CN116462622B - 一种N-Boc-L-脯氨醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑Boc‑L‑脯氨醛的制备方法，本发明提供了一种N‑Boc‑L‑脯氨醛的制备方法，其包括如下步骤：将N‑Boc‑L‑脯氨醛减压蒸馏，得N‑Boc‑L‑脯氨醛纯品。本发明的制备方法路线设计合理，操作简便，反应条件温和，纯度高，降低了最终产品的成本，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成工艺领域，具体涉及一种N-Boc-L-脯氨醛的制备方法。
背景技术
α-氨基醛具有天然来源(α-氨基酸)的对映体形式，而且由于分子中存在甲酰基和适当保护的氨基功能，因此具有显著的多功能性。α-氨基醛主要从α-氨基酸中获得，偶尔也能从其他手性前体中制备。通常，α-氨基醛通过α-氨基酸的酯或活性酰胺还原得到；或者从α-氨基酸中获得的氨基醇被氧化得到。
N-Boc-L-脯氨醛是重要的有机合成砌块，广泛应用在药物化学，不对成有机小分子催化反应的催化剂等。例如N-Boc-L-脯氨醛是合成海兔毒素的关键中间体。到目前为止，各类文献报道了以下三种氧化方法将N-Boc-L-脯氨醇氧化为N-Boc-L-脯氨醛：
第一种方法是Swern氧化，利用草酰氯、DMSO和三乙胺，在-78℃条件下将N-Boc-L-脯氨醇氧化为N-Boc-L-脯氨醛。(Beckett R.P.,et al.Tetrahedron:Asymmetry,1992,3(1):123-136；US 6403792 B1)但是反应要求绝对无水，且反应温度必须在低温(-78℃)下进行，操作较为复杂，且反应会生成二甲硫醚，后处理过程中会产生恶臭气味，不利于工业化生产。
第二种方法是以DMSO为氧化剂、固体SO3-吡啶络合物为活化剂、三乙胺为碱，将N-Boc-L-脯氨醇氧化为N-Boc-L-脯氨醛。(Masazumi I.,et al.Heterocycles,1999,50(1):31-34)此方法同样会产生恶臭的二甲硫醚。
第三种方法是利用DMP(戴斯-马丁氧化剂)将N-Boc-L-脯氨醇氧化为N-Boc-L-脯氨醛。(Soucek M.,et al.1995,60(4):693-696)但是该试剂价格较为昂贵，不利于降低生产成本。
发明内容
现有技术的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法中纯化普遍采取柱色谱或者直接简单后处理除去溶剂。柱色谱纯化通常会使用大量的有机溶剂且耗时耗力，不利于工业化和环境友好。而不对N-Boc-L-脯氨醛进行纯化又会使得后续的应用纯度下降或是纯化困难。
为了克服现有技术的不足，发明人积极探索不同的纯化方法，发现当在适当的压力和温度进行蒸馏时，可非常惊喜以高收率和高纯度得到N-Boc-L-脯氨醛。在起初尝试蒸馏时，发现当减压蒸馏温度超过200℃时，蒸馏液变色，并只能得到较少的N-Boc-L-脯氨醛，经研究发现温度太高时Boc保护基不稳定，因此才出现了上述问题。
本发明提供了一种N-Boc-L-脯氨醛的制备方法。本发明的制备方法路线设计合理，操作简便，反应条件温和；采用的纯化方法采用特定的温度和压力，产品纯度高，损失少；降低了最终产品的成本，便于工业化生产。
本发明提供了一种N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其包括如下步骤：将N-Boc-L-脯氨醛粗品减压蒸馏，得N-Boc-L-脯氨醛纯品；
所述减压蒸馏的压力为0-20Pa；
所述减压蒸馏的馏程为80～100℃。
在某一方案中，所述减压蒸馏的馏程为80～85℃。
在某一方案中，所述减压蒸馏的压力为10～20Pa。
在某一方案中，所述N-Boc-L-脯氨醛粗品的中N-Boc-L-脯氨醛含量不小80％。
在某一方案中，所述N-Boc-L-脯氨醛粗品的中N-Boc-L-脯氨醛含量不小85％。
在某一方案中，所述N-Boc-L-脯氨醛的制备方法还包括如下步骤：溶剂中，将N-Boc-L-脯氨醇与TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)和三氯异氰尿酸(TCC)反应，得N-Boc-L-脯氨醛粗品；
本发明优选以下条件：
所述溶剂可为卤代烷烃类溶剂，例如DCM、DCE或氯仿，优选为DCM。
所述的溶剂的用量以不影响反应即可，所述的溶剂的用量较佳地为反应底物与溶剂比为1:5～1:20，进一步优选为1:10。
所述N-Boc-L-脯氨醇与TEMPO的摩尔比可为1:0.2～0.01，例如1:0.01或1:0.1。
所述N-Boc-L-脯氨醇与三氯异氰尿酸的摩尔比可为1:1～2，例如1:1或1:1.5。
所述反应的温度可为0-50℃，优选为20～25℃。
所述反应的时间为反应产物不再生成即可，例如1小时。
所述反应结束后还可包括后处理。所述的后处理可包括如下步骤：反应结束后除去固体，淬灭，分液，有机溶剂萃取水相，合并有机相，除去溶剂得N-Boc-L-脯氨醛粗品；所述的后处理优选如下步骤：反应结束后除去固体，亚硫酸钠溶液淬灭(例如饱和亚硫酸钠溶液淬灭)，分液，卤代烷烃类溶剂(例如DCM)萃取水相，合并有机相，干燥，除去溶剂得N-Boc-L-脯氨醛粗品。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法路线设计合理，操作简便，反应条件温和，纯度高，降低了最终产品的成本，便于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
如无特别说明，实施例中用的各种试剂均来自商购。
实施例1
将N-Boc-L-脯氨醇(II)(48.8g，1.0eq)、二氯甲烷(490mL，10.0V)、TEMPO(0.4g，0.01eq)加入1L三口瓶中，磁力搅拌，降温至0℃，控温0～5℃分批加入三氯异氰尿酸(56.4g，1.0eq)，保温0.5小时，后升温至20～25℃反应1小时。反应结束后抽滤除去固体，向黄色滤液中加入600mL饱和亚硫酸钠溶液淬灭，分液得有机相和水相；加入500mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得黄色油状物。减压蒸馏，减压压力为0-20Pa，收集80～85℃馏分，得41.4g无色油状物，收率85.7％，纯度98.57％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝1.37(s,9H,Boc),1.80-2.11(m,4H,CH2),3.34-3.59(m,2H,CH2),3.98-4.04(m,1H,CH),9.40(s,1H,CHO)。
Claims (9)
1.一种N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将N-Boc-L-脯氨醇与TEMPO和三氯异氰尿酸反应，得N-Boc-L-脯氨醛粗品；
将N-Boc-L-脯氨醛粗品减压蒸馏，得N-Boc-L-脯氨醛纯品；
所述减压蒸馏的压力为0-20Pa；
所述减压蒸馏的馏程为80～85℃。
2.如权利要求1所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏的压力为10～20Pa。
3.如权利要求1所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述溶剂为卤代烷烃类溶剂；
和/或，所述N-Boc-L-脯氨醇与TEMPO的摩尔比为1:0.2～0.01；
和/或，所述N-Boc-L-脯氨醇与三氯异氰尿酸的摩尔比为1:1～2。
4.如权利要求3所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述溶剂为DCM、DCE或氯仿；
和/或，所述N-Boc-L-脯氨醇与TEMPO的摩尔比为1:0.01或1:0.1；
和/或，所述N-Boc-L-脯氨醇与三氯异氰尿酸的摩尔比为1:1或1:1.5。
5.如权利要求4所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述溶剂为DCM。
6.如权利要求1所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0～50℃；
和/或，所述反应的时间为1小时。
7.如权利要求6所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～25℃。
8.如权利要求1～7任一项所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述N-Boc-L-脯氨醛的制备方法还包括如下步骤：反应结束后除去固体，淬灭，分液，有机溶剂萃取水相，合并有机相，除去溶剂得所述N-Boc-L-脯氨醛粗品。
9.如权利要求8所述的N-Boc-L-脯氨醛的制备方法，其特征在于，所述N-Boc-L-脯氨醛的制备方法还包括如下步骤：反应结束后除去固体，饱和亚硫酸钠溶液淬灭，分液，DCM萃取水相，合并有机相，干燥，除去溶剂得所述N-Boc-L-脯氨醛粗品。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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