CN1163578A - 无针非胃肠给药装置 - Google Patents

Abstract

本发明披露了一种用于非肠道给药的无针装置。该药物可制成牙签末端的形状，其置于圆桶孔中且圆桶一端具有突出的锥形形状。活塞***圆桶另一端。活塞推动药物通过皮肤进入患者皮下层，而不必用针穿透皮肤。

Description

无针非胃肠给药装置

本发明的范围

本发明涉及非胃肠给药装置，该装置尤其是用于肌肉或者皮下药物活性组合物的给药。

本发明的背景

在许多情况下，非胃肠途径给药要优于口服途径给药。例如，在所给的药物可在胃肠道部分或完全降解的情况下，应采用非胃肠途径给药。类似地，在紧急情况下需要药物立即起效时，通常非胃肠途径给药也要优于口服途径给药。

虽然目前在许多应用中都希望使用非胃肠给药途径，但它也的确有许多弊端。或许最大的弊端就是在对病人给药时可引起病人的不适。一般非胃肠给药的制剂含有大量混悬或溶解药物所需的液体。活性成分与载体的比例一般在1∶100至1∶1000。遇到活性成分低溶解或很难混悬，或者许多大剂量给药情况下，或者上述两种兼有时，更需要注射大量的液体。扎针和输入大量的液体都可以使非胃肠给药给病人带来或多或少的痛疼或至少是不适。而且溶剂或者混悬剂本身也有可能引起痛疼。

以液体作为药物载体给药还有一个缺点是药物在液体中常常不稳定。这样，药物与液体应在注射时临时配制。这也是一个很大的弊端，例如，许多病为治病治疗的疗程需要许多天。

所以，如能找到一个既不需要针也不需要液体溶液或混悬液的方法就很有意义了。

已知有用于可控制药物剂量释放的非胃肠给药的固体混合物，和不需要液体直接注射药物的装置，如***埋入物或药丸时所用套针，以及一欧洲专利中所描述的装置，欧洲专利申请号0292936A3，这些装置是用来注射固体的。可是套针及欧洲专利申请号为0292936A3中所述的装置都需要使用针。

本发明概述

申请者已发明了一种较便宜的通过非胃肠途径给予固体或半固体药物的装置。该装置完全不需要使用针，而是用活塞柱将固体药物直接注入病人的皮肤，如人或动物，活塞柱进入皮肤的程度只是将药物注入皮肤即可。可将药物制成牙签末端的形状，即在其一端有一尖角而后逐渐变为圆柱体。该药物需要有一定的硬度，以便本发明的非胃肠给药装置在给药时药物能穿透皮肤进入皮下层。所以，在药物穿透皮肤时没有非胃肠给药时注射针给病人带来的不适。该装置还有一自动装置，其中可含若干份药物，可以通过该装置给多个病人一个接一个地给药。

通过下面的图示，详细描述及权利要求书还可以了解到本发明的其它特点及优点。

图示的简单描述

图1为本发明非胃肠给药装置的剖视图；

图2为本发明非胃肠给药装置在其给药前的缩回状态的形式；

图3所示为本发明装置将药物注入病人时的情况。

图4为本发明带有一自动***的装置，其中活塞柱已由压缩气体取代；

图5所示为另外一种自动装置，该装置可以依次将药物射入若干病人体内。

详细的描述

首先看看图1，该图为本发明非胃肠给药装置的剖面图，由三个基本的部分组成，即主桶10，套筒12，和活塞柱14。主筒10有一中心孔道16，其孔口一端在筒22处，另一端开口在筒20处。药物18被装于中心孔16内。主桶10上还有突出环24和26，下面会讲到环有固定作用。套筒12在其顶28和底30处开口。套筒12上有突出部分32和34，下面还会讲到其主要是限制套筒的移动。活塞柱14有活塞杆36和末端帽38。末端帽38上有一圆盘40及其侧翼42。活塞柱36的外径应至少与孔道16的内径相同或者稍小。

图2所示为图1的非胃肠给药装置的装配后的形式，也可以该形式运输和贮备。套筒12的后端28压附在活塞柱14上。将套在筒10上的套筒12向下推压，使其肩突32滑过环突24并将套筒固定在环突26的位置上。套筒是通过滑动套在主筒10的外表面上。肩突32与环突26结合可以固定套筒12与主筒10的相对位置，这样不会因不小心而使活塞柱14将药物18推出主桶10末端22。环突24是用来阻止因疏忽使套筒12与主筒10脱开，因为套筒12与主筒10脱离开之前环突会卡在肩突32的位置上。

封堵物44由生物相容性物质制成，如纤维素或者明胶，封堵物封在主筒10的末端22以保证药物在给药前不会被污染。另外，整个装置也可贮备在一个无菌的环境内，如箔纸或玻璃纸内。(没有图示)。

图3所示为一正在使用中的装置。主筒10的一端22压贴在所治病人的皮肤48上，并且应给药物注射部位施加一定的压力。一起滑动的活塞柱14和套筒12通过在活塞柱14末端帽38上施压，使它们沿主筒10向下滑动，滑动至肩突34与环突24接触的位置。活塞柱36贯穿主桶10的孔道16的总长度，挤压药物18穿过病人皮肤48进入皮下层46。套筒12的肩突34与主筒10的环突24结合后限制了活塞柱36在主筒10内的滑动范围。活塞柱36的位置不应超出主桶10一端222mm以上，最好是活塞柱的位置一点也不超出主桶10的末端22。

图4所示为本发明的另一种形式。在该装置中，活塞14由气压替代，气压是由一气槽52通过阀门54提供的。药物18在气体的压力下穿过桶56。每次注射后可更换桶56。按钮58后可注射一次。这可使气流从气槽52通过阀门54和调节器60排出，然后挤压药物18通过桶56进入病人(未示)。在该自动装置中，由于施加于药物上压力的大小是由调节器60控制的，所以压力总是一样的。这样，注射的力与操作者所用的任何力都无关。

图5为图4自动注射装置的另外一种形式。使用该装置可以连续地给多个病人注射多个剂量的药物而不更换装置只使用一台即可。图5所示装置有一药盘62，盘有许多孔道64，药物18装在每个孔道64内。如图4所示的那样，压下按钮58后气压即可将药物18挤压注入病人。第一个药物给出后，药盘62向左转动，这样下一个孔道64及其中的药物18定位于桶56上。按下按钮58后可产生新的气压并将下一个药物18注入下一个病人，以后剩下的药物1 8可类似地依次注入给若干病人。药盘可通过手动或已知的自动方法移动。

该装置的所有部件可由塑料组成，然而自动装置应由金属制成，最好是不锈钢。对于手动装置，活塞36可由金属制成，但如果横切面足够大也可由塑料制成。由于本发明装置无需不锈钢针，所以即使活塞36由不锈钢制成也较通常的注射器样装置便宜，不锈钢针的制备需要很高的精确性。主桶10的末端22最好制成鼻锥形。主桶可由一个整块制得。或者主桶外壁50与中心孔道16之间也可是中空的。套桶12最好由透明材料制成，这样可从外面看到活塞柱，并以视觉确定活塞柱的操作位置。

药物18的一端可制成牙签的形状，这样可使药物易于穿透皮肤进入皮下层。象已知的那样，牙签的一端有一尖向后变为圆柱体部分。药物为固体，然而只要在穿透皮肤时不破碎保持其结构完整性，药物既可以是固体也可以是半固体。已经发现在药物的纵轴方向上至少应有8Killipoise碾碎力的药物硬度方可。在对儿童给药时，由于其皮肤较成人细，也可使用碾碎力较小的药物。

药物18中载体的量应根据药物及其作用方式来定。总的原则是药物中活性成分应至少占约50％。只要有合适的药物，其有足够的硬度，本发明中药物的剂量可以占至100％。药物可通过常规的技术，如压缩，热熔，或挤压制备而成。压缩主要是包括制片的过程，在此过程中可制备出一个牙签状的微型药片。热熔则包括混合及熔解活性成分，如果需要的话还有载体。然后将已熔化的产物模制成牙签状的药物。挤压主要是通过将活性成分，需要的话还有载体与液体混合，形成半固体的膏，再次所得的膏挤压通过一直径很小的开口形成杆状体。针样的尖端部分可在半固态的杆状体干燥前或干燥后制备而成。药物18的大小为其圆柱体部分直径最多为2mm，但应该在0.2至0.8mm，最好为0.25至0.5mm，长度在1mm至3cm之间。当然药物的大小与所用的剂量及活性成分在载体中所占的多少有关。

孔道16的内径应较药物18的直径大5-10％。这可以保证药在通过时不会被“挂住”或被很细小的不光滑内面如毛刺刮损，因为在生产中有可能制出不是很光滑的孔道16内表面。同时也应限制直径的大小以相互有一定的摩擦接触，这样在装置给药前药物从孔道16因不慎掉出的可能性就会小些。还可以在孔道内加入油，一方面可防止药物从孔道中因不慎掉出，另一方面也可以有助于药物穿透皮肤。

药物的直径并不是固定的，已发现注入直径为2mm或更小的针状物不会引起痛疼。当然较大直径的药物并不是这样的情况，较大直径的药物一般是通过套管给药。

活性成分可以是肽或者蛋白质，肽类的例子有生长激素释放肽(GHRP)，***释放激素(LHRH)，生长激素释放抑制因子，韩蛙皮素胃素释放肽(GRP)，降钙素，缓激肽，泌乳素，黑色素细胞刺激激素(MSH)，生长激素释放因子(GRF)，支链淀粉，速激肽，促胰液素，甲状旁腺素(PTH)，脑啡肽，内皮素，降钙素基因相关肽(CGRP)，神经调节肽，甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)，胰高血糖素，神经紧张素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，肽YY(PYY)，因子VIII，血管活性肠肽(VIP)，垂体腺苷环化酶激活肽(PACAP)，胃动素，P物质，神经肽Y(NPY)，TSH及其类似物和片段。其它活性成分有胰岛素，肾上腺素，利多卡因，***，糖皮质类激素(如***)，阿托品，细胞生长抑制化合物，***，雄激素，白介素，毛地黄毒苷，生物素，睾酮，肝素，环孢素，青霉素，维生素类，抗血小板激活因子制剂(如银杏苦内酯)，或安定。

为了能立刻给予活性成分，载体应为水溶性。水溶性载体有透明质酸，纤维素如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羰甲基纤维素(CMC)，羟乙基纤维素(HEC)，聚乙醇如甘露醇，糖类如右旋糖，甘露糖，和葡萄糖，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，及淀粉类。载体也可不溶于水，但应是生物可降解的，这样可以持续的给药。合适载体的例子有其不溶于水的聚酯类如L-乳酸，D-乳酸，DL-乳酸，L-丙交酯，D-丙交酯，DL-丙交酯，乙交酯，羟基乙酸，癸内酯(Capralactone)，及任何旋光异构体，消旋物及其共聚物。

下面为举例说明比较固体剂型药物给药与常规液体剂型给药，并要说明两种给药方式有类似的药理学效果。

例1

以人重组胰岛素(IHR)及牛胰腺胰岛素(IBP)来进行实验。IHR为纯的水溶性胰岛素；IBP为锌胰岛素，不溶于水并通常以16％的甘油制备而成。每毫克IHR及IBP约含26胰岛素单位。

比较常规注射剂型不同剂量的胰岛素。在活体大鼠低血糖效应的实验中，通过观察作用的强度及速度，所有剂型均有效。

以干燥固体的形式给予胰岛素，并且其作用与通常用于药丸注射的非胃肠剂型基本上完全相同。如药量需要不多可用本发明的装置将2mm长直径为0.45mm的固体形式圆柱体药物输入病人。用本发明装置将固体胰岛素输入时，病人很容易操作并且基本上无疼。这种形式的胰岛素室温下可以稳定较长时间，而且也要较通常的液体制剂便宜。

例2

生长激素释放抑制素类似物，D-Nal-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2通过与干燥物质明胶及聚乙烯吡咯烷酮(PVP，5-10％)结合制成一可注射的片剂。注射该片剂并与常规液体制剂比较药代动力学方式的差异。两种方法所得的药理上的结果实际上是相同。

例3

合成的抗-PAF，4，7，8，10-四氢-1-甲基-6-(2-氯苯基)-9-(4-甲氧苯基-硫代氨基甲酰基)-吡啶并-〔4’，3’-4，5〕噻吩并〔3，2-f〕-1，2，4，-***并〔4，5-a〕1，4-二氮杂酮，及天然的抗-PAF，银杏苦内酯B，比较上述两种药物的常规给药。由于合成的抗-PAF不溶解，故常规不用于非胃肠给药。而且还发现在药理学效应与血浓度之间存在着非常好的相关性。银杏苦内酯B微溶于水。使用同样剂量的液体剂型(pH8.75)，与固体的干燥制剂比较，注射开始的一段时间内效果是相同的，然而液体制剂只能持续2小时，而固体干燥制剂的效应能持续24小时。

例4

制备一长效的十肽基制剂(一个月)，使用制模机将固体药物的形状制成直径为0.8mm，长度为几厘米的圆柱体。

使用聚丙交酯乙交酯(PLGA，80％)，并将该装置用于不同种类的动物(兔，狗，大鼠和猪)，对于植入体或者微型球，其控制给药的药代动力学是相同的，并且固体制剂可以很好的经皮下或静脉注射给药。

应该明白权利要求的各项条款是包括所申请发明的所有变化和修改，其目的是用来说明本发明的精髓和范围。

Claims (24)

1.一个可以非胃肠给药的无针装置，该装置由桶和活塞组成，桶有第一和第二两个末端，以及一个装容固体剂型药物的孔道，该孔道从桶的第一末端到第二末端贯穿整个桶，活塞上有一杆，其外径与孔道的内径相同。该活塞杆从桶的第二末端***孔道内，该活塞可以在孔道内移动并将药物从桶的第一末端挤压出来，如果将桶压在病人的皮肤上，且药物有足够的硬度穿透病人的皮肤，则可使用该装置将药径皮肤注入病人。

2.权利要求1的装置还可包括一个套筒，该套筒与一活塞结合，并且该套筒可在筒的外表面上滑动，套筒上有第一和第二末端。

3.权利要求2的装置，其中桶上有2个向外突的环突，而套筒的第一末端上有一向内突出的肩突，该肩突使套筒在筒的两个环突之间滑动。

4.权利要求2的装置，其中活塞包括有一固定在末端帽上的杆，该末端帽结合在套筒的第二末端上。

5.权利要求4的装置，其中末端帽通过摩擦结合在套筒的第二末端上。

6.权利要求2的装置，其中还有一从该套筒向内突出的第二肩突，该肩突与第一肩突隔开一定的距离，该第二肩突与主桶上向外突出的一个环突结合并限制活塞杆在主桶孔道内的移动。

7.权利要求6的装置，其中限制活塞杆的移动是要使活塞杆不伸出主桶第一末端超过2mm。

8.权利要求6的装置，其中限制活塞杆的移动是要使活塞杆一点也不超出主桶的第一末端。

9.权利要求1的装置，其中主桶的第一末端为鼻锥形状。

10.权利要求1的装置，其在主桶的孔道内还有一药物。

11.权利要求10的装置，其中药物的外形应为牙签一端的形状，即包括有一尖端，向后逐渐变为一圆柱体，在孔道内的药物其尖端部分朝向主桶的第一末端。

12.权利要求11的装置，其中药物其圆柱体部分的直径约为0.2至2mm，药物的总长度约为1mm至5cm。

13.权利要求10的装置，其中还有一由生物相容材料组成的封堵物封住主桶第一末端的孔道处。

14.权利要求13的装置，其中生物相容性的物质主要为含有纤维素和明胶的一类物质。

15.适于对病人非胃肠给药的药物，其直径约在0.2至2mm，其长度约在1mm至5cm，并且该类药物应有足够的硬度以穿透病人的皮肤。

16.权利要求15的药物，该药物含有100％的活性成分。

17.权利要求15的药物，该药物的直径约在0.2至0.8mm。

18.权利要求15的药物，该药物的直径约在0.25至0.50cm。

19.权利要求15的药物，药物在长轴方向上的硬度至少约为8Killipoise。

20.权利要求15的药物，药物为牙签形状，并且在其一末端为平截圆锥尖。

21.适合于非胃肠给药的药物，该药物应至少含有10％的活性成份，其直径约为0.2至2mm，其长度约为1mm至5cm，该药物在长轴方向上的硬度至少应为约8Killipoise。

22.权利要求21中的药物，其直径约为0.2至0.8mm。

23.无需使用针给病人非胃肠给药的方法，该方法包括使有足够硬度能穿透病人皮肤的药物与病人皮肤接触，然后再挤压使药物穿过病人的皮肤。

24.能够经非胃肠途径给药的非针装置，该装置由桶及供气装置组成，该桶有第一和第二末端，以及从桶的第一末端至第二末端贯穿整个桶的孔道，该孔道是用来容纳所说的固体形式的药物，供气装置由气槽，供气阀门和一个操作按钮组成，压下该操作按钮可使气体从气槽经过所说的阀门进入所说的桶内，如果将该桶压在病人的皮肤上并且压下所说的按钮，同时如果药物有足够的硬度可以穿透病人的皮肤，这样，上述的气体可推移孔道内的药物并将其推压出桶的第一末端而穿透病人的皮肤。

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