CN1164185A - 能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种冻干制剂，它是通过将一种含有有效量的药剂以及0.2～2.1(W/V)％的甲基纤维素(甲氧基的含量为26～33％的范围)、1.2～2.3(W/V)％的柠檬酸、0.5～13(W/V)％的聚乙二醇，并且具有可逆性热凝胶化特性的水性组合物冻干而制得。本发明的冻干制剂直至在使用对水分不稳定的药剂之前一直能保持稳定，在治疗时只要加入适量的溶解液即可在施用的局部位置迅速地重新形成一种凝胶化的可逆性凝胶化水性组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种一旦以溶解液重新配制就能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂。由本发明的冻干制剂重新配制的可逆性热凝胶化水性医药组合物在室温或其以下的温度时为可以流动的液体，但当将其投与哺乳动物的眼或体腔时或者涂布在皮肤上时，就会由于哺乳动物体温的作用而凝胶化，从而提高了对药物成分的生物学利用率并具有在长时间内维持药效的特性。
背景技术
与以往的制剂相比，一种能够通过哺乳动物体温的作用而在投药部位引起溶胶-凝胶转变的可逆性热凝胶化制剂具有能够改善药物的送达效率和提高患者舒适感等种种优点。
作为能够高效率地将药物的有效成分释放给需要治疗的哺乳动物的水性医药组合物，过去已公开了若干种在室温或其以下的温度时为液体，而在哺乳动物体温的作用下能够变成半固态或发生凝胶化的水性医药组合物。美国专利US4,188,373公开了一种称为普卢龙尼克(商品名PLURONIC)的水性组合物，该组合物是一种由于受热而凝胶化，并能通过调节普卢龙尼克的浓度而获得所需溶胶-凝胶转变温度的热凝胶化水性组合物，另外，美国专利US4,474,751、US4,474,752、US4,474,753和US478,822公开了使用热凝胶化水性医药组合物的药剂释放体系。
本发明者们过去曾提供过一种水性组合物，它是一种含有用于药理治疗或诊断有效量的药剂、甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇，其pH值为3～10，可用于眼科、皮肤科及体腔的热可逆性医药组合物，其特征在于，该组合物在投与或涂布之前为流动性优良的液体，而在投与或涂布之后由于所处部位体温的作用而迅速凝胶化(PCT/JP93/01636)。
虽然上述水性组合物显示出具有能提高药物有效成分生物学利用率和药效持续的满意效果，但是当使用对水不稳定的药剂时，由于药剂的分解而难以长期地贮存。
因此，本发明的目的是提供一种可以使用时水不稳定的药剂的可逆性热凝胶化制剂。发明的公开
本发明者们为了开发一种可以适用于对水不稳定的药剂的可逆性热凝胶化制剂而进行了深入的研究，结果发现，通过在药剂中适量地配合甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇以及采取冻干的措施，即便使用对水不稳定的药剂也可以将其制剂化，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供了一种冻干制剂，它是通过将一种含有用于药理治疗或手术的有效量的药剂、甲基纤维素(甲氧基的含量为26～33％的范围)0.2～2.1(w/v)％、柠檬酸1.2～2.3(w/v)％、聚乙二醇0.5～13(w/v)并且有可逆性热凝胶化特性的水性组合物进行冻干而制得(其中的(w/v)％表示重量/容量％)。
本发明的冻干制剂的优良特性之一是直到实际使用不稳定药剂之前，一直可以保持稳定，而在需要进行治疗时，只要将适量的溶解液加入冻干制剂中就能将其迅速重新配制成可逆性热凝胶化水性组合物。而且，这种重新配制成的可逆性热凝胶化水性组合物在投与或涂布之前为流动性优良的液体，而在投与或涂布之后由于所处部位体温的作用而迅速凝胶化，从而能够提高药物有效成分的生物学利用率并在长时间内维持药效。
用于本发明的冻干制剂中的甲基纤维素(甲氧基含量：26～33％)只要其2％的水溶液在20℃时的粘度在13～12000毫帕·秒范围内的任何一种甲基纤维素皆可使用，并且可以单独使用或混合使用。从在水中溶解度的观点考虑，甲氧基的含量优选在26％～33％的范围内。这样的甲基纤维素有由信越化学工业(株)出品的METOLOSETMSM15、SM25、SM100、SM400、SM1500、SM4000、SM8000(其中的数字为2％的水溶液在20℃的粘度，毫帕·秒的数值)，由松本油脂制药工业(株)出品的MARPOLOSETM M以及由陶氏化学公司出品的METOCELTM，这些产品皆能以上述商品名很容易地从市场购得。
可用于本发明冻干制剂中的聚乙二醇由光纯药工业(株)以PEG-200、PEG-300、PEG-600、PEG-1000、PEG-1540、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-20000、PEG-50000、PEG-500000、PEG-2000000和PEG-4000000的商品名出售以及由日本油脂(株)以MACROGOL-200、MACROGOL-300、MACROGOL-400、MACROGOL-600、MACROGOL-1500、MACROGOL-1540、MARCROGOL-4000、MACROGOL-6000和MACROGOL-20000的商品名出售。
可用于本发明的聚乙二醇的重均分子量最好为1000～50000。当重均分子量低于1000时，难以在局部发生凝胶化，当重均分子量大于50000时，它在液体状态下的粘度变高，因此不好。也可以将2种以上的聚乙二醇混合，以便将其重均分子量调整至上述的范围内。
适用于本发明的甲基纤维素的浓度在0.2～2.1(w/v)％的范围内，当浓度低于0.2(w/v)时难以在局部生成凝胶，另外，当浓度高于2.1(w/v)％时，溶胶的粘度过高，从而使得投药量不准确，因此不好。
柠檬酸的浓度在1.2～2.3(w/v)％的范围内，当浓度低于1.2(w/v)％时难以在局部生成凝胶，另外，当浓度高于2.3(w/v)时会产生局部刺激，因此不好。
聚乙二醇的浓度在0.5～13(w/v)％的范围内，当浓度低于0.5(w/v)时难以在局部生成凝胶，因此缺乏实用性，另外，当浓度高于13(w/v)时，溶胶的粘度变高，因此不好。
本发明的冻干制剂可用于治疗例如眼、皮肤和体腔的疾病。以下示出在本发明的冻干制剂中含有的能够施用于哺乳动物的眼睛的药剂的例子。作为抗病毒剂的例子有：腺苷***糖苷和干扰素；作为抗真菌剂的例子有：两性霉素B和制霉菌剂；作为抗菌物质的例子有：羧苄青霉素的、青霉素G钾、头孢唑啉钠、盐酸四环素、多粘菌素B、盐酸万古霉素、硫酸阿米卡星和乳糖醛酸红霉素；作为抗过敏剂的例子有阿司匹林；作为抗炎症剂的例子有吲哚美辛；作为缩瞳剂的例子有：氯化乙酰胆碱和水杨酸毒扁豆碱；作为维生素类的例子有辅羧酶和维生素B12辅酶；作为抗青光眼剂的例子有地匹福林；作为抗白内障剂的例子有：谷胱甘肽和Pirenoxine；作为碳酸脱水酶阻断剂的例子有乙酰唑胺；作为免疫抑制剂的例子有甲氨喋呤和环磷酰胺；作为氨基酸类的例子有：半胱氨酸；作为外科助剂的例子有透明质酸和α-糜蛋白酶了作为线维芽细胞增殖阻断剂的例子有丝裂霉素C等。
以下示出在本发明的冻干制剂中含有的可施用于哺乳动物的局部或皮肤上的药剂的例子。作为抗真菌剂的例子有制霉菌素；作为抗菌物质的例子有：盐酸四环素、多粘菌素B、硫酸阿米卡星和乳糖醛酸红霉素；作为抗炎症剂的例子有阿司匹林和吲哚美辛。
以下示出在本发明的冻干制剂中含有的可施用于哺乳动物的体腔，也就是直肠、尿道、鼻腔、***、耳道、口腔或口颊给药的药剂的例子。作为抗病毒剂的例子有干扰素；作为抗真菌剂的例子有制霉菌剂；作为抗菌物质的例子有：盐酸四环素、硫酸阿米卡是和红霉素；作为解热剂的例子有阿司匹林；作为镇痛剂的例子有阿司匹林和吲哚美辛；作为消炎剂的例子有吲哚美辛；作为抗肿瘤剂的例子有盐酸羟柔比星和天冬酰胺酶。
有效药剂的含有量根据药剂种类的不同而异，但通常在由本发明的冻干制剂重新配制的组合物中优选在约0.001重量％至5重量％的范围内。
作为适用于本发明中的pH调节剂，可以举出：盐酸、硫酸、硼酸、磷酸和乙酸等的酸类；氢氧化钠、单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺等的碱类。
作为溶解液可以使用通常的水，但是可以根据需要含有可用于医药的缓冲剂、保存剂和增溶剂。作为保存剂，可以使用：氯化苄烷铵和葡萄糖酸洗必太等可逆性皂类；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯等的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇等醇类；脱氢乙酸和山梨酸等有机酸及其盐类。另外，也可以加入适量的表面活性剂或螯合剂。这些成分的用量一般在约0.001～2重量％，优选在约0.002～1重量％的范围内。作为缓冲剂，可以举出：磷酸、硼酸、乙酸、酒石酸、乳酸和碳酸等酸的碱金属盐类，谷氨酸、ε-氨基乙酸、天冬氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸等的氨基酸类，牛磺酸、三氨基甲烷等。这些缓冲剂可以按照能使pH维持在3～10范围的必要量加入。作为增溶剂，可以举出聚山梨酸酯-80和聚氧乙烯硬化蓖麻油，其用量在0～5重量％的范围内。
本发明的冻干制剂可按下述方法制得，也就是首先制备一种由有效量的药剂和浓度为0.2～2.1(w/v)的甲基纤维素、浓度为1.2～2.3(w/v)％的柠檬酸、浓度为0.5～13(w/v)％的聚乙二醇以及为了将pH值调节至3～10所需适量的pH调节剂所组成的水性组合物，然后将该水性组合物按常规方法进行冻干，从而获得所需的冻干制剂。本发明的冻干制剂的制法没有特别限定，例如，可以将柠檬酸盐和聚乙二醇溶解在灭菌精制水中，用pH调节剂调节该溶液的pH值，根据需要加入各种添加剂，例如缓冲剂和保存剂，然后向其中加入一种预先将甲基纤维素溶解在灭菌精制水中而形成的溶液，在冰冷下搅拌。向其中加入药剂，再次调节pH值，用灭菌精制水补充至规定体积，在冰冷下搅拌混合物以将其溶解。将一定量的这种溶液分注入适当的容器中，使用冻干机，按照常规方法，例如在约-40℃至约-60℃的温度下冻结，再通过在减压至0.3mmHg的压力下使冰升华的方法获得冻干制剂。另外，当药剂为难溶性或不溶性的情况下，可将其制成悬浮液或者使用增溶剂使其变成可溶化后再使用。
在含有上述冻干步骤的本发明的冻干制剂的制造工序中，作为主要成分的甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇没有实质性变化(分解或变质)，从而使得本发明的冻干制剂的组成含有约1～约50重量％，优选约1.5～34重量％的甲基纤维素；约5～约60重量％，优选约7.2～38重量％的柠檬酸及其盐(换算成柠檬酸)；约3～约88重量％，优选7.0～82重量％的聚乙二醇和约0.004～约70重量％的药剂(在水性组合物中含有0.001～5重量％的情况下)。
由本发明的冻干制剂重新配制的组合物希望在室温或其以下的温度时为液体而由于哺乳动物的体温的作用而发生凝胶化，其凝胶化温度优选为约20℃～约40℃，但在冻干前的水性组合物的甲基纤维素的浓度、柠檬酸浓度、聚乙二醇浓度应限定在上述的配合范围内，并且该水性组合物的凝胶化温度在约20℃～约40℃的范围内。
在使用本发明的冻干制剂时，可向冻干制剂中加入与冻干时蒸发的水量几乎相等量的水或溶解液，由此将其重新配制成可逆性热凝胶化水性组合物后再使用。所说本发明的冻干制剂的重新配制方法没有特别限定，例如可以向其中加入灭菌精制水或者根据需要加入含有各种添加剂的溶解液，然后在冰冷下使其溶解。
用于实施本发明的最佳方案
以下通过实施例来说明本发明的各种方案，但它们不能作为对本发明范围的限定。表1中示出在实施例中在制造本发明的冻干制剂时使用的可逆性热凝胶化组合物及凝胶化温度、重新配制条件、重新配制后的组合物的凝胶化温度等。
实施例1
将2.3g柠檬酸、2.0g聚乙二醇4000(重均分子量3000，日本油脂(株)制)溶解于50ml的灭菌精制水中，用3N氢氧化钠将pH值调节至7.0。向其中加入一种由0.7g METOLOSE SM4000(信越化学工业(株)制)和0.7g METOLOSE SM15(信越化学工业(株)制)溶解于25ml的灭菌精制水中而形成的溶液，在冰冷下充分搅拌。用3N氢氧化钠将pH调节至8.0，向其中加入0.04g丝裂霉素C，用灭菌精制水补充至100ml，在冰冷下充分搅拌以使其溶解。将该溶液按每瓶1ml分装入管形瓶中，使用冻干机在-50℃下将其冻结，然后在0.2～0.02mmHg的低压下冻干，从而制成了滴眼剂。
向上述的滴眼剂中加入1ml的灭菌精制水，在冰冷下将其溶解，从而重新配制成上述的滴眼剂。
实施例2
向50ml的灭菌精制水中加入3.5g柠檬酸三钠二水合物、2.0g聚乙二醇4000并使其溶解。向其中加入一种由0.7g METOLOSE SM400和0.7g METOLOSE SM15溶解于25ml灭菌精制水中而形成的溶液，在冰冷下充分搅拌。向其中加入0.5g Amphotericin B，用IN盐酸或IN氢氧化钠将pH值调节至8.0，用灭菌精制水补充至100ml，在冰冷下充分搅拌。将该溶液按每瓶1ml分装入管形瓶中，使用冻干机在-50℃下将其冻结，然后在0.2～0.02mmHg的低压下冻干，从而制成了滴眼剂。
向上述的滴眼剂中加入1ml的灭菌精制水，在冰冷下将其溶解，从而重新配制成上述的滴眼剂。
实施例3～5
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为滴眼剂。按照与实施例2相同的方法进行重新配制。
实施例6
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为滴眼剂。向上述滴眼剂中加入1ml含有0.17w/v％硼酸、0.11w/v硼砂和0.2w/v％聚氧乙烯硬化蓖麻油-60的灭菌精制水，然后在冰冷下进行重新制配。
实施例7
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为滴眼剂。按照与实施例2相同的方法进行重新配制。
实施例8
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为滴眼剂。向上述滴眼剂中加入1ml含有0.005w/v％氯化苄烷铵的灭菌精制水，在冰冷下进行溶解和重新配制。
实施例9
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为滴眼剂。向上述滴眼剂中加入1ml含有0.026w/v％对羟基苯甲酸甲酯和0.014w/v对羟基苯甲酸丙酯的灭菌精制水，在冰冷下进行溶解和重新配制。
实施例10～16
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为滴眼剂。按照与实施例2相同的方法进行重新配制。
实施例17～20
按照与实施例1相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为滴眼剂。按照与实施例1相同的方法进行重新配制。
实施例21
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为皮肤科用剂。按照与实施例2相同的方法进行重新配制。
实施例22
按照与实施例2相同的方法制备一种具有表1所示组成的溶液，将其冻干后作为体腔用剂。按照与实施例2相同的方法进行重新配制。
稳定性
将各实施例1、3、4、6、8、9、21、22的冻干制剂和作为比较例的各种在冻干前的水性组合物在40℃的温度下保存1个月。于制造药剂之后立即以及在保存试验结束之后分别使用高效液体色谱法定量分析水性组合物中药剂的含量并求出其残存率，所获结果示出在表2中。与冻干前组合物中的药剂相比，冻干制剂中药剂的稳定性要好得多。
药剂的定量可以使用高效液体色谱法按照以下所示条件进行。丝裂霉素C的定量分析条件：柱子为CHEMCOSORB(5-ODS)(株式会社Chemco制)，内径4mm×长度150mm；移动相：1/300M的磷酸盐缓冲液(pH7.0)∶甲醇＝8∶3的混合液；流速：0.9ml/min；检测波长：UV254nm；注入量20μl。羧苄青霉素钠的定量分析条件：柱子为μ-Bondapak C18(Waters社制)，内径3.9mm×长度300mm；移动相：0.005M乙酸盐缓冲液(pH4.5)∶甲醇＝4∶1的混合液，流速1.0ml/min；检测波长：UV220nm；注入量10μl。头孢唑啉钠的定量分析条件：柱子为μ-Bondapak C18(Waters社制)，内径3.9mm×长度300mm；移动相：0.007M磷酸∶乙腈＝7∶3的混合液；流速：1.3ml/min；检测波长：UV254nm；注入量：10μl。吲哚美辛的定量分析条件：柱子为LiChrospher 100RP-18(E.Merck社制)，内径4mm×长度250mm；移动相：甲醇∶1％乙酸＝3∶1的混合液；流速：1.0ml/min；检测波长：UV265nm；注入量：10μl。谷胱甘肽的定量分析条件：柱子为ASAHIPACK GS-320(旭化成工业(株)制)，内径7.6mm×长度500mm；移动相：0.04M EDTA.3Na(pH8.0)溶液；流速：1.0ml/min；检出：用邻苯二醛作后标(post-labeling)(激发波长350nm，荧光波长420nm)；注入量：5μl。Pirenoxine的定量分析条件：柱子为LiChrosorb RP-18(E.Merck社制)，内径4mm×长度150mm；移动相：由1.39g四正丁铵和4.5g磷酸氢二钠溶解于1000ml水中，并用磷酸将pH值调节至6.5而形成的溶液∶乙腈∶四氢呋喃＝70∶20∶3的混合溶液；流速：1.0ml/min；检测波长：UV230nm；注入量：10μl。盐酸四环素的定量分析条件：柱子为LiChrosorb RP-8(E.Merek社制)，内径4.6mm×长度250mm；移动相：0.1M草酸铵∶二甲基甲酰胺∶0.2M磷酸铵＝68∶27∶5的混合液用3N氢氧化铵或3N磷酸将其pH值调节成7.6～7.7而获得的溶液；流速：2.0ml/min；检测波长：UV280nm；注入量10μl。阿司匹林的定量分析条件：柱子为LiChrosorb RP-18(E.Merck社制)，内径4.6mm×长度250mm；移动相：甲醇∶水∶乙酸＝43∶36∶1的混合液；流速：1.6ml/min；检测波长：UV285nm；注入量：10μl。
发明的效果
本发明提供了一种冻干制剂，它是通过将一种含有对水分不稳定的药剂的可逆性热凝胶化水性医药组合物进行冻干而制得，该冻干制剂可以防止药剂的分解并在长时间内保持稳定，只要将适量的溶解液加入所说的冻干制剂中即可迅速而容易地重新配制得到可用于眼科、皮肤科和体腔的可逆性热凝胶化水性组合物。重新配制的可逆性热凝胶化水性组合物在投与或涂布之前是一种流动性优良的液体，在投与或涂布之后由于局部体温的作用而迅速凝胶化，因此能够提高药物有效成分的生物学利用率并在长时间内保持药效。
表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 1 | 丝裂霉素C 0.04METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸 2.3PEG4000 2.03N NaOH 调至pH8.0水补 充至100ml | 32 | 1.0 | 0.655 | 水 | 1.0 | 32 |
| 2 | 两性霉素B 1.0METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH8.0水补充至100ml | 34 | 1.0 | 0.0747 | 水 | 1.0 | 34 |
| 3 | 羧苄青霉素钠 1.0METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH8.0水补充至100ml | 34 | 1.0 | 0.0748 | 水 | 1.0 | 34 |
续表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 4 | 头孢唑啉钠 0.5METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH 调至pH6.5水补充至100ml | 34 | 1.0 | 0.0700 | 水 | 1.0 | 32 |
| 5 | 制霉菌素(4400U/mg) 0.1METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH 调至pH8.0水补充至100ml | 34 | 1.0 | 0.0660 | 水 | 1.0 | 34 |
| 6 | 吲哚美辛 0.5METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH8.0水补充至100ml | 32 | 1.0 | 0.0699 | 0.17％硼酸、0.11％硼酸、0.2％聚氧乙烯硬化蓖麻油的水溶液 | 1.0 | 32 |
续表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 7 | 氮化乙酰胆碱 1.0METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH6.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.0754 | 水 | 1.0 | 36 |
| 8 | 谷胱甘肽 2.0METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH7.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.0847 | 0.005％氯化苄烷铵的水溶液 | 1.0 | 36 |
| 9 | Pirenoxine 0.005METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH6.5水补充至100ml | 34 | 1.0 | 0.0648 | 0.026％对羟基苯甲酸甲酯、0.014％对羟基苯甲酸丙酯的水溶液 | 1.0 | 34 |
续表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 10 | 环磷酰胺 1.0METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH6.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.0752 | 水 | 1.0 | 36 |
| 11 | 地匹福林 0.05METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH5.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.0658 | 水 | 1.0 | 36 |
| 12 | 丝裂霉素C 0.004METOLOSE SM15 2.1柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG20000 1.01N HCl或1N NaOH调至pH7.4水补充至100ml | 32 | 1.0 | 0.0618 | 水 | 1.0 | 32 |
续表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 13 | 丝裂霉素C 0.04METOLOSE SM8000 0.2柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG6000 101N HCl或1N NaOH调至pH8.5水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.1333 | 水 | 0.9 | 36 |
| 14 | 丝裂霉素C 0.004METOLOSE SM400 0.5柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG1000 9.01N HCl或1N NaOH调至pH7.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.1265 | 水 | 0.9 | 36 |
| 15 | 丝裂霉素C 0.004METOLOSE SM8000 0.4柠檬酸3Na·2H2O 2.9PEG4000 131N HCl或1N NaOH调至pH8.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.1597 | 水 | 0.9 | 36 |
续表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 16 | 丝裂霉素C 0.04METOLOSE SM1500 2.1柠檬酸3Na·2H2O 1.8PEG4000 131N HCl或1N NaOH调至pH8.0水补充至100ml | 22 | 1.0 | 0.1678 | 水 | 0.9 | 22 |
| 17 | 丝裂霉素C 0.004METOLOSE SM15 2.1柠檬酸 2.3PEG50000 0.5单乙醇胺 调至pH6.2水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.0711 | 水 | 1.0 | 36 |
| 18 | 丝裂霉素C 0.004METOLOSE SM15 2.1柠檬酸 1.2PEG4000 6.0三乙醇胺 调至pH5.0水补充至100ml | 34 | 1.0 | 0.1219 | 水 | 1.0 | 34 |
续表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 19 | 丝裂霉素C 0.04METOLOSE SM400 0.5柠檬酸 2.3PEG4000 6.0二乙醇胺 调至pH6.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.1263 | 水 | 1.0 | 36 |
| 20 | 丝裂霉素C 0.004METOLOSE SM400 0.5柠檬酸 2.3PEG4000 6.01N KOH 调至pH7.5水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.1017 | 水 | 1.0 | 36 |
| 21 | 盐酸四环素 0.5METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 6.01N HCl或1N NaOH调至pH3.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.1109 | 水 | 1.0 | 36 |
续表1
| 实施例 | 冻干前的组成(W/V％) | 冻干前的凝胶化温度(℃) | 冻干前的分装量(ml) | 冻干物的重量(g) | 溶解液 | 溶解液添加量(ml) | 重配物的凝胶化温度(℃) |
| 22 | 阿司匹林 1.0METOLOSE SM400 0.7METOLOSE SM15 0.7柠檬酸3Na·2H2O 3.5PEG4000 2.01N HCl或1N NaOH调至pH6.0水补充至100ml | 36 | 1.0 | 0.0765 | 水 | 1.0 | 36 |
表2
| 实施例 | 冻干物在40℃保存1个月后的药剂残存率(％) | 冻干前组合物在40℃保存1个月后的药剂残存率(％) |
| 1 | 77.8 | 19.3 |
| 3 | 82.4 | 1.8 |
| 4 | 94.2 | 1.9 |
| 6 | 89.0 | 15.2 |
| 8 | 96.6 | 0.0 |
| 9 | 94.5 | 4.6 |
| 21 | 78.2 | 0.0 |
| 22 | 90.4 | 0.0 |
Claims (14)
1.一种冻干制剂，它是通过将一种含有药理有效量的药剂以及甲基纤维素(甲氧基含量在26～33％的范围内)0.2～2.1(W/V)％、柠檬酸1.2～2.3(W/V)％、聚乙二醇0.5～13(W/V)％的并具有可逆性热凝胶化特性的水性组合物冻干而制得。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，该制剂用于眼科，其中所说药理上有效的药剂选自：抗病毒剂、抗真菌剂、抗菌物质、抗过敏剂、抗炎症剂、缩瞳剂、维生素类、抗青光眼剂、抗白内障剂、碳酸脱水酶阻断剂、免疫抑制剂、氨基酸类、外科助剂和纤维芽细胞增殖阻断剂以及它们的混合物。
3.如权利要求2所述的冻干剂，其中所说的药剂选自：腺苷***糖苷、干扰素、两性霉素B、制霉菌素、羧苄青霉素、青霉素G、头孢唑啉、四环素、多粘菌素B、万古霉素、阿米卡星、红霉素、阿司匹林、吲哚美辛、乙酰胆碱、毒扁豆碱、辅羧酶、维生素B12辅酶、地匹福林、谷胱甘肽、Pirenoxine、乙酰唑啉胺、甲氨喋呤、环磷酰胺、半胱氨酸、透明质酸、α-糜蛋白酶和丝裂霉素C及它们的可药用的盐。
4.如权利要求3所述的冻干制剂，其中所说的药剂是丝裂霉素C。
5.如权利要求1所述的冻干制剂，该制剂用于局部或皮肤科，其中所说药理上有效的药剂选自：抗真菌剂、抗菌物质和抗炎症剂。
6.如权利要求5所述的冻干制剂，其中所说的药剂选自：制霉菌素、四环素、阿米卡星、多粘菌素B、红霉素、阿司匹林和吲哚美辛及它们的可药用的盐。
7.如权利要求1所述的冻干制剂，该制剂用于投与体腔内，其中所说药理上有效的药剂选自：抗病毒剂、抗真菌剂、抗菌物质、解热剂、镇痛剂、消炎剂和抗肿瘤剂。
8.如权利要求7所述的冻干制剂，其中所说的药剂选自：干扰素、制霉菌素、四环素、阿米卡星、红霉素、阿司匹林、吲哚美辛、羟柔比星和天冬酰胺酶。
9.如权利要求1所述的冻干制剂，其中所说的甲基纤维素的2.0％水溶液在20℃时的粘度为13～12000毫帕·秒。
10.如权利要求1所述的冻干制剂，其中所说的聚乙二醇的重均分子量为1000～50000，
11.如权利要求1所述的冻干制剂，其中所说用溶解液重新配制而成的可逆性热凝胶化水性组合物的凝胶化温度为约20℃～约40℃，该组合物在低于该温度时为液体。
12.如权利要求1所述的冻干制剂，其中含有可药用的缓冲剂、保存剂和增溶剂中的至少一种。
13.如权利要求1所述的冻干制剂，其中所说的溶解液为水或含有缓冲剂、保存剂和增溶剂中的至少一种的水溶液。
14.一种冻干制剂，其中含有：约1～约50重量％的甲基纤维素、约5～约60重量％的柠檬酸或其盐(换算成柠檬酸)、约3～约88重量％的聚乙二醇以及约0.004～约70重量％的药剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 94195183 CN1164185A (zh) | 1994-10-13 | 1994-10-13 | 能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 94195183 CN1164185A (zh) | 1994-10-13 | 1994-10-13 | 能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1164185A true CN1164185A (zh) | 1997-11-05 |
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ID=5039680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 94195183 Pending CN1164185A (zh) | 1994-10-13 | 1994-10-13 | 能提供可逆性热凝胶化的水性医药组合物的冻干制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1164185A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100463668C (zh) * | 2005-05-09 | 2009-02-25 | 凌沛学 | 可逆性热凝胶化水性药物组合物 |
| CN102860988A (zh) * | 2011-07-05 | 2013-01-09 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种糜蛋白酶组合物冻干粉及其制备方法 |
| CN1972717B (zh) * | 2004-06-25 | 2013-05-15 | 金伯利-克拉克环球有限公司 | 二元热胶凝组合物 |
| CN113577246A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-11-02 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 一种预防瘢痕粘连的组合物、术后防粘连材料及应用 |
-
1994
- 1994-10-13 CN CN 94195183 patent/CN1164185A/zh active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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