CN116478224A - 4’-取代核苷的晶体、其制备方法、组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
提供化合物(3)的XVIII型晶体，其制备方法、含有所述晶体的组合物、及其用途。所述XVIII型晶体显示出优异的物理性质，如容易制备，晶型稳定等，便于药物的大规模生产和质量控制。适合作为化合物(3)在药物制备中的晶体形式。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及4’-取代核苷的晶体、其制备方法、组合物和用途。
背景技术
HIV感染引起艾滋病发作，从1981年美国发现第一例艾滋病患者，到目前世界上大约有三千九百万艾滋病病人。艾滋病已成为人类健康的一个重大威胁。艾滋病病毒(HIV)的复制经过吸附、侵入和脱壳、逆转录、整合病毒RNA和蛋白质的合成、装配、释放和成熟等过程完成。其中每个环节均可作为抑制HIV药物的靶点。经过三十多年的研究，包括合并用药在内，已有40个艾滋病治疗药被美国FDA批准用于临床。根据这些药物的作用机理，它们主要可以分为：核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、侵入抑制剂和整合酶抑制剂等几大类。这些药物能有效地抑制HIV的复制，但都不能治愈艾滋病，而且，使用这些药物治疗一段时间后，病毒的耐药性就会不断产生，使现有药物治疗失去作用。所以用不同作用机理的HIV抑制剂组合治疗艾滋病已成为一种标准的治疗策略。但是，即使联合用药治疗艾滋病，新耐药性仍会不断出现。因此，仍然需要继续寻找具有新作用机理的艾滋病治疗药物。另外，到目前为止，所有艾滋病治疗药物都必须每天至少服药一次，长期服药成为病人的负担，因此，开发长效艾滋病治疗药物十分必要。
2’-脱氧核苷是用于临床的主要一类HIV抑制剂，它们通过抑制逆转录酶发挥药物作用。目前临床用核苷类HIV抑制剂都是3'-脱氧核苷。由于没有3'-OH，药物嵌入HIV的DNA后，使HIV的DNA延长终止，从而成为HIV的DNA合成终止剂，并因此达到抑制HIV的复制效果。近年来，具有3’-OH的核苷，如化合物(I)(C.A.Stoddart et al Antimicrob.AgentsChemother.2015,59,4190)和化合物(II)(Q.Wang et al Eur.J.Med.Chem.2011,46,4178)相继被报道具有显著抑制HIV的活性。其结构特点是在4’-位都有一个大的取代基，如化合物(I)中的乙炔基和化合物(2)中的叠氮基。由于这些大取代基的引入，使这些核苷磷酸酯被结合进入病毒DNA后，因其位阻效应，使病毒的DNA的延长变得缓慢或终止，达到抑制HIV复制的目的。
腺嘌呤核苷中，2-氟的引进使4’-乙炔基-2’-脱氧腺苷的抑制HIV活性(EdA的EC50＝11nM)提高(化合物1，EFdA的EC5 0＝0.05nM)了2200倍(E.Michailidis et alJ.Biol.Chem.2009,284,35681)。
美国专利(J.Chang US8835615,2014)披露了化合物(3)(2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇的化学结构，后续中国专利(常俊标CN109893536 B,2021)披露了化合物(3)的抗HIV的活性(EC50＝0.9nM))和安全性(在测试的剂量范围内没有明显的细胞毒性，CC50>8000nM))，同时披露了化合物(3)的晶型A。根据DSC和TGA研究发现，化合物分子量为311.24，晶型A在110℃失重9.0％，说明晶型A含有一分子甲醇的溶剂化结晶(理论甲醇含量9.33％)，加热时会失去甲醇。
在研部分核苷类化合物结构
发明内容：
本发明人对化合物(3)的晶型进行了深入研究，发现化合物(3)在不同的条件下形成众多晶型。然而，绝大多数晶型不稳定。发明人意外地发现，XVIII型晶体显示了非常优异的物理性质，如容易制备，晶型稳定等，便于药物的大规模生产和质量控制，非常适合作为化合物(3)在药物制备中的晶体形式。
鉴于此，本发明提供化合物(3)的XVIII型晶体，使用Cu-Kα辐射，所述XVIII型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝9.325°，15.787°，16.55°的衍射角处有特征峰，其中2θ值允许在误差范围内变化。
化合物(3)的XVIII型晶体衍射峰数据如下表1所示。
表1、XVIII型晶体的XRPD数据
XVIII型晶体XRPD图如图3所示。
另一方面，本发明提供化合物(3)的XVIII型晶体的制备方法,包括:将XVI型或XVII型晶体于40-160℃、优选60-90℃、更优选60℃下放置1天至10天，优选5-10天，更优选1天，得到XVIII型晶体；优选地，所述XVI型晶体的制备步骤包括：将化合物(3)在体积比为10:1-90、优选10:1-50、更优选10:1-20的乙醇/水混合溶剂中悬浮搅拌1-72小时、优选1-50小时、更优选10-40小时、更优选24小时，过滤，得到XVI型晶体；优选地，所述XVII型晶体通过将XVI型晶体在氮气环境下加热到40-58℃、优选55℃保温适当时间得到；或者将XVI型晶体常温下真空干燥5-72小时、优选10-50小时、更优选24小时得到。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含上述化合物(3)的XVIII型晶体和任选的药用辅料。
另一方面，本发明还提供化合物(3)的XVIII型晶体、或上述包含所述(3)化合物XVIII型晶体和任选药用辅料的药物组合物在制备抗HIV或治疗艾滋病的药物或药物制剂中的用途。
本发明还提供一种抗HIV或治疗艾滋病的方法，包括向患者施用抗HIV或治疗有效剂量的化合物(3)的XVIII型晶体或上述包含(3)化合物XVIII型晶体和任选药用辅料的药物组合物。
有益效果
发明人制备了大量的化合物(3)的晶体形式，其中大多数为不稳定固体形式。而化合物(3)的XVIII型晶体显示出优异的物理性质，如容易制备，晶型稳定等，便于药物的大规模生产和质量控制，适合作为化合物(3)在药物制备中的晶体形式。
附图说明
图1-1是XVI型晶体XRPD图。
图1-2是XVI型晶体TGA/DSC图。
图1-3是XVI型晶体的单晶X-射线衍射分子三维视图。
图2-1是XVII型晶体XRPD图。
图2-2是XVII型晶体DCS-TGA图。
图3是XVIII型晶体XRPD图。
图4是I型晶体的XRPD图。
图5是I型晶体的TGA/DSC图。
图6是I型晶体加热至55℃前后XRPD对比图。
图7是I型晶体加热至100℃的XRPD图。
图8是II型晶体的XRPD图。
图9是IV型晶体的XRPD图。
图10是V型晶体的XRPD图。
图11是VI型晶体的XRPD图。
图12是VII型晶体的XRPD图。
图13是VIII型晶体的XRPD图。
图14是IX型晶体的XRPD图。
图15是X型晶体的XRPD图。
图16是XI型晶体的XRPD图。
图17是XII型晶体的XRPD图。
图18是XIII型晶体的XRPD图。
图19是XIII型晶体覆膜及干燥前后的XRPD对比图。
图20是XIV型晶体的XRPD图。
图21是XV型晶体的XRPD图。
具体实施方式
下面结合具体实验，进一步阐述本发明。应理解，这些实验仅用于示例性地对本发明进行说明，而不用于限制本发明的保护范围。下列实验中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明实验中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用本领域已知的方法来合成。
实验1
XVI型晶体和XVII型晶体
将化合物(3)在乙醇/水(体积比8:2)混合溶剂中悬浮搅拌24小时，过滤得到XVI型晶体，其XRPD图谱如图1-1所示，DSC-TGA图如图1-2所示。
XVI型晶体的单晶数据如表2所示。
表2、XVI型晶体的单晶数据
XVI型晶体的单晶X-射线衍射分子三维视图如图1-3所示，表明每个XVI型晶体含有4个结晶水。
XVI型晶体在真空室温干燥24小时后，有明显的脱水现象(失重14.39％)，失去三个水后转变为一水晶型XVII型晶体，其XRPD图谱如2-1所示，DCS-TGA图如图2-2所示。
XVI型晶体在氮气环境中加热到55C，保温2-24小时，XRPD图谱显示同样得到XVII型晶体。
XVII型晶体在90C干燥1-24小时，失去一分子水(失重5.47％)，得到XVIII型晶体。
实验2
XVIII型晶体
将XVI型晶体于60℃环境下放置5天，得到XVIII型晶体，为无水晶体。经过LC-MS检测分析，晶体未发生化学变化。
使用Cu-Kα辐射，所述XVIII型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝9.325°，15.787°，16.55°的衍射角处有特征峰，其中2θ值允许在误差范围内变化。
化合物(3)的XVIII型晶体衍射峰数据如上表1所示。
XVIII型晶体XRPD图如图3所示。
实验3
XVI型晶体、XVII型晶体和XVIII型晶体的稳定性
将XVI型晶体、XVII型晶体分别在60±5℃放置5天，XRPD图谱显示，均转化为XVIII型晶体。
将XVII晶体在25℃、湿度92.5±5％条件下放置5天，XRPD图谱显示得到XVI型晶体。
将XVIII型晶体加热到150℃或者在25℃、湿度92.5±5％条件下放置24小时，XRPD图谱晶型不变。
实验4
I型晶体
将化合物(3)固体溶于2-MeTHF，在室温滴加n-庚烷，搅拌4小时，析出结晶，过滤，真空干燥，得化合物(3)I型晶体，XRPD图如图4所示。
使用Cu-Kα辐射，化合物(3)I型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝7.94°，8.79°，9.68°，11.56°，13.74°，14.37°，15.98°，17.78°，19.39°，23.85°的衍射角处有特征峰。
表3、I型晶体的XRPD数据
化合物(3)I型晶体的TGA/DSC图如图5所示，晶体加热至110℃失重13.2％，继续加热至200℃失重3.5％。在80-140℃范围内出现三个吸热信号。在氮气保护下将I型晶体加热至55℃后再降至室温，取出样品暴露在空气中测试XRPD，结果如图6所示，其中上方曲线是晶型I原图，中间曲线是加热前的XRPD图，下方曲线是加热55℃后的XRPD图，显示样品衍射峰强度有所下降，核磁结果显示加热后2-MeTHF与API的摩尔比为0.25:1.00(6.5wt％)，与加热前相比，2-MeTHF减少约3.5wt％。按照同样的氮气保护条件，将I型晶体加热至100℃后，XRPD结果如图7所示，显示晶体已转化为无定形，核磁结果显示加热后2-MeTHF与API的摩尔比为0.09:1.00(2.4wt％)，与加热前相比，2-MeTHF减少约7.6wt％。
实验5
II型晶体
将化合物(3)固体溶于1,4-二氧六环/DCM(1-5/10)，向溶液中滴加n-庚烷,搅拌4小时，析出晶体，过滤，制得化合物(3)II型晶体，XRPD图如图8所示。
使用Cu-Kα辐射，所述II型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝6.39°，7.84°，10.58°，12.57°，14.88°，15.71°，16.12°，19.6°，22.57°，23.91°，30.62°的衍射角处有特征峰。
表4、II型晶体的XRPD数据
II型晶体在室温下真空干燥半小时后，晶型出现变化，转化为III型晶体。由于II型晶体不稳定，经过短时间干燥后晶体已转化，因此，未对II型晶体开展进一步研究。
实验6
IV型晶体
将化合物(3)固体在EtOH中室温悬浮搅拌48小时，过滤得到IV型晶体，XRPD图如图9所示。
使用Cu-Kα辐射，所述IV型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝4.28°，6.03°，8.50°，9.53°，12.76°，13.58°，14.84°，15.45°，17.02°，17.61°，18.17°，19.12°，19.60°，20.97°，21.38°，22.66°，24.99°，25.99°，28.47°，28.82°，29.80°，31.24°，32.66°，36.78°的衍射角处有特征峰。
表5、IV型晶体的XRPD数据
IV型晶体室温真空干燥15分钟后，可观察到衍射峰相对强度下降，将干燥后的晶体在室温下闭口放置约5天后，可观察到衍射峰相对强度提高、衍射峰数量增多，分析认为IV型晶体可能在真空干燥下发生溶剂或水的脱除，接触空气后吸附空气中的水分结晶度提高。
TGA显示IV型晶体在120℃不稳定，失重10.6％，为一水合物晶型。在氮气保护条件下，将IV型晶体加热至141℃后测试XRPD，结果显示IV型晶体在141℃转化为稳定的III型晶体。
实验7
V型晶体
将化合物(3)固体在EtOAc中室温悬浮搅拌48小时，过滤，室温真空干燥15分钟，得到V型晶体，XRPD如图10所示。
使用Cu-Kα辐射，所述V型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝4.73°，9.12°，11.27°，13.22°，15.58°，17.69°，18.95°，21.13°，22.10°，24.29°，26.72°，27.09°，28.34°，29.25°，31.76°的衍射角处有特征峰。
表6、V型晶体的XRPD数据
TGA/DSC测试结果显示，V型晶体加热至140℃失重15.4％，继续加热至240℃失重2.8％，在77-203℃范围内可观察到多个热信号。核磁结果显示EtOAc与API的摩尔比为0.40:1.00(10.2wt％)。
对V型晶体进行变温XRPD测试。样品氮气吹扫约20分钟后可观察到结晶度明显下降。在氮气保护下加热至90和130℃后基本转化为无定形，继续加热至154℃后，又转化为另一晶体，结合核磁及TGA结果分析，认为V型晶体为溶剂合物。
实验8
VI型晶体
在室温下，将化合物(3)固体在MIBK(甲基异丁酮)中悬浮搅拌48小时，过滤，室温真空干燥15分钟，得到VI型晶体，XRPD如图11所示。
使用Cu-Kα辐射，所述VI型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝5.01°，5.62°，7.62°，8.98°，9.67°，9.99°，11.11°，12.12°，14.22°，15.02°，15.79°，18.01°，19.37°，22.55°，24.18°，25.15°，26.22°，29.21°，30.29°，31.74°，34.00°的衍射角处有特征峰。
表7、VI型晶体的XRPD数据
TGA/DSC结果显示，VI型晶体加热至70℃失重4.9％，继续加热至130℃失重5.9％，在98-210℃范围内可观察到多个热信号。
在氮气保护下，将VI型晶体加热至160℃，XRPD结果显示晶型发生转化。
实验9
VII型晶体
在室温下，将化合物(3)固体在IPA/甲苯(v/v，1:1)混合溶剂中悬浮搅拌48小时，过滤，室温真空干燥15分钟，得到VII型晶体，其XRPD结果如图12所示。
使用Cu-Kα辐射，所述VII型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝6.80°，8.59°，12.36°，12.77°，13.68°，17.24°，18.30，19.32°，20.77°，22.20°，24.47°，27.81°，29.32°，31.67°的衍射角处有特征峰。
表8、VII型晶体的XRPD数据
TGA/DSC测试结果显示，VII型晶体加热至130℃失重11.2％，在88-215℃范围内可观察到多个热信号。在氮气保护下，将VII型晶体加热至130℃再降至室温，取出样品暴露在空气中测试XRPD，结果显示晶型发生转变。
实验10
VIII型晶体
将混合物(3)固体在THF/n-庚烷(v/v,1:1)混合溶剂中在50℃下悬浮搅拌48小时，过滤，室温真空干燥15分钟，得到VIII型晶体，其XRPD图如图13所示。
使用Cu-Kα辐射，所述VIII型晶体在X射线粉末衍射图谱中2θ值＝5.24°，7.98°，8.20°，10.51°，10.77°，12.55°13.40°，14.27°，15.28°，16.29°，16.69°，17.25°，18.94°，19.72°，21.19°，23.23°，24.63°，26.09°，26.60°，30.05°，31.77°的衍射角处有特征峰。
表9、VIII晶型的XRPD衍射峰数据
TGA/DSC结果显示，VIII型晶体加热至160℃失重10.6％，在120-220℃范围内可观察到多个热信号。在氮气保护下，将VIII型晶体加热至160℃后再降至室温，取出样品暴露在空气中测试XRPD，结果显示晶型已发生转变。
实验11
IX型晶体
室温下，将化合物(3)溶解于THF/CHCl3混合溶剂中，室温挥发，得到IX型晶体，其XRPD图如14所示。
使用Cu-Kα辐射，所述IX型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝6.47°，9.57°，13.56°，16.84°，17.61°，19.36°，20.06°，22.45°，28.32°的衍射角处有特征峰。
表10、IX型晶体的XRPD数据
TGA/DSC结果显示，IX型晶体加热至160℃失重20.3％，在130-215℃范围内可观察到多个热信号。将IX型晶体室温闭口放置约3天后，可观察到结晶度下降，在氮气保护下加热至95℃后再降至室温，取出的样品暴露在空气中测试XRPD，结果显示结晶度继续下降；按照同样氮气保护的条件，加热至160℃后再降至室温，取出的样品暴露在空气中测试XRPD，结果显示其晶型已发生转变。结合核磁及TGA结果分析认为，加热后晶型变化是由溶剂脱除引起，IX型晶体为溶剂合物。
实验12
X型晶体
将化合物(3)固体在IPAc(醋酸异丙酯)中于50℃悬浮搅拌48小时，过滤，得到X型晶体，XRPD图如图15所示。
使用Cu-Kα辐射，所述X型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝7.72°，8.91°，14.10°，14.79°，16.95°，18.39°，19.53°，22.06°，22.53°，29.81°，31.51°的衍射角处有特征峰。
表11、X型晶体的XRPD数据
TGA/DSC结果显示，X型晶体加热至130℃失重7.9％，继续加热至160℃失重4.5％，在126-210℃范围内可观察到多个热信号。
对X型晶体进行变温XRPD测试。结果显示，X型晶体在氮气吹扫下加热至120℃后衍射峰位置出现偏移，继续加热至130℃后衍射峰强度明显下降，继续加热至145℃后晶型发生转变。
实验13
XI型晶体
将化合物(3)固体在甲基叔丁醚中悬浮搅拌48小时，过滤，得到XI型晶体，其XRPD图如图16所示。
用Cu-Kα辐射，所述XI型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝8.42°，11.29°，13.02°，14.72°，15.01°，16.55°，17.23°，18.49°，18.90°，19.67°，21.37°，22.42°，22.67°，24.14°，25.08°，25.44°，26.02°，26.44°，27.63°，28.14°，29.67°，30.32°，32.95°，35.96°，36.59°，39.03°的衍射角处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
表11、XI型晶体的XRPD数据
/>
TGA/DSC试验结果显示，XI型晶体在加热至120℃时失重19.3％，在95-210℃附近处出现多个热信号。
实验14
XII型晶体
将化合物(3)III型晶体或XI型晶体在纯水中室温悬浮搅约24小时，过滤，在室温下敞口干燥过夜，得到XII型晶体，其XRPD图如图17所示。
使用Cu-Kα辐射，所述XII型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝8.52°，11.25°，14.78°，15.45°，17.10°，19.58°，22.74°，23.94°，26.36°，30.28°，31.17°，33.11°的衍射角处有特征峰。
表13、XII型晶体的XRPD数据
将XII型晶体室温真空干燥10分钟，转变为无定形。对室温敞口干燥的样品进行了TGA/DSC表征，结果显示样品加热至120℃失重59.6％，在50-240℃范围内出现多个热信号。
实验15
XIII型晶体
将III型晶体或XII型晶体在甲醇中室温悬浮搅拌约24小时，过滤，得到XIII型晶体，其XRPD图如图18所示。
使用Cu-Kα辐射，所述XIII型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝6.15°，7.81°，9.46°，13.92°，14.39°，14.72°，15.56°，17.13°，17.71°，18.99°，23.59°，25.01°，25.79°，26.70°，28.65°，30.56°的衍射角处有特征峰。
表14、XIII型晶体的XRPD数据
/>
XIII型晶体不稳定，室温敞口干燥约2小时后晶型发生转变；同时，对XIII型晶体进行覆膜测试XRPD，可观察到新的XIV型晶体，推测XIV型晶体为不稳定的中间态，脱离溶剂后将转为XIII型晶体，XRPD对比图如图19所示。XIII型晶体在室温条件下观察到快速晶型转变。
实验16
XIV型晶体
将XIII型晶体在室温溶剂环境下放置转化为XIV型晶体，其XRPD图如图20所示。脱离溶剂环境后转为XIII型晶体。
使用Cu-Kα辐射，所述XIV型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝6.94°，8.75°，9.21°，11.16°，12.82°，13.82°15.56°，17.59°，19.67°，20.93°，22.51°，24.35°，29.58°，31.37°的衍射角处有特征峰。
表15、XIV型晶体的XRPD数据
实验17
XV型晶体
将XII型晶体于40-90℃环境下，放置3-12天，得到XV型晶体，其XRPD图如图21所示。
使用Cu-Kα辐射，所述XV型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝9.247°，9.982°，13.4°，15.781°，16.55°，16.929°，18.704°，20.14°，20.78°，21.1°，22.497°，23.654°，25.013°，25.667°，27.026°，28.186°，22.715°，28.822°，29.265°，29.762°的衍射角处有特征峰。
表16、XV型晶体的XRPD数据
XV型晶体在加热到120℃失重2.2％，发生晶型转化。
Claims (7)
1.化合物(3)的XVIII型晶体，
使用Cu-Kα辐射，所述XVIII型晶体在X-射线粉末衍射图谱中2θ值＝9.325°，15.787°，16.55°的衍射角处有特征峰，其中2θ值允许在误差范围变化。
2.根据权利要求1所述的化合物(3)的XVIII型晶体，其具有下表所示的衍射峰，
3.制备权利要求1或2所述的化合物(3)的XVIII型晶体的方法，包括：将XVI型或XVII型晶体于40-160℃、优选60-90℃、更优选60℃下放置1天至10天，优选5-10天，更优选1天，得到XVIII型晶体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述XVI型晶体的制备步骤包括：将化合物(3)在体积比为10:1-90、优选10:1-50、更优选10:1-20的乙醇/水混合溶剂中悬浮搅拌1-72小时、优选1-50小时、更优选10-40小时、更优选24小时，过滤，得到XVI型晶体。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述XVII型晶体通过将XVI型晶体在氮气环境下加热到40-58℃、优选55℃保温适当时间得到；或者将XVI型晶体常温下真空干燥5-72小时、优选10-50小时、更优选24小时得到。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物(3)的XVIII型晶体和任选的药用辅料。
7.权利要求1或2所述的化合物(3)的XVIII型晶体、或者权利要求6所述的药物组合物在制备抗HIV或治疗艾滋病的药物或药物制剂中的用途。
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