CN116396356A - 作为抑制病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种作为抑制病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物、其制备方法及其应用。所述化合物的结构如式(I)所示。本发明还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物。本发明化合物对SARS‑CoV‑2病毒主蛋白酶具有较强的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及作为抗病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CL protease)，又称主蛋白酶(main protease,Mpro)，是冠状病毒复制过程中主要的蛋白酶。其功能是水解病毒RNA编码的多聚蛋白，使多聚蛋白产生多个功能蛋白，参与病毒RNA的复制。蛋白质数据库(PDB)数据显示，3CLpro存在于12种病毒中，包括6种人类冠状病毒：SARS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-229E、HCoV-NL63、MERS-CoV、SARS-CoV-2，以及6种非人类冠状病毒：IBV、TGEV、BtCoV-HKU4、FIPV、PEDV、MHV(MedRes Rev.2021Jul；41(4):1965-1998)。
在SARS-CoV-2病毒复制过程中，其复制酶是由两个大的开放阅读框ORF1a和ORF1b编码的两个多聚蛋白:pp1a和pp1ab。多聚蛋白pp1a和pp1ab随后被病毒蛋白水解酶3CLpro和PLpro切割成16种非结构蛋白(NSP)。其中，3CLpro由NSP5编码，能特异性识别NSP4-NSP16的11个切割位点，切割产生NSP4-NSP16等非结构蛋白，这些非结构蛋白随后形成复制/转录复合物，参与SARS-CoV-2病毒在宿主体内的复制过程(Nat Rev Microbiol.2021Mar；19(3):155-170)。因此，阻断3CLpro所主导的NSP4-NSP16等非结构蛋白的切割是阻止SARS-CoV-2病毒复制的有效措施，且人体中尚未发现与3CLpro具有相似切割位点的蛋白酶，所以3CLpro抑制剂更不易造成脱靶，是较为安全的靶标(Science.2020Apr 24；368(6489):409-412)。
预防SARS-CoV-2感染主要措施为接种COVID-19疫苗，包括mRNA、腺病毒载体、重组亚单位、灭活疫苗等(JAMA.2021Apr 6；325(13):1318-1320)。由于疫苗的接种率和有效率存在不足，亟需治疗药物的研发。目前全球已上市新冠特异性药物9个，包括3个小分子药物和6个中和抗体药物；除Paxlovid(3CLpro抑制剂)、Molnupiravir(RdRp抑制剂)、VV116(RdRp抑制剂)是口服给药外，其他均为注射给药。
尽管目前已公开了一些针对新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂的专利申请，而现有针对新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂的临床效果不够理想(需要联合CYP3A4抑制剂进行给药)，新的化合物仍需进一步开发。经过不断努力，本申请发明人设计了具有通式(I)和通式(II)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的针对新型冠状病毒主蛋白酶抑制效果和作用，具有巨大的应用前景。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物：
其中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R4所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R4选自卤素、氰基、C1-5烷基、-C(O)R5；
R5选自C1-5烷基、C3-8环烷基；
n选自0、1、2、3、4；
R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R6所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
B选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1-5个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基任选被1-3个卤素取代；
A选自C3-8碳环、3-8元杂环；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-5个R8所取代；R8选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
W选自氰基、-C(O)R9；R9选自噻唑、苯并噻唑。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-2个R4所取代；所述3-8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子。
在一个实施方案中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被1个R4所取代；所述3-8元杂环含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R1、R2独立地选自氢、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R1、R2独立地选自氢、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-6环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R1、R2独立地选自氢、甲基，或者R1、R2与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R4选自C1-5烷基、-C(O)R5。
在一个实施方案中，R4选自甲基、-C(O)R5。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R5选自C1-5烷基。
在一个实施方案中，R5选自甲基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R1、R2独立地选自氢、甲基，或者R1、R2与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-4个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
在一个实施方案中，R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-2个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
在一个实施方案中，R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
在一个实施方案中，R3选自C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R6所取代；R6选自C1-5烷基。
在一个实施方案中，R3选自甲氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成环丙基、环戊基，所述环丙基任选被0-2个R6所取代；R6选自甲基。
在一个实施方案中，R3选自甲氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，n选自0、1、2、3。
在一个实施方案中，n选自1、2、3。
在一个实施方案中，n选自1、2。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，B选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至2个选自N的杂原子；所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1-3个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基任选被1-3个卤素取代。
在一个实施方案中，B选自萘基、苯基、喹啉基、吡唑并吡啶基；所述苯基任选被1-3个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基任选被1-3个卤素取代。
在一个实施方案中，B选自萘基、苯基、喹啉基、吡唑并吡啶基；所述苯基任选被1-3个R7所取代；R7选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基任选被1-3个卤素取代。
在一个实施方案中，B选自
苯基、/>
所述苯基被1-3个R7所取代；R7选自氢、氟、氯、溴、甲氧基、-CF3、-OCF3。
在一个实施方案中，B选自
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，A选自C3-8碳环、3-8元杂环；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-3个R8所取代；R8选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
在一个实施方案中，A选自C3-8碳环、3-8元杂环；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子。
在一个实施方案中，A选自C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子。
在一个实施方案中，A选自C3-6环烷基、3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N的杂原子。
在一个实施方案中，A选自环丙基、环丁基、3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N的杂原子。
在一个实施方案中，A选自
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，W选自氰基、-C(O)R9；R9选自
在一个实施方案中，W选自氰基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有式I-a所示结构：
其中，W、A、B、R3、n的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有式I-b所示结构：
其中，q选自0、1、2、3；W、A、B、R3、n的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有式I-a-a所示结构：
其中，A、B的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有式I-b-a所示结构：
其中，q选自0、1、2、3；A、B的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有式I-b-b所示结构：
其中，q选自0、1、2、3；A、B的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，本发明化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：
本发明提供一种式(II)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物：
其中，R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R34所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R34选自卤素、氰基、C1-5烷基、-C(O)R35；
R35选自C1-5烷基、C3-8环烷基；
m选自0、1、2、3、4；
R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R36所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R20选自C1-8烷基；
R23选自-C(O)R24、-S(O)2R24＇；
R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环、C1-5烷基、C3-8环烷基；所述3-8元杂环任选被0-6个R26所取代，所述C1-5烷基、C3-8环烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、卤素、氰基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自C1-5烷基、卤素、氰基；
Q选自氰基、-C(O)R9＇；
R9＇选自噻唑、苯并噻唑；
并且，当R23选自-C(O)R24，且R24选自-OR25、-NHR25＇、C3-8环烷基时，R21、R22不同时为氢；
并且，当R23选自-C(O)R24、-S(O)2R24＇，且R24、R24＇选自C1-5烷基时，R21、R22与所连接的碳组合成C4-8碳环或4-8元杂环。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-2个R34所取代；所述3-8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子。
在一个实施方案中，R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被1个R34所取代；所述3-8元杂环含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R21、R22独立地选自氢、氘、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R21、R22独立地选自氢、氘、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-6环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，R21、R22独立地选自氢、氘、甲基，或者R21、R22与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R34选自C1-5烷基、-C(O)R35。
在一个实施方案中，R34选自甲基、-C(O)R35。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R35选自C1-5烷基。
在一个实施方案中，R35选自甲基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R21、R22独立地选自氢、氘、甲基，或者R21、R22与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-4个R36所取代；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
在一个实施方案中，R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-2个R36所取代；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
在一个实施方案中，R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R36所取代；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。
在一个实施方案中，R33选自C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R36所取代；R36选自C1-5烷基。
在一个实施方案中，R33选自甲氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成环丙基、环戊基，所述环丙基任选被0-2个R36所取代；R36选自甲基。
在一个实施方案中，R33选自甲氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，m选自0、1、2、3。
在一个实施方案中，m选自1、2、3。
在一个实施方案中，m选自1、2。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R20选自C1-6烷基。
在一个实施方案中，R20选自C1-4烷基。
在一个实施方案中，R20选自叔丁基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环、C1-5烷基、C3-8环烷基；所述3-8元杂环任选被0-4个R26所取代，所述C1-5烷基、C3-8环烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、卤素、氰基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自C1-5烷基、卤素、氰基。
在一个实施方案中，R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环、C1-5烷基、C3-8环烷基；所述3-8元杂环任选被0-2个R26所取代，所述C1-5烷基、C3-8环烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环含有1个选自N和O的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、卤素、氰基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自C1-5烷基、卤素、氰基。
在一个实施方案中，R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环烷基、C1-5烷基；所述3-8元杂环烷基任选被0-2个R26所取代，所述C1-5烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自卤素。
在一个实施方案中，R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环烷基、C1-5烷基；所述3-8元杂环烷基任选被0-2个R26所取代，所述C1-5烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自叔丁基、苄基；
R26选自甲基、-C(O)R28；
R28选自甲基、叔丁氧基；
R27选自氟、氯、溴。
在一个实施方案中，R24、R24＇各自独立地选自叔丁氧基、
异丙基、-CF3、/>
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，Q选自氰基、-C(O)R9＇；R9＇选自
在一个实施方案中，Q选自氰基。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有以下结构式：
其中，Q、R20、R23、R33、m的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有以下结构式：
式II-b
其中，p选自0、1、2、3；Q、R20、R23、R33、m的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有以下结构式：
其中，R20、R23的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，上述化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，具有以下结构式：
其中，p选自0、1、2、3；Q、R20、R23的定义引用前述定义。
在一个实施方案中，本发明化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物中，选自以下结构式：
本发明中，所述的碳环或杂环为饱和或半饱和环，且所述的碳环或杂环可以为单环或双环，双环可以为并环、螺环或桥环。
本发明中，所述的环烷基或杂环烷基为饱和环，且环烷基或杂环烷基可以为单环或双环，双环可以为并环、螺环或桥环。
本发明中，所述“任选被……取代”是指可以被提到的基团取代，也可以不被取代。例如“所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1-5个R7所取代”理解为C6-10芳基或5-10元杂芳基可以被1个、2个、3个、4个或5个R7所取代，或者也可以不被取代。例如“所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R4所取代”理解为C3-8碳环或3-8元杂环可以被1个、2个、3个或4个R4所取代，或者可以不被取代。
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)和通式(II)所述化合物的制备可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知的合成方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献常规合成(如Scifinder提供的)或购买。
方法一：
步骤一：在本领域所熟知的金属催化偶联条件下，用1-b所示的取代环状胺处理式1-a所示卤代物可得到式1-c所示化合物。
步骤二：在四氢呋喃或二氧六环等常用溶剂中，用氢氧化锂或氢氧化钠等常见碱处理式1-c所示物可得到式1-d所示化合物。
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用1-e处理式1-d所示物可得到式1-f所示化合物。
步骤四：在四氢呋喃或二氧六环等常用溶剂中，用氢氧化锂或氢氧化钠等常见碱处理式1-f所示物可得到式1-g所示化合物。
步骤五：在本领域所熟知的缩合条件下，用1-h处理式1-g所示物可得到式1-i所示化合物。
步骤六：在本领域所熟知的脱水条件下，用脱水试剂处理式1-i所示物可得到式1-j所示化合物。
其中X为卤素，R,Rx,Ry对应本发明内容定义的相应位置的基团或其前体基团。
方法二：
步骤一：在本领域所熟知的缩合条件下，用2-b处理式2-a所示物可得到式2-c所示化合物。
步骤二：在二甲基亚砜溶剂中，用三甲基碘化亚砜和钠氢处理式2-c所示物可得到式2-d所示化合物。
步骤三：在四氢呋喃或二氧六环等常用溶剂中，用氢氧化锂或氢氧化钠等常见碱处理式2-d所示物可得到式2-e所示化合物。
步骤四：在本领域所熟知的缩合条件下，用2-f处理式2-e所示物可得到式2-g所示化合物。
步骤五：在四氢呋喃或二氧六环等常用溶剂中，用氢氧化锂或氢氧化钠等常见碱处理式2-g所示物可得到式2-h所示化合物。
步骤六：在本领域所熟知的缩合条件下，用2-i处理式2-h所示物可得到式2-j所示化合物。
步骤七：在本领域所熟知的脱水条件下，用脱水试剂处理式2-j所示物可得到式2-k所示化合物。
其中R,Rx,Ry对应本发明内容定义的相应位置的基团或其前体基团。
方法三：
步骤一：在本领域所熟知的缩合条件下，用3-b处理式3-a所示物可得到式3-c所示化合物。
步骤二：在二氯甲烷溶剂中，用三氟乙酸或盐酸等处理式3-c所示物可得到式3-d所示化合物。
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用取代环状羧酸3-e处理式3-d所示物可得到式3-f所示化合物。
步骤四：在四氢呋喃或二氧六环等常用溶剂中，用氢氧化锂或氢氧化钠等常见碱处理式3-f所示物可得到式3-g所示化合物。
步骤五：在本领域所熟知的缩合条件下，用取代环状羧酸3-h处理式3-g所示物可得到式3-i所示化合物。
步骤六：在本领域所熟知的脱水条件下，用脱水试剂处理式3-i所示物可得到式3-j所示化合物。
其中R,Rx,Ry对应本发明内容定义的相应位置的基团或其前体基团。
方法四：
步骤一：在本领域所熟知的缩合条件下，用4-b处理式4-a所示物可得到式4-c所示化合物。
步骤二：在四氢呋喃或二氧六环等常用溶剂中，用氢氧化锂或氢氧化钠等常见碱处理式4-c所示物可得到式4-d所示化合物。
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用取代环状羧酸4-e处理式4-d所示物可得到式4-f所示化合物。
步骤四：在本领域所熟知的脱水条件下，用脱水试剂处理式4-f所示物可得到式4-g所示化合物。
其中X为卤素或乙氧基，R,Rx,Ry对应本发明内容定义的相应位置的基团或其前体基团。
方法五：
步骤一：在四氢呋喃或二氧六环等常用溶剂中，用氢氧化锂或氢氧化钠等常见碱处理式5-a所示物可得到式5-b所示化合物。
步骤二：在本领域所熟知的缩合条件下，用羧酸5-b处理式5-c所示物可得到式5-d所示化合物。
步骤三：在本领域所熟知的脱水条件下，用脱水试剂处理式5-d所示物可得到式5-e所示化合物。
步骤四：在本领域所熟知的脱除Boc保护基条件下，用试剂处理式5-e所示物可得到式5-f所示化合物。
步骤五：在本领域所熟知的缩合条件下，用羧酸5-g处理式5-f所示物可得到式5-h所示化合物。
其中R,Rx,Ry对应本发明内容定义的相应位置的基团或其前体基团。
方法六：
步骤一：在本领域所熟知的缩合条件下，用羧酸6-a处理式6-b所示物可得到式6-c所示化合物。
步骤二：在本领域所熟知的脱除Boc保护基条件下，用试剂处理式6-c所示物可得到式6-d所示化合物。
步骤三：在本领域所熟知的缩合条件下，用羧酸6-e处理式6-d所示物可得到式6-f所示化合物。
步骤四：在本领域所熟知的脱水条件下，用脱水试剂处理式6-f所示物可得到式6-g所示化合物。
步骤五：在本领域所熟知的脱除Boc保护基条件下，用试剂处理式6-g所示物可得到式6-h所示化合物。
步骤六：在本领域所熟知的缩合条件下，用羧酸6-i处理式6-h所示物可得到式6-j所示化合物。
其中R,Rx,Ry对应本发明内容定义的相应位置的基团或其前体基团。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述式(I)、(II)、(I-a)、(I-b)、(I-a-a)、(I-b-a)、(I-b-b)、(II-a)、(II-b)、(II-a-a)或(II-b-a)所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物和药学上可接受的辅助性成分。
一种药物组合物，是由上述式(I)、(II)、(I-a)、(I-b)、(I-a-a)、(I-b-a)、(I-b-b)、(II-a)、(II-b)、(II-a-a)或(II-b-a)所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物添加药学上可接受的辅助性成分制备而成。
本发明还提供了上述式(I)、(II)、(I-a)、(I-b)、(I-a-a)、(I-b-a)、(I-b-b)、(II-a)、(II-b)、(II-a-a)或(II-b-a)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物或上述的药物组合物在制备冠状病毒蛋白水解酶抑制剂中的用途。优选的，所述冠状病毒蛋白水解酶为冠状病毒主蛋白酶。更优选的，所述冠状病毒蛋白水解酶为SARS-CoV Mpro，MERS-CoV Mpro，SARS-COV-2Mpro。最优选的，所述冠状病毒蛋白水解酶为SARS-COV-2Mpro。
本发明还提供了上述式(I)、(II)、(I-a)、(I-b)、(I-a-a)、(I-b-a)、(I-b-b)、(II-a)、(II-b)、(II-a-a)或(II-b-a)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物或上述的药物组合物在制备抗冠状病毒的药物中的用途。优选的，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-COV-2。
本发明还提供了上述式(I)、(II)、(I-a)、(I-b)、(I-a-a)、(I-b-a)、(I-b-b)、(II-a)、(II-b)、(II-a-a)或(II-b-a)化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗与SARS-COV-2Mpro相关的疾病的药物中的用途。优选的，所述与SARS-COV-2Mpro相关的疾病为COVID-19。
上述用途中，所述冠状病毒蛋白水解酶抑制剂、抗冠状病毒的药物或预防和/或治疗的药物能够抑制SARS-COV-2Mpro活性和/或能抑制SARS-COV-2感染细胞。
本发明化合物具有较强的抑制冠状病毒主蛋白酶能力，特别对SARS-CoV-2病毒主蛋白酶具有很强的抑制活性，为抗新型冠状病毒感染提供了一种更好的选择。
具体实施方式
实施例1：(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-(1-(2,4-二氯苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)八氢环五[c]吡咯-1-甲酰胺的制备
第一步：1-(2,4-二氯苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(1b)的制备向化合物1a(1.00g,4.33mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(2.90g,8.90mmol)，氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(0.60g,5.31mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.21g,0.22mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.35g,0.43mmol)，加毕后升温至110℃下反应16小时。反应完成后，冷却至室温，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0～1:4)纯化得到化合物1b(350mg),ESI-MS(m/z):260.0[M+H]+。
第二步：1-(2,4-二氯苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1c)的制备向化合物1b(300mg,1.15mmol)的甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)混合溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.5mol/L,4ml,6mmol)，加毕在25℃下反应2小时。反应完成后，加入1mol/L稀盐酸调节pH至5左右，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物1c(260mg),ESI-MS(m/z):246.0[M+H]+。
第三步：(1S,3aR,6aS)-2-(1-(2,4-二氯苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)八氢环戊二烯[c]吡咯-1-羧酸乙酯(1d)的制备
向化合物1c(300mg,1.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中依次加入(1S,3aR,6aS)-八氢环五[c]吡咯-1-羧酸乙酯(246mg,1.34mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(510mg,1.34mmol)，N,N-二异丙基乙胺(630mg,4.88mmol)，加毕在25℃下反应3小时。反应完成后，加入饱和食盐水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0～1:2)纯化得到化合物1d(300mg),ESI-MS(m/z):411.1[M+H]+。
第四步：(1S,3aR,6aS)-2-(1-(2,4-二氯苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)八氢环戊二烯[c]吡咯-1-羧酸(1e)的制备向化合物1d(300mg,0.73mmol)的甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)混合溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.5mol/L,2ml,3mmol)，加毕在25℃下反应2小时。反应完成后，加入1mol/L稀盐酸调节pH到5左右，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物1e(260mg),ESI-MS(m/z):383.1[M+H]+。
第五步：(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-2-(1-(2,4-二氯苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)八氢环五[c]吡咯-1-甲酰胺(1g)的制备向化合物1e(120mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入1f(64mg,0.31mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(143mg,0.4mmol)，N,N-二异丙基乙胺(160mg,1.23mmol)，加毕在25℃下反应3小时。反应完成后，加入饱和食盐水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到化合物1g(70mg),ESI-MS(m/z):536.1[M+H]+。
第六步：(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-(1-(2,4-二氯苯基)氮杂环丁烷-3-羰基)八氢环五[c]吡咯-1-甲酰胺(化合物1)的制备向化合物1g(70mg,0.13mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(70mg,0.31mmol)，加毕在25℃下反应2小时。反应完成后，反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(10mL)进行淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经制备高效液相色谱(甲醇/0.05％甲酸水溶液＝5:95～95:5)纯化得到化合物1(10mg),ESI-MS(m/z):518.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.80(m,1H),7.77-7.63(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.64-6.60(m,1H),5.01-4.88(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.09-4.00(m,2H),3.97-3.86(m,1H),3.76-3.44(m,2H),3.30-3.27(m,1H),3.20-2.98(m,2H),2.76-2.51(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.22-2.05(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.47-1.38(m,1H).
实施例2和3：(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-((1R,2R)-2-(2),4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环五[c]吡咯-1-甲酰胺和(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-((1S,2S)-2-(2),4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环五[c]吡咯-1-甲酰胺的制备
第一步：(E)-3-(2,4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙烯酰胺(2b)的制备向化合物2a(1.84g,8.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中依次加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(824mg,8.45mmol)，N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.43g,12.68mmol)，4-二甲氨基吡啶(4.13g,33.80mmol)，加毕在25℃下反应48小时。反应完成后，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，依次使用1mol/L盐酸水溶液(100mL*3)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL*3)，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物2b(1.80g),ESI-MS(m/z):260.0[M+H]+。
第二步：2-(2,4-二氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(2c)的制备向三甲基碘化亚砜(616mg,3.08mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液中缓慢加入钠氢(123mg,3.08mmol,60％纯度)，置换氮气三次，在25℃下搅拌1小时，加入化合物2b(400mg,1.54mmol)，加毕在25℃下反应16小时。反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(70mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1:0～1:2.5)纯化得到化合物2c(280mg),ESI-MS(m/z):274.0[M+H]+。
第三步：2-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-羧酸(2d)的制备
向化合物2c(280mg,1.02mmol)的***(10mL)溶液中缓慢加入叔丁醇钾(619mg,5.52mmol)，加毕在25℃下反应18小时。反应完成后，反应液浓缩，加水(30mL)稀释，1mol/L稀盐酸调节pH到5左右，二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物2d(260mg),ESI-MS(m/z):231.0[M+H]+。
第四步：(1S,3aR,6aS)-2-(2-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环戊二烯[c]吡咯-1-甲酸乙酯(2e)的制备
向化合物2d(260mg,1.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液中依次加入(1S,3aR,6aS)-八氢环五[c]吡咯-1-羧酸乙酯(247mg,1.35mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(513mg,1.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(583mg,4.52mmol)，加毕在25℃下反应3小时。反应完成后，反应液加饱和食盐水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:0～3:2)纯化得到化合物2e(190mg),ESI-MS(m/z):396.1[M+H]+。
第五步：(1S,3aR,6aS)-2-(2-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环戊二烯[c]吡咯-1-羧酸(2f)的制备向化合物2e(190mg,0.45mmol)的甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)混合溶液中加入氢氧化钠水溶液(1.5mol/L,2ml,3mmol)，加毕在25℃下反应2小时。反应完成后，加入1mol/L稀盐酸调节pH到5左右，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物2f(170mg),ESI-MS(m/z):368.1[M+H]+。
第六步：(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氨基-1-氧基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-2-(1R,2R)-2-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环戊二[c]吡咯-1-甲酰胺和(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氨基-1-氧基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)-2-(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环戊二[c]吡咯-1-甲酰胺的制备向化合物2f(170mg,0.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中依次加入1f(105mg,0.51mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(192mg,0.51mmol)，N,N-二异丙基乙胺(237mg,1.84mmol)，加毕在25℃下反应3小时。反应完成后，加入饱和食盐水(30mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经制备薄层色谱(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到化合物2g(50mg),Rf≈0.45(二氯甲烷/甲醇＝10:1),ESI-MS(m/z):521.2[M+H]+和化合物2h(40mg),Rf≈0.40(二氯甲烷/甲醇＝10:1),ESI-MS(m/z):521.2[M+H]+。
第七步：(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-((1R,2R)-2-(2),4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环五[c]吡咯-1-甲酰胺和(1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-2-((1S,2S)-2-(2),4-二氯苯基)环丙烷-1-羰基)八氢环五[c]吡咯-1-甲酰胺的制备向化合物2g(50mg,0.10mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(65mg,0.27mmol)，加毕在35℃下反应16小时。反应完成后，反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(10mL)进行淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经制备高效液相色谱(甲醇/0.05％甲酸水溶液＝5:95～95:5)纯化得到化合物2(10mg),ESI-MS(m/z):503.1[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.78(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.25-7.14(m,1H),5.00-4.89(m,1H),4.41-4.06(m,1H),3.94-3.39(m,2H),3.16-3.06(m,2H),2.78-2.60(m,1H),2.49-2.36(m,2H),2.18-2.08(m,3H),1.96-1.50(m,8H),1.47-1.35(m,2H),1.30-1.23(m,1H).
向化合物2h(40mg,0.08mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(50mg,0.21mmol)，加毕在35℃下反应16小时。反应完成后，反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(10mL)进行淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经制备高效液相色谱(甲醇/0.05％甲酸水溶液＝5:95～95:5)纯化得到化合物3(10mg),ESI-MS(m/z):503.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.79(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.63-7.49(m,1H),7.39-7.29(m,1H),7.28-7.04(m,1H),4.99-4.81(m,1H),4.53-4.07(m,1H),3.95-3.37(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.74-2.60(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.17-2.08(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.74-1.52(m,5H),1.49-1.30(m,3H).
实施例4：3-(((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷)-3)-基)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备
第一步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(4b)的制备向化合物4a(2.05g,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和乙腈(18mL)混合溶液中依次加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(2.77g,12mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.56g,12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(5.2mL,36mmol)，加毕在25℃下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)得到化合物4b(2.6g),ESI-MS(m/z):383.2[M+H]+。
第二步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(4c)的制备向化合物4b(1.91g,5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢加入连盐酸的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,6mL,24mmol)，加毕在25℃下反应2小时。反应完成后，反应液浓缩得到粗品化合物4c的盐酸盐(1.35g),ESI-MS(m/z):283.2[M+H]+。
第三步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(4d)的制备向化合物4c(1.18g,4mmol,盐酸盐)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1.0g,5mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.82g,5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.1mL,14.4mmol)，加毕在25℃下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:0～0:1)得到化合物4d(1.3g),ESI-MS(m/z):466.3[M+H]+。
第四步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(4e)的制备向化合物4d(800mg,1.72mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合溶液中加入氢氧化锂(124mg,5.16mmol)，加毕在25℃下反应2小时，反应完成后，反应液浓缩，缓慢滴加1mol/L稀盐酸将残余物调节pH至5左右。用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物4e(750mg),ESI-MS(m/z):452.3[M+H]+。
第五步：3-(((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷)-3)-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4f)的制备向化合物4e(180mg,0.40mmol)的2-丁酮溶液(8mL)中依次加入1f(100mg，0.48mmol),2-羟基吡啶-N-氧化物(14mg,0.12mmol)，加毕反应体系降温至0℃，随后依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg,0.48mmol)。加毕反应体系升温至25℃，并在该条件下反应16小时，反应完成后，反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到化合物4f(120mg),ESI-MS(m/z):605.4[M+H]+。
第六步：3-(((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷)-3)-基)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物4)的制备向化合物4f(100mg,0.16mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(95mg,0.4mmol)，加毕在25℃下反应1小时。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，经制备高效液相色谱(乙腈/0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物4(23.17mg),ESI-MS(m/z):587.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.38(d,J＝9.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.92-3.86(m,3H),3.84-3.79(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.17-2.04(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.57-1.53(m,1H),1.36(s,9H),1.30(d,J＝7.8Hz,1H),1.03(s,3H),0.92(s,9H),0.84(s,3H).
实施例5：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
向化合物4(100mg,0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.25mL)，加毕在25℃下反应2小时。反应完成后，反应液减压浓缩，经制备高效液相色谱(乙腈/0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物5(21.02mg),ESI-MS(m/z):487.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,1H),5.01-4.92(m,1H),4.37-4.32(m,1H),4.12(s,1H),3.91-3.88(m,1H),3.85-3.77(m,4H),3.76-3.70(m,1H),3.68-3.63(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.18-2.04(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.58-1.53(m,1H),1.30(d,J＝7.6Hz,1H),1.05-1.01(m,3H),0.95-0.90(m,9H),0.87-0.83(m,3H).
实施例6：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
0℃下，向化合物5(102mg,0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢滴加乙酰氯(15μL,0.21mmol)，加毕升温至25℃并在该温度下反应1小时，反应完成后，反应液减压浓缩，经制备高效液相色谱(乙腈/0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物6(18.10mg),ESI-MS(m/z):529.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.00-8.95(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.65(s,1H),5.00-4.92(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.20-4.14(m,1H),4.12(s,1H),4.08-3.85(m,3H),3.83-3.78(m,1H),3.77-3.61(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.17-3.10(m,1H),3.06-3.00(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.76-1.66(m,5H),1.57-1.53(m,1H),1.32-1.28(m,1H),1.05-1.01(m,3H),0.95-0.91(m,9H),0.86-0.83(m,3H).
实施例7：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(7a)的制备
向化合物4c(423mg,1.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中依次加入氧杂环丁烷-3-羧酸(153mg,1.5mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(689mg,1.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.33mL,1.8mmol)，加毕在25℃下反应16小时。反应完成后，反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化得到化合物7a(330mg),ESI-MS(m/z):367.2[M+H]+。
第二步：(1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(7b)的制备
向化合物7a(293mg,0.96mmol)的四氢呋喃(4mL)和水(4mL)混合溶液中加入氢氧化锂(70mg,2.9mmol)，加毕在25℃下反应2小时。反应完毕后，反应液浓缩，随后缓慢滴加1mol/L稀盐酸将残余物调节pH至6左右。所得混合物用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物7b(260mg),ESI-MS(m/z):353.3[M+H]+。
第三步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(7c)的制备
向化合物7b(141mg,0.40mmol)的2-丁酮溶液(8mL)中依次加入1f(100mg，0.48mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(14mg，0.12mmol)，加毕反应体系降温至0℃，随后依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg,0.48mmol)。加毕反应体系升温至25℃并在该条件下反应16小时。反应完毕后，反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到化合物7c(131mg),ESI-MS(m/z):506.2[M+H]+。
第四步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物7)的制备
向化合物7c(101mg,0.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(142mg,0.6mmol)，加毕在25℃反应1小时。反应完成后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，经制备高效液相色谱(乙腈/0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物7(33.5mg),ESI-MS(m/z):488.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(s,1H),4.98-4.94(m,1H),4.62-4.53(m,3H),4.45-4.42(m,1H),4.40-4.38(m,1H),4.12(s,1H),3.91-3.85(m,2H),3.85-3.81(m,1H),3.17-3.10(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.18-2.04(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.57-1.53(m,1H),1.29(d,J＝7.6Hz,1H),1.03(s,3H),0.92(s,9H),0.86(s,3H).
实施例8：((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氰基-2-((R)-6-氧代-5-氮杂螺环[3.4]辛-7-基)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
第一步：((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(6-氧代-5-氮杂螺环[3.4]辛-7-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8b)的制备将化合物8a(200mg,0.61mmol)加入到氨的甲醇溶液(7mol/L，5mL)中，加毕在30℃下反应20小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗品化合物8b(190mg),ESI-MS(m/z):312.2[M+H]+。
第二步：(2S)-2-氨基-3-(6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)丙酰胺盐酸盐(8c)的制备向化合物8b(190mg,0.48mmol)的异丙醇(4.5mL)溶液中，加入盐酸的异丙醇溶液(4mol/L,2.5mL)，加毕在50℃下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩得到粗品化合物8c(130mg,盐酸盐),ESI-MS(m/z):212.1[M+H]+。
第三步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯(8d)的制备
0℃下，向化合物4c(423mg,1.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加氯甲酸苄酯(0.21mL,1.5mmol)，加毕在25℃下反应1小时。反应完成后，反应液浓缩，向残余物中加水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化得到化合物8d(500mg),ESI-MS(m/z):417.2[M+H]+。
第四步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(8e)的制备
向化合物8d(416mg,1mmol)的四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合溶液中加入氢氧化锂(72mg,3mmol)，加毕在25℃下反应2小时，反应完毕后，反应液浓缩，随后缓慢滴加1mol/L稀盐酸调节残余物pH至5左右，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物8e(400mg),ESI-MS(m/z):403.2[M+H]+。
第五步：((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氨基-1-氧代-3-((R)-6-氧代-5-氮杂螺环[3.4]辛烷-7-基)丙-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸苄酯(8f)的制备
向化合物8e(161mg,0.40mmol)的2-丁酮溶液(8mL)中依次加入8c(100mg，0.48mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(14mg,0.12mmol)，加毕反应体系降温至0℃，随后依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg,0.48mmol)，加毕反应体系升温至25℃并在该条件下反应16小时。反应完毕后，向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化得到化合物8f(119mg),ESI-MS(m/z):596.3[M+H]+。
第六步：((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氰基-2-((R)-6-氧代-5-氮杂螺环[3.4]辛-7-基)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸苄酯(化合物8)的制备向化合物8f(119mg,0.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(142mg,0.6mmol)，加毕在25℃反应1小时。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和氯化钠水溶液(5mL)淬灭反应液，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相浓缩并经制备高效液相色谱(乙腈/0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物8(38mg),ESI-MS(m/z):578.3[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.83(m,1H),8.29-8.14(m,1H),7.38-7.28(m,6H),5.12-5.03(m,1H),5.00-4.87(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.89-3.77(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.34-2.12(m,2H),2.12-1.88(m,4H),1.81-1.47(m,5H),1.29-1.22(m,1H),1.03-0.98(m,3H),0.97-0.92(m,9H),0.86-0.81(m,3H).实施例9：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)丙烷-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(9b)的制备向化合物8c(60mg,0.28mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入9a(114mg,0.31mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg,0.31mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(10mg,0.11mmol)，N,N-二异丙基乙胺(147mg,1.20mmol)，加毕在25℃下反应2小时。反应完成后，反应液加入饱和食盐水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(石油醚/四氢呋喃＝1:0～0:1)纯化得到化合物9b(300mg),ESI-MS(m/z):558.2[M+H]+。
第二步：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物9)的制备向化合物9b(40mg,0.07mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(50mg,0.21mmol)，加毕在35℃下反应16小时。反应完成后，反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(10mL)进行淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经制备高效液相色谱(甲醇/0.05％甲酸水溶液＝5:95～95:5)纯化得到化合物9(10mg),ESI-MS(m/z):540.0[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.47-9.36(m,1H),9.05-8.88(m,1H),8.31-8.12(m,1H),5.00-4.88(m,1H),4.43-4.34(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.71-3.61(m,1H),2.45-2.24(m,3H),2.17-1.99(m,3H),1.95-1.90(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.65-1.54(m,3H),1.32-1.27(m,1H),1.03-0.98(m,12H),0.86-0.83(m,3H).实施例10：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸(10c)的制备室温下，向化合物4b(15g,39.22mmol)的四氢呋喃(90mL)和甲醇(90mL)混合溶液中加入1.5mol/L氢氧化钠水溶液(88.89mL,133.33mmol)，加毕在室温下反应16小时。反应完成后，浓缩除去大部分有机相，缓慢加入0.5mol/L稀盐酸(250mL)将pH调节至3～4，将所析出固体过滤，干燥得到化合物10c(15.6g)，ESI-MS(m/z):369.5[M+H]+。
第二步：叔丁基((S)-1-((1R,2S,5S)-2-((S)-1-氨基-1-氧-3-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)丙烷-2-基)氨甲酰)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(10d)的制备室温下，向化合物10c(920mg,2.49mmol)的2-丁酮(10mL)溶液中加入1f(774.6mg,3.73mmol)，随后在冰浴下加入2-羟基吡啶-N-氧化物(138.3mg,1.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.65mL,9.96mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(954.6mg,4.98mmol)，加毕在室温下继续反应16小时。反应结束后，反应液浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)纯化得到化合物10d(1.18g),ESI-MS(m/z):522.3[M+H]+。
第三步：叔丁基((S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯(10e)的制备室温下，向化合物10d(2g,3.83mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(2.2g,7.67mmol)，加毕在室温下继续反应16小时。反应结束后，反应液浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)纯化得到化合物10e(1800mg),ESI-MS(m/z):504.3[M+H]+。
第四步：(1R,2S,5S)-3-(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(S)-1-氰基-2-(S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(10f)的制备零度下，向化合物10e(700mg,1.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入碘代三甲基硅烷(395.64μL,2.78mmol)，加毕在0℃下继续反应1小时。反应结束后，反应液加水(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭，二氯甲烷和甲醇混合溶剂(体积比10:1)萃取(30mL*2)，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物10f(500mg),ESI-MS(m/z):404.3[M+H]+。
第五步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物10)的制备零度下，向化合物1-甲基-3-氮杂丁烷羧酸(64.2mg,0.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(184.73μL,1.12mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(282.7mg,0.74mmol)，零度下搅拌半小时，随后加入10f(250mg,0.37mmol)，加毕在25℃下继续反应16小时。反应结束后，反应液过滤，经反相柱层析(乙腈:水＝25～30％)纯化得到化合物10(160mg),ESI-MS(m/z):501.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.11(s,1H),3.93-3.86(m,1H),3.82-3.69(m,3H),3.52-3.38(m,3H),3.17-3.10(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.44(s,3H),2.42-2.36(m,1H),2.19-2.03(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.33-1.27(m,1H),1.03(s,3H),0.92(s,9H),0.85(s,3H).
实施例11：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((2S)-3,3-二甲基-2-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((2S)-3,3-二甲基-2-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物11)的制备零度下，向化合物10f(80mg,0.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(4.5mL)混合溶液中依次加入3-四氢呋喃甲酸(23mg,0.2mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg,0.3mmol)，然后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.4mmol)，加完后在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，经反相柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～60％)纯化得到化合物11(16mg),ESI-MS(m/z):502.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.66(s,1H),5.00-4.93(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.89-3.75(m,3H),3.71-3.60(m,2H),3.57-3.41(m,1H),3.16-3.08(m,2H),3.07-3.01(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.19-2.05(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.31-1.26(m,1H),1.03-1.01(m,3H),0.94-0.90(m,9H),0.84-0.80(m,3H).
实施例12：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物12)的制备
零度下，向化合物10f(80mg,0.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(4.5mL)混合溶液中依次加入四氢吡喃-4-甲酸(26mg,0.2mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg,0.3mmol)，然后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.4mmol)，加完后在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，经反相柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～60％)纯化得到化合物12(15.5mg),ESI-MS(m/z):516.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),5.00-4.91(m,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.88-3.78(m,4H),3.28-3.22(m,2H),3.16-3.11(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.18-2.04(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.57-1.43(m,4H),1.43-1.37(m,1H),1.28(d,J＝7.6Hz,1H),1.02(s,3H),0.92(s,9H),0.82(s,3H).
实施例13：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(3-乙基氧杂环丁烷)-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(3-乙基氧杂环丁烷)-3-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物13)的制备
零度下，向化合物3-乙基氧杂环丁烷-3-羧酸(62.4mg,0.48mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(123.16μL,0.74mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(188.4mg,0.48mmol)，零度下反应半小时，随后加入10f(100mg,0.24mmol)，加毕在25℃下继续反应16小时。反应结束后，反应液过滤，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～55％)纯化得到化合物化合物13(32mg),ESI-MS(m/z):516.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(s,1H),5.00-4.94(m,1H),4.61(d,J＝6.4Hz,1H),4.55(d,J＝6.4Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),4.30-4.25(m,2H),4.13(s,1H),3.93-3.86(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.20-2.04(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.30(d,J＝7.6Hz,1H),1.02(s,3H),0.94(s,9H),0.84(s,3H),0.69(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例14：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物14)的制备零度下，向化合物3-甲基-3-羧基-1-氧杂环丁烷(43.5mg,0.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(123.15μL,0.74mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(188.5mg,0.50mmol)，零度下反应半小时，随后加入10f(100mg,0.25mmol)，加毕在25℃下继续反应16小时。反应结束后，反应液过滤，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～30％)纯化得到化合物14(34mg),ESI-MS(m/z):502.6[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),4.99-4.92(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,1H),4.46(d,J＝9.2Hz,1H),4.27-4.24(m,2H),4.13(s,1H),3.92-3.86(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.43(s,3H),1.30(d,J＝7.6Hz,1H),1.02(s,3H),0.94(s,9H),0.84(s,3H).
实施例15：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(3-(三氟甲基)环丁烷-1甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物15)的制备
零度下，向化合物3-(三氟甲基)环丁烷-1-羧酸(24.2mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(61.58μL,0.37mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(94.2mg,0.25mmol)，零度下反应半小时，随后加入10f(50mg,0.12mmol)，加毕在25℃下继续反应16小时。反应结束后，反应液过滤，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～30％)纯化得到化合物15(35mg),ESI-MS(m/z):554.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(s,1H),4.99-4.93(m,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.90-3.86(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.28-3.23(m,1H),3.15-3.11(m,1H),3.08-3.00(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.36-2.29(m,1H),2.22-2.13(m,4H),2.11-2.03(m,1H),1.74-1.65(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.31-1.26(m,1H),1.02(s,3H),0.92(s,9H),0.85(s,3H).
实施例16：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物16)的制备
零度下，向化合物1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(39.3mg,0.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(86.21μL,0.52mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(131.9mg,0.35mmol)，零度下反应半小时，随后加入10f(70mg,0.17mmol)，加毕在25℃下继续反应16小时。反应结束后，反应液过滤，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～30％)纯化得到化合物16(15.3mg),ESI-MS(m/z):540.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),4.43(d,J＝9.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.94-3.82(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.21-3.10(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.19-2.03(m,2H),1.78-1.62(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.34-1.26(m,2H),1.25-1.16(m,2H),1.16-1.07(m,1H),1.02(s,3H),0.93(s,9H),0.81(s,3H).
实施例17：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物17)的制备
零度下，向化合物1-(三氟甲基)-1-环丁烷甲酸(50.0mg,0.30mmol)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中依次加入N,N-二异丙基乙胺(123.15μL,0.74mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(188.5mg,0.50mmol)，零度下反应半小时，随后加入10f(100mg,0.25mmol)，加毕在25℃下继续反应16小时。反应结束后，反应液过滤，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～30％)纯化得到化合物17(52mg),ESI-MS(m/z):554.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),5.00-4.93(m,1H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.92-3.88(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.16-3.10(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.45-2.31(m,5H),2.18-2.11(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.57-1.53(m,1H),1.30(d,J＝7.6Hz,1H),1.02(s,3H),0.94(s,9H),0.82(s,3H).
实施例18：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(3,3)-二氟-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(3,3)-二氟-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物18)的制备向化合物10f(80mg,0.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(4.5mL)混合溶液中依次加入3,3-二氟-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(40mg,0.2mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(114mg,0.3mmol)，然后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.4mmol)，加完后在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，经反相柱层析(乙腈：0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～60％)纯化得到化合物18(20mg),ESI-MS(m/z):590.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(s,1H),5.10-4.86(m,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.96-3.87(m,1H),3.76-3.62(m,1H),3.22-3.00(m,6H),2.45-2.38(m,1H),2.21-2.02(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.58-1.51(m,1H),1.31(d,J＝7.6Hz,1H),1.01(s,3H),0.94(s,9H),0.79(s,3H).
实施例19：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)丙酸甲酯(19c)的制备
零度下，向化合物19b(5.0g,15.92mmol)的氘代甲醇溶液(30mL)中加入氯化钴(1.24g,9.6mmol)，然后分批加入硼氘化钠(4.0g,96mmol)，加毕反应液升温至25℃并在该温度下搅拌10小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相浓缩并经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到化合物19c(2.2g),ESI-MS(m/z):289.2[M+H]+。
第二步：((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(19d)的制备
向化合物19c(2.2g,7.61mmol)中加入氨甲醇溶液(7mol/L,30mL)，加毕反应液升温至60℃并在该温度下反应24小时。反应完毕后，反应液减压浓缩得到化合物19d(2.0g),ESI-MS(m/z):274.2[M+H]+。
第三步：(2S)-2-氨基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基5,5-d2)丙酰胺盐酸盐(19e)的制备零度下，向化合物19d(2.0g,7.6mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入盐酸异丙醇溶液(5.5mol/L,6mL)，加毕反应液升温至25℃并在该温度下反应6小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到化合物19e(1.2g),ESI-MS(m/z):174.1[M+H]+。
第四步：叔丁基((2S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)丙-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)甲酰胺(19f)的制备向化合物10c(736mg,2.0mmol)的2-丁酮溶液(10mL)中依次加入19e(501mg，2.4mmol)和2-羟基吡啶-1-氧化物(56mg,0.5mmol)，加毕将反应体系冷却至零度，随后依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.05mL,6.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(458mg,2.4mmol)，加毕将反应体系升温至25℃并在该条件下反应16小时。反应完毕后，向反应液中加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得到化合物19f(630mg),ESI-MS(m/z):524.3[M+H]+。
第五步：叔丁基((2S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)甲酰胺(19g)的制备向化合物19f(630mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(852mg,3.6mmol)，加毕将反应液在25℃反应4小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)进行淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化得到19g(480mg),ESI-MS(m/z):506.3[M+H]+。
第六步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(19h)的制备
零度下，向化合物19g(480mg,0.96mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中缓慢滴加碘代三甲基硅烷(400mg,2.0mmol)，加毕将反应液在25℃下搅拌4小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)进行淬灭，二氯甲烷(50mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物19h(320mg),ESI-MS(m/z):406.3[M+H]+。
第八步：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-3-((S)-
3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物19)的制备向化合物19h(60mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(4.5mL)混合溶液中依次加入1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(23mg,0.15mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg,0.23mmol)，随后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(40mg,0.3mmol)，加毕反应液在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物19(8mg),ESI-MS(m/z):542.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.96(m,1H),7.83-7.59(m,1H),7.44-7.31(m,1H),5.02-4.84(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.73-3.65(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.18-2.03(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.24-1.20(m,2H),1.17-1.10(m,1H),1.03-0.99(m,3H),0.98-0.90(m,9H),0.84-0.76(m,3H).
实施例20：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物20)的制备向化合物19h(60mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(4.5mL)混合溶液中依次加入1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(25mg,0.15mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg,0.23mmol)，随后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(40mg,0.3mmol)，加毕反应液在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物20(6mg),ESI-MS(m/z):556.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-8.92(m,1H),7.85-7.59(m,2H),5.02-4.84(m,1H),4.58-4.47(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.98-3.83(m,1H),3.78-3.64(m,1H),2.43-2.32(m,4H),2.25-2.04(m,2H),1.93-1.62(m,5H),1.58-1.48(m,1H),1.33-1.28(m,1H),1.04-0.98(m,3H),0.97-0.90(m,9H),0.84-0.76(m,3H).
实施例21：(6S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-5-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺的制备
第一步：(6S)-6-(((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-羧酸叔丁酯(21b)的制备零度下，向化合物21a(334.4mg,1.39mmol)和化合物19e(200mg,1.15mmol)的丁酮(20mL)溶液中依次加入2-羟基吡啶-N-氧化物(64.1mg,0.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.57mL,3.46mmol)，随后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(442.7mg,2.31mmol)，加毕在零度下反应半小时，随后反应液继续在室温反应4小时。反应完成后，反应液浓缩，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝20～25％)纯化得到化合物21b(390mg),ESI-MS(m/z):397.3[M+H]+。
第二步：(6S)-N-((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)丙-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(21c)的制备
室温下，向化合物21b(390mg,0.98mmol)加入水(5mL)，反应液在100℃下反应3小时。反应完成后，反应液冷却至室温，冻干得到产物21c(250mg),ESI-MS(m/z):297.2[M+H]+。
第三步：((2S)-1-((6S)-6-(((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(2-氧吡咯烷-3-基-5,5-d2)丙-2-基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21d)的制备
零度下，向化合物N-Boc-L-叔亮氨酸(409.7mg,1.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(586.79μL,3.54mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(897.9mg,2.36mmol)，零度下反应半小时，随后加入21c(350mg,1.18mmol)，加毕在25℃下继续反应4小时。反应完成后，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*2)萃取，有机相浓缩，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝20～30％)纯化得到化合物21d(250mg),ESI-MS(m/z):510.3[M+H]+。
第四步：((2S)-1-((6S)-6-(((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)氨基甲酰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-5-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(21e)的制备
室温下，向化合物21d(250mg,0.49mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(292mg,1.23mmol)，加毕在室温下继续反应1小时。反应结束后，反应液浓缩，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝20～30％)纯化得到化合物21e(200mg),ESI-MS(m/z):492.3[M+H]+。
第五步：(6S)-5-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(21f)的制备零度下，向化合物21e(190mg,1.39mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中缓慢加入碘代三甲基硅烷(193.3mg,0.97mmol)，加毕在零度下继续反应1小时。反应结束后，反应液加水(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)进行淬灭，二氯甲烷和甲醇混合(体积比10:1)溶剂(30mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝20～25％)纯化得到化合物21f(104mg),ESI-MS(m/z):392.3
[M+H]+。
第六步：(6S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-5-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(化合物21)的制备
零度下，向化合物1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(23.6mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(50.77μL,0.31mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(77.7mg,0.2mmol)，零度下反应半小时，然后加入21f(40.0mg,0.10mmol)，加毕在25℃下继续反应4小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～30％)纯化得到化合物21(13mg),ESI-MS(m/z):528.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.79(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.29-7.20(m,1H),5.03-4.90(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.53-3.47(m,1H),2.35-2.19(m,1H),2.19-2.07(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.88-1.64(m,3H),1.35-1.30(m,1H),1.27-1.20(m,3H),0.96-0.92(m,9H),0.69-0.62(m,1H),0.60-0.49(m,3H).
实施例22：(6S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-5-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺的制备
第一步：(6S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-5-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(化合物22)的制备
零度下，向化合物1-(三氟甲基)-1-环丁烷甲酸(20.2mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(38.08μL,0.23mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(58.3mg,0.15mmol)，零度下反应半小时，然后加入21f(30.0mg,0.08mmol)，加毕在25℃下继续反应4小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～30％)纯化得到化合物22(9.6mg),ESI-MS(m/z):542.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.82(m,1H),7.72-7.57(m,2H),5.02-4.93(m,1H),4.55-4.48(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.46-2.39(m,3H),2.32-2.23(m,1H),2.21-2.08(m,2H),2.04-1.96(m,1H),1.95-1.62(m,6H),1.01-0.87(m,9H),0.72-0.62(m,1H),0.61-0.48(m,3H).
实施例23：(6S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-5-((S)-2-(3,3-二氟)-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺的制备
第一步：(6S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代吡咯烷-3-基-5,5-d2)乙基)-5-((S)-2-(3,3-二氟)-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺(化合物23)的制备
零度下，向化合物3,3-二氟-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(24.5mg,0.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(38.08μL,0.23mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(58.3mg,0.15mmol)，零度下反应半小时，然后加入21f(30.0mg,0.08mmol)，加毕在25℃下继续反应4小时。反应结束后，反应液经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝25～30％)纯化得到化合物23(10.2mg,0.02mmol),ESI-MS(m/z):578.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.82(m,1H),8.48-8.40(m,1H),7.72-7.63(m,1H),5.02-4.92(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.41-4.32(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.25-3.01(m,4H),2.31-2.20(m,1H),2.20-2.07(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.76-1.63(m,2H),1.05-0.80(m,9H),0.71-0.63(m,1H),0.62-0.45(m,3H).
实施例24：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的制备
第一步：(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(2-甲基-2-硝基丙基)戊二酸二甲酯(24b)的制备的制备
零度下，向化合物24a(1.4g,4.87mmol)的乙腈溶液(30mL)中加1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(1.48g,9.74mmol)，然后加入2-硝基丙烷(0.43g,4.87mmol)，加毕反应液升温至25℃并在该温度下搅拌16小时。反应完毕后，反应液浓缩，经柱层析(四氢呋喃:石油醚＝1:2)纯化得到化合物24b(1.3g)。
第二步：(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯(24c)的制备
-10℃下，向化合物24b(1.3g,3.45mmol)的甲醇溶液(30mL)中加氯化镍(0.49g,3.80mmol)，然后加入硼氢化钠(0.65g,17.25mmol)，加毕反应液缓慢升温至25℃并在该温度下搅拌16小时。反应完毕后，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相浓缩并经柱层析(甲醇:二氯甲烷＝5:95)纯化得到化合物24c(0.60g),ESI-MS(m/z):315.2[M+H]+。
第三步：((2S)-1-氨基-3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(24d)的制备向化合物24c(0.60g,1.91mmol)中加入氨甲醇溶液(7mol/L,10mL)，加毕反应液升温至60℃并在该温度下反应24小时。反应完毕后，反应液减压浓缩得到化合物24d(0.60g),ESI-MS(m/z):300.1[M+H]+。
第四步：(2S)-2-氨基-3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酰胺盐酸盐(24e)的制备
零度下，向化合物24d(0.60g,1.91mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入盐酸异丙醇溶液(4mol/L,6mL)，加毕反应液升温至25℃并在该温度下反应6小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到化合物24e(0.40g),ESI-MS(m/z):200.1[M+H]+。
第五步：((2S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((2S)-1-氨基-3-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(24f)的制备向化合物10c(626mg,1.70mmol)的2-丁酮溶液(10mL)中依次加入24e(400mg，1.70mmol)和2-羟基吡啶-1-氧化物(56mg,0.5mmol)，加毕将反应体系冷却至零度，随后依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.05mL,6.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(390mg,2.04mmol)，加毕将反应体系升温至25℃并在该条件下反应16小时。反应完毕后，向反应液中加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:15)纯化得到化合物24f(700mg),ESI-MS(m/z):550.4
[M+H]+。
第六步：((2S)-1-((1R,2S,5S)-2-(((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(24g)的制备向化合物24f(700mg,1.27mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(852mg,3.6mmol)，加毕将反应液在25℃反应4小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)进行淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:12)纯化得到24g(600mg),ESI-MS(m/z):532.3[M+H]+。
第七步：(1R,2S,5S)-3-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(24h)的制备
零度下，向化合物24g(200mg,0.38mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中缓慢滴加碘代三甲基硅烷(150mg,0.75mmol)，加毕将反应液在25℃下搅拌4小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)进行淬灭，二氯甲烷(30mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物24h(130mg),ESI-MS(m/z):432.3[M+H]+。
第八步：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物24)的制备向化合物24h(70mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中依次加入氧杂环丁烷-3-羧酸(20mg,0.20mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(76mg,0.20mmol)，随后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，加毕反应液在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加饱和食盐水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经反相柱层析(乙腈:0.05％甲酸水溶液＝0～50％)纯化得到化合物24(13mg),ESI-MS(m/z):516.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.05-8.82(m,1H),8.03-7.95(m,1H),7.95-7.81(m,1H),4.98-4.89(m,1H),4.62-4.55(m,3H),4.48-4.36(m,2H),4.18-4.13(m,1H),3.95-3.80(m,3H),2.63-2.51(m,1H),2.22-1.96(m,2H),1.87-1.67(m,1H),1.56-1.48(m,2H),1.30-1.24(m,1H),1.20-1.17(m,3H),1.16-1.09(m,3H),1.03-1.00(m,3H),0.95-0.90(m,9H),0.85-0.82(m,3H).
实施例25：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物25)的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物25)的制备向化合物24h(60mg,0.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中依次加入1-(三氟甲基)环丙烷-1-羧酸(26mg,0.17mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(65mg,0.17mmol)，随后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(54mg,0.42mmol)，加毕反应液在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加饱和食盐水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩经反相柱层析(乙腈:0.05％甲酸水溶液＝0～50％)纯化得到化合物25(40mg),ESI-MS(m/z):568.2[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.86(m,1H),7.97-7.79(m,1H),7.43-7.29(m,1H),5.01-4.86(m,1H),4.51-4.38(m,1H),4.20-4.14(m,1H),3.94-3.82(m,1H),3.74-3.59(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.21-1.96(m,2H),1.84-1.68(m,1H),1.55-1.48(m,2H),1.33-1.26(m,2H),1.23-1.12(m,9H),1.03-0.99(m,3H),0.96-0.91(m,9H),0.83-0.77(m,3H).
实施例26：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(环丙烷甲酰胺基))-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物26)的制备
第一步：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(5,5-二甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-2-(环丙烷甲酰胺基))-3,3-二甲基丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物26)的制备向化合物24h(70mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和乙腈(4.5mL)混合溶液中依次加入环丙基甲酸(14mg,0.16mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91mg,0.24mmol)，随后慢慢滴加N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.32mmol)，加完后在25℃条件下反应16小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，浓缩有机相，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～60％)纯化得到化合物26(20mg),ESI-MS(m/z):500.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.79(m,1H),8.16-8.03(m,1H),7.97-7.79(m,1H),4.99-4.85(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.89-3.77(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.22-1.96(m,2H),1.86-1.68(m,2H),1.58-1.45(m,2H),1.27-1.23(m,1H),1.20-1.17(m,3H),1.16-1.10(m,3H),1.02-0.98(m,3H),0.97-0.92(m,9H),0.82-0.77(m,3H),0.69-0.52(m,4H).
实施例27：(1R,2S,5S)-N-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺环[4.5]癸-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物27)的制备
第一步：((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺环[4.5]癸-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27b)的制备
向化合物27a(2.2g,7.61mmol)中加入氨甲醇溶液(7mol/L,30mL)，加毕反应液升温至60℃并在该温度下反应24小时。反应完毕后，反应液减压浓缩得到化合物27b(2.0g),ESI-MS(m/z):342.2[M+H]+。
第二步：(2S)-2-氨基-3-(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺环[4.5]癸-3-基)丙酰胺盐酸盐(27c)的制备
零度下，向化合物27b(2.0g,7.6mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入盐酸异丙醇溶液(5.5mol/L,6mL)，加毕反应液升温至25℃并在该温度下反应6小时。反应完成后，反应液减压浓缩得到化合物27c(1.2g),ESI-MS(m/z):242.1
[M+H]+。
第三步：(1R,2S,5S)-氮-((2S)-1-氨基-1-氧代-3-(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺环[4.5]癸-3-基)丙烷-2-基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-羧酰胺)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(27d)的制备
向化合物7b(141mg,0.40mmol)的2-丁酮溶液(8mL)中依次加入27c(132mg,0.48mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(14mg,0.12mmol)，加完后将反应体系降温至0℃，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.2mmol)，接着加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92mg,0.48mmol)。加毕将反应体系升温至25℃并在该条件下反应16小时。反应完毕后，向反应液中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:20)得化合物27d(120mg)ESI-MS(m/z):576.3[M+H]+。
第四步：(1R,2S,5S)-氮-((1S)-1-氰基-2-(2-氧代-8-氧杂-1-氮杂螺环[4.5]癸-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-甲酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物27)的制备向化合物27d(120mg,0.21mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入N-(三乙基氨磺酰基)氨基甲酸甲酯内盐(125mg,0.52mmol)，加毕将反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)的混合物淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并并浓缩有机相，经反相柱层析(乙腈:0.05％碳酸氢铵水溶液＝0～50％)纯化得到化合物27(26mg),ESI-MS(m/z):558.3[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.90(m,1H),8.18(s,1H),7.98-7.90(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.61-4.54(m,3H),4.47-4.42(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.90-3.82(m,3H),3.75-3.68(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.47-3.41(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.25-2.11(m,2H),1.82-1.69(m,1H),1.58-1.45(m,6H),1.30-1.25(m,1H),1.05-1.01(m,3H),0.93-0.89(m,9H),0.86-0.83(m,3H).
生物学评价
一、酶学assay评价
通过测定不同浓度下化合物对SARS-CoV-2病毒主蛋白酶(main protease,3CLprotease)活性的抑制率来评价化合物对SARS-CoV-2病毒主蛋白酶的抑制活性(表2)。
采用3CL Protease,Untagged(SARS-CoV-2)Assay Kit(Cisbio,Catalog#78042-2),测试化合物在10000nM,1000nM,100nM,10nM四个浓度下对SARS-CoV-2病毒主蛋白酶的活性抑制率。测试流程如下：
将3CL酶稀释成1.5ng/μL工作液，加入384黑板孔中，每孔10μL；将稀释好的化合物2.5μL加入到上述工作液中，25℃摇床缓慢孵育30分钟；将3CL酶底物稀释成80μmol/L工作液，加入到上述含有化合物的3CL酶工作液中，每孔12.5μL；室温避光孵育4h后，通过TecanSpark用时间分辨荧光模式读取反应体系在360nm和460nm下的荧光信号读数(组别设置见表1)。以时间分辨荧光法并根据公式TR-FRET＝(Em460nm/Em360nm)确定荧光(TR-FRET)信号，根据荧光信号进行抑制率计算，如下所示：
抑制率％＝[1-(RLU cpd-RLU blank)/(RLU vehicle-RLU blank)]*100％
RLU blank:The average TR-FRET for blank controls across the plate
RLU vehicle:The average TR-FRET for vehicle controls across the plate
RLU cpd:The average TR-FRET for compound across the plate
表1组别设置
| 组别/添加物 | 3CL酶底物 | 3CL酶 | 溶媒 | 化合物 |
| Blank组 | + | - | + | - |
| Vehicle组 | + | + | + | - |
| 给药组 | + | + | + | + |
溶媒：1％ DMSO的水溶液
+:添加，-:不添加
表2不同浓度化合物对SARS-CoV-2病毒主蛋白酶抑制率
-未检测结论：结果显示，本发明化合物对SARS-CoV-2病毒主蛋白酶具有很强的抑制活性。
产业上的可应用性
本发明的作为抑制病毒主蛋白酶的功能化多肽衍生物具有优异的SARS-CoV-2病毒主蛋白酶抑制活性，可成为治疗或预防与该作用相关的疾病的药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (25)
1.一种式(I)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物：
其中，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R4所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R4选自卤素、氰基、C1-5烷基、-C(O)R5；
R5选自C1-5烷基、C3-8环烷基；
n选自0、1、2、3、4；
R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R6所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
B选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1-5个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基任选被1-3个卤素取代；
A选自C3-8碳环、3-8元杂环；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-5个R8所取代；R8选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
W选自氰基、-C(O)R9；R9选自噻唑、苯并噻唑。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-2个R4所取代；所述3-8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
优选的，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被1个R4所取代；所述3-8元杂环含有1个选自N和O的杂原子；
进一步的，R1、R2独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
再进一步的，R1、R2独立地选自氢、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
更进一步的，R1、R2独立地选自氢、C1-5烷基，或者R1、R2与所连接的碳组合成C3-6环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
最优选的，R1、R2独立地选自氢、甲基，或者R1、R2与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R4所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
R4选自C1-5烷基、-C(O)R5；
优选的，R4选自甲基、-C(O)R5；
R5选自C1-5烷基；
优选的，R5选自甲基；
最优选的，R1、R2独立地选自氢、甲基，或者R1、R2与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-4个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
优选的，R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-2个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
进一步的，R3选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R6所取代；R6选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
再进一步的，R3选自C1-5烷氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R6所取代；R6选自C1-5烷基；
更进一步的，R3选自甲氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成环丙基、环戊基，所述环丙基任选被0-2个R6所取代；R6选自甲基；
最优选的，R3选自甲氧基，或者两个R3与所连接的碳组合成
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
n选自0、1、2、3；
优选的，n选自1、2、3；
最优选的，n选自1、2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
B选自C6-10芳基、5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基含有1至2个选自N的杂原子；所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选被1-3个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基任选被1-3个卤素取代；
优选的，B选自萘基、苯基、喹啉基、吡唑并吡啶基；所述苯基任选被1-3个R7所取代；R7选自氢、卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基任选被1-3个卤素取代；
进一步的，B选自萘基、苯基、喹啉基、吡唑并吡啶基；所述苯基任选被1-3个R7所取代；R7选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；其中所述C1-5烷基、C1-5烷氧基任选被1-3个卤素取代；
再进一步的，B选自
苯基、/>
所述苯基被1-3个R7所取代；R7选自氢、氟、氯、溴、甲氧基、-CF3、-OCF3；
优选的，B选自
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
A选自C3-8碳环、3-8元杂环；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-3个R8所取代；R8选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
优选的，A选自C3-8碳环、3-8元杂环；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
进一步的，A选自C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
再进一步的，A选自C3-6环烷基、3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N的杂原子；
更进一步的，A选自环丙基、环丁基、3-8元杂环烷基；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N的杂原子；
最优选的，A选自
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
W选自氰基、-C(O)R9；R9选自
优选的，W选自氰基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：
其中，q选自0、1、2、3。
9.根据权利要求8所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：
11.一种式(II)所示的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物：
其中，R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R34所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R34选自卤素、氰基、C1-5烷基、-C(O)R35；
R35选自C1-5烷基、C3-8环烷基；
m选自0、1、2、3、4；
R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-4个R36所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R20选自C1-8烷基；
R23选自-C(O)R24、-S(O)2R24＇；
R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环、C1-5烷基、C3-8环烷基；所述3-8元杂环任选被0-6个R26所取代，所述C1-5烷基、C3-8环烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、卤素、氰基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自C1-5烷基、卤素、氰基；
Q选自氰基、-C(O)R9＇；
R9＇选自噻唑、苯并噻唑；
并且，当R23选自-C(O)R24，且R24选自-OR25、-NHR25＇、C3-8环烷基时，R21、R22不同时为氢；
并且，当R23选自-C(O)R24、-S(O)2R24＇，且R24、R24＇选自C1-5烷基时，R21、R22与所连接的碳组合成C4-8碳环或4-8元杂环。
12.根据权利要求11所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被0-2个R34所取代；所述3-8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
优选的，R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8碳环或3-8元杂环，所述C3-8碳环或3-8元杂环任选被1个R34所取代；所述3-8元杂环含有1个选自N和O的杂原子；
进一步的，R21、R22独立地选自氢、氘、氰基、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
再进一步的，R21、R22独立地选自氢、氘、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述3-8元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
更进一步的，R21、R22独立地选自氢、氘、C1-5烷基，或者R21、R22与所连接的碳组合成C3-6环烷基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
最优选的，R21、R22独立地选自氢、氘、甲基，或者R21、R22与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被1个R34所取代；所述5-6元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
R34选自C1-5烷基、-C(O)R35；
优选的，R34选自甲基、-C(O)R35；
R35选自C1-5烷基；
优选的，R35选自甲基；
最优选的，R21、R22独立地选自氢、氘、甲基，或者R21、R22与所连接的碳组合成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
13.根据权利要求11或12所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-4个R36所取代；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
优选的，R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-8碳环，所述C3-8碳环任选被0-2个R36所取代；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
进一步的，R33选自C1-5烷基、C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R36所取代；R36选自卤素、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
再进一步的，R33选自C1-5烷氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被0-2个R36所取代；R36选自C1-5烷基；
更进一步的，R33选自甲氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成环丙基、环戊基，所述环丙基任选被0-2个R36所取代；R36选自甲基；
最优选的，R33选自甲氧基，或者两个R33与所连接的碳组合成
14.根据权利要求11-13任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
m选自0、1、2、3；
优选的，m选自1、2、3；
最优选的，m选自1、2。
15.根据权利要求11-14任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
R20选自C1-6烷基；
优选的，R20选自C1-4烷基；
最优选的，R20选自叔丁基。
16.根据权利要求11-15任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环、C1-5烷基、C3-8环烷基；所述3-8元杂环任选被0-4个R26所取代，所述C1-5烷基、C3-8环烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、卤素、氰基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自C1-5烷基、卤素、氰基；
优选的，R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环、C1-5烷基、C3-8环烷基；所述3-8元杂环任选被0-2个R26所取代，所述C1-5烷基、C3-8环烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环含有1个选自N和O的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、卤素、氰基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自C1-5烷基、卤素、氰基；
进一步的，R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环烷基、C1-5烷基；所述3-8元杂环烷基任选被0-2个R26所取代，所述C1-5烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自C1-5烷基、苄基；
R26选自C1-5烷基、-C(O)R28；
R28选自C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R27选自卤素；
更进一步的，R24、R24＇各自独立地选自-OR25、-NHR25＇、3-8元杂环烷基、C1-5烷基；所述3-8元杂环烷基任选被0-2个R26所取代，所述C1-5烷基任选被0-6个R27所取代；所述3-8元杂环烷基含有1个选自N和O的杂原子；
R25、R25＇各自独立地选自叔丁基、苄基；
R26选自甲基、-C(O)R28；
R28选自甲基、叔丁氧基；
R27选自氟、氯、溴；
最优选的，R24、R24＇各自独立地选自叔丁氧基、
17.根据权利要求11-16任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：
Q选自氰基、-C(O)R9＇，R9＇选自
优选的，Q选自氰基。
18.根据权利要求11-17任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：
其中，p选自0、1、2、3。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，选自以下结构式：
20.根据权利要求11-19任一项所述的化合物，或其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物，其特征在于：其选自下列化合物：
21.药物组合物，其包含权利要求1-20任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物和药学上可接受的辅助性成分。
22.权利要求1-20任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物或权利要求21所述的药物组合物在制备冠状病毒蛋白水解酶抑制剂中的用途；优选的，所述冠状病毒蛋白水解酶为冠状病毒主蛋白酶；更优选的，所述冠状病毒蛋白水解酶为SARS-CoV Mpro，MERS-CoV Mpro，SARS-COV-2 Mpro；最优选的，所述冠状病毒蛋白水解酶为SARS-COV-2 Mpro。
23.权利要求1-20任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物或权利要求21所述的药物组合物在制备抗冠状病毒的药物中的用途；优选的，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-COV-2。
24.权利要求1-20任一项所述的化合物、其前药、溶剂合物、晶型、药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或氘代化合物或权利要求21所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与SARS-COV-2Mpro相关的疾病的药物中的用途；优选的，所述与SARS-COV-2Mpro相关的疾病为新型冠状病毒COVID-19。
25.根据权利要求22-24任一项所述的用途，其特征在于：所述冠状病毒蛋白水解酶抑制剂、抗冠状病毒的药物或预防的药物能够抑制SARS-COV-2Mpro活性和/或能抑制SARS-COV-2感染细胞。
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