CN1164424A - 控释组合物 - Google Patents

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奈良英治
秋山洋子
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Abstract

一种控释组合物，该控释组合具有一个外层包裹有包衣组合物的药心，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物，该控释组合物能延时保持血浆中的药物浓度几乎恒定不变，以确保药物在体内持续发挥药效。

Description

控释组合物
本发明涉及一种控释组合物，该控释组合物具有一个外层包被包衣组合物的药心，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。
药物的控释制剂，特别是缓释制剂的优点在于，由于可以延时保持恒定的药物血浆浓度，即使降低给药频率，也能保证发挥出活性成分的持续的药效。另外，通过抑制药物血液水平的快速上升，此类制剂预期也能减少副作用。因此，许多控释***，包括胶囊剂在内，都具有一个外层包裹一种控释膜的药心(日本公开Nos145056/1995及206679/1995，加拿大专利申请公开说明书20,68366号，WO94/22431，EP0377518，EP0630646，EP0631781，日本特许公报No.72130/1995)。这种胶囊剂的控释膜由疏水的聚合物制成，该聚合物含有一种亲水的或可溶于水的物质，药物的释放或释放速率就由膜的组成来控制。
很多药物在大肠中的吸收速率不如在小肠中的高。控释组合物的口服剂型通过小肠的时间相对较短，例如，这种组合物中的活性成分到达大肠的时间一般为5-6小时，由此看来，由于在给药后的5-6小时以后阻止了药物的吸收，因此很难设计出每日给药一或两次的缓释剂型，并要求药物的有效血浆浓度保持12-24小时。而且，即使药物在整个胃肠道都能被吸收，在通过胃肠道的过程中，由于控释制剂中药物浓度的降低和在胃肠道下段中的失水，药物在大肠中的释放也被极大地抑制了。因此很难获得令人满意的缓释制剂，尤其是主要在小肠被吸收的药物的缓释制剂。
考虑到上述情况，本发明人作了广泛的研究，研制出一种适用于口服的、外包一种包衣组合物的控释组合物，该控释组合物在肠道中释放药物的速率要比在胃中的高，使药物的血浆浓度几乎保持恒定，确保药物在体内延时发挥药效。本发明的研制基于下述发现：一种控释组合物经口服给药后在通过胃肠道时，在小肠和大肠的释放速率比在胃中的高，该控释组合物具有一个外包一种包衣组合物的药心，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。
相应地，本发明涉及：(1)一种控释组合物，该控释组合物具有一个外层包有一种包衣组合物的药心，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物，(2)      (1)中的控释组合物，所述水不溶物具有成膜能力，(3)      (1)中的控释组合物，所述水不溶物是一种纤维素醚或一种纤维素
        酯，(4)      (1)中的控释组合物，所述水不溶物是乙基纤维素。(5)      (1)中的控释组合物，所述可溶胀聚合物具有一个酸性离解基团，
        其溶胀取决于PH条件。(6)      (1)中的控释组合物，所述可溶胀聚合物是一种交联的丙烯酸聚合
        物。(7)      (5)中的控释组合物，所述可溶胀聚合物的分子量为约1,000,
        000至10,000,000。(8)      (1)中的控释组合物，所述可溶胀聚合物的粘度在0.2％中性溶
        液中为约1,500至60,000厘泊。(9)      (1)中的控释组合物，所述包衣组合物可进一步含有一种亲水物质。(10)     (9)中的控释组合物，所述亲水物质是一种具有一个羟烷基或羧烷
        基的多糖。(11)     (9)中的控释组合物，所述亲水物质是羟丙基甲基纤维素。(12)     (1)中的控释组合物，所述包衣组合物对所述药心之比不低于1％
        (W/W)。(13)     (1)中的控释组合物，所述包衣组合物中水不溶物和可溶胀聚合物
        的含量比各自为约40％至95％(W/W)和1％至40％
        (W/W)。(14)     (9)中的控释组合物，所述包衣组合物中水不溶物、可溶胀聚合物
        和亲水物质的含量比各自为约40至95％(W/W)、约1
        ％至40％(W/W)和0至40％(W/W)。(15)     (1)中的控释组合物，所述水不溶物是乙基纤维素，所述可溶胀聚
        合物是一种交联的丙烯酸聚合物。(16)  (1)中的控释组合物，所述药物是一种***类化合物。(17)  (14)中的控释组合物，所述药物是***或其盐。(18)  (1)中的控释组合物，所述药物是一种拟交感神经药。(19)  (1)中的控释组合物，所述药物的含量不低于0.5％(W/W)。(20)  (1)中的控释组合物，为颗粒剂、微粒剂、片剂或胶囊剂的形式。(21)一种包衣组合物，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。(22)  (21)中的包衣组合物，进一步含有一种亲水物质。(23)一种控释组合物的制备方法，该方法是将药心用一种包衣组合物进行包覆，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。(24)一种包衣组合物的用途，用于制备每日口服一次的治疗药剂，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。(25)一种伴有疼痛的疾病的治疗方法，该方法是在必要时给哺乳动物服用有效量的含有(17)或(18)的控释组合物的药剂。
图1和图2表示在体外条件下，pH对药物(盐酸***)释放量的影响。
图中，-○-表示在pH1.2时，药物(盐酸***)释放量随时间的变化；-●-表示在pH6.8时药物(***)释放量随时间的变化。
图3表示对禁食Beagle狗给药后，药物(***)血浆浓度随时间的变化。
图中，-●-表示将从实施例9中得到的组合物给药后，药物(***)血浆浓度随时间的变化；-○-表示将对照药MSContin给药后，药物(盐酸***)血浆浓度随时间的变化。
可用于本发明的药物的例子包括以下这些，但并不限于它们：***类化合物诸如***或其药学上可接受的盐(如盐酸盐、硫酸盐)，氢***酮，羟考酮，***，度冷丁，双氢可待因，可待因，双氢***，丁丙诺啡和芬太尼；消炎药诸如Naploxen Na，盐酸异丙安替比林，布洛芬，优络芬，双氯芬酸钠；拟交感神经药诸如盐酸麻黄碱，硫酸沙丁胺醇，硫酸特布他林和盐酸苯丙醇胺；抗过敏药诸如苯胺和特非那定；抗组胺药诸如马来那敏，盐酸苯海拉明和富马酸氯马斯汀；心脏病药物诸如盐酸普鲁卡因，盐酸***和硫酸奎尼丁；抗高血压药诸如美托洛尔，卡托普利，盐酸肼屈嗪和盐酸地尔硫；抗生素诸如青霉素V钾，氯唑西林钠，盐酸甲硝唑，阿莫西林，头孢氨苄和克红霉素；支气管扩张药诸如茶碱和沙丁胺醇；抗心律失常药诸如普鲁卡因和奎尼丁；抗肿瘤药诸如氟他胺和氟尿嘧啶；抗惊厥药诸如苯妥英钠，乙琥胺和丙戊酸钠；作用于中枢神经的物质诸如盐酸氯丙嗪，安定和奋乃静；胃肠道制剂诸如盐酸雷尼替丁，西咪替丁，法莫替丁，奥美拉唑和兰索拉唑；抗糖尿病药诸如阿卡波糖，voglibose和甲苯磺丁脲；胆碱能药诸如氯贝胆碱，溴新的明和卡巴胆碱；维生素类；氨基酸类；和肽类。
其中，优选碱性药物。
这些药物中，优选***类化合物，更优选为***或其药学上可接受的盐。该盐包括无机盐，如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，及有机酸盐，如酒石酸盐和酒石酸氢盐。就***来说，通常选用盐酸盐和硫酸盐作为药学上可接受的盐。
本发明的水不溶物不受限制，只要能成膜即可。具体地说，实用的水不溶物包括纤维素醚诸如乙基纤维素和丁基纤维素；纤维素酯诸如乙酸纤维素和丙酸纤维素；聚乙烯酯诸如聚乙酸乙烯酯和聚丁酸乙烯酯；丙烯酸聚合物诸如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰乙基酯，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，尤其是EodragitTM共聚物(Rohm& Pharma)：Eudragit RS(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯三甲基铵聚合物：100L，PML，30DL，100，PM和30D)；氢化油诸如氢化蓖麻油(如Lubri蜡)；蜡类诸如巴西棕榈蜡；单酸甘油酯类；甘油三石蜡酯；和聚甘油脂肪酸酯。
这些水不溶物中，优选纤维素酯，更优选为乙基纤维素。当水不溶物为纤维素酯时，其在5％溶液中的粘度约为5至120厘泊(cp)，优选为5至50厘泊。
本发明的不含碱性基团的可溶胀聚合物，举例来说，有溶胀几乎不依赖pH值的聚合物和具有一个酸性离解基团、溶胀取决于pH值的聚合物。
这些可溶胀聚合物中，优选那些具有一个酸性离解基团的聚合物，并且，在胃中酸性pH条件下几乎不溶胀、在小肠和大肠中中性pH条件下溶胀。
溶胀几乎不依赖pH值的聚合物的例子有羟丙基纤维素，如高粘度的羟丙基纤维素(在200℃、2％水溶液中粘度约为1,000至4,000厘泊)和低级取代的羟丙基纤维素；等等。
具有一个酸性离解基团、且溶胀取决于pH值的聚合物的例子有交联的丙烯酸聚合物，如CarbomerTM934P，940，941，974P，980及1342，聚卡波非，聚卡波非钙(均由BF Goodrich公司制造)，和HI VIS WAKOTM103，104，105及304(均由WAKO纯化学药品公司制造)。这种溶胀取决于pH值的聚合物的粘度在0.2％中性溶液中的粘度约为1,500至60,000厘泊，优选3,000至50,000厘泊。分子量约为1,000,000至10,000,000，优选1,000,000至5,000,000，更优选为1,000,000至3,500,000。
本发明的控释组合物(以下简称本发明的组合物)中，包衣组合物可进一步含有一种亲水物质。
这种情况下，亲水物质有可以具有一个硫酸根的多糖，如支链淀粉，糊精和藻酸的碱金属盐；具有一个羟烷基或羧烷基的多糖，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；和聚乙二醇。
这些亲水物质中，优选具有一个羟烷基或羧烷基的多糖，更优选为羟丙基甲基纤维素。
本发明的包衣组合物中，水不溶物的含量比约为40至95％(W/W)，优选60至90％(W/W)；可溶胀聚合物的含量比约为1至40％(W/W)，优选为5至40％(W/W)。包衣组合物可进一步含有一种亲水物质。这时，包衣组合物中亲水物质的含量比为0至约40％(W/W)，优选0至约30％(W/W)，尤其为约1至30％(W/W)。
本发明的组合物的制备是先制备药心，再用一种液态包衣组合物包覆所得药心，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种可溶胀聚合物，该包衣组合物热溶或溶解或分散在一种溶剂中。
以下详细说明本发明的组合物的制备方法。
I、药心的制备
包层包裹一种包衣组合物的本发明的药心(以下有时简称药心)可以制成任何剂型。例如，不包衣的片剂，丸剂，颗粒剂和微料剂都以可以被接受。
当药心为颗粒剂或微粒剂时，其平均粒径优选为150至2,000微米，更优选为500至800微米。本说明书中，平均粒径为500微米或以下的颗粒称作微粒。
药心可由常用的制备方法制备。例如，将药物与一种适当的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等混合，再用湿压法造粒处理、流化床法造粒处理，或诸如此类。
药心的药物含量约为0.5至95％(W/W)，优选5.0至60％(W/W)，更优选为30至60％(W/W)。
药心中的赋形剂，举例来说有糖类，如蔗糖，乳糖，甘露醇及葡萄糖，淀粉，结晶纤维素和磷酸钙。
粘合剂可用聚乙烯醇，羟丙基纤维素，聚乙二醇，Pluronic F-68，***树胶，明胶和淀粉。崩解剂可用羧甲基纤维素钙(ECG505)，交联的羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)，聚乙烯吡咯烷酮和低级取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。润滑剂和抗絮凝剂可用滑石和硬脂酸镁。
除了上述制备方法以外，药心也可由诸如转鼓造粒、盘式包衣、流化床包衣和熔化造粒制备，其中，药物或其与赋形剂、润滑剂等的混合物是一点一点加入的，而溶解在适当溶剂如水或低级醇(如甲醇，乙醇)中的粘合剂喷涂在惰性载体颗粒表面，作药心的中心。惰性载体颗粒可用蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素或蜡，它们的平均粒径优选为100至1,500微米。
药心的成分并不限于上述物质，只要它们是药学上可接受的。
所得药心表面可包覆一种保护剂，使药物与包衣组合物分离开。保护剂包括上述亲水物质。作为保护剂，优选具有一个羟烷基或一个羧烷基的多糖，更优选为羟丙基甲基纤维素。使用保护剂时，它对药心的包覆比为1至15％(W/W)，优选1至10％(W/W)，更优选为2至8％(W/W)。
保护剂可由常用的包覆方法包覆。特别地，使用诸如流化床包衣或盘式包衣的方法，将保护剂喷涂包覆药心。
II、用包衣组合物包覆药心
将上述步骤I中得到的药心，用一种液态包衣组合物包覆，得到本发明的组合物，该包衣组合物含有上述水溶物中的一种、可溶胀聚合物和可选的亲水物质，该包衣组合物热溶或溶解或分散在一种溶剂中。
包衣组合物的包覆方法，是将包衣组合物溶液喷涂上述步骤1得到的药心，完成包覆。
包衣组合物溶液中的水不溶物、可溶胀聚合物和亲水物质的含量比，要选择一适宜的范围，使膜中每一种成分的含量分别落在上述范围内。
包衣组合物对药心的用量比为1至90％(W/W)，优选5至50％(W/W)，更优选为10至40％(W/W)。
包衣溶液的溶剂可用水、有机溶剂或它们的混合物。水和有机溶剂的混合比(水/有机溶剂，按体积计)任选自1至100％，优选1至30％。有机溶剂并不受限制，只要它能溶解上述水不溶物。有机溶剂可用低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；低级酮如丙酮；乙腈；氯仿；和二氯甲烷。这些有机溶剂中，优选低级醇，更优选为乙醇和异丙醇。
包衣组合物的溶剂优选水及其与一种有机溶剂的混合物。
可按常规的包覆方法进行喷涂包覆过程。具体地说，可按诸如流化床包衣法或盘式包衣法进行喷涂包覆药心。这时，可加入一种适当的抗絮凝剂，如滑石、二氧化钛等；增塑剂，如甘油脂肪酸酯，硬化蓖麻油，柠檬酸三乙酯等，或诸如此类。
如此得到的本发明的组合物在给药时可以以非口服剂型(例如，肌内的、皮下的或内脏植入制剂，鼻的、直肠的或子宫的粘膜制剂)或以口服剂型(例如，颗粒剂、微粒剂、片剂)。当组合物是以颗粒或微粒的形式时，可将其包装入胶囊等中，作口服制剂。
本发明的组合物优选用作一种口服制剂。
由于毒性低，本发明的组合物在必要时可安全地用在需要治疗的哺乳动物(例如，人、牛、猪、狗、猫、小鼠、大鼠、兔)身上，治疗或预防疾病。
只要能确保达到药物的有效量，可对本发明的组合物的剂量进行适当选择，选择取决于药物的类型和成分，制剂的剂量方式，药物释放的持续时间，所治疗的疾病(传统用药治疗的疾病，用本发明的控释组合物中含有的药物也能治疗)，受治疗动物的品种等等。通常，比方说，如果所用药物是盐酸***，口服每日一次，治疗或预防伴有疼痛的疾病，那么，对每位癌症病人在必要时，每次服用剂量可适当选择为每天约4毫克至600毫克，用于治疗伴有疼痛的疾病。不过，剂量也可以超出上述范围，只要服用安全，因病人的具体情况而异。
当药物是盐酸***时，本发明的控释组合物每次的服用剂量可适当选择在每位癌症病人每天约10毫克至2,000毫克的范围，来治疗伴有疼痛的疾病。
因为本发明的控释组合物在它的包衣组合物中含有一种可溶胀聚合物，尽管在给药后活性成分在胃中的释放非常有限，但在药物从上到下通过小肠和大肠的过程中，随着可溶胀聚合物在给药后不断溶胀，活性成分的释放速率也不断提高。因此，本发明的控释组合物优点在于，由于失水造成的药物从控释组合物中的释放衰减得到了补偿，确保药物在体内持续释放超过6小时，特别是12至24小时。所以，本发明的控释组合物可以每日口服一次，使用方便。特别地，本发明还提供了***类止痛药，如***的每日口服一次的剂量方式，产生较高的生物利用度。尤其，鉴于聚合物的pH依赖的溶胀能力，优选含有具有一个酸性离解基团的聚合物的组合物。
本发明的控释组合物在胃肠道中的转移也预期能够被包衣组合物中的可溶胀聚合物的高粘度延迟，从而使本发明的控释组合物也可以通过向其中加入一种快速释放制剂而设计成一种缓释制剂，一经给药就能在较长时间内保持相当的药物血浆浓度。实施例
以下通过下列实施例和实验例将对本发明作更详尽的说明，但本发明并不仅限于此。实施例1
将110克盐酸***、480克乳糖、300克玉米淀粉、150克微晶纤维素(Avicel)、30克羧甲基纤维素钙(ECG-505)和30克羟丙基纤维素混合，加入适量Pluronic F-68水溶液(7％(W/W))，然后在立式成粒机(FM-VG Fuji Sangyo)中揉和。所得混合物用DOME GRAN机(DG-L1，FujiPaudal)压出，用Marumerizer机(OJ-230，FujiPaudal)制粒。所得颗粒产物减压干燥(40℃，15小时)，然后按大小筛分、分粒，得到500至1,250微米的核心颗粒。将核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以溶解在乙醇与水混合物(体积比4∶1)中的羟丙基甲基纤维素喷涂包覆得到包覆的核心颗粒。羟丙基甲基纤维素对核心颗粒的用量为3％(W/W)。所得包覆颗粒再用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的聚丙烯酸聚合物(III VIS WAKO 104，Wako纯化学药品公司)(按重量计70∶10∶20)的包衣溶液喷涂包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量按重量计为20％，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。包衣溶液的制备是，向乙醇与水的混合物(体积比7∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，使其均匀分散，并加入适量增塑剂。实施例2
将750克盐酸苯丙醇胺、103克玉米淀粉、162克微晶纤维素(Avicel)、32.4克低级取代的羟丙基纤维素和32.4克羟丙基纤维素混合，加入适量水，然后在立式成粒机(FM-VG FujiSangyo)中揉和。所得混合物用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，用Marumerizer机(OJ-230，Fuji Paudal)制粒。所得颗粒产物减压干燥(40℃，15小时)，然后按大小筛分、分粒得到500至1,250微米的核心颗粒。将核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以溶解在乙醇与水的混合物(体积比4∶1)中的羟丙基甲基纤维素喷涂包覆，得到包覆的核心颗粒。羟丙基甲基纤维素对核心颗粒的用量为10％(W/W)。所得包覆颗粒再用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的丙烯酸聚合物(Carbomer934P)(重量比80∶5∶15)的包衣溶液喷涂包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量为20％(W/W)，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。包衣溶液的制备是，向乙醇与水的混合物(体积比6∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，加入适量增塑剂，并搅拌直至形成均匀混合物。实施例3
将750克盐酸苯丙醇胺、103克玉米淀粉、162克微晶纤维素(Avicel)、32.4克低级取代的羟丙基纤维素和32.4克羟丙基纤维素混合，加入适量水，然后在立式成粒机(FM-VG FujiSangyo)中揉和。所得混合物用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，用Marumerizer机(OJ-230，Fuji Paudal)制粒。所得颗粒产物减压干燥(40℃，15小时)，然后按大小筛分、分粒，得到500至1,250微米的核心颗粒。将核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以溶解在乙醇与水的混合物(体积比4∶1)中的羟丙基甲基纤维素喷涂包覆得到包覆的核心颗粒。羟丙基甲基纤维素对核心颗粒的用量为3％(W/W)。所得包覆颗粒再用乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako纯化学药品)(重量比70∶15∶15)的包衣溶液喷涂包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量按重量计为20％，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。包衣溶液的制备是，向乙醇与水的混合物(体积比8∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，加入适量增塑剂和滑石，并用力搅拌直至形成均匀分散系。实施例4
向预先于80℃热熔的四甘油五元二十二碳烷酸酯中加入10％(W/W)的盐酸***。用力搅拌后，混合物喷淋冷却，得到球状颗粒，然后按大小筛分、分粒得到177至500微米的微粒。微粒以溶解在乙醇中的乙基纤维素和一种均匀分散的交联丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako纯化学药品)(重量比70∶30)的包衣溶液喷涂包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量为20％(W/W)。实施例5
将7.7克盐酸苯丙醇胺、42克乳糖、30克微晶纤维素(Avicel)、30克交联的羧甲基纤维素钠(AC-Di-Sol)和0.3克硬脂酸镁混合，直接压片得到药片(直径6毫米)。所得药片以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako纯化学药品公司)(重量比70∶15∶15)的包衣溶液喷涂包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量为重量比20％。包衣溶液的制备是，向乙醇与水混合物(体积比8∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，加入适量增塑剂，使混合物均匀分散。实施例6
将100克盐酸***、42克玉米淀粉、40克微晶纤维素(Avi-cel)、36克羧甲基纤维素钙(ECG505)和36克羟丙基纤维素混合，加入适量的聚乙烯(160)聚丙烯(30)甘醇(PluronicF-68)的水溶液(6％(W/V))，然后在混合钵中揉和。所得混合物用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，并用Marumerizer机(OJ-230，Fuji Paudal)制粒。减压干燥(40℃，16小时)后，所得颗粒产物按大小筛分、分粒得到500至1,250微米的颗粒。将这些核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以溶解在乙醇与水混合物(体积比4∶1)中的羟丙基甲基纤维素喷涂包覆，得到包覆的核心颗粒。相对于核心颗粒，羟丙基甲基纤维素的用量为3％(W/W)。所得包覆的颗粒以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的聚丙酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako纯化学药品)(重量比70∶20∶10)的包衣溶液包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量按重量比为20％，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。包衣溶液的制备也是向乙醇与水混合物(体积比7∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，使其均匀分散，并加入适量增塑剂。实施例7
将100克盐酸***、42克玉米淀粉、40克微晶纤维素(Avi-cel)、36克羧甲基纤维素钙(ECG505)和36克羟丙基纤维素混合，加入适量的聚乙烯(160)聚丙烯(30)甘醇(PluronicF-68)的水溶液(6％(W/V))，然后在混合钵中揉和。所得混合物用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，并用Marumerizer机(OJ-230，Fuji Paudal)制粒。减压干燥(40℃，16小时)后，所得颗粒产物按大小筛分、分粒得到500至1,250微米的颗粒。将这些核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以溶解在乙醇与水混合物(体积比4∶1)中的羟丙基甲基纤维素喷涂包覆，得到包覆的核心颗粒。相对于核心颗粒，羟丙基甲基纤维素的用量为3％(W/W)。所得包覆的颗粒以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的聚丙烯酸聚合物(HI VI SWAKO104，Wako纯化学药品)(重量比70∶20∶10)的包衣溶液包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量按重量比为30％，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。包衣溶液的制备也是向乙醇与水混合物(体积比7∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，使其均匀分散，并加入适量增塑剂。实施例8
将100克盐酸***、42克玉米淀粉、40克微晶纤维素(Avi-cel)、36克羧甲基纤维素钙(ECG505)和36克羟丙基纤维素混合，加入适量的聚乙烯(160)聚丙烯(30)甘醇(PluronicF-68)的水溶液(6％(W/V))，然后在混合钵中揉和。所得混合物用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，并用Marumerizer机(OJ-230，Fuji Paudal)制粒。减压干燥(40℃，16小时)后，所得颗粒产物按大小筛分、分粒得到500至1,250微米的颗粒。将这些核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以溶解在乙醇与水混合物(体积比4∶1)中的羟丙基甲基纤维素喷涂包覆，得到包覆的核心颗粒。相对于核心颗粒，羟丙基甲基纤维素的用量为3％(W/W)。所得包覆的颗粒以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的聚丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako纯化学药品)  (重量比60∶25∶15)的包衣溶液包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，对核心颗粒的包覆量按重量比为30％，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。包衣溶液的制备也是向乙醇与水混合物(体积比7∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，使其均匀分散，并加入适量增塑剂。实施例9
将150克盐酸***、63克玉米淀粉、60克微晶纤维素(Avi-cel)、9克羧甲基纤维素钙(ECG505)和9克羟丙基纤维素混合，加入适量的Pluronic F-68的水溶液(6％(W/V))，然后在混合钵中揉和。所得混合物用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，并用Marumerizer机(OJ-230，Fuji Paudal)制粒。减压干燥(40℃，15小时)后，所得颗粒产物按大小筛分、分粒得到500至1,250微米的核心颗粒。将这些核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以溶解在乙醇与水混合物(体积比4∶1)中的羟丙基甲基纤维素喷涂包覆，得到包覆的核心颗粒。相对于核心颗粒，羟丙基甲基纤维素的用量为3％(W/W)。所得包覆的颗粒以乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和一种交联的聚丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako纯化学药品)(重量比70∶10∶20)的包衣溶液喷啉包覆，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，相对核心颗粒的包覆量按重量比为10％，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。分散系的制备是向乙醇与水混合物(体积比6∶1)中按上述比例加入乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，使其均匀分散，并加入适量增塑剂。实施例10
将150克盐酸***、63克玉米淀粉、60克微晶纤维素(Avicel)、9克羧甲基纤维素钙(ECG505)和9克羟丙基纤维素混合，加入适量Pluronic F-68水溶液(6％(W/W))，然后在研钵中揉合。混合物再用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，用Marumerizer机(OJ-230，FujiPaudal)制粒。减压干燥(40℃，15小时)后，所得颗粒产物按大小筛分、分粒，得到500至1,250微米的核心颗粒。将所得核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，以羟丙基甲基纤维素水溶液喷涂之，得到包覆的核心颗粒。相对于核心颗粒，羟丙基甲基纤维素的用量为5％(W/W)。所得包覆的核心颗粒再喷涂以乙基纤维素和交联的丙烯酸聚合物的水分散系(Carbomer934P，BF Goodrich)，使其再包覆一层聚合物混合物(重量比：乙基纤维素；交联的丙烯酸聚合物＝80∶20)的包衣膜，得到所需组合物。使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆处理，相对于核心颗粒的包覆量为35％(W/W)，这不包括羟丙基甲基纤维素的包覆量。包衣液的制备，是向商业上可得到的乙基纤维素水悬液(Aquacoat，Asahi化学工业公司)中按上述比例加入适量作为增塑剂的乙酰化的单酸甘油酯(Myvacet9-40，Koyo，Shokai)和交联的丙烯酸聚合物，混合物用适量水稀释，得到均匀的分散系。实施例11
将150克盐酸***、63克玉米淀粉、60克微晶纤维素(Avicel)、9克羧甲基纤维素钙(ECG-505)和9克羟丙基纤维素混合，加入适量Pluronic F-68水溶液(6％(W/W))，然后在研钵中揉合。混合物再用DOME GRAN机(DG-L1，Fuji Paudal)压出，用Marumerizer机(OJ-230，FujiPaudal)制粒。减压干燥(40℃，15小时)后，所得颗粒产物按大小筛分、分粒，得到500至1,250微米的核心颗粒。将所得核心颗粒置于旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)中，包覆一层相对于核心颗粒7％(W/W)的乙基纤维素，作为中间层。包衣液的制备，是向商业上可得到的乙基纤维素水悬液(Aquacoat，Asahi化学工业公司)中加入适量柠檬酸三乙酯(Citroflex，辉瑞制药)，混合物用适量水稀释。所得包覆的核心颗粒再包覆一层乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物(HI VIS WAKO104，Wako纯化学药品)的包衣膜(重量比70∶10∶20)，其相对于核心颗粒的用量为35％(W/W)，这不包括羟丙基甲基纤维素的用量，使用旋流型包衣机(SFC-Labo，Freund工业有限公司)进行包覆，干燥(80℃，2小时)得到所需组合物。包衣液的制备是向乙基纤维素水悬液(Aquacoat，Asabi化学工业公司)中加入适量柠檬酸三乙酯(Citroflex，辉瑞制药)作为增塑剂，进一步按上述比例加入羟丙基甲基纤维素和交联的丙烯酸聚合物，混合物搅拌，得到均匀液体。实验例1
实施1得到的组合物进行体外溶解试验。
试验按照方式I(酸性条件)和方法II(中性条件)进行，以下是日本药典XII对方法I、II的描述：
方法I：溶解试验I(搅棒法)[第一次溶液(pH1.2)，900毫升，37℃，100转每分]
方法II：溶解试验I(搅棒法)[50毫摩尔柠檬酸盐缓冲液(pH6.8)，900毫升，37°升，100转每分]
试验结果见图1。
如图1所示，在相应于胃内酸碱度(-○-)的pH1.2下，药物(盐酸***)的溶解受到抑制，即使试验开始后的24小时后，溶解了约40％。另一方面，在pH6.8时溶解迅速(-●-)，6小时溶解速率几乎等于在pH1.2时24小时溶解速率，12小时溶解速率约为100％。实验例2
实施9得到的组合物进行体外溶解试验，并作beagle狗的体内观察评价。
溶解试验按照实验例1中的方法I(酸性条件)和方法II(中性条件)进行。
溶解试验结果见图2。
从图2中可明显看出，药物(盐酸***)在等于胃内pH(-○-)的pH1.2时的溶解量小于在pH6.8(-●-)时的溶解量。试验开始后6小时的溶解百分率(药物释放速率)在pH1.2时为35％，在pH6.8时为100％。实验例3
将实施例9得到的组合物对beagle狗给药，将药物血浆浓度随时间的变化与对照药MS ContinR(Purdue Frederick公司)作比较，后者是一种商业上可得到的缓释***制剂。具体地讲，组合物(含30毫克***)或MS ContinR对五只禁食beagle狗给药，在给药后1、2、4、6、8、10、12、15、18、24小时采集血样，测定***的血浆浓度。洗净一周后，进行同样试验。
结果如图3所示。
MS ContinR给药后的Tmax(达到最大血浆药物浓度的时间)是2小时；此后血浆药物浓度逐渐降低。另一方面，实施例9得到的组合物给药后的Tmax是6小时；直到给药后18小时，血浆药物浓度保持在超过10纳克/毫升的较高水平。24小时AUC(曲线面积)值，MS ContinR为276纳克·小时/毫升，实施例9得到的组合物为460纳克·小时/毫升，证明本发明的组合物使保持足够高的血浆药物浓度而没有基量(BA)衰减成为可能。
本发明的控释组合物，特别是口服剂型，通过在给药后药物最初到达的胃中抑制药物释放、再加速药物在小肠和大肠中的释放，能在血液中延时保持足够高的药物浓度。

Claims (24)

1、一种控释组合物，该控释组合物具有一个外层包裹一种包衣组合物的药心，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。
2、权利要求1的控释组合物，所述水不溶物具有成膜能力。
3、权利要求1的控释组合物，所述水不溶物是一种纤维素醚或一种纤维素酯。
4、权利要求1的控释组合物，所述水不溶物是乙基纤维素。
5、权利要求1的控释组合物，所述可溶胀聚合物具有一个酸性离解基团，其溶胀取决于PH条件。
6、权利要求1的控释组合物，所述可溶胀聚合物是一种交联的丙烯酸聚合物。
7、权利要求5的控释组合物，所述可溶胀聚合物的分子量为约1,000,000至10,000,000。
8、权利要求1的控释组合物，所述可溶胀聚合物的粘度在0.2％中性溶液中为约1,500至60,000厘泊。
9、权利要求1的控释组合物，其中所述包衣组合物可进一步含有一种亲水物质。
10、权利要求9的控释组合物，所述亲水物质是一种具有一个羟烷基或羧烷基的多糖。
11、权利要求9的控释组合物，所述亲水物质是羟丙基甲基纤维素。
12、权利要求1的控释组合物，所述包衣组合物对所述药心之比不低于1％(W/W)。
13、权利要求1的控释组合物，所述包衣组合物中水不溶物和可溶胀聚合物的含量比各自为约40％至95％(W/W)和1％至40％(W/W)。
14、权利要求9的控释组合物，所述包衣组合物中水不溶物、可溶胀聚合物和亲水物质的含量比各自为约40至95％(W/W)、约1％至40％(W/W)和0至40％(W/W)。
15、权利要求1的控释组合物，所述水不溶物是乙基纤维素，所述可溶胀聚合物是一种交联的丙烯酸聚合物。
16、权利要求1的控释组合物，所述药物是一种***类化合物。
17、权利要求14的控释组合物，所述药物是***或其盐。
18、权利要求1的控释组合物，所述药物是一种拟交感神经药。
19、权利要求1的控释组合物，所述药物的含量不低于0.5％(W/W)。
20、权利要求1的控释组合物，为颗粒剂、微粒剂、片剂或胶囊剂的形式。
21、一种包衣组合物，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。
22、权利要求21的包衣组合物，进一步含有一种亲水物质。
23、一种控释组合物的制备方法，该方法是将药心用一种包衣组合物进行包覆，该包衣组合物含有一种水不溶物和一种不含碱性基团的可溶胀聚合物。
24、一种伴有疼痛的疾病的治疗方法，该方法是在必要时给哺乳动物服用有效量的含有权利要求17或18的控释组合物的药剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420115B2 (en) 2004-06-03 2013-04-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Oral preparations and process for production thereof

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2282531A1 (en) * 1997-03-25 1998-10-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
DE19809719A1 (de) 1998-03-06 1999-09-09 Roehm Gmbh Wäßrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
PT1105105E (pt) * 1998-08-12 2006-07-31 Altana Pharma Ag Forma de administracao oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazois
WO2000025803A1 (fr) * 1998-10-30 2000-05-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant une proteine betacelluline
US6541021B1 (en) * 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
JP2003509439A (ja) * 1999-09-14 2003-03-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 水性コーティングされたビーズレットの製法
BRPI0015284B8 (pt) 1999-10-29 2021-05-25 Euro Celtique S/A formulações de hidrocodona de liberação controlada
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR20020063282A (ko) 1999-12-28 2002-08-01 아지노모토 가부시키가이샤 경구 투여용 당뇨병 치료제
US7074803B2 (en) * 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
AU2001247887A1 (en) * 2000-04-19 2001-11-07 Eurand America Inc. Dual mechanism timed release dosage forms for low dose drugs
IN192159B (zh) * 2000-05-15 2004-02-28 Ranbaxy Lab Ltd
KR101045144B1 (ko) 2000-10-30 2011-06-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
WO2003004030A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8071133B2 (en) * 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
US6673369B2 (en) * 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
JP2005506323A (ja) * 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
EP1429730A4 (en) * 2001-09-26 2010-06-16 Penwest Pharmaceuticals Compan OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL
BR0212951A (pt) * 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US8282955B2 (en) 2001-10-15 2012-10-09 Ferring B.V. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising 5-aminosalicylic acid for use in treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease
US6780437B2 (en) * 2001-10-23 2004-08-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Coated potassium chloride granules and tablets
AU2003211243B8 (en) 2002-02-21 2008-11-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained release preparations and process for producing the same
CN100577164C (zh) 2002-04-09 2010-01-06 弗拉梅技术公司 可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂
EP1492511B3 (fr) 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
US7125563B2 (en) 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
US6830759B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
SI2218448T1 (sl) * 2002-12-13 2016-01-29 Durect Corporation Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo
US20060177506A1 (en) * 2003-03-17 2006-08-10 Shigeo Yanai Release control compositions
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
WO2004093883A2 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Ferring B.V. Sachet for a pharmaceutical composition
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
DE10358748A1 (de) * 2003-12-12 2005-07-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Darreichungsform basierend auf vernetzten hydrophilen Polymeren
EP1547601A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Ferring B.V. Coating method
ITMI20041295A1 (it) 2004-06-25 2004-09-25 Cosmo Spa Composizioni farmaceutiche antimicrobiche orali
ES2378671T3 (es) * 2004-09-17 2012-04-16 Durect Corporation Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
JP2008525313A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
FR2885526B1 (fr) * 2005-05-13 2007-07-27 Flamel Technologies Sa Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
JP2007031407A (ja) 2005-07-29 2007-02-08 Shin Etsu Chem Co Ltd 低置換度セルロースエーテル含有コーティング用組成物及び不快な味が隠蔽されたフィルムコーティング製剤
EP1916995B2 (en) 2005-07-29 2022-06-29 Stichting Groningen Centre for Drug Research Ph-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2117521B1 (en) 2006-11-03 2012-06-27 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
CA2706931C (en) * 2007-12-06 2015-05-12 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
JP4864024B2 (ja) * 2008-02-15 2012-01-25 エスエス製薬株式会社 時限放出製剤
US20110038933A1 (en) * 2008-05-06 2011-02-17 Dexcell Ltd. Stable benzimidazole formulation
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
KR101565621B1 (ko) * 2009-01-26 2015-11-03 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 이용한 습식 조립 타정법
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US20100260842A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-14 Rashmi Nair Pseudoephedrine pharmaceutical formulations
AU2010265213B2 (en) 2009-06-24 2012-08-23 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011037281A1 (ko) * 2009-09-23 2011-03-31 한국유나이티드제약 주식회사 용출률 향상과 부작용 발현이 최소화된 실로스타졸 서방정
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
BR112013029199B1 (pt) 2011-05-13 2022-02-08 Eb Ip Hybritabs B.V. Dispositivo de distribuição de dois fármacos
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
BR102017010598A2 (pt) * 2017-05-19 2018-12-04 Flavio Alves Da Rocha composições veterinárias de liberação retardada para controle de ovos e larvas de helmintos nas fezes dos ruminantes, uso das composições, uso de antelmínticos com essa finalidade
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US11324707B2 (en) 2019-05-07 2022-05-10 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
CN112023032B (zh) * 2020-09-14 2022-03-18 广东鼎信医药科技有限公司 一种含有消化酶的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128902C (zh) * 1960-06-06
DE1467781A1 (de) * 1963-07-15 1968-12-05 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von Dragees mit verlaengerter Wirkstofffreigabe
DE2336218C3 (de) 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
DE3170764D1 (en) 1980-11-12 1985-07-04 Ciba Geigy Ag Fast disaggregating pharmaceutical tablet
US4525527A (en) * 1982-01-25 1985-06-25 American Colloid Company Production process for highly water absorbable polymer
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
US4800087A (en) 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
GB8707421D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
GB8707416D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4891223A (en) 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
AU615221B2 (en) 1987-10-16 1991-09-26 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulations
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US4882709A (en) 1988-08-25 1989-11-21 Integrated Device Technology, Inc. Conditional write RAM
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
IE82916B1 (en) 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
FI922107A0 (fi) 1991-05-10 1992-05-08 Faulding F H & Co Ltd Mikrokapselkomposition och foerfarande.
KR100205276B1 (ko) * 1991-10-04 1999-07-01 가마쿠라 아키오 서방성 정제
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
JP3264722B2 (ja) 1993-02-25 2002-03-11 第一製薬株式会社 カプセル製剤
SE9301057L (sv) 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US6156343A (en) 1994-12-27 2000-12-05 Akzo Nobel N.V. Controlled release preparation
US5801220A (en) * 1995-11-01 1998-09-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Rapidly disintegrating thickening composition

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420115B2 (en) 2004-06-03 2013-04-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Oral preparations and process for production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2199345A1 (en) 1997-09-07
US6245351B1 (en) 2001-06-12
EP0793959A1 (en) 1997-09-10

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