CN116322686A - 含有烟酰胺和维生素b6的组合物以及使用此类组合物来促进肌肉生长的方法 - Google Patents
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Abstract
组合物含有烟酰胺和维生素B6例如吡哆醇。该组合物可以是口服营养组合物,例如婴儿配方食品、二段婴儿配方食品、营养补充剂、口服营养补充剂、食物产品。可将该组合物施用给对其有需要的个体,以用于促进婴儿和儿童的肌肉生长和/或用于维持和/或增加婴儿和儿童的肌肉功能和/或肌肉质量。例如,所述组合物可用于通过调节肌肉干细胞来增加肌肉功能和/或肌肉质量。
Description
技术领域
本公开整体涉及含有烟酰胺和维生素B6的组合物并且还涉及制备和使用此类组合物的方法。该组合物可以是口服营养组合物,例如婴儿配方食品、二段婴儿配方食品、营养补充剂、口服营养补充剂、食物产品、特殊医疗用途食品(FSMP)。例如,可向对其有需要的个体施用所述组合物,以用于促进婴儿和儿童的肌肉生长、预防婴儿和儿童的次优肌肉生长和/或用于增加婴儿和儿童的肌肉功能和/或肌肉质量。特别地,促进婴儿和儿童的肌肉生长和/或预防婴儿和儿童的次优肌肉生长可以通过施用根据本发明的组合物并由此通过调节肌肉干细胞功能而增加肌肉功能和/或肌肉质量来实现。
背景技术
骨骼肌含有也称为卫星细胞的肌肉干细胞群。这些非增殖性静止的肌肉干细胞可通过它们在肌纤维肌膜与基底层之间的不同位置、高核与细胞质体积比、很少的细胞器(例如,核糖体、内质网、线粒体、高尔基体)、小核尺寸和相对于肌核的大量核异染色质来鉴定。当激活时,肌肉干细胞具有增加数量的小窝(caveolae)、胞质器和降低水平的异染色质。
这些肌肉卫星细胞参与损伤或疾病后的再生以及肌肉的正常生长。特别地,幼儿的肌肉生长依赖于肌肉干细胞的活性,肌肉干细胞负责在出生后肌肉生长期间产生新的肌核(Fiorotto等人,2009年;Davis等人,2018年)。在不同的动物模型中已经清楚地证明了对支持出生后肌肉生长的高肌肉干细胞活性的功能性需求,并且如果它们的功能受损,则导致肌肉生长的成比例的损伤(Kawano等人,2008年;Kuang等人,2006年)。
为了参与肌肉生长,肌肉干细胞必须离开静止状态,变得活跃、增殖并参与成肌分化。肌肉干细胞在肌生成和增殖的不同阶段表达遗传标志物。Pax7和Pax3被认为是卫星细胞标志物。例如,表达低水平的Pax7的激活卫星细胞更倾向于分化,而高水平的Pax7与不太倾向于分化的细胞有关并且具有更多未分化的干细胞特征。肌生成的激活和诱导通常由肌原调节因子诸如MyoD、Myf5、肌细胞生成素和MRF4调节。肌肉生长抑制素和TGFb的负调控抑制卫星细胞的分化(Almeida等人,2016年)。
这些肌肉干细胞是在健康状况和患病状况两者中增强肌肉生长的潜在目标。
因此,非常需要找到直接调节肌肉干细胞以维持肌肉健康并促进肌肉生长的化合物、组合物和方法。此类化合物、组合物和治疗方法可通过促进肌肉功能和/或肌肉质量的维持或增加肌肉功能和/或肌肉质量来帮助受试者在婴儿期和儿童期期间发展和维持适当的肌肉生长。
发明内容
出生后健康的肌肉生长主要是由于肌纤维长度和周长的增加而导致的肌肉肥大。事实上,在哺乳动物中,在出生前测定肌纤维的数目,并且除了在病理条件下,出生后的纤维数目没有显著变化。当蛋白质合成速率高于蛋白质降解速率时,肌肉生长通过肥大发生,这导致净肌肉蛋白质增加。这通常由合成代谢激素信号诸如生长激素、胰岛素/IGF-1和雄激素,以及合成代谢营养信号(其中来自膳食蛋白质的支链氨基酸通过mTOR刺激肌肉蛋白质合成)调节。然而,肌纤维是具有多个核的独特的细胞,其通过多个被称为成肌细胞的单细胞的融合而形成。当肌纤维内的肌原核的量受限时,通过合成代谢信号传导的肌肉生长饱和。因此,肌肉生长依赖于向肌纤维添加新细胞核的能力,这是由卫星细胞激活、增殖和融合到现有肌纤维所赋予的。这种机制在生命最初几年肌肉生长的剧烈时期尤为重要。
如本文稍后公开的实验实施例中所述,本发明人令人惊讶地将烟酰胺鉴定为肌肉干细胞的扩增和定型(commitment)两者的增强剂,并且将维生素B6鉴定为其定型的增强剂。本发明人还令人惊讶地发现,当单独测试烟酰胺和吡哆醇时,当用这两种化合物的组合处理细胞时,这两种化合物的作用会增强。图3中所示和所述的这种协同作用可通过以下事实来解释:烟酰胺和维生素B6对肌肉干细胞的作用不同,烟酰胺主要增加扩增步骤(Pax7细胞),而维生素B6则专门靶向定型步骤(MyoD细胞)。与其它B族维生素(例如B9)相比,这种作用已表明是维生素B6特有的。包含该组合的组合物在维持干细胞功能方面是有利的。特别是,烟酰胺和吡哆醇的组合,例如以其特定浓度和/或特定比率的组合,出乎意料地显示出烟酰胺和吡哆醇与通过促进肌肉干细胞功能而增加肌肉再生之间的统计学显著的协同关联,因此表明特别是通过维持和/或增加对其有需要的个体,特别是婴儿或儿童的肌肉功能和/或肌肉质量,这些营养物质对促进肌肉生长和/或预防次优肌肉生长具有有益作用。
在本公开的一个方面,组合物包含烟酰胺和吡哆醇(维生素B6)的组合,优选地该组合的量对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果。
在一个实施方案中,该组合物按以下量包含维生素B6:日剂量为1.0mg-200mg维生素B6/天,例如1.0mg-25.0mg维生素B6/天,例如1.0mg-15.0mg维生素B6/天,例如1.0mg-10mg维生素B6/天,例如1.0mg-7.0mg维生素B6/天。
在一个实施方案中,该组合物按以下量包含包含烟酰胺:约0.001mg/天至约2000mg/天,例如约0.001mg/天至约700mg/天,例如约1mg/天至约500mg/天,例如约1mg/天至约350mg/天,例如约1mg/天至约220mg/天。然而,在任何给定情况下,所施用的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂、受试者状况(诸如体重)和/或施用途径之类的因素。例如,上文公开的维生素B6或烟酰胺的日剂量是非限制性的,并且在一些实施方案中,可以是不同的。
在一个实施方案中,该组合物呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。该组合物可以是食品补充剂、医疗食品、营养组合物,例如婴儿配方食品或成长奶。
在本公开的另一方面,提供了制备组合物的方法。该方法可包括将维生素B6(例如吡哆醇)和烟酰胺进行组合,并且优选地所得组合的量对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果。
在本公开的另一方面,营养组合物或营养补充剂包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。在一个实施方案中,营养组合物或营养补充剂是口服营养补充剂(ONS)。营养组合物或补充剂可呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。在一个实施方案中,营养补充剂按以下日剂量包含维生素B6:1.0-25mg维生素B6/营养补充剂可按以下总日剂量包含烟酰胺:.001mg/天至约1000mg/天、优选约1mg/天至约500mg/天。
在一个实施方案中,该食物产品还包含一种或多种附加成分,例如脂质、蛋白质、碳水化合物、维生素、矿物或它们的任何组合。
在本公开的另一方面,套件包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。在一个实施方案中,该套件被配置用于组合物的口服施用。例如,该套件可包含至少两个胶囊,其中第一胶囊包含维生素B6,并且第二胶囊包含烟酰胺。在一个实施方案中,该套件在第一胶囊中包含维生素B6,日剂量为1.0mg-25mg维生素B6。在一个实施方案中,该套件在第二胶囊中包含烟酰胺,总日剂量为0.001mg/天至约2000mg/天,优选约1mg/天至约500mg/天。
在本公开的另一个方面,公开了一种促进肌肉生长、预防次优肌肉生长和/或增加肌肉功能和/或肌肉质量的方法。该方法包括向对其有需要的个体施用维生素B6和烟酰胺和/或衍生物的治疗有效量的组合。在一个实施方案中,施用是口服施用。在另一个实施方案中,施用是静脉内施用。本发明还涉及用于增加受试者的肌肉功能和/或肌肉质量的方法。在一个实施方案中,本发明还涉及通过调节肌肉干细胞来增加受试者的肌肉功能和/或肌肉质量的方法。在另一个实施方案中,本发明还涉及用于促进受试者的肌肉生长和/或预防受试者的次优肌肉生长(通过增加肌肉功能和/或肌肉质量)的方法。
在一个实施方案中,受试者是人类受试者。
在一个实施方案中,人类受试者是婴儿或儿童。
在一个实施方案中,受试者是伴侣动物,优选狗。
附图说明
图1至图5——肌肉干细胞的肌原扩增和定型
人骨骼肌成肌细胞购自Lonza(https://bioscience.lonza.com)。将这些细胞从正常供体的上臂或腿肌肉组织分离,并在第二次传代后使用。在选择最终供体之前,测试若干供体以确保细胞活力和纯度,该最终供体为20岁白种人女性(下文称为供体1)、36岁白种人女性(下文称为供体2)和18岁白种人男性(下文称为供体3)。将人原代成肌细胞以每孔1'000个细胞的密度接种于384孔板中的骨骼肌生长培养基(SKM-M,AMSbio)中。为进行处理,在初始接种16小时后将化合物直接添加至成肌细胞培养物。
然后使所有培养物生长96小时。使用针对Pax7和MyoD的抗体对细胞染色以测定Pax7和MyoD表达,并用Hoechst 33342复染以使细胞核可视化。Pax7+细胞被定义为表示表达Pax7的细胞,而与MyoD表达无关。MyoD+细胞被定义为不表达Pax7但表达MyoD的细胞。使用ImageXpress(Molecular Devices)平台进行图像采集。使用基于MetaXpress软件的多波长细胞评分的定制模块分析进行定量。*,**,***,****表示与对照的差异,单因素方差分析,其中分别p<0.05,p<0.01,p<0.001,p<0.0001。数据表示为平均值+/-SEM。
图1:烟酰胺的体外剂量响应。汇集从供体1和供体2的人原代成肌细胞获得的数据。对于每种条件,确定细胞总数以评估化合物毒性,并将Pax7+细胞或MyoD+细胞的数目归一化为总细胞数,以便评估该群体的比例并且表达为与对照条件(DMSO 1%)相比的倍数变化。图1A表示Pax7+细胞的比例,并且图1B表示MyoD+细胞的比例。
图2:吡哆醇(B6)的体外剂量响应。汇集从供体1和供体2的人原代成肌细胞获得的数据。对于每种条件,确定细胞总数以评估化合物毒性,并将Pax7+细胞或MyoD+细胞的数目归一化为总细胞数,以便评估该群体的比例并且表达为与对照条件(DMSO 1%)相比的倍数变化。图2A表示Pax7+细胞的比例,并且图2B表示MyoD+细胞的比例。
图3:烟酰胺(NAM)和吡哆醇(B6)的协同作用。在来自供体3的人原代成肌细胞上评估烟酰胺和吡哆醇单独或组合对MyoD+细胞的作用。对于每种条件,将MyoD+细胞的数目归一化为对照条件(DMSO 1%)中MyoD+细胞的数目。图3A表示归一化为对照条件的MyoD+细胞的数目。图3B表示与对照条件(DMSO 1%)相比MyoD+细胞数目的变化。ΔB6或ΔNAM是指分别用B6或NAM处理后与对照条件的变化。ΔB6+ΔΝΑΜ是指分别测量的B6和NAM的效果的理论总和。Δ(B6+NAM)是指用B6和NAM联合治疗的实验效果。通过应用线性回归模型(相互作用项,p=0.05)已经观察到烟酰胺和吡哆醇之间的统计学上显著的协同作用。
图4烟酰胺(NAM)与维生素B9的组合。在来自供体3的人原代成肌细胞上评估烟酰胺和维生素B9单独或组合对MyoD+细胞的作用。对于每种条件,将MyoD+细胞的数目归一化为对照条件(DMSO 1%)中MyoD+细胞的数目。图4A表示归一化为对照条件的MyoD+细胞的数目。图4B表示与对照条件(DMSO 1%)相比MyoD+细胞数目的变化。
图5表示对于吡哆醇与烟酰胺之间的不同比率(维生素B6/NAM的比率)Pax7+细胞的数目。
图6:烟酰胺(NAM)和吡哆醇(B6)的组合对肌肉干细胞功能的体内作用
图6表示通过分别对Pax7+细胞(图6A)和肌细胞生成素+细胞(图6B)的数量进行计数来评估肌肉干细胞的肌原分化的扩张早期阶段和后续阶段。数据被表示为受伤肌肉的单位面积的细胞数目,并被表示为与对照条件相比的倍数变化。*,**,***,****表示与对照的差异,单因素方差分析,其中分别p<0.05,p<0.01,p<0.001,p<0.0001。数据表示为平均值+/-SEM。
图7:烟酰胺(NAM)和吡哆醇(B6)的组合对出生后不同年龄分离的肌肉干细胞的扩增和定型的作用对于每个年龄组,出生后(4天龄)、幼年(3周龄)和成人(26周龄),在用NAM/B6处理的条件下的Pax7+或MyoD+细胞的总数被标准化为在各自的对照条件下的细胞数,并且表示为与对照条件(DMSO 1%)相比的倍数变化。图7A表示Pax7+细胞的数目,并且图7B表示MyoD+细胞的数目。
具体实施方式
定义
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。表述“幼儿”或“学步儿童”是指年龄介于一岁和小于三岁之间的儿童。表述“儿童”是指介于三岁和七岁之间的儿童。
“早产儿”是指不足月出生的婴儿或幼儿。通常,其是指在妊娠满37周之前出生的婴儿或幼儿。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物通常为口服或静脉内施用,并且其通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。根据本发明的营养组合物的非限制性示例选自:婴儿配方食品(例如,二段婴儿配方食品)、婴儿食品、婴儿谷物组合物、成长奶、强化剂和营养补充剂(例如,儿科补充剂)。
如本文所用,表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给在生命的头几个月期间的婴儿营养,而且本身满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。也是指旨在用于婴儿的营养组合物,并且如在食品法典委员会(法典STAN72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“一段婴儿配方食品(starter infant formula)”,也涵盖“二段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”。
“二段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
表述“婴孩食物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“成长乳”(或GUM)是指通常添加有维生素和矿物质的乳基饮料,其旨在用于幼儿或儿童。
术语“强化剂”是指适用于强化或混合人乳、婴儿配方食品、成长乳或用其他营养物质强化的人母乳的液体或固体营养组合物。因此,本发明的强化剂可在溶解于人母乳、婴儿配方食品、成长乳或用其他营养物质强化或以其他方式强化的人母乳中之后施用,它可作为独立组合物施用。当作为独立组合物施用时,本发明的乳强化剂也可被鉴定为“补充剂”。在一个实施方案中,本发明的乳强化剂是补充剂。
术语“营养补充剂”是指旨在补充受试者的一般饮食的产品。
术语“儿科补充剂”是指旨在补充婴儿、幼儿或儿童的一般饮食的产品。
表述“离乳期”是指在婴儿或幼儿的饮食中逐步用其他食物替代母乳期间的时期。
下文提供了一些定义。然而,定义可位于下文的“实施方案”部分,并且以上标题“定义”并不表示“实施方案”部分中的此类公开不是定义。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计,除非另有表示。本文提及pH时,其值对应于利用标准设备在25℃下测量的pH。
如本文所用,“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字,例如该所提及数字的-10%至+10%的范围内,优选该所提及数字的-5%至+5%,更优选该所提及数字的-1%至+1%,最优选该所提及数字的-0.1%至+0.1%。
本文中的所有数值范围都应理解为包括该范围内的所有整数或分数。另外,这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如,1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
如在本公开和所附权利要求中所用,单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指代物,除非上下文另外明确规定。因此,例如,提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
词语“包括/包含”都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地,术语“包括(include)”、“包括(including)”、“含有”和“具有”都应当视为包含性的,除非上下文明确禁止这一解释。此外,在这方面,这些术语指定了所述特征的存在,但不排除附加或其它特征的存在。
然而,本文所公开的组合物和方法可不含本文未明确公开的任何要素。因此,使用术语“包含”的实施方案的公开内容是:(i)具有所鉴定的组分或步骤以及附加组分或步骤的实施方案的公开内容,(ii)“基本上由所鉴定的组分或步骤组成”的实施方案的公开内容,以及(iii)“由所鉴定的组分或步骤组成”的实施方案的公开内容。本文所公开的任何实施方案可与本文所公开的任何其它实施方案组合。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。类似地,“X或Y中的至少一者”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。例如,“烟酰胺或维生素B6中的至少一者”应解释为“烟酰胺”或“维生素B6”或“烟酰胺和维生素B6两者”。
在本文中使用的情况下,术语“示例”和“诸如”(尤其后跟术语的列表时)仅为示例性和例示性,而不应被视为排他性的或全面的。
“受试者”或“个体”是哺乳动物,优选人,例如婴儿、幼儿或儿童。如本文所用,“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量,或更一般地说,是减少症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学益处的量。
术语“治疗”既包括预防性或防止性治疗(预防和/或延缓目标病理学病症或障碍的发展),也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗,包括治愈、延缓、减轻已确诊病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施;和治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者,以及治疗患病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。术语“治疗”不一定表示受试者被治疗直至完全恢复。术语“治疗”也指在未患疾病但可能易于发展不健康病症的个体中进行的健康维持和/或促进。术语“治疗”还旨在包括强化或以其它方式增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。作为非限制性示例,可以由患者、护理人员、医生、护士或另外的医疗保健专业人员进行治疗。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为人类和动物受试者单位剂量的物理离散单位,每个单位与具有治疗效果的稀释剂、载体或媒介物相关联地包含预定量的本文所公开的组合物,其量足以产生所需的效果。单位剂型的规格取决于所用的特定化合物、要实现的效果以及与宿主中每种化合物相关联的药效学。
“套件”是指该套件的多个组分在一个或多个容器中物理上相关联,或与一个或多个容器物理上相关联,而且被视作制造、分装、销售或使用的单元。容器包括但不限于袋、盒、纸盒、瓶、外包装、收缩包装、附连部件(例如,装订部件、粘附部件等),任何类型、任何设计或任何材料的包装,或它们的组合。
在提及特定组分时使用的术语“基本上没有”意指所存在的任何组分构成小于约2.0重量%,诸如小于约1.0重量%,优选小于约0.5重量%,或更优选小于约0.1重量%。
术语“特殊医疗用途食品(FSMP)”是指为满足患有摄食受限、消化吸收障碍、代谢障碍或某些疾病的患者对营养或饮食的特殊需要而进行特殊加工和制备的配方食品。此类食品应在医生或临床营养师指导下单独或与其他食品一起使用。FSMP是特殊的膳食食品,不是药品,但普通人一般不吃。其是由临床医生和营养师根据科学事实经过广泛的医学研究专门开发的。
术语“口服营养补充剂(ONS)”是指提供大量和微量营养素的无菌液体、半固体或粉末。它们在急性和社区卫生环境中广泛用于仅通过口服饮食无法满足其营养需求的个体。
如本文所用,“维生素B6”可包括以下项中的一者或多者:吡哆醇(PN)、吡哆醛5'-磷酸盐(PLP)、吡哆醇5'-磷酸盐(P5P)、吡哆醛(PL)、吡哆胺(PM)、吡哆胺5'-磷酸盐(PMP)、4-吡啶基酸和吡硫醇。在优选实施方案中,任何维生素B6的至少一部分是PN。维生素B6的至少一部分可以是PLP。通过吡哆醛激酶将吸收的吡哆胺转化为PMP,通过吡哆胺-磷酸转氨酶或吡哆醇5'-磷酸氧化酶将该PMP进一步转化为PLP,该吡哆胺-磷酸转氨酶或吡哆醇5'-磷酸氧化酶还催化PNP向PLP的转化。[2]吡哆醇5'-磷酸氧化酶依赖于黄素单核苷酸(FMN)作为核黄素(维生素B2)产生的辅因子。
在本发明的上下文中,术语“烟酰胺”旨在作为尼克酰胺的同义词。
“移动性”是指从一个地方独立且安全地移动到另一个地方的能力。
肌肉质量可通过CT(计算机断层摄影术)、DXA(双能X射线吸收测量法)、MRI(磁共振成像)或D3肌酸稀释法来测量。
肌肉力量可通过握力(例如,使用手持式测力仪)或膝伸肌力量(例如,使用股四头肌力矩测量)来测量。
体能可通过步行速度、SPPB、400米步行测试、起立行走计时测试或爬楼梯测试来测量。
D3-肌酸稀释法是测量肌肉质量的另一种方法。该方法变得越来越广泛地被接受为稳健的标准,并且将来有望替代DXA。D3-肌酸稀释法先前已描述于以下文章中:例如,Clark等人的(2014)“Total body skeletal muscle mass:estimation by creatine(methyl-d3)dilution in humans”J Appl Physiol(1985).2014年6月15日;116(12):1605-13和Stimpson等人的(2013)“Longitudinal changes in total body creatinepool size and skeletal muscle mass using the D3-creatine dilution method”JCachexia Sarcopenia Muscle.6月25日。
实施方案
本公开的一个方面是包含烟酰胺和维生素B6的组合物。包含烟酰胺和维生素B6的组合物有利于促进肌肉生长和/或预防次优肌肉生长或增加肌肉功能和/或肌肉质量。在一个实施方案中,本发明提供了包含烟酰胺和吡哆醇的组合物。
组合物
烟酰胺
烟酰胺,也称为尼克酰胺或烟酸酰胺,是维生素B3的水溶性活性形式。
烟酰胺可按以下量施用:约0.001mg/天至约2000mg/天,更优选约1mg/天至约750mg/天,甚至更优选约1mg/天至约500mg/天,最优选约1mg/天至约250mg/天,例如约1mg/天至约100mg/天、约1mg/天至约75mg/天、约1mg/天至约50mg/天、约1mg/天至约25mg/天、或约1mg/天至约10mg/天。当然,日剂量可在一天的各个小时处分批施用。然而,在任何给定情况下,所施用的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、所用的制剂、受试者状况(诸如体重)和/或施用途径之类的因素。例如,上文公开的烟酰胺的日剂量是非限制性的,并且在一些实施方案中,可以是不同的;特别地,本文所公开的组合物可用作用于特殊医疗用途的急性护理食品(FSMP),并且含有至多约2.0g烟酰胺/天。
维生素B6
在一个实施方案中,维生素B6可包括以下项中的一者或多者:吡哆醇(PN)、吡哆醛5'-磷酸盐(PLP)、吡哆醇5'-磷酸盐(P5P)、吡哆醛(PL)、吡哆胺(PM)、吡哆胺5'-磷酸盐(PMP)、4-吡啶基酸和吡硫醇。在优选实施方案中,任何维生素B6的至少一部分是PN。维生素B6的至少一部分可以是PLP。通过吡哆醛激酶将吸收的吡哆胺转化为PMP,通过吡哆胺-磷酸转氨酶或吡哆醇5'-磷酸氧化酶将该PMP进一步转化为PLP,该吡哆胺-磷酸转氨酶或吡哆醇5'-磷酸氧化酶还催化PNP向PLP的转化。[2]吡哆醇5'-磷酸氧化酶依赖于黄素单核苷酸(FMN)作为核黄素(维生素B2)产生的辅因子。
吡哆醇是维生素B6的4-甲醇形式,一种在许多食物中天然存在的重要的水溶性维生素。
在一个实施方案中,维生素B6是吡哆醇。
在一个实施方案中,维生素B6可按1.0-25.0mg维生素B6/天的日剂量施用。
在一个实施方案中,当维生素B6:烟酰胺按以下比率存在时,该组合特别有效,特别是对肌细胞的扩增和定型:约1:100至约1:9、优选约1:80至约1:20、优选约1:75至约1:25、更优选约1:60至约1:30。在一个实施方案中,维生素B6:烟酰胺按约1:45至约1:30的比率存在。
在一些实施方案中,包含烟酰胺和维生素B6的组合的组合物为营养组合物的形式。
根据本发明的营养组合物可为例如婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大或二段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。在一些具体实施方案中,本发明的组合物为旨在针对前4月龄或6月龄的婴儿配方食品、强化剂或补充剂。在一个优选的实施方案中,本发明的营养组合物是婴儿配方食品。
在一些其他实施方案中,本发明的营养组合物是强化剂。强化剂可为母乳强化剂(例如,人乳强化剂)或配方食品强化剂(诸如婴儿配方食品强化剂或较大/二段婴儿配方食品强化剂)。
在一些实施方案中,包含烟酰胺和维生素B6的组合的组合物为食物产品、食品补充剂、营养品、特殊医疗用途配方食品(FSMP)、营养补充剂、乳基饮品、低容量液体补充剂或代餐饮料的形式。
在一些实施方案中,包含烟酰胺和维生素B6的组合的组合物为食品添加剂或药物的形式。
食品添加剂或药物可为例如片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。食品添加剂或药物优选地作为持续释放制剂提供,从而允许长时间恒定供应活性成分。
组合物可选自以下项:基于乳粉的产品;速溶饮品;即饮型制剂;营养粉末;营养液体;乳基产品,尤其是酸乳酪或冰淇淋;谷类产品;饮料;水;咖啡;热牛奶咖啡;麦芽饮料;巧克力风味饮料;烹饪产品;汤;片剂;和/或糖浆。
组合物还可包含保护性水性胶体(诸如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性试剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载体、填料、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。
此外,根据政府机构(例如USRDA)的推荐,组合物可含有适用于口服或经肠施用的有机或无机载体材料,以及维生素、矿物质痕量元素和其他微量营养素。
本发明的组合物可包含蛋白质源、碳水化合物源和/或脂质源。
可使用任何合适的膳食蛋白质,例如动物蛋白质(诸如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白);植物蛋白(诸如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白);游离氨基酸的混合物;或其组合。乳蛋白(诸如酪蛋白和乳清)和大豆蛋白是特别优选的。
如果组合物包含脂肪源,则脂肪源优选地提供配方食品的5%至40%的能量;例如,20%至30%的能量。可添加DHA。可使用低芥酸菜籽油、玉米油以及高油酸葵花油的共混物来获得合适的脂肪分布型。
碳水化合物源可更优选地提供组合物的40%至80%之间的能量。可使用任何合适的碳水化合物,例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精以及它们的混合物。
本公开的另一方面是一种套件,该套件包含治疗有效量的本文所公开的任何组合物。在一个实施方案中,该套件被配置用于组合物的口服施用。例如,该套件可为两个胶囊的形式,其中第一胶囊包含维生素B6,并且第二胶囊包含烟酰胺。
本公开的另一方面是一种制备组合物的方法。该方法可包括将烟酰胺和维生素B6的治疗有效量的组合进行组合,优选地该组合的量对于本文所公开的至少一种生理益处具有治疗效果。
治疗方法
应认识到,本文对治疗的所有提及包括治愈性、缓和性和预防性治疗。优选哺乳动物,特别是人类的治疗。人类治疗和兽医治疗均在本发明的范围之内。
在本发明的一个实施方案中,受试者是婴儿、幼儿或儿童。在另一个实施方案中,受试者是婴儿或幼儿。在又一个实施方案中,受试者是婴儿。
在一个实施方案中,本发明提供了用于增加受试者的肌肉功能和/或肌肉质量和/或促进受试者的肌肉生长的方法。该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文所公开的任何组合物。该施用的非限制性示例包括口服施用。在一个实施方案中,该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的维生素B6和烟酰胺的组合。
在另一个实施方案中,该方法包括向有需要的个体施用有效量的维生素B6和烟酰胺的治疗有效量的组合。
虽然用于本发明中的组合物可单独施用,但它们通常与药物载体、赋形剂或稀释剂混合施用,特别是对于人类疗法而言。
在本发明的另一个实施方案中,本发明的化合物或组合物可与高热量、高蛋白质、高碳水化合物、维生素B12和/或维生素D补充剂、抗氧化剂、ω脂肪酸、丁酸盐产生剂和/或多酚的膳食干预组合用于促进肌肉生长或维持和/或增加肌肉功能和/或肌肉质量的方法中。
在本发明的上下文中,表述“丁酸盐产生剂”表示当施用给受试者时能够递送和/或刺激丁酸盐的产生(例如在所述受试者的肠道中)的物质或成分。丁酸盐产生剂的非限制性示例为:丁酸钠、丁酸钾和/或含丁酸的甘油三酯,诸如,例如在同一申请人的国际专利申请WO 2019/228851中描述的那些。
在一些实施方案中,包含烟酰胺和维生素B6的组合的组合物在组合制剂中用于同时、分别或相继使用,优选同时使用。
如本文所用,术语“组合”或术语“以组合”、“与……组合使用”或“组合制剂”可指两种或更多种试剂同时、相继或分别组合施用。
如本文所用,术语“同时”意指同时(即,在同一时间)施用这些试剂。
如本文所用,术语“相继”意指一个接一个地施用这些试剂。
如本文所用,术语“分别”意指彼此独立地但在一定时间间隔内来施用该时间间隔使该试剂可以产生组合的(优选协同的)影响。因此,“分别”施用可能允许例如在1分钟、5分钟或10分钟内在施用一种试剂之后施用另一种试剂。
无需进行过多实验,技术人员可容易地确定向受试者施用的本发明试剂之一的合适的剂量。通常,医师会确定对个体患者最适合的实际剂量,并且该剂量将取决于多种因素,包括所采用的具体活性剂的活性、活性剂的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、***率、药物组合、特定病症的严重程度和个体正接受的疗法。当然也可存在有益的较高或较低剂量范围的个别情况,这在本发明的范围之内。
在一个实施方案中,该方法包括向对其有需要的个体施用维生素B6和烟酰胺的治疗有效量的组合,该维生素B6的日剂量为1.0mg-25.0mg维生素B6/天,该烟酰胺的量为约0.001mg/天至约1000mg/天、优选约1mg/天至约500mg/天。
在一个实施方案中,向个体施用该组合,持续至少一个月的时间段;优选至少两个月,更优选至少三个月、四个月、五个月或六个月;最优选至少一年。在该时间段期间,可将该组合施用给个体每周至少一天;优选每周至少两天,更优选每周至少三天、四天、五天或六天;最优选每周七天。该组合可每天以单次剂量或每天以多次单独剂量施用。
上述施用示例不需要无中断的连续每日施用。相反,在施用中可以存在一些短暂的中断,例如在施用期间中断两至四天。施用组合物的理想持续时间可以由本领域的技术人员确定。
肌肉干细胞
如本文所用,术语“肌肉干细胞”可指卫星细胞,优选休眠且未定向的卫星细胞。
卫星细胞是骨骼肌细胞的前体。在成人肌肉中,卫星细胞通常是休眠的,但可响应于疾病或机械应变诸如损伤或锻炼而被激活并经历肌生成。卫星细胞也涉及肌肉的正常生长。在激活时,卫星细胞在经历成肌分化之前增殖,以最终与现有肌纤维融合或形成新的肌纤维,具体取决于组织创伤的大小。除了生成分化的肌原子代之外,至少一些卫星细胞可自我更新,从而满足真正的驻留干细胞的限定标准。
MyoD+是可用于区分休眠卫星细胞与定向卫星细胞的定向标志物。
肌肉功能和肌肉质量
本文所公开的化合物、组合物、用途和方法可用于维持或增加肌肉功能和/或肌肉质量。
术语“肌肉功能”是指肌肉以不会对个体的生活产生负面影响的方式发挥作用的能力,并且涵盖如下参数:肌肉力量、肌肉收缩、肌肉耐力、肌肉弹性、肌肉抵抗肌肉疲劳的能力和/或日常生活的体力活动,诸如行走楼梯、从椅子脱离以及日常生活的其他活动。
用于评估肌肉功能的合适的测试包括:使用测力计进行的抓握强度评估;针对腿部按压、胸部按压或腿部伸展的一个重复最大值;步行速度;6分钟步行测试;计时起走测试(time up and go);简易体能测验;Fried衰弱标准;以及爬楼梯时间评估。其他合适的测试包括肌肉力量、耐力和疲劳时间。
可通过双能X射线吸收测量法(DXA)或生物阻抗测试来测量肌肉质量(其可等同于肌肉体积、肌肉厚度或肌纤维尺寸)。类似地,可使用MRI来评估肌肉体积,并且可使用超声来评估肌肉厚度和羽状角。
“肌肉萎缩”可以是肌肉质量减少,例如减少到肌肉损失变得衰弱的阶段。在一个实施方案中,个体不损失超过其10%、5%、4%、3%、2%或1%的肌肉质量。
优选,本文所公开的化合物、组合物、用途和方法用于维持或增加肌肉质量。
术语“维持”是指特定参数,例如肌肉功能和/或肌肉质量,在一段时间内(例如5年、10年、15年、20年、25年、30年、40年、50年或更多年)实质上保持不变。
在一个实施方案中,肌肉质量增加至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%或20%。
在另一个实施方案中,肌肉质量增加1%-2.5%、1%-5%、1%-10%或1%-20%。
优选,肌肉是骨骼肌。
肌肉生长
在本发明的一个实施方案中,作为肌肉功能和/或质量的维持或增加的结果,本文所公开的化合物、组合物、用途和方法促进受试者(诸如婴儿、幼儿或儿童)的肌肉生长和/或预防用途和方法促进受试者(诸如婴儿、幼儿或儿童)的次优肌肉生长。
在本发明的上下文中,术语“肌肉生长”包括肌肉质量、肌肉体积和/或肌肉功能随时间的增加。肌肉生长可以如上所述通过测量肌肉质量和/或功能来评价。
肌肉生长也可以通过肌纤维数目的增加(增生)以及肌纤维大小的增加(肥大)来确定。
在本发明的语境中,术语“促进”表示导致某一过程发生的一个或多个因素。
受试者
在一些实施方案中,受试者是人类或非人动物。
非人类动物的非限制性示例包括脊椎动物例如哺乳动物,诸如非人类灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、狗、啮齿类动物(例如,小鼠、大鼠或豚鼠)、猪和猫。非人类动物可为伴侣动物。
非人类动物受试者的非限制性示例还有禽类、牛、绵羊或猪这些动物。本发明还可用于非人动物个体,诸如:鸟类动物、牛科动物、绵羊类动物或猪类动物,以通过增加骨骼肌质量和/或功能来优化肉类生产。
优选地,受试者是人类。在一个实施方案中,受试者是人类婴儿或幼儿。在一个实施方案中,受试者是人类早产婴儿。
优选地,可通过本文所公开的方法改善的肌肉功能包括选自肌肉力量、步行速度以及它们的组合的特征。肌肉功能通常定义为每单位垂直骨骼肌质量或每肌肉体积的力量。
个体可能处于障碍或病症(例如,肌肉功能、肌肉表现或肌肉力量中的一者或多者受损)的风险,在这种情况下,有效量的组合物是预防有效剂量;或者个体可能患有障碍或病症,在这种情况下,组合物的有效量是治疗有效剂量。在一些实施方案中,方法包括在施用之前将个体鉴定为患有该病症或存在该病症风险。
实施例
以下非限制性实施例支持包含烟酰胺和维生素B6的组合物用于增加受试者的肌肉功能和/或肌肉质量的意想不到的效果。
实施例1:肌肉干细胞的肌原扩增和定型
材料和方法
将来自不同的供体(供体1、供体2和供体3)的人原代成肌细胞以每孔1'000个细胞的密度接种于384孔板中的骨骼肌生长培养基(SKM-M,AMSbio)中。为进行处理,在初始接种16小时后将化合物直接添加至成肌细胞培养物。
然后使所有培养物生长96小时。使用针对Pax7和MyoD的抗体对细胞染色以测定Pax7和MyoD表达,并用Hoechst 33342复染以使细胞核可视化。Pax7+细胞被定义为表示表达Pax7的细胞,而与MyoD表达无关。MyoD+细胞被定义为不表达Pax7但表达MyoD的细胞。使用ImageXpress(Molecular Devices)平台进行图像采集。使用基于MetaXpress软件的多波长细胞评分的定制模块分析进行定量。另外,测试了范围从1:2至1:80的吡哆醇与烟酰胺之间的若干比率(维生素B6/NAM的比率),并且图5表示在相同模型中对于这些特定比率的Pax7+细胞的数目。
*,**,***,****表示与对照的差异,单因素方差分析,其中分别p<0.05,p<0.01,p<0.001,p<0.0001。数据表示为平均值+/-SEM。
结果
结果呈现在图1至图5中。
汇集从供体1和供体2的人原代成肌细胞获得的数据(见图1)。对于每种条件,确定细胞总数以评估化合物毒性,并将Pax7+细胞或MyoD+细胞的数目归一化为总细胞数,以便评估该群体的比例并且表达为与对照条件(DMSO 1%)相比的倍数变化。图1A表示Pax7+细胞的比例,并且图1B表示MyoD+细胞的比例。这些数据表明,烟酰胺通过以剂量依赖性方式增加扩增细胞(Pax7+)和分化细胞(MyoD+)两者的比例来促进肌肉干细胞功能。
类似地,对于吡哆醇,汇集从供体1和供体2的人原代成肌细胞获得的数据。对于每种条件,确定细胞总数以评估化合物毒性,并将Pax7+细胞或MyoD+细胞的数目归一化为总细胞数,以便评估该群体的比例并且表达为与对照条件(DMSO 1%)相比的倍数变化。图2A表示Pax7+细胞的比例,并且图2B表示MyoD+细胞的比例。这些数据表明,吡哆醇通过以剂量依赖性方式增加分化(MyoD+)细胞的比例来促进肌肉干细胞功能。
图3表示烟酰胺和吡哆醇单独或组合对MyoD+细胞(来自供体3)的作用。对于每种条件,将MyoD+细胞的数目归一化为对照条件(DMSO 1%)中MyoD+细胞的数目。图3A表示归一化为对照条件的MyoD+细胞的数目。图3B表示与对照条件(DMSO 1%)相比MyoD+细胞数目的增加。这些数据表明,烟酰胺和吡哆醇的组合的作用大于烟酰胺和吡哆醇的单独作用的总和,表明了协同作用。实际上,通过应用线性回归模型(相互作用项,p=0.05),我们能够观察到烟酰胺和吡哆醇之间的统计学上显著的协同作用。
作为对比实验,与上述类似地测量烟酰胺(NAM)与维生素B9的组合(见图4)。与吡哆醇(维生素B6)不同,当与烟酰胺组合添加时,维生素B9(B族维生素复合物的另一成员)既不具有任何累加作用也不具有协同作用。
另外,图5表明吡哆醇与烟酰胺之间的比率(维生素B6/NAM的比率)对促进肌肉干细胞功能具有相关影响。
实施例2:烟酰胺(NAM)和吡哆醇(B6)的组合对肌肉干细胞功能的体内作用
材料和方法
为了重现成人骨骼肌响应于损伤或疾病而发生的肌肉再生的生理过程,我们将心脏毒素肌内注射到小鼠后肢肌肉中。在诱导肌肉损伤前一周,相对于水对照组通过口服灌服我们感兴趣的化合物(烟酰胺和吡哆醇,分别为200mg/kg体重和4mg/kg体重)给予小鼠。每天处理小鼠一次,直到实验结束。为了评估肌肉再生的效率,在受伤后5天收获先前受伤的肌肉并制备冷冻切片。然后测量若干肌原标记物。使用特异性抗体针对Pax7、肌细胞生成素、层粘连蛋白(以描绘肌纤维)和胚胎肌球蛋白重链(以定义受伤/再生区域)表达对冷冻切片进行染色,并用Hoechst33342复染色以可视化细胞核。通过对Pax7+细胞(图6A)和肌细胞生成素+细胞(图6B)的数量进行计数来评估肌肉干细胞的肌原分化的扩张早期阶段和后续阶段。
数据被表示为受伤肌肉的单位面积的细胞数目,表示为与对照条件相比的倍数变化。
结果
这些数据表明,在肌肉修复/再生的体内临床前模型中,烟酰胺和吡哆醇的组合通过增加扩增细胞(Pax7+)和分化细胞(MyoD+)两者的数目来促进肌肉干细胞功能(图6)。
对本文所公开的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将是显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此,此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。
实施例3:烟酰胺(NAM)和吡哆醇(B6)的组合对出生后不同年龄分离的肌肉干细胞
的作用
材料和方法
基于以下抗原标记:CD31-/CD11b-/CD45-/Sca1-/CD34+/Integrinα7+酶消化后,通过流式细胞术从不同年龄的小鼠后肢肌肉中分离肌肉干细胞:出生后(4天大)、幼年(3周大)和成年(26周大)。然后将新鲜分离的肌肉干细胞以每孔1000个细胞的密度接种在384孔板中的生长培养基(DMEM,20%热灭活的胎牛血清,10%灭活的马血清,2.5ng/ml bFGF(Invitrogen),1%P/S+1%L+-谷氨酰胺,1%丙酮酸钠(Invitrogen))中,并培养4天。对于治疗,在初始接种时将烟酰胺(10mM)和吡哆醇(图5中所示的不同比率)直接添加到培养物中,并每2天更新一次培养基。
使用针对Pax7和MyoD的抗体对细胞染色以测定Pax7和MyoD表达,并用Hoechst33342复染以使细胞核可视化。Pax7+细胞被定义为表达Pax7的细胞,而与MyoD表达无关。MyoD+细胞被定义为表达MyoD的细胞,而与Pax7表达无关。使用ImageXpress(MolecularDevices)平台进行图像采集。使用基于MetaXpress软件的多波长细胞评分的定制模块分析进行定量。
*,**,***,****表示与对照的差异,单因素方差分析,其中分别p<0.05,p<0.01,p<0.001,p<0.0001。数据表示为平均值+/-SEM。
结果
对于每个年龄组,出生后(4天龄)、幼年(3周龄)和成人(26周龄),在用NAM/B6处理的条件下的Pax7+或MyoD+细胞的总数被标准化为在各自的对照条件下的细胞数,并且表示为与对照条件(DMSO 1%)相比的倍数变化。图7A表示Pax7+细胞的数目,并且图7B表示MyoD+细胞的数目。
这些数据表明,与成年动物(26周龄小鼠)相比,烟酰胺和吡哆醇的组合通过更大程度地增加从幼年动物(4天和3周龄小鼠,分别对应于人类的婴儿和儿童阶段)分离的肌肉干细胞的扩增(Pax7+)和分化(MyoD+)细胞来促进肌肉干细胞功能。总之,这些结果意味着,出乎意料地,与成年相比,NAM/B6的组合在出生后早期和幼年个体中对肌肉干细胞功能具有更大的功效。
Claims (14)
1.组合物,所述组合物包含治疗有效量的维生素B6和烟酰胺的组合,以用于促进作为婴儿、幼儿和/或儿童的受试者的肌肉生长和/或预防作为婴儿、幼儿和/或儿童的受试者的次优肌肉生长或用于增加作为婴儿、幼儿和/或儿童的受试者的肌肉功能和/或肌肉质量。
2.根据权利要求1用于所述用途的组合物,其中促进肌肉生长和/或预防次优肌肉生长是通过增加肌肉功能和/或肌肉质量来实现的。
3.根据权利要求1或2用于所述用途的组合物,其中所述维生素B6按以下量进行施用:1.0mg-200mg维生素B6/天,例如1.0mg-25.0mg维生素B6/天。
4.根据权利要求1至3中任一项用于所述用途的组合物,其中所述烟酰胺按以下量进行施用:约0.001mg/天至约2000mg/天,优选约1mg/天至约500mg/天。
5.根据权利要求1至4中任一项用于所述用途的组合物,其中所述维生素B6:烟酰胺按以下比率存在:约1:100至约1:9,优选约1:80至约1:20,优选约1:75至约1:25,更优选约1:60至约1:30。
6.根据权利要求1至5中任一项用于所述用途的组合物,其中所述维生素B6:烟酰胺按约1:45至约1:30的比率存在。
7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的组合物,其中所述组合物是口服营养组合物、婴儿配方食品、二段大婴儿配方食品、营养补充剂、口服营养补充剂、医疗食品、食品补充剂、食物产品、特殊医疗用途食品(FSMP)。
8.根据权利要求1至7中任一项用于所述用途的组合物,其中所述组合物呈固体粉末、粉末棒、胶囊或溶液的形式。
9.根据权利要求1至8中任一项用于所述用途的组合物,所述组合物用于促进例如对其有需要的受试者的肌肉生长。
10.根据权利要求1至9中任一项用于所述用途的组合物,其中所述烟酰胺和维生素B6在同一组合物中一起施用。
11.根据权利要求1至10中任一项用于所述用途的组合物,其中所述烟酰胺在与所述维生素B6不同的组合物中单独施用。
12.根据权利要求1至11中任一项用于所述用途的组合物,其中所述维生素B6和所述烟酰胺在食物产品中一起施用,所述食物产品还包含选自由以下项组成的组的组分:蛋白质、碳水化合物、脂肪以及它们的混合物。
13.根据权利要求1至12中任一项用于所述用途的组合物,其中维生素B6是吡哆醇。
14.套件,所述套件用于促进作为婴儿、幼儿和/或儿童的受试者的肌肉生长和/或预防作为婴儿、幼儿和/或儿童的受试者的次优肌肉生长或用于增加作为婴儿、幼儿和/或儿童的受试者的肌肉功能和/或肌肉质量,所述套件包含治疗有效量的烟酰胺和维生素B6。
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