500mL)洗涤，且用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。用PE/EA(10:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(80g，79％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49-8.41(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.96-7.88(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,3H),5.44-5.33(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝347.5,349.5。

步骤3-5-碘基-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯

用氩气填充配备有磁性搅拌棒的400mL密封瓶，随后添加5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯(10g，29mmol)、CuI(548.48mg，2.88mmol)、NaI(8.59g，57.3mmol)、甲基[2-(甲氨基)乙基]胺(2mL，0.576mmol)和二噁烷(150mL)。反应***再用氩气装填三次，接着将混合物在110℃下搅拌16小时。在完成之后，将反应***冷却到室温且用氯化铵水溶液淬灭。接着反应混合物用EtOAc(500mL×3)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(9g，79％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58-8.51(m,1H),8.36-8.31(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,3H),5.29-5.21(m,2H)。GC/MS(ESI,m/z):[(M)]⁺＝394.0。

步骤4-5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯

在25℃下向溴二氟甲基膦酸二乙酯(13.48g，50.48mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加镉(10.01g，89.03mmol)且将混合物在25℃下，在N₂气氛下搅拌4小时。随后通过在N₂气氛下过滤来去除未反应的镉，且在室温下用CuCl(5.05g，50.99mmol)和5-碘-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯(10.00g，25.37mmol)处理滤液。将所得混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌20小时。在完成之后，反应物在室温下用饱和NH₄Cl(水溶液)(500mL)淬灭且用所得混合物EtOAc(3×800mL)萃取。合并的有机层用盐水(8×300mL)洗涤，且用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内20％-95％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在95％ B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(9g,78％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21-8.14(m,2H),7.99-7.92(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.51-7.47(m,2H),7.46-7.35(m,3H),5.45-5.39(m,2H),4.30-4.11(m,4H),1.39-1.28(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝455.2。

步骤5-5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸

在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸苯甲酯(9.00g，19.80mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(716.62mg，6.73mmol)。将反应***在真空中脱气且用H₂吹扫若干次。接着将混合物在H₂气球(约1atm)下，在25℃下氢化16小时。在反应完成之后，通过硅藻土滤出Pd/C且用MeOH(3×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩相应滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内20％-55％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在48％ B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(5.5g，76％产率)(100mg，49％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.67(s,1H),8.31-8.20(m,3H),7.64-7.52(m,1H),4.22-4.01(m,4H),1.32-1.18(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝365.3。

二氟[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5-基]甲基膦酸(中间物BA)

步骤1-5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯

在室温下在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸(1.0g，2.74mmol，中间物AX)和五氟苯酚(0.56g，3.04mmol)于DCM(15mL)中的搅拌混合物中添加DCC(0.85g，4.12mmol)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，过滤所得混合物且用DCM(3×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液且将所得混合物悬浮于己烷(500mL)中。通过过滤来收集沉淀的固体且用己烷(3×50mL)洗涤，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，62％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.35-8.28(m,1H),8.26-8.20(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.78-7.64(m,1H),4.21-3.99(m,4H),1.35-1.21(m,6H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝531.5。

步骤2-呈白色固体状的二氟[2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1-苯并噻吩-5- 基]甲基膦酸

在25℃下，在氮气气氛下向5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸2,3,4,5,6-五氟苯酯(900mg，1.70mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TMSI(1697mg，8.49mmol)。将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌15分钟。在完成之后，在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内15％-75％B；流动速率：90mL/min；检测器：220/254nm；在65％ B下收集所需洗脱份)纯化残余物且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，75％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.61-8.55(m,1H),8.38-8.31(m,1H),8.21-8.14(m,1H),7.88-7.81(m,1H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝475.5。

(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3- 基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺 (中间物EB)

步骤1-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在25℃下，在氮气气氛下向三氟乙酸3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.00g，2.38mmol，中间物EL)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸(0.79g，2.61mmol，CAS编号198474-90-7)于DMA(10.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.17g，3.09mmol)和TEA(0.96g，9.49mmol)且将反应混合物搅拌1小时。在完成之后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内30％-80％B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在75％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，69％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38-8.33(m,1H),7.11-6.81(m,6H),6.80-6.69(m,1H),5.50-5.42(m,1H),5.26-5.21(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.58-4.52(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.45(s,3H),3.06-2.71(m,6H),2.67-2.43(m,3H),2.29-2.17(m,1H),1.79-1.53(m,4H),1.42(s,9H),1.29-1.01(m,3H),0.96-0.68(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝668.3。

步骤2-3-[5-(3-[1-[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基]丙基)- 3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐

在室温下，在氮气气氛下向N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，1.65mmol)于DCM(10.00mL)中的搅拌溶液中添加含HCl(气态)的1,4-二噁烷(10.00mL)且将反应混合物搅拌2小时。在完成之后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，90％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.31-7.21(m,2H),7.14-6.89(m,4H),5.40-5.28(m,1H),4.74-4.64(m,1H),4.51-4.46(m,1H),3.77-3.58(m,1H),3.42(s,3H),3.20-2.54(m,9H),2.22-2.12(m,1H),1.81-1.39(m,5H),1.35-0.97(m,3H),0.91-0.69(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝568.7。

步骤3-N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基] 氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯

在25℃下，在氮气气氛下向3-[5-(3-{1-[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基}丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(900mg，1.49mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁酸(366.9mg，1.49mmol)于DMA(10.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(736.42mg，1.937mmol)和TEA(603.02mg，5.960mmol)且将反应混合物搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内20％-70％ B；流动速率：90mL/min；检测器：220/254nm；在65％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，84％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.53-9.28(m,1H),7.89-7.75(m,1H),7.08-6.95(m,2H),6.96-6.64(m,6H),6.31-6.15(m,1H),5.63-5.50(m,1H),5.39-5.18(m,1H),5.13-5.00(m,1H),4.50(d,J＝12.8Hz,1H),4.25-4.07(m,1H),3.86-3.71(m,1H),3.45(s,3H),3.05-2.39(m,8H),2.30-2.21(m,3H),2.11-1.95(m,4H),1.71-1.62(m,3H),1.42(s,9H),1.29-0.96(m,3H),0.99-0.79(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝796.6。

步骤4-(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺盐酸盐

在室温下，在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1mmol)于二噁烷(10mL，120mmol)中的搅拌溶液中添加含HCl(气态)的1,4-二噁烷(10mL，200mmol)且将反应混合物搅拌2小时。在完成之后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(900mg，98％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.26-7.14(m,2H),7.10-6.90(m,4H),5.37-5.30(m,1H),5.14-5.04(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.04-3.84(m,2H),3.44-3.40(m,3H),3.11-2.89(m,4H),2.88-2.36(m,7H),2.22-1.94(m,3H),1.76-1.05(m,8H),0.85-0.64(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝696.2。

(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3- 基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙基]哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺 (中间物EC)

步骤1-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙基]哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在25℃下，在氮气气氛下向3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮；三氟乙醛(1.00g，2.38mmol，中间物EM)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸(0.72g，2.39mmol，CAS编号198474-90-7)于DMA(10.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.17g，3.09mmol)和TEA(0.96g，9.48mmol)且将反应混合物搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着在以下条件下通过反相快速色谱纯化残余物：柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加上10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内25％-85％ B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在73％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g,69％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36-8.33(m,1H),7.11-6.81(m,6H),6.80-6.69(m,1H),5.48-5.44(m,1H),5.26-5.21(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.56-4.51(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.48-3.42(m,3H),3.06-2.71(m,6H),2.67-2.43(m,3H),2.29-2.17(m,1H),1.79-1.53(m,4H),1.42(s,9H),1.29-1.01(m,3H),0.96-0.68(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝668.3。

步骤2-3-[4-(3-{1-[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基}丙基)- 3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐

在室温下，在氮气气氛下向N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g，1.65mmol)于二噁烷(10.00mL，118.04mmol)中的搅拌溶液中添加含HCl(气态)的1,4-二噁烷(10.00mL，175.1mmol)且将混合物搅拌2小时。在完成之后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，90％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.31-7.21(m,2H),7.14-6.89(m,4H),5.40-5.28(m,1H),4.74-4.64(m,1H),4.51-4.47(m,1H),3.77-3.58(m,1H),3.71-3.64(m,3H),3.20-2.54(m,9H),2.22-2.12(m,1H),1.81-1.39(m,5H),1.35-0.97(m,3H),0.91-0.69(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝568.7。

步骤3-N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基] 氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气气氛下向3-[4-(3-{1-[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基}丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(900mg，1.49mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁酸(366.89mg，1.490mmol)于DMA(10mL，110mmol)中的搅拌溶液中添加HATU(736.42mg，1.937mmol)和TEA(603.02mg，5.959mmol)且将反应混合物搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，300g；洗脱剂A：水(加上10mmol/LFA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内20％-70％ B；流动速率：90mL/min；检测器：220/254nm；在65％B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，84％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.53-9.28(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.06-7.01(m,2H),6.96-6.64(m,6H),6.28-6.23(m,1H),5.61-5.56(m,1H),5.39-5.18(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.55-4.50(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.63(s,3H),3.51-3.40(m,3H),3.05-2.39(m,8H),2.11-1.95(m,4H),1.71-1.62(m,3H),1.42(s,9H),1.29-0.96(m,3H),0.99-0.79(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝796.6。

步骤4-(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺盐酸盐

在室温下，在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1mmol)于二噁烷(10mL，120mmol)中的搅拌溶液中添加含HCl(气态)的1,4-二噁烷(10mL，120mmol)且将反应混合物搅拌2小时。在完成之后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(900mg，98％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.26-7.14(m,2H),7.10-6.90(m,4H),5.37-5.33(m,1H),5.14-5.04(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.04-3.84(m,2H),3.46-3.40(m,3H),3.11-2.89(m,4H),2.88-2.36(m,7H),2.22-1.94(m,3H),1.76-1.05(m,8H),0.85-0.64(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝696.2。

(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基- 2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]戊烷二酰胺(中间物ED)

步骤1-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，在氮气气氛下向三氟乙酸3-{3-甲基-2-氧代-4-[5-(哌啶-4-基)戊基]-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮(2.8g，5.5mmol，中间物EO)和(S)-[(叔丁氧基羰基)氨基](环己基)乙酸(1.55g，6.03mmol，CAS编号109183-71-3)于DMA(25mL)中的搅拌溶液中相继添加TEA(3.81mL，27.4mmol)和HATU(2.50g，6.58mmol)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内15％至45％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在38％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(2.26g，65％产率)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),5.40(t,J＝8.6Hz,1H),5.21(dd,J＝12.5,5.3Hz,1H),4.59-4.55(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.65(s,3H),3.12-2.86(m,4H),2.86-2.62(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.85-1.58(m,9H),1.54-1.39(m,12H),1.36-1.22(m,3H),1.17-0.99(m,6H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝638.4。

步骤2–三氟乙酸3-[4-(4-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丁基)- 3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮

在室温下，在氮气气氛下向N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.26g，3.54mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(8mL)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(20mL)湿磨来纯化残余物且将沉淀的固体在真空中干燥，得到呈黄色半固体状的标题化合物(2.48g)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝538.4。

步骤3-N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，在氮气气氛下向三氟乙酸3-[4-(4-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丁基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.48g，3.901mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁酸(1.06g，4.29mmol，CAS编号13726-85-7)于DMA(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加TEA(2.71mL，19.5mmol)和HATU(1.78g，4.68mmol)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱，Welflash TM C18-1，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内25％至55％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在54％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.6g，87.01％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01-8.75(m,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(td,J＝7.8,4.2Hz,1H),6.89(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.76-6.60(m,2H),5.89-5.68(m,1H),5.40-5.21(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.20-4.18(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.68(s,3H),3.07-3.01(m,1H),2.99-2.84(m,4H),2.84-2.69(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.43-2.16(m,3H),2.02-1.97(m,2H),1.89-1.57(m,10H),1.52-1.42(m,12H),1.38-0.91(m,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝766.4。

步骤4–三氟乙酸(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]戊烷二酰胺

在室温下，在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.6g，3.4mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(10mL)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(20mL)湿磨来纯化残余物且将沉淀的固体在减压下干燥，得到呈黄色半固体状的标题化合物(2g)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝666.4。

3-[5-(4-{1-[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基}丁-1-炔-1- 基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物EE)

步骤1-4-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基] 丁-3-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气气氛下向4-(丁-3-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.00g，16.85mmol，中间物EP)于DMSO(30.00mL)和TEA(10.00mL)中的搅拌溶液中相继添加3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5.70g，16.9mmol，中间物BI)、CuI(0.32g，1.7mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.95g，1.69mmol)。将所得混合物在80℃下，在氮气气氛下搅拌4小时。在完成之后，使反应混合物冷却到室温。在减压下浓缩所得混合物以去除过量的TEA。接着向残余物中添加FA(3mL)且用水(100mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物，合并的有机层用盐水(8×50mL)洗涤且用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。用CH₂Cl₂/MeOH(60:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.8g，46％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),7.15(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.07(d,J＝1.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.21(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.19-4.04(m,2H),3.44(s,3H),2.99-2.93(m,1H),2.89-2.85(m,1H),2.81-2.65(m,3H),2.47(t,J＝6.9Hz,2H),2.30-2.19(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.64-1.66(m,3H),1.48(s,9H),1.21-1.10(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝495.3。

步骤2-三氟乙酸3-{3-甲基-2-氧代-5-[4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基]-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮

在室温下，在空气气氛下向4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，4.9mmol)于DCM(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(3.00mL)。将所得混合物在室温下，在空气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(2×50mL)湿磨来纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(2.5g，94％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),7.23(s,1H),7.10(s,2H),5.38(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.34(s,3H),3.28(d,J＝12.7Hz,2H),2.95-2.81(m,2H),2.78-2.59(m,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.10-1.98(m,1H),1.92-1.83(m,2H),1.73-1.69(m,1H),1.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.40-1.27(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝395.3。

步骤3-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基]哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下，在空气气氛下向三氟乙酸3-[3-甲基-2-氧代-5-[4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基]-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.3g，4.7mmol)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸(1.69g，5.60mmol，CAS编号198474-90-7)于DMA(15mL)中的搅拌溶液中相继添加TEA(2.36g，23.4mmol)和HATU(2.13g，5.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内35％-65％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在60％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(2.3g，73％产率)。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57-8.51(m,1H),7.17-7.09(m,1H),7.09-7.05(m,2H),7.03-6.86(m,2H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),5.57-5.43(m,1H),5.22(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.86-4.82(m,1H),4.58(d,J＝13.2Hz,1H),3.80(t,J＝16.1Hz,1H),3.43(s,3H),3.06-2.95(m,2H),2.95-2.83(m,3H),2.77-2.73(m,1H),2.68-2.50(m,2H),2.46-2.41(m,2H),2.26-2.22(m,1H),1.79(d,J＝13.5Hz,1H),1.74-1.66(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.42(s,9H),1.16-1.05(m,1H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝678.2。

步骤4–三氟乙酸3-[5-(4-{1-[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]哌啶-4- 基}丁-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮

在室温下，在空气气氛下向N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.3g，3.4mmol)于DCM(15.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(3.00mL)。将所得混合物在室温下，在空气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(2×60mL)湿磨来纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(2.3g，90％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),8.16(d,J＝22.8Hz,4H),7.51-7.29(m,2H),7.21(s,1H),7.11-7.07(m,2H),5.38(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.69-4.43(m,2H),4.39-4.35(m,1H),3.88-3.75(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.01-2.88(m,4H),2.75-2.59(m,2H),2.45-2.41(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.54-1.50(m,1H),1.42-1.38(m,1H),1.04-0.94(m,1H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝578.5。

(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3- 基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺(中间物EF)

步骤1-N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下，在空气气氛下向三氟乙酸3-[5-(4-{1-[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]哌啶-4-基}丁-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.3g，3.4mmol，中间物EE)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁酸(1.01g，4.09mmol，CAS编号13726-85-7)于DMA(15mL)中的搅拌溶液中相继添加TEA(1.72g，17.0mmol)和HATU(1.55g，4.09mmol)。将所得混合物在室温下，在空气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内35％-65％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在51％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.83g，67％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.29-9.19(m,1H),7.73(s,1H),7.14-7.08(m,1H),7.09-6.96(m,3H),6.93-6.89(m,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(s,1H),6.15(s,1H),5.54-5.52(m,1H),5.35-5.20(m,1H),5.10-5.03(m,2H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),4.17(s,1H),3.81(s,1H),3.41(s,3H),3.01-2.82(m,3H),2.76-2.62(m,1H),2.54-2.50(m,1H),2.41(q,J＝6.9Hz,2H),2.25-2.21(m,3H),1.97-1.93(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.71-1.61(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.50-1.44(m,2H),1.42(s,9H),1.17-1.07(m,1H),0.92-0.88(m,1H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝806.4。

步骤2–三氟乙酸(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺

在室温下，在空气气氛下向N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g，2.2mmol)于DCM(3.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(1.00mL)。将所得混合物在室温下，在空气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(2×10mL)湿磨来纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(1.6g，89％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H),8.87(t,J＝6.4Hz,1H),8.18(s,3H),7.44(s,1H),7.42-7.27(m,1H),7.22(s,1H),7.11-7.07(m,3H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),5.75-5.65(s,2H),5.38(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.00-4.96(m,1H),4.35(d,J＝12.5Hz,1H),3.95(t,J＝15.3Hz,1H),3.85-3.81(m,1H),3.34(s,3H),3.05-2.92(m,1H),2.90-2.86(m,2H),2.74-2.54(m,3H),2.43(q,J＝7.9Hz,2H),2.26-2.22(m,2H),2.06-2.02(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.75-1.58(m,2H),1.49-1.45(m,2H),1.05-0.98(m,1H),0.85-0.75(m,1H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝706.4。

3-[4-(4-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丁-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物EG)

步骤1-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，在氮气气氛下向三氟乙酸3-{3-甲基-2-氧代-4-[4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基]-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮(4g，8.122mmol，中间物EQ)和(S)-[(叔丁氧基羰基)氨基](环己基)乙酸(2.30g，8.934mmol，CAS编号109183-71-3)于DMA(30.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(5.64mL，40.6mmol)和HATU(3.71g，9.75mmol)。接着将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：40分钟内40％-80％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在69％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.9g，76％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(t,J＝7.9Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),5.44-5.39(m,1H),5.25-5.17(m,1H),4.67-4.61(m,1H),4.53-4.46(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.77(s,3H),3.18-2.98(m,1H),2.97-2.68(m,3H),2.68-2.57(m,1H),2.56-2.44(m,2H),2.29-2.15(m,1H),1.95-1.60(m,11H),1.43(s,9H),1.33-0.95(m,7H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝634.3。

步骤2-3-[4-(4-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丁-1-炔-1-基)- 3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐

在0℃下，在氮气气氛下向N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.9g，6.2mmol)于DCM(30.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加4M HCl(气态)之1,4-二噁烷溶液(20.00mL)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(50.00mL)湿磨来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.6g，98％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.20-7.12(m,2H),7.10-7.06(m,2H),5.43-5.35(m,1H),4.67-4.48(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.09-3.93(m,1H),3.81(s,3H),3.27-3.19(m,1H),3.06-2.75(m,4H),2.67-2.60(m,2H),2.29-2.21(m,1H),2.05-1.59(m,11H),1.51-1.06(m,7H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝534.5。

(2S)-2-氨基-N1-((1S)-1-环己基-2-(4-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁-3-炔-1-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)戊烷二酰胺(中间物EH)

步骤1-N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基] 氨甲酰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，在氮气气氛下向3-[4-(4-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丁-1-炔-1-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(3.6g，6.31mmol，中间物EG)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁酸(1.87g，7.58mmol，CAS编号13726-85-7)于DMA(30.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(3.19g，31.6mmol)和HATU(2.88g，7.58mmol)。将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物以去除TEA。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内30％-65％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在60％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.3g，89％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.70-9.43(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.89-6.70(m,3H),6.15(s,1H),5.59-5.53(m,1H),5.47-5.26(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.64-4.58(m,1H),4.27-3.96(m,2H),3.77(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.99-2.84(m,2H),2.83-2.55(m,2H),2.56-2.46(m,2H),2.36-2.13(m,3H),2.02-1.53(m,12H),1.42(s,9H),1.32-0.90(m,7H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝762.5。

步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)- 3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]戊烷二酰胺盐酸盐

在0℃下，在氮气气氛下向N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨甲酰基}丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.1g，2.8mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加4M含HCl(气态)之1,4-二噁烷溶液(15.00mL)。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(30.00mL)湿磨来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2g，99％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.11(s,1H),8.77-8.57(m,1H),8.36(broad,3H),7.54-7.49(m,1H),7.27-6.87(m,1H),5.58-5.27(m,2H),4.72-4.56(m,1H),4.51-4.29(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.67(s,3H),3.50-3.29(m,1H),3.19-2.81(m,2H),2.80-2.56(m,4H),2.27-2.20(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.82-1.37(m,12H),1.34-0.84(m,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝662.3。

3-[5-(3-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丙基)-3-甲基-2-氧代- 1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物EI)

步骤1-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下向3-{3-甲基-2-氧代-5-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮(1.688g，4.390mmol，中间物EL)和(S)-[(叔丁氧基羰基)氨基](环己基)乙酸(899.8mg，3.497mmol，CAS编号109183-71-3)于DMA(13mL)中的搅拌溶液中相继添加TEA(1.8g，18mmol)和HATU(1.6g，4.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在完成之后，通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内25％-65％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，84％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(s,1H),6.93-6.83(m,2H),6.75-6.71(m,1H),5.42-5.38(m,2H),5.23(dd,J＝12.6,5.4Hz,2H),4.59-4.56(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.45(s,3H),3.11-3.00(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.90-2.71(m,2H),2.67-2.63(m,2H),2.58-2.55(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.75-1.79(m,4H),1.66-1.69(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.44(s,9H),1.34-1.37(m,2H),1.25-1.21(m,1H),1.19-0.99(m,7H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝624.4。

步骤2-3-[5-(3-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丙基)-3-甲基- 2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮

在室温下向N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.334g，3.742mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(4mL)且将所得混合物搅拌30分钟。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(2×10mL)湿磨来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，99％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(s,1H),7.96(s,3H),6.92-6.87(m,2H),6.77(s,1H),6.32(s,3H),5.30-5.26(m,1H),4.56-4.52(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.46(s,3H),3.08-3.04(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.69-2.65(m,4H),2.27-2.24(m,1H),1.85-1.78(m,4H),1.75-1.66(m,9H),1.36-1.23(m,4H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝524.2。

(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基- 2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]戊烷二酰胺(中间物EJ)

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步骤1-N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下向3-[5-(3-{1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]哌啶-4-基}丙基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.322g，4.434mmol，中间物EI)和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氨甲酰基丁酸(1.09g，4.434mmol，CAS编号13726-85-7)于DMA(20.00mL)中的搅拌溶液中相继添加TEA(2.24g，22.1mmol)和HATU(2.02g，5.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内25％-55％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.115g，64％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.51-9.39(m,1H),7.87-7.77(m,2H),7.04-6.97(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.80-6.72(m,2H),5.60-5.55(m,2H),5.39-5.30(m,2H),5.30-5.21(m,2H),4.54-4.46(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.45(s,3H),2.93-2.85(m,10H),2.66-2.58(m,4H),2.29-2.18(m,3H),2.01-1.87(m,2H),1.66-1.58(m,4H),1.42(s,9H),1.31-1.00(m,3H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝752.4。

步骤2-(2S)-2-氨基-N-[(1S)-1-环己基-2-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)- 3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]戊烷二酰胺

在室温下向N-[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(1S)-1-环己基-2-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-2-氧代乙基]氨甲酰基-}丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.115g，2.813mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(4mL，50mmol)且将混合物搅拌30分钟。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.8g，99％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),8.62-8.53(m,2H),8.14-8.10(m,3H),7.44-7.40(m,2H),7.05-6.95(m,3H),6.90-6.83(m,2H),5.34(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.68-4.59(m,2H),4.39-4.33(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.46(s,3H),3.10-2.96(m,1H),2.96-2.84(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.62-2.58(m,4H),2.26-2.15(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.69-1.59(m,8H),1.27-0.97(m,6H),0.88-0.86(m,1H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝652.4。

(2S,11S)-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸(中间物EK)

步骤1-(2S)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯

在0℃下，在氮气气氛下向(2S)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(500.00g，3064.2mmol，CAS编号79815-20-6)于MeOH(7.50L)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl₂(333.43mL，2802.6mmol)。将所得混合物在65℃下，在氮气气氛下搅拌16小时。在完成之后，使反应混合物冷却到室温。接着在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM(3000mL)中，接着用饱和NaHCO₃(水溶液)中和到pH 7。用CH₂Cl₂(3×1500mL)萃取所得混合物。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(500g，92％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.15-7.04(m,2H),6.81-6.72(m,2H),4.42(dd,J＝10.2,5.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.44-3.34(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝178.1。

步骤2-(3S)-4-[(2S)-2-(甲氧基羰基)-2,3-二氢吲哚-1-基]-4-氧代-3-(2,2,2- 三氟乙酰胺基)丁酸

在室温下，在氮气气氛下向(2S)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(400.00g，2257.3mmol)的搅拌混合物中逐滴添加含N-[(3S)-2,5-二氧代氧杂环戊烷-3-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(524.16g，2483.028mmol，CAS编号777-33-3)的EtOAc(3.00L)持续3小时。将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌过夜。在完成之后，反应混合物用水(2×1L)洗涤且用无水Na₂SO₄干燥。在减压下浓缩合并的有机层，得到呈棕色固体状的标题化合物(800g，91％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),9.99(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),5.32(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),5.03-4.98(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.64(s,3H),3.21-3.17(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.74-2.67(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]^-＝387.2。

步骤3-(2S,11S)-9,12-二氧代-11-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0 ^[4,13]]十三-4,6,8(13)-三烯-2-甲酸甲酯

向(3S)-4-[(2S)-2-(甲氧基羰基)-2,3-二氢吲哚-1-基]-4-氧代-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酸(15.00g，38.63mmol)于DCE(250.00mL)中的溶液中相继添加DMF(0.30mL，4.1mmol)和草酰氯(4.44mL，35.0mmol)。接着将混合物在25℃下搅拌20分钟，接着冷却到0℃。在5分钟之后，向混合物中一次性添加AlCl₃(20.60g，154.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，接着在25℃下搅拌2小时，接着放置于预先加热的油浴(50℃)中且在氮气气氛下搅拌16小时。添加额外量的AlCl₃(5.15g，38.6mmol)且在50℃下再搅拌3.5小时。在完成之后，将反应混合物冷却到室温，接着倒入冰水(0.6L)中，接着添加DCM(0.5L)和水(0.3L)。将所得混合物过滤且用DCM(3×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过用醚(300mL)湿磨来纯化残余物。过滤所得混合物。在减压下浓缩滤液。用PE:EtOAc(20:1到8:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(4g，28％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝5.8Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.46(dd,J＝10.8,2.5Hz,1H),4.94-4.89(m,1H),3.80(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.37-3.20(m,3H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M-H)]^-＝369.1。

步骤4-(2S,11S)-12-氧代-11-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4, 13]]十三-4,6,8(13)-三烯-2-甲酸酯

在压力罐中，向(2S,11S)-9,12-二氧代-11-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4,6,8(13)-三烯-2-甲酸甲酯(42.00g，113.4mmol)于HOAc(1000.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％,10g)。接着将混合物在室温下，在60psi氢气压下氢化72小时。在完成之后，反应混合物用硅藻土垫过滤且在减压下浓缩。用PE/EtOAc(20:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(24.8g，61％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,1H),7.19-7.01(m,3H),5.38-5.26(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.78(s,3H),3.57-3.50(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.26-3.15(m,2H),2.48-2.43(m,1H),2.29-2.14(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝357.2。

步骤5-(2S,11S)-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-12-氧代-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4, 13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸

将(2S,11S)-12-氧代-11-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1-氮杂三环[6.4.1.0^[4,13]]十三-4(13),5,7-三烯-2-甲酸甲酯(50.00g，140.3mmol)和LiOH(16.80g，701.7mmol)于THF(300.00mL)/H₂O(300.00mL)中的溶液在室温下，在氮气气氛下搅拌3小时。用HCl(2M)将溶液中和到pH 10。在室温下向上述溶液中逐滴添加Boc₂O(33.03mL，151.4mmol)。将所得混合物再在室温下搅拌过夜。在完成之后，在减压下浓缩所得混合物。所得混合物用水(200mL)洗涤。通过过滤来收集沉淀的固体且用水(3×30mL)洗涤且在减压下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(35g，72％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.85(s,1H),7.13-7.09(m,2H),7.08-7.04(m,1H),7.00-6.95(m,1H),5.03(dd,J＝11.1,2.6Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.58-3.41(m,1H),3.19-2.91(m,3H),2.14-1.91(m,2H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝347.2。

[1-[(4-甲氧苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(中间物BG)

步骤1-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸

在-5℃下向2-氨基戊烷二酸(210g，1.43mol，CAS编号617-65-2)于H₂O(800mL)和HCl(12M,210mL)中的溶液中添加NaNO₂(147g，2.13mol)于H₂O(400mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌12小时。在完成之后，将混合物浓缩且接着溶解于EA(500mL)中，并且过滤且用EA(3×100mL)洗涤。滤液和经洗涤的溶液用Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(200g，粗产物)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.43(s,1H),5.02-4.95(m,1H),2.67-2.38(m,4H)

步骤2-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺

在0℃下向5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(120g，922mmol)缓慢地添加SOCl₂(246g，2.07mol)。将混合物在85℃下搅拌3小时，且接着将混合物在15℃下搅拌6小时。在真空中浓缩混合物。在0℃下，在N₂下将残余物溶解于无水DCM(1L)中。接着添加Et₃N(187g，1.84mol)和4-甲氧基苯甲基胺(101g，738mmol)于DCM(400mL)中的溶液，接着将混合物在15℃下搅拌3小时。在完成之后，添加水(600mL)且用DCM(3×300mL)萃取混合物。合并的有机相用0.5MHCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且通过快速硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(138g，60％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.22-7.20(d,J＝8.0,1H),6.89-6.87(d,J＝8.0,1H),4.90-4.86(m,1H),4.47-4.4.36(m,2H)3.81(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.40-2.38(m,1H)；LC-MS(ESI⁺)m/z 272.0(M+Na)⁺。

步骤3-3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮

将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-四氢呋喃-2-甲酰胺(138g，553mmol)于无水THF(1500mL)中的溶液冷却到-78℃。接着，在-78℃下，在氮气气氛下缓慢地逐滴添加含t-BuOK(62.7g，559mmol)的无水THF(1000mL)溶液。将所得反应混合物在-40℃下搅拌1小时。在完成之后，反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(128g，92％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.32(m,2H),6.89-6.81(m,2H),4.91(s,2H),4.17-4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.54(s,1H),2.98-2.87(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.80(dq,J＝4.8,13.1Hz,1H)。

步骤4-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯

在0℃下向3-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0g，173mmol)和吡啶(27.3g，345mmol)于DCM(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺酰酯(73.0g，258mmol)。将混合物在-10℃下，在N₂下搅拌1.5小时。在完成之后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1/8:1)纯化残余物，得到呈浅黄色胶状的标题化合物(45.0g，68％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.82(m,2H),5.32-5.28(m,1H),4.91(s,2H),3.79(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.41-2.35(m,2H)。

5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中间物BH)

步骤1-5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺

将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230g，1.05mol，CAS#321-23-3)添加到甲胺于四氢呋喃中的溶液(2M，1.51L)中。将混合物在15℃下搅拌10分钟。在完成之后，混合物用H₂O(250mL)稀释且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(200g，83％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H)。

步骤2-4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺

向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200g，865mmol)于EtOAc(1L)和H2O(500mL)中的混合物中添加AcOH(1.00L)。将混合物升温到50℃，且接着向反应混合物中添加Fe(174g，3.11mol)。接着，将反应混合物在80℃下搅拌6小时。在完成之后，混合物通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液并且用H₂O(250mL)稀释残余物且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用NaHCO₃水溶液和盐水(300mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到呈黑色油状的标题化合物(130g，75％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.55-6.52(m,1H),6.48-6.45(m,1H),6.43-6.42(m,1H),4.89-4.88(m,1H),4.61(s,2H),2.70(d,J＝4.0Hz,3H)。

步骤3-5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮

向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110g，547mmol)于CH₃CN(1.3L)中的溶液中添加CDI(177g，1.09mol)。将混合物在80℃下，在N₂下搅拌6小时。在完成之后，在真空中浓缩混合物。混合物用H₂O(1.0L)稀释且过滤。滤饼用水(3×200mL)洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(106g，85％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),3.27(s,3H)。

3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮)(中间物BI)

步骤1-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮

在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90g，21.6mmol，中间物BH)于THF(300mL)中的溶液中添加t-BuOK(3.63g，32.3mmol)。将混合物在0-10℃下搅拌1小时在N₂下。接着，在0-10℃下经30分钟将[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(9.87g，25.9mmol，中间物BG)于THF(100mL)中的溶液添加到反应混合物中。将混合物在0-10℃下，在N₂下搅拌30分钟。在0-10℃下将额外的[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二氧代-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.47g，6.47mmol)于THF(20mL)中的溶液逐滴添加到反应混合物中。接着将混合物在0-10℃下，在N₂下再搅拌30分钟。在完成之后，反应物用水(400mL)淬灭且用EA(3×200mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。残余物用EA(80mL)湿磨且过滤。收集滤饼且在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(6.70g，67％产率)。还在真空中浓缩滤液且通过柱色谱纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的另一批标题化合物(1.80g，18％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),5.55-5.51(m,1H),4.84-4.73(m,2H),3.72(s,3H),3.33(s,3H),3.04-3.00(m,1H),2.83-2.67(m,2H),2.07-2.05(m,1H)。

步骤2-3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮

在室温(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50g，18.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中添加甲烷磺酸(33.8g，351mmol，25mL)。将混合物在120℃下搅拌2小时。在完成之后，将反应混合物冷却到室温且在真空中浓缩。将残余物倒入冰/水(200mL)中，并且用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中浓缩。残余物用EA(80mL)湿磨且过滤。收集滤饼且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.20g，67％产率)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.12(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.40-5.35(m,1H),2.34(s,3H),2.92-2.88(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.03-1.99(m,1H)。

3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物EL)

步骤1-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，在氮气气氛下向4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25g，89.867mmol，CAS编号158407-04-6)于DMSO(250mL)中的搅拌溶液中添加乙炔锂乙二胺络合物(12.14g，134.8mmol，CAS编号6867-30-7)。接着将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，用2M HCl(水溶液)将反应混合物酸化到pH 5。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层用水(3×100mL)洗涤且用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。用PE/EA(20:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(15g，75％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.19-4.08(m,1H),3.47-3.42(m,2H),3.34-3.29(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.22-2.13(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.48(s,9H),1.29-1.12(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝224.2。

步骤2-4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基] 丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气气氛下向4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.19g，18.8mmol)和3-(5-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(6.34g，18.8mmol，中间物BI)于DMSO(30.00mL)和TEA(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(2.17g，1.88mmol)和CuI(0.36g，1.88mmol)。所得混合物用氮气吹扫3次且将混合物在80℃下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，将混合物冷却到室温。接着将反应混合物过滤且用MeCN(3×100mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内35％-60％B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.18g，24％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H),7.24(s,1H),7.12-7.07(m,2H),5.76(s,1H),5.43-5.33(m,1H),3.97(d,J＝13.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.97-2.83(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.40(d,J＝6.5Hz,2H),2.10-1.98(m,1H),1.81-1.72(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.40(s,9H),1.23-1.09(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝481.2。

步骤3-4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基] 丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下向4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.18g，4.54mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(0.05g，0.5mmol)。将反应***在真空中脱气且用H₂吹扫若干次。接着将反应混合物在H₂气球(约1atm)下，在25℃下氢化2小时。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C。滤饼用MeOH(3×20mL)洗涤。在减压下浓缩相应滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.87g，83％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),7.05-6.96(m,2H),6.90-6.83(m,1H),5.38-5.29(m,1H),3.91(d,J＝13.0Hz,2H),3.65-3.57(m,1H),3.33(s,3H),2.98-2.84(m,1H),2.78-2.56(m,5H),2.06-1.94(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.68-1.52(m,4H),1.39(s,9H),1.29-1.19(m,2H),1.02-0.87(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝485.2。

步骤4–三氟乙酸3-[3-甲基-2-氧代-5-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,3-苯并二唑-1- 基]哌啶-2,6-二酮

在0℃下，在氮气气氛下向4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.87g，3.86mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(10.00mL)。将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过用Et₂O(100.00mL)湿磨来纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(2.0g，97％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),7.04-6.99(m,2H),6.89-6.86(m,1H),5.39-5.29(m,1H),3.33(s,3H),3.25(d,J＝12.5Hz,2H),2.97-2.76(m,3H),2.76-2.56(m,4H),2.05-1.97(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.68-1.46(m,3H),1.34-1.15(m,5H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝385.2。

3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(中间物EM)

步骤1-4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基] 丙-2-炔-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气气氛下向4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.19g，18.8mmol)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(6.34g，18.8mmol，中间物EN)于DMSO(30.00mL)和TEA(10mL)中的搅拌溶液中相继添加Pd(PPh₃)₄(2.17g，1.88mmol)和CuI(0.36g，1.9mmol)。所得混合物用氮气吹扫3次，接着将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，将混合物冷却到室温。将所得混合物过滤且用MeCN(3×100mL)洗涤滤饼。接着在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱(柱：WelFlashTM C18-I，20-40μm，330g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内30％-60％ B；流动速率：80mL/min；检测器：220/254nm；在50％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化溶液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4.01g，44％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.12(s,1H),7.26-7.23(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.01-6.99(m,1H),5.40-5.36(m,1H),3.96(d,J＝13.2Hz,2H),3.64(s,3H),2.94-2.83(m,3H),2.69-2.64(m,3H),2.07-2.01(m,2H),1.78-1.70(m,3H),1.39(s,9H),1.23-1.13(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝481.2。

步骤2-4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基] 丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下向4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.61g，3.35mmol)于THF(20.00mL)中的溶液中添加Pd/C(0.04g，0.3mmol)。将反应***在真空中脱气且用H₂吹扫若干次，接着将反应混合物在H₂气球(约1atm)下，在25℃下氢化2小时。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C。滤饼用MeOH(3×100mL)洗涤。在减压下浓缩相应滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.69g，99％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),6.99-6.92(m,2H),6.89-6.84(m,1H),5.42-5.30(m,1H),3.91(d,J＝12.9Hz,2H),3.54(s,3H),2.91-2.83(m,3H),2.75-2.58(m,4H),2.04-1.94(m,1H),1.69-1.55(m,4H),1.47-1.40(m,1H),1.38(s,9H),1.35-1.28(m,2H),1.03-0.88(m,2H)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝485.2

步骤3：三氟乙酸3-[3-甲基-2-氧代-4-[3-(哌啶-4-基)丙基]-1,3-苯并二唑-1- 基]哌啶-2,6-二酮

在0℃下，在氮气气氛下向4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.69g，3.49mmol)于DCM(20.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(10.00mL)。将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过用Et₂O(60.00mL)湿磨来纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.38g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),6.99-6.95(m,2H),6.91-6.85(m,1H),5.41-5.32(m,1H),3.55(s,3H),3.25(d,J＝12.5Hz,2H),2.95-2.58(m,7H),2.06-1.95(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.68-1.50(m,3H),1.39-1.18(m,5H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝385.2。

3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中间物EN)(CAS编号2304754-51-4，来自WO 2020264499 A1的实验制剂)

3-{3-甲基-2-氧代-4-[4-(哌啶-4-基)丁基]-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮(中间物EO)

步骤1-4-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基] 丁-3-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气气氛下向4-(丁-3-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，19.0mmol，中间物EP)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(6.41g，19mmol，中间物EN)于DMSO(26.00mL)和TEA(9mL)中的搅拌溶液中相继添加CuI(0.36g，1.9mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.19g，1.90mmol)。将所得混合物在80℃下，在氮气气氛下搅拌4小时。在完成之后，将混合物冷却到室温。在减压下浓缩所得混合物以去除过量的TEA。接着向残余物中添加FA(3mL)且用水(200mL)稀释所得混合物。用EtOAc(3×400mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(4×100mL)洗涤且用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。用PE/EA(1:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.8g，41％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.13(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,1H),6.73(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.21(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.16-4.09(m,2H),3.79(s,3H),3.02-2.91(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.81-2.62(m,3H),2.52(t,J＝6.9Hz,2H),2.27-2.15(m,1H),1.74-1.71(m,2H),1.67-1.55(m,3H),1.48(s,9H),1.22-1.12(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝495.3。

步骤2-4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基] 丁基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，在氮气气氛下向4-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，6mmol)于THF(60mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.06g，0.6mmol)。将反应***在真空中脱气且用H₂吹扫若干次，接着将混合物在H₂气球(1atm)下，在室温下氢化3小时。在反应完成后，通过硅藻土过滤出Pd/C。用THF(3×20mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩相应滤液，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.4g，79％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.68(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),5.23(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),4.19-4.06(m,2H),3.68(s,3H),3.00-2.88(m,3H),2.87-2.82(m,1H),2.81-2.62(m,3H),2.24-2.18(m,1H),1.73-1.61(m,4H),1.53-1.37(m,12H),1.29-1.26(m,2H),1.16-1.04(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝499.3。

步骤3–三氟乙酸3-{3-甲基-2-氧代-4-[4-(哌啶-4-基)丁基]-1,3-苯并二唑-1- 基}哌啶-2,6-二酮

在室温下向4-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.40g，4.81mmol)于DCM(40.00mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(8.00mL)。随后将所得混合物在室温下，在氮气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物，得到呈黄色半固体状的标题化合物(2.8g)。LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝399.3。

4-(丁-3-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间物EP)

步骤1-4-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，在氮气气氛下向4-(3-羟基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，20.5mmol，CAS编号156185-63-6)于DCM(30.00mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁试剂(Dess-Martinreagent)(10.46g，24.66mmol)。接着将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，用饱和Na₂SO₃水溶液(50mL)淬灭反应混合物。用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取所得混合物。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，且用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。用(PE/EtOAc 5:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(4.13g，83％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.78(t,J＝1.7Hz,1H),4.12-4.07(m,2H),2.72-2.62(m,2H),2.52-2.44(m,2H),1.69-1.54(m,4H),1.45(s,9H),1.43-1.34(m,1H),1.18-1.02(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H-56)]⁺＝186.2。

步骤2-4-(丁-3-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在0℃下，在氮气气氛下向4-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.13g，17.1mmol)和K₂CO₃(4.73g，34.2mmol)于MeOH(30.00mL)中的搅拌混合物中逐滴添加塞弗斯-吉尔伯特试剂(seyferth-gilbert reagent)(3.62g，18.8mmol，CAS编号90965-06-3)。接着将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，将反应混合物过滤用MeOH(3×30mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。用(PE/EtOAc 15:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(3.25g，80％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.21-3.97(m,2H),2.69(t,J＝12.8Hz,2H),2.29-2.17(m,2H),1.95(t,J＝2.7Hz,1H),1.72-1.63(m,2H),1.63-1.52(m,1H),1.52-1.47(m,2H),1.45(s,9H),1.18-1.00(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H-56)]⁺＝182.2。

3-{3-甲基-2-氧代-4-[4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基]-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮(中间物EQ)

在室温下，在氮气气氛下向4-(丁-3-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，19.0mmol，中间物EP)和3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(6.41g，19.0mmol，中间物EN)于DMSO(26.00mL)和TEA(13mL)中的搅拌溶液中相继添加CuI(0.36g，1.9mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.19g，1.90mmol)。接着将所得混合物在85℃下，在氮气气氛下搅拌4小时。在完成之后，将反应混合物冷却到室温，接着将其在减压下浓缩。所得混合物用水(200mL)洗涤且用EtOAc(3×400mL)萃取。合并的有机层用盐水(4×100mL)洗涤，接着用无水Na₂SO₄干燥。在过滤之后，在减压下浓缩滤液。用PE/EA(1:1)洗脱通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(3.8g，41％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.13(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,1H),6.73(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),5.21(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.16-4.12(m,2H),3.79(s,3H),3.01-2.90(m,1H),2.88-2.84(m,1H),2.81 -2.66(m,3H),2.52(t,J＝6.9Hz,2H),2.26-2.17(m,1H),1.76-1.71(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.52-1.44(m,10H),1.21-1.12(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝495.3。

步骤2-三氟乙酸3-{3-甲基-2-氧代-4-[4-(哌啶-4-基)丁-1-炔-1-基]-1,3-苯并二唑-1-基}哌啶-2,6-二酮

在室温下向4-[4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-4-基]丁-3-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g，6.07mmol)于ACN(60.00mL)中的溶液中逐滴添加TFA(10.00mL)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。在完成之后，在真空中浓缩所得混合物。接着通过用Et₂O湿磨来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.8g，91％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.15-7.01(m,3H),5.40-5.30(m,1H),3.77(s,3H),3.45-3.41(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.96-2.73(m,3H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.13(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.93-1.79(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.55-1.38(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝395.3。

实例1(方法1)：合成2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨甲酰基-1-[[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-]丙基]氨甲酰基-]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-5-基]氨甲酰基-]-1H-吲哚-5-羰基膦酸(I-5)

步骤1-(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1- {[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯

在25℃下，在氮气气氛下向(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺盐酸盐(100mg，0.137mmol，中间物EB)和(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸(57.90mg，0.151mmol，中间物AW)于DMA(1mL)中的搅拌溶液中添加HATU(67.51mg，0.178mmol)和TEA(55.28mg，0.548mmol)。接着将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TMC18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内30％-70％ B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在55％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(78mg，54％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.11-9.00(m,1H),8.83-8.72(m,1H),7.25-7.15(m,2H),7.08-6.94(m,3H),6.93-6.80(m,4H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.97-5.65(m,2H),5.33-5.19(m,1H),5.08-4.96(m,1H),4.83-4.67(m,1H),4.58-4.14(m,4H),3.77(s,3H),3.44(d,J＝3.1Hz,3H),3.30-3.10(m,1H),3.05-2.72(m,6H),2.70-2.48(m,4H),2.45-2.06(m,12H),1.89-1.76(m,3H),1.71-1.50(m,4H),1.45(s,9H),1.34-1.01(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝1063.6。

步骤2–三氟乙酸(5S,8S,10aR)-5-氨基-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3, 4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基] 丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-6-氧代-八氢吡咯并[1, 2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯

在25℃下，在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯(78mg，0.073mmol)于DCM(2.00mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)且将混合物搅拌1小时。在完成之后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，90％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.11-9.00(m,1H),8.83-8.72(m,1H),7.25-7.15(m,2H),7.08-6.94(m,5H),6.93-6.80(m,4H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.97-5.65(m,2H),5.33-5.19(m,1H),5.08-4.96(m,1H),4.83-4.67(m,1H),4.58-4.14(m,4H),3.77(s,3H),3.44(d,J＝3.1Hz,3H),3.30-3.10(m,1H),3.05-2.72(m,6H),2.70-2.48(m,4H),2.45-2.06(m,12H),1.89-1.76(m,3H),1.71-1.50(m,4H),1.34-1.01(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝963.7。

步骤3-2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-氨甲酰基-1-[[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)- 1-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]哌啶-1- 基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-]丙基]氨甲酰基-]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并 [1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-5-基]氨甲酰基-]-1H-吲哚-5-羰基膦酸

在25℃下，在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-氨基-8-[[(1S)-3-氨甲酰基-1-[[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-[3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基]哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-]丙基]氨甲酰基-]-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯；三氟乙醛(120.00mg，0.113mmol)和2-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基羰基)-1H-吲哚-5-羰基膦酸(98.44mg，0.226mmol，中间物B)于NMP(2.00mL)中的搅拌溶液中添加TEA(114.44mg，1.131mmol)。接着将所得混合物在25℃下，在氮气气氛下搅拌2小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内20％-50％ B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在41％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(26.4mg，19％产率)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.08-12.03(m,1H),11.08(s,1H),8.80(s,1H),8.77-8.70(m,1H),8.23-8.10(m,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.7Hz,1H),7.35-7.08(m,3H),7.08-6.94(m,3H),6.86(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.78-6.68(m,1H),5.34(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.02-4.82(m,2H),4.43-4.11(m,4H),3.96-3.76(m,2H),3.70-3.60(m,3H),3.59-3.52(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.45(s,3H),3.44-3.39(m,3H),2.90-2.81(m,3H),2.79-2.70(m,1H),2.70-2.55(m,3H),2.18-1.94(m,5H),1.91-1.53(m,10H),1.49-1.43(m,1H),1.27-1.08(m,2H),1.05-0.83(m,1H),0.80-0.44(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝1215.4。

表2：通过方法1合成的化合物，其中相应的胺和酸在步骤1中偶合。

/>

^a反应在室温下进行1-16小时。TEA也可以在步骤2中用作碱。将化合物在标准条件(如在各种条件下的反向快速色谱)下纯化。^b用含4M HCl的二噁烷和DCM在室温下进行去保护历时2小时。

实例2(方法2)：合成(2-{[(5S,8S,10aR)-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-5-基]氨甲酰基-}-1-苯并噻吩-5-基)二氟甲基膦酸(I-2)

/>

在25℃下，在氮气气氛下向(2S)-2-氨基-N-[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]戊烷二酰胺盐酸盐(100mg，0.137mmol，中间物EB)和(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-8-甲酸(52.64mg，0.137mmol，中间物AW)于DMA(1mL，10mmol)中的搅拌溶液中添加HATU(67.51mg，0.178mmol)和TEA(0.09mL，0.7mmol)且将反应物在室温下搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：25分钟内25％-65％B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在45％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，62％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04-8.89(m,1H),8.71-8.61(m,1H),7.51-6.38(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.12-6.92(m,3H),6.92-6.69(m,5H),5.91-5.58(m,1H),5.36-5.16(m,1H),5.10-4.95(m,1H),4.84-4.68(m,1H),4.67-4.05(m,4H),3.77(s,3H),3.44(s,3H),3.29-3.13(m,1H),3.05-2.73(m,7H),2.66-2.08(m,10H),1.99-1.52(m,9H),1.45(s,9H),1.32-0.98(m,4H),0.87-0.21(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝1063.4。

步骤2-三氟乙酸(5S,8S,10aR)-5-氨基-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3, 4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基] 丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-6-氧代-八氢吡咯并[1, 2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯

在25℃下，在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯(90mg，0.09mmol)于DCM(3.60mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.80mL)且将反应混合物搅拌1小时。在完成之后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(80mg，89％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.14-6.96(m,3H),6.96-6.77(m,3H),5.26-5.18(m,1H),5.08-4.97(m,1H),4.29-4.16(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.81-3.76(m,3H),3.44(s,3H),3.03-2.82(m,4H),2.78-2.47(m,9H),2.42-2.01(m,10H),1.99-1.54(m,7H),1.52-1.01(m,5H),0.97-0.28(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝963.9。

步骤3-(5S,8S,10aR)-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1- (4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1- 基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-5-{5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]- 1-苯并噻吩-2-酰胺基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯

在25℃下，在氮气气氛下向三氟乙酸(5S,8S,10aR)-5-氨基-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯(80mg，0.08mmol)和5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-甲酸(27.47mg，0.075mmol，中间物AX)于DMA(2.00mL)中的搅拌溶液中添加HATU(37.27mg，0.098mmol)和TEA(0.06mL，0.430mmol)且将反应混合物搅拌1小时。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。接着通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内25％-55％ B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在40％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，71％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.26-8.14(m,2H),8.12-8.06(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.21-7.08(m,2H),7.07-6.91(m,4H),5.47-5.26(m,1H),5.17-4.99(m,2H),4.48-4.35(m,3H),4.33-4.09(m,5H),3.99-3.86(m,2H),3.84-3.74(m,3H),3.71-3.47(m,2H),3.44(s,3H),3.07-2.51(m,8H),2.44-1.94(m,8H),1.92-1.41(m,8H),1.38-1.27(m,6H),1.20-1.15(m,4H),1.05-0.24(m,2H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝1309.5。

步骤4-(2-{[(5S,8S,10aR)-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-3-(甲氧基羰基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-5-基]氨甲酰基-}-1-苯并噻吩-5-基)二氟甲基膦酸

在25℃下，在氮气气氛下向(5S,8S,10aR)-8-{[(1S)-3-氨甲酰基-1-{[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-{3-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-1,3-苯并二唑-5-基]丙基}哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基]氨甲酰基-}丙基]氨甲酰基-}-5-{5-[(二乙氧基磷酰基)二氟甲基]-1-苯并噻吩-2-酰胺基}-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮杂环辛四烯-3-甲酸甲酯(70mg，0.05mmol)和TMSI(53.49mg，0.265mmol)于DCM(1mL)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟-N-(三甲基硅烷基)乙烷甲基吡啶亚胺三甲基硅烷酯(68.81mg，0.267mmol)且将反应混合物搅拌10分钟。在完成之后，在减压下浓缩反应混合物。通过反相快速色谱(柱：WelFlash TM C18-I，20-40μm，120g；洗脱剂A：水(加上10mmol/L FA)；洗脱剂B：ACN；梯度：30分钟内20％-45％ B；流动速率：65mL/min；检测器：220/254nm；在43％ B下收集所需洗脱份且在减压下浓缩)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(16.2mg，23％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),8.99-8.94(m,1H),8.35-8.25(m,1H),8.19-8.00(m,4H),7.62-7.56(m,1H),7.34-7.08(m,3H),7.06-6.95(m,3H),6.89-6.84(m,1H),6.77-6.66(m,1H),5.39-5.27(m,1H),4.96-4.82(m,2H),4.42-4.09(m,5H),3.97-3.73(m,2H),3.69-3.60(m,3H),3.58-3.37(m,3H),2.99-2.83(m,3H),2.82-2.55(m,5H),2.20-1.94(m,6H),1.91-1.35(m,12H),1.27-1.08(m,2H),1.07-0.85(m,1H),0.81-0.68(m,1H),0.64-0.45(m,1H)；LC/MS(ESI,m/z):[(M+H)]⁺＝1254.1。

表3：通过方法2合成的化合物，其中相应的胺和酸在步骤1中偶合；且相应的酸在步骤3中偶合。

/>

^a步骤1在任何地方在室温下进行3-12小时。步骤2在任何地方在室温下进行1-4小时。也可以使用其它去保护剂，如TFA。步骤3在任何地方在室温下进行1-2小时。含TEA的NMP也可以代替HATU用于偶合。

实例3.HiBiT分析法方案

化合物制备和细胞接种：将被转染的A549细胞从培养皿采集到细胞培养基中且对细胞数量进行计数。用培养基将细胞稀释到所需密度，并且将30μL细胞悬浮液(约2000个细胞/孔)添加到所指定的384孔细胞培养板的每个孔中且转移到37℃5％ CO₂培育箱中保持24小时。将化合物溶解到10mM储备溶液中且将12μL储备溶液转移到384LDV板中。通过使用TECAN(EVO200)液体处理器将4μL化合物转移到8μL DMSO中来进行3倍、10点稀释。使用Echo550将30μL来自化合物源板的被稀释的化合物转移到如所指示的细胞板中，且转移到37℃5％ CO₂培育箱中保持24小时。

检测：从培育箱中移出板且在室温下平衡15分钟。在实验之前，将Nano-Glo Hibit裂解检测试剂(普洛麦格(Promega)目录号N3040)解冻且平衡到室温。将30μL Nano-GloHibit裂解检测试剂添加到待检测的每个孔中。使板在室温下保持10分钟，随后用EnSpire进行读取。

数据分析：根据下式计算剩余活性：剩余活性(％)＝100％×(Lumsample-LumNC)/(LumPC-LumNC)。通过使用Xlfit(v5.3.1.3)拟合曲线来计算IC50，等式201：拟合＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))；A：底部；B：顶部；C：IC50；以及D：斜率。

本发明的化合物的STAT3 HiBiT降解结果呈现于表4中。STAT3 DC50的字母代码包括：A(<0.05μM)、B(0.05-0.2μM)、C(0.2-1.0μM)和D(>1.0μM)。

表4.STAT3 HiBiT降解结果

虽然我们已经描述了本发明的多个实施例，但显而易见的是，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来定义。

Claims

1.一种式I-bbb化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是选自以下的二价部分：共价键、-CR₂-、-C(O)-、-C(S)-、-CR(CF₃)-、-P(O)OR-、-P(O)R-、-P(O)NR₂-、-S(O)-、-S(O)₂-或

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-SiR₂-；

同一碳或氮上的两个R基团任选地与其中间原子一起形成除所述两个R基团所连接的碳或氮以外具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4-11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥联双环或螺环碳环或杂环；

每个R²独立地是氢、R⁶、卤素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-SiR₃、-S(O)₂R、

-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)NROR、-CR₂NRC(O)R、

-CR₂NRC(O)NR₂、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-OP(O)R₂、-OP(O)(OR)₂、-OP(O)(OR)NR₂、

-OP(O)(NR₂)₂、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR₂、-NRS(O)₂R、-NP(O)R₂、

-NRP(O)(OR)₂、-NRP(O)(OR)NR₂、-NRP(O)(NR₂)₂或-NRS(O)₂R；

每个R⁶和R^A独立地是选自以下的任选地被取代的基团：C_1-6脂族基；苯基；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和碳环或杂环；和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；环A是选自以下的双环或三环：

其中：

环B是选自以下的稠合环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；

R³选自氢、卤素、-OR、-NR₂或-SR；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；

L是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-20烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由以下替代：-Cy-、-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SiR₂-、-Si(OH)R-、-Si(OH)₂-、-P(O)OR-、-P(O)R-或-P(O)NR₂-，其中：

X'是任选地被取代的-(CH₂)_x-，其中X的1-2个亚甲基任选地由选自以下的二价基团替代：-NR-、-N(COR)-、-N(CO₂R)-、-N(SO₂R)-、-N(CONR₂)-和-N(SO₂NR₂)-，其中：

x是1、2、3、4或5；

Y是任选地被取代的-(CH₂)_y-，其中：

y是1、2或3；

R^x是氢、R^A、-(CR₂)_1-3OCONR₂或-(CR₂)_1-3CONR₂；

R^y是氢、R^A或

L¹是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或分支链C_1-5烃链，其中L¹的0-3个亚甲基单元独立地由以下替代：-O-、-NR-、-CRF-、-CF₂-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

z是0、1、2、3或4；

R^y1和R^y2各自独立地是氢、R^A、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式中的任一种：

或其药学上可接受的盐。

3.一种式I-ddd化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X²是碳原子或硅原子；

X³是选自以下的二价部分：-CR₂-、-NR-、-O-、-S-或-SiR₂-；

环A是选自以下的双环或三环：

其中：

R³选自氢、卤素、-OR、-NR₂或-SR；

R⁵是氢、C_1-4脂族基或-CN；

m是0、1、2、3或4；

R^x是氢、R^A、-(CR₂)_1-3OCONR₂或-(CR₂)_1-3CONR₂；

R^y是氢、R^A或

z是0、1、2、3或4；

X是任选地被取代的-(CH₂)_x-，其中：

x是0、1、2或3；

Y是任选地被取代的-(CH₂)_y-，其中：

y是0、1、2或3；

R^y1和R^y2各自独立地是氢、R^A、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有下式中的任一种：

/>

或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中环B是选自以下的稠合环：苯基或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基。

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R^x是-(CH₂)_1-3OCONR₂或-(CH₂)_1-3CONR₂；

7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中环Z是选自以下的环：苯基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；和具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基；

8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中环M是选自以下的任选地被取代的二价环：亚苯基；亚萘基；含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元亚杂芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-11元饱和或部分不饱和亚碳环基或亚杂环基；

9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物，其中Q是选自以下的二价部分：-CF₂-和-C(O)-。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中R^y1和R^y2各自独立地是氢、-CH₂CO₂R或-CH₂OCO₂R。

11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的化合物中的任一种或其药学上可接受的盐。

12.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

13.根据权利要求12所述的医药组合物，其进一步包含额外治疗剂。

14.一种使患者或生物样品中的STAT3蛋白质降解的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物或使所述生物样品与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物接触。

15.一种用于治疗患者中STAT3介导的病症、疾病或病状的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。

16.根据权利要求15所述的方法，其进一步包含投与额外治疗剂。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述STAT3介导的病症、疾病或病状选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自神经胶质瘤、乳腺癌、***癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤黑色素瘤、卵巢癌、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、胰腺癌、非小细胞肺癌、泌尿道上皮癌、肝癌、胆管癌、肾癌、结肠癌、食道癌、胃癌、胃肠道间质瘤和恶性血液病，包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、骨髓增生赘瘤和骨髓发育不良综合征。

19.根据权利要求17所述的方法，其中自体免疫疾病选自全身性硬化症、特发性肺纤维化、炎症性肠病、异位性皮肤炎、类风湿性关节炎、急性移植物抗宿主疾病、慢性移植物抗宿主疾病和组织纤维化疾病。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述血液恶性疾病选自大颗粒淋巴球(LGL)白血病(T和NK细胞)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤和骨髓纤维化。