CN116322677A

CN116322677A - Mtorc1调节剂及其用途

Info

Publication number: CN116322677A
Application number: CN202180064530.0A
Authority: CN
Inventors: 约翰·琴凯德; 亚历山大·弗洛伊德比斯; 纪尧姆·埃普
Original assignee: Iovian Pharmaceuticals
Current assignee: Iovian Pharmaceuticals
Priority date: 2020-07-21
Filing date: 2021-07-21
Publication date: 2023-06-23
Also published as: US20230331737A1; WO2022020522A2; WO2022020522A3; EP4185590A2

Abstract

本公开提供了对mTORC1显示高选择性和抑制活性的化合物和盐及其用于治疗疾病的用途。

Description

MTORC1调节剂及其用途

交叉引用

本申请要求2020年7月21日提交的美国临时专利申请第63/054,767号的权益，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

雷帕霉素(rapamycin)的治疗潜力已在从阿尔茨海默氏病和帕金森氏病到糖尿病和心血管疾病的许多慢性疾病中得到证实。然而，雷帕霉素用于长期治疗的禁止性安全性概况已限制它用于治疗各种疾病的用途。作为一种FDA核准的化合物，雷帕霉素抑制mTOR信号传导，从而导致许多物种的寿命延长，但它可诱导不利影响，诸如外周性水肿、高胆固醇血症、黏膜溃疡形成、腹痛、头痛、恶心、腹泻、疼痛、便秘、高甘油三酯血症、高血压、肌酐增加、发热、***、贫血、关节痛和血小板减少。鉴于与雷帕霉素相关的并发症，需要治疗性替代物。

发明内容

在一方面，本公开提供了一种由式(IA)或(IIA)表示的化合物：

或其任一者的盐，其中：

R¹选自

和-OCH₃；

R²选自氢、羟基和任选取代的C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₂-C₆烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

R³选自氢、羟基和任选取代的C₁-C₆烷氧基，其中所述C₁-C₆烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₂-C₆烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

T是任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-；

Q²选自任选取代的C_3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-OR³⁴、-(O-CH₂-(CH₂)_p)_n-W和-N(R³⁹)₂，其中C_3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

Q⁴选自任选取代的C_3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR⁴²，其中C_3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

R³⁰、R³¹、R³⁵和R³⁶独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

每个R³²、R³³、R³⁷和R³⁸独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

每个R³⁴选自氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C₁-C₆烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷氧基、碳环和杂环；

每个R³⁹选自氢、C₁-C₆烷基、卤代烷基和烷氧基C₁-C₆烷基；

每个R⁴⁰选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₂-C₆烷氧基、碳环和杂环；并且

每个R⁴¹选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₂-C₆烷氧基、碳环和杂环；

每个R⁴²选自氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C₁-C₆烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷氧基、碳环和杂环；

每个p选自1或2；

n选自2-4；并且

W选自-OH和-OCH₃。

在某些方面，本公开提供了一种由式(III-A)或(III-C)表示的化合物：

或其盐，其中：

R^1’选自-OH、

和-OCH₃；

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-；

每个p选自1或2；

n选自2-4；并且

W选自-OH和-OCH₃。

在某些方面，本公开提供了一种式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或其任一者的盐。

在某些方面，本公开提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或其任一者的盐以及药学上可接受的赋形剂。

在某些方面，本公开提供了用于使用式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物的药物制剂治疗mTOR病的方法。

援引并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。如果通过引用并入本文的出版物和专利或专利申请与说明书中含有的公开内容相抵触，那么说明书意图替代和/或优先于任何这种抵触材料。

具体实施方式

尽管本文已显示和描述本发明的优选实施方案，但将对本领域技术人员明显的是此类实施方案仅通过举例方式来提供。在不脱离本发明的情况下，众多改变、变化和替代现将为本领域技术人员所想到。应了解本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可用于实践本发明。意图以下权利要求限定本发明的范围，并且在这些权利要求的范围内的方法和结构以及它们的等效物由所述权利要求涵盖。

定义

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域中的技术人员通常所理解相同的含义。本文提及的所有专利和出版物都通过引用并入本文。

除非上下文另外明确规定，否则如说明书和权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”包括复数个(种)指示物。

药学上可接受的盐还指由于施用酸、另一盐或转化成酸或盐的前药而可在体内形成的任何盐。盐包括化合物的一种或多种离子形式诸如共轭酸或碱与一个或多个相应反离子的缔合。盐可从一个或多个去质子化酸性基团(例如羧酸)、一个或多个质子化碱性基团(例如胺)或两者(例如两性离子)形成，或包含一个或多个去质子化酸性基团(例如羧酸)、一个或多个质子化碱性基团(例如胺)或两者(例如两性离子)。

术语“C_x-y”在与化学部分诸如烷基、烯基或炔基联合使用时意图包括在链中含有x至y个碳的基团。举例来说，术语“C_1-6烷基”是指含有1至6个碳的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基。术语–C_x-y亚烷基-是指被取代的或未被取代的在亚烷基链中具有x至y个碳的亚烷基链。举例来说，–C_1-6亚烷基-可选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基，其中的任一者都任选地被取代。

术语“C_x-y烯基”和“C_x-y炔基”是指在长度和可能的取代方面类似于以上所述的烷基，但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。术语–C_x-y亚烯基-是指被取代的或未被取代的在亚烯基链中具有x至y个碳的亚烯基链。举例来说，–C_2-6亚烯基-可选自亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基，其中的任一者都任选地被取代。亚烯基链可在亚烯基链中具有一个双键或超过一个双键。术语–C_x-y亚炔基-是指被取代的或未被取代的在亚炔基链中具有x至y个碳的亚炔基链。举例来说，–C_2-6亚炔基-可选自亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基，其中的任一者都任选地被取代。亚炔基链可在亚炔基链中具有一个三键或超过一个三键。

“亚烷基”是指将分子的其余部分连接于基团，仅由碳和氢组成，不含有不饱和性，并且优选地具有一个至十二个碳原子的直链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链通过单键连接于分子的其余部分，并且通过单键连接于基团。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点分别通过末端碳来达成。亚烷基链可任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。

“亚烯基”是指将分子的其余部分连接于基团，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳双键，并且优选地具有两个至十二个碳原子的直链二价烃链。亚烯基链通过单键连接于分子的其余部分，并且通过单键连接于基团。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团的连接点分别通过末端碳来达成。亚烯基链可任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。

“亚炔基”是指将分子的其余部分连接于基团，仅由碳和氢组成，含有至少一个碳-碳三键，并且优选地具有两个至十二个碳原子的直链二价烃链。亚炔基链通过单键连接于分子的其余部分，并且通过单键连接于基团。亚炔基链与分子的其余部分以及与基团的连接点分别通过末端碳来达成。亚炔基链可任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。

如本文所用的术语“碳环”是指饱和、不饱和或芳族环，其中环的每个原子是碳。碳环可包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在一些实施方案中，碳环是芳基。在一些实施方案中，碳环是环烷基。在一些实施方案中，碳环是环烯基。在一示例性实施方案中，芳族环例如苯基可稠合于饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯。当化合价容许时，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。碳环可任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。双环碳环可为稠合、桥接或螺环***。

如本文所用的术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环杂环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在化合价容许的情况下，杂环可通过杂环的任何原子诸如杂环的碳或氮原子连接于分子的其余部分。在一些实施方案中，杂环是杂芳基。在一些实施方案中，杂环是杂环烷基。在一示例性实施方案中，杂环例如吡啶基可稠合于饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯。示例性杂环包括吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、吲唑基、吲哚基和喹啉基。杂环可任选地被一个或多个取代基诸如本文所述的那些取代基取代。双环杂环可为稠合、桥接或螺环***。

术语“杂芳基”包括其环结构包括至少一个杂原子，优选是一个至四个杂原子，更优选是一个或两个杂原子的芳族单环结构，优选是5至7元环，更优选是5至6元环。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环***，其中两个或更多个原子为两个邻接环所共有，其中至少一个环是杂芳族，例如其他环可为芳族或非芳族碳环或杂环。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

术语“被取代”是指部分具有替换化合物的一个或多个碳或可取代杂原子例如NH或NH₂上的氢的取代基。应了解“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即这种取代符合被取代的原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，即不自发经受诸如通过重排、环化、消除等进行的转化的化合物。在某些实施方案中，被取代是指部分具有替换同一碳原子上的两个氢原子的取代基，诸如用氧代基、亚氨基或硫代基取代单一碳上的两个氢原子。如本文所用，考虑术语“被取代”包括有机化合物的所有可容许取代基。在一广泛方面，可容许取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当有机化合物，可容许取代基可为一个或多个，并且相同或不同。

在一些实施方案中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼基(＝N-NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中的任一者都可任选地被以下取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)；其中每个R^a独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个R^a在化合价容许的情况下可任选地被以下取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基(＝O)、硫代基(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH₂)、-R^b-OR^a、-R^b-OC(O)-R^a、-R^b-OC(O)-OR^a、-R^b-OC(O)-N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)₂、-R^b-C(O)R^a、-R^b-C(O)OR^a、-R^b-C(O)N(R^a)₂、-R^b-O-R^c-C(O)N(R^a)₂、-R^b-N(R^a)C(O)OR^a、-R^b-N(R^a)C(O)R^a、-R^b-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-R^b-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)和-R^b-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)；并且其中每个R^b独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个R^c是直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。本领域技术人员将了解，如果适当，那么取代基自身可被取代。

如本文所用的短语“胃肠外施用”和“以胃肠外方式施用”意指除经肠和表面施用以外的通常通过注射进行的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容，并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。

术语“对象”、“个体”和“患者”可互换使用，并且是指人以及非人哺乳动物(例如非人灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪科动物、牛科动物、有蹄动物、兔类动物等)。在各种实施方案中，对象可为住院的处于医师或其他卫生工作人员的护理下，作为门诊患者，或在其他临床情形下的人(例如成年男性、成年女性、青少年男性、青少年女性、男性儿童、女性儿童)。在某些实施方案中，对象可不处于医师或其他卫生工作人员的护理或处方下。

如本文所用，短语“有需要的对象”是指罹患待用本文所述的化合物或盐预防性或治疗性治疗的病变，或处于所述病变的风险下的如下文所述的对象。

术语“施用(administer/administered/administers/administering)”定义为通过本领域中已知的途径向对象提供组合物，所述途径包括但不限于静脉内、动脉内、口服、胃肠外、经颊、经表面、经皮、经直肠、肌肉内、皮下、骨内、经黏膜或腹膜内施用途径。在某些实施方案中，可使用施用组合物的口服途径。术语“施用”化合物应被理解为意指向有需要的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物或盐的足以实现包括但不限于疾病治疗的预定应用的那个量，如下所定义。治疗有效量可视预定应用(体外或体内)；或所治疗的对象和疾病状况，例如对象的重量和年龄、疾病状况的严重性；施用方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。所述术语还可适用于可在靶标细胞中诱导特定响应的剂量，所述特定响应例如是增殖降低或靶标蛋白质的活性下调。具体剂量可视所选特定化合物、待遵循的给药方案、它是否与其他化合物组合施用、施用的时间选择、它所施用的组织以及它被携带在其中的物理递送***而变化。

如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或所需结果的方法，所述有益或所需结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。在某些实施方案中，治疗涉及将本文公开的化合物或组合物施用至对象。治疗益处可包括所治疗的基础病症的根除或改善。此外，治疗益处可以根除或改善一种或多种与基础病症相关的生理症状，诸如从而在对象中观察到改善来实现，纵使对象可仍然受基础病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用至处于显现特定疾病的风险下的对象，或报告疾病的一种或多种生理症状的对象，尽管可能尚未对这个疾病作出诊断。治疗可包括例如降低、延迟或减轻疾病或疾患的一种或多种症状的严重性，或它可包括降低由患者经受疾病、缺陷、病症或不利状况等的症状的频率。治疗可在本文中用于指代导致对疾病或疾患的某一水平的治疗或改善的方法，并且可考虑指向所述目标的一系列结果，包括但不局限于完全预防疾患。

在某些实施方案中，如与疾病或病症相关的术语“预防(prevent/preventing)”可指在统计样本中，相对于未治疗对照样本，化合物降低经治疗样本中病症或疾患的发生，或相对于未治疗对照样本，延迟病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低所述一种或多种症状的严重性。

“治疗作用”，如这个术语在本文中所使用，涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或疾患的出现，延迟或消除疾病或疾患的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或疾患的进展，或它们的任何组合。

如涉及生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition/selectivelyinhibit)”是指相较于脱靶信号传导活性，所述剂能够通过与靶标直接或间接相互作用来优先降低靶标信号传导活性。

引言

雷帕霉素机制性靶标(mTOR)信号传导通路整合细胞内信号与细胞外信号两者，并且充当细胞代谢、生长、增殖和存活的主要调节者。具体地说，mTOR复合物1(mTORC1)通过促进包括蛋白质、脂质和细胞器的生物合成的许多合成代谢过程，以及通过限制分解代谢过程诸如自体吞噬来正性调节细胞生长和增殖。关于mTORC1功能的许多知识来自细菌大环内酯雷帕霉素的使用。

雷帕霉素被认为会在长期治疗后直接抑制mTORC1，并且间接抑制mTORC2。新近证据已揭示抑制mTORC1导致与寿命延长相关的效果，而抑制mTORC2与长寿无关并且导致雷帕霉素的若干不利影响，诸如胰岛素敏感性受损、葡萄糖稳态受损和脂质调节异常。

对雷帕霉素和相关化合物的研究揭示这些化合物与FKB结合蛋白诸如FKBP12和FKBP51形成二元复合物。这个二元复合物可通过结合至mTOR的FRB结构域来别构抑制mTORC1的功能性。FKBP12和FKBP51直接结合测定提供了一种用以评估雷帕霉素和相关化合物对指定FKBP的相对结合亲和力的方法。在不希望受任何特定机制理论束缚下，可优选的是雷帕霉素和相关化合物与FKB蛋白例如FKBP12或FKBP51的结合相对于雷帕霉素与所述FKB蛋白的结合是类似的、等效的或更强烈的。

三元复合物形成测定提供了一种用以评估雷帕霉素/FKB二元复合物对mTOR的FRB结构域的相对结合亲和力的方法。相对于雷帕霉素、依维莫司(everolimus)和相关化合物，由雷帕霉素和相关化合物/FKB复合物展现的对mTOR的不同结合亲和力可导致不同药理学和安全性概况。

在某些方面，本公开提供了化合物及其盐以及用于治疗疾病的使用方法。在某些方面，相对于已知化合物诸如雷帕霉素和依维莫司，本文所述的化合物显示类似的直接结合性质，例如类似的或改善的FKB结合。在某些方面，相对于已知化合物诸如雷帕霉素或依维莫司，本文所述的化合物显示改变的三元结合亲和力，例如减弱的对mTOR的FRB结构域的结合亲和力。

在某些实施方案中，评估本公开的化合物或盐与FKBP12和/或FKBP51的直接结合。在某些实施方案中，评估本公开的化合物或盐与MTORC1和FKBP12的三元复合物形成。在某些实施方案中，化合物或其盐具有与FKBP12和/或FKBP51的强力结合。

化合物

在一些方面，本公开提供了一种由式(IA)或(IIA)表示的化合物：

或其任一者的盐，其中：

R¹选自

和-OCH₃；

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-；

每个p选自1或2；

n选自2-4；并且

W选自-OH和-OCH₃。

在一些实施方案中，式(IA)的化合物或盐由式(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的结构或其任一者的盐表示。在一些实施方案中，式(IB)的结构由

或其盐表示。在一些实施方案中，式(IC)的结构由/>

或其盐表示。在一些实施方案中，式(ID)的结构由/>

或其盐表示。在一些实施方案中，式(IE)的结构由/>

或其盐表示。

在一些实施方案中，式(IIA)的化合物或盐由式(IIB)或式(IIC)的结构表示。在一些实施方案中，式(IIB)的结构由

或其盐表示。在一些实施方案中，式(IIC)的结构可由/>

或其盐表示。

在某些实施方案中，本公开的化合物可选自式(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)和(III-H)：

/>

/>

/>

或其任一者的盐，其中：

R¹选自

和-OCH₃；

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-；

每个p选自1或2；

n选自2-4；并且

W选自-OH和-OCH₃。

在某些实施方案中，本公开的化合物可选自由式(III-A)或(III-C)表示的化合物：

或其盐，其中：

R^1’选自-OH、

和-OCH₃；/>

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-；

每个p选自1或2；

n选自2-4；并且

W选自-OH和-OCH₃。

在某些实施方案中，本公开的化合物可选自由式(III-C)表示的化合物。

在某些实施方案中，本公开的化合物可选自由式(III-A)表示的化合物。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R^1’选自：

和-OCH₃。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R^1’是-OH。

其中Q¹是O。

其中Q²选自任选取代的5-7元杂环、-OH或C₁-C₆烷氧基。

其中Q²选自任选取代的5-6元杂环、-OH或C₁-C₆烷氧基。

其中Q²选自任选取代的5-6元杂环。5-6元杂环的任选的取代基可选自羟基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基和烷氧基。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R³⁰、R³¹、R³²和R³³在每次出现时独立地选自氢和羟基。在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R³⁰、R³¹、R³²和R³³各自是氢。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R⁴选自

在一些实施方案中，R⁴选自/>

其中Q³是-O-。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸在每次出现时独立地选自氢、羟基、羟基C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸在每次出现时独立地选自氢。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，Q⁴选自任选取代的C_3-6碳环、任选取代的3-7元杂环和-OR⁴²。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R⁴²选自氢、任选取代的C₁-C₆烷基，其中任选的取代基选自羟基和C₁-C₆烷氧基。

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R⁴选自：

在一些实施方案中，对于式(III-A)或(III-C)的化合物或盐，R⁴选自:

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，R¹是

R⁴不是/>

/>

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，R¹不是

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，R¹是羟基。在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，R¹不是羟基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R²选自任选取代的C₁-C₆烷氧基。在一些实施方案中，R²是C₁-C₆烷氧基。在一些实施方案中，R²是-OCH₃。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或盐，R³是C₁-C₆烷氧基。在一些实施方案中，R³是C₁-C₃烷氧基。在一些实施方案中，R³是C₁烷氧基。在一些实施方案中，R³是-OCH₃。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，R¹选自：

在一些实施方案中，R¹选自：/>

其中n是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，/>

的n是0、1、2或3。在一些实施方案中，

的n是0、1或2。在一些实施方案中，/>

的n是0。在一些实施方案中，/>

的n是1。在一些实施方案中，/>

的n是2。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，Q²选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R³⁹)₂，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，当Q¹是-O-时，Q²选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R³⁹)₂，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，Q²选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂环，其中苯基和5或6元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，Q²选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元饱和杂环，其中苯基和5或6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，Q²选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的吡咯烷、任选取代的吡唑烷、任选取代的噁唑烷和任选取代的异噁唑烷，其中苯基、吗啉、哌啶、吡咯烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，Q²选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉和任选取代的哌嗪，其中苯基、吗啉、哌啶和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的Q¹选自-O-和-OC(＝O)NR⁴¹-。在一些实施方案中，R¹的Q¹选自-O-和-OC(＝O)NR⁴¹-，并且R⁴¹选自氢和C₁-C₃烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自卤素、羟基、碳环和杂环。在一些实施方案中，R⁴¹的任选取代的C₁-C₃烷基的碳环是C_3-6碳环，例如苯基。在一些实施方案中，R⁴¹的任选取代的C₁-C₃烷基的杂环是3至6元杂环，例如5或6元杂芳基环。在一些实施方案中，R¹的Q¹选自-O-和-OC(＝O)NR⁴¹-，并且R⁴¹选自氢和C₁-C₃烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自卤素或羟基。在一些实施方案中，R¹的Q¹选自-O-和-OC(＝O)NR⁴¹-，并且R⁴¹选自氢和C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R¹的Q¹选自-O-和-OC(＝O)NR⁴¹-，并且R⁴¹选自氢和C₁烷基。在一些实施方案中，R¹的Q¹是-OC(＝O)NR⁴¹-，并且R⁴¹选自氢和C_1-3烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的Q¹选自-O-、-OC(＝O)NH-和-OC(＝O)N(CH₃)-。在一些实施方案中，R¹的Q¹是-O-。在一些实施方案中，R¹的Q¹是-OC(＝O)NH-。在一些实施方案中，R¹的Q¹是和-OC(＝O)N(CH₃)-。在一些实施方案中，R¹的Q¹是和-OC(＝O)N(CH₂CH₃)-。在一些实施方案中，R¹的Q¹是和-OC(＝O)N(CH₂CH₂CH₃)-。在一些实施方案中，R¹的Q¹是和-OC(＝O)N(CH₂CH₂CH₂CH₃)-。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R¹的R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的每一者独立地选自氢、羟基和C₁-C₃烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的每一者独立地选自氢、羟基和甲基。在一些实施方案中，R¹的R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的一者是羟基或甲基，并且R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的余者各自是氢。在一些实施方案中，R¹的R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的一者是羟基，并且R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的余者各自是氢。在一些实施方案中，R¹的每个R³⁰、R³¹、R³²和R³³是氢。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的Q²选自任选取代的C_3-6碳环、任选取代的5-7元杂环、-OR³⁴、-(O-CH₂-(CH₂)_p)_n-W和-N(R³⁹)₂，其中C_3-6碳环和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环、-OR³⁴、-(O-CH₂-(CH₂)_p)_n-W和-N(R³⁹)₂，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的Q²选自任选取代的5-7元杂环和-OR³⁴。在一些实施方案中，R¹的Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢和C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢、甲基、乙基和丙基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的Q²选自任选取代的碳环或任选取代的杂环。在一些实施方案中，R¹的Q²的碳环可选自：

其中的任一者都任选地被取代。在一些实施方案中，R¹的Q²的杂环可选自：

/>

其中的任一者都任选地被取代。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的Q²是任选取代的碳环。在一些实施方案中，碳环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²是任选取代的C_3-6碳环。在一些实施方案中，C_3-6碳环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，C_3-6碳环被一个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，C_3-6碳环被一个选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²是任选取代的苯基。在一些实施方案中，R¹的Q²的苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²的苯基被一个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，R¹的Q²是任选取代的5-7元杂环。在一些实施方案中，R¹的Q²的5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²的5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²的5-7元杂环被一个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²的5-7元杂环被两个在每次出现时独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²的5-7元杂环被一个、两个或三个在每次出现时独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²的5-7元杂环被一个或两个在每次出现时独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。在一些情况下，R¹的Q²的5-7元杂环的在每次出现时独立地选择的C₁-C₆烷基的C₁-C₆烷基可被在每次出现时独立地选自羟基、C₁-C₆烷基和烷氧基的取代基取代。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，R¹的Q²是-OR³⁴。在一些实施方案中，R¹的Q²是-OR³⁴，并且R³⁴选自氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C₁-C₆烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、C₁-C₆烷氧基、碳环和杂环。在一些实施方案中，-OR³⁴的R³⁴的任选取代的碳环是C_3-6碳环。在一些实施方案中，-OR³⁴的R³⁴的任选取代的杂环是3-7元杂环。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹选自

/>

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹选自：

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹是

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，-OR³⁴的R³⁴的碳环可选自：

其中的任一者都任选地被取代。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，-OR³⁴的R³⁴的杂环可选自：

/>

其中的任一者都任选地被取代。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R¹的Q²是-OR³⁴，并且R³⁴选自氢、C₁-C₆烷基、碳环和杂环。在一些实施方案中，-OR³⁴的R³⁴的碳环是C_3-6碳环。在一些实施方案中，R¹的Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢和C₁-C₆烷基。在一些实施方案中，R¹的Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢、甲基、乙基和丙基。

/>

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴选自

和-O-(CH₂)_0-1T。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴是-O-(CH₂)_0-1T。在一些实施方案中，-O-(CH₂)_0-1T的T是任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、C₁-C₆烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，R⁴的Q³是-O-。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴的R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R⁴的R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的每一者独立地选自氢、羟基和甲基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴的R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的一者或两者选自羟基和甲基，并且R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的余者各自是氢。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C_1-6烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的至多三者是羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C_1-6烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，并且其他是氢。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C_1-6烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的至多三者是羟基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C_1-6烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的至多两者是羟基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴的Q⁴选自任选取代的苯基和-OR⁴²，其中苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴的Q⁴选自苯基和-OR⁴²，并且R⁴²选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴的Q⁴选自苯基和-OR⁴²，并且R⁴²选自氢、甲基、羟基乙基和甲氧基乙基。

在一些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物，R⁴选自：

在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物：

R¹选自

和-OCH₃；

R²选自任选取代的C₁-C₆烷氧基，诸如R²是C₁-C₆烷氧基，并且优选地，R²是-OCH₃；

R³选自任选取代的C₁-C₆烷氧基，诸如R²是C₁-C₆烷氧基，并且优选地，R²是-OCH₃；

R⁴选自

和-O-(CH₂)_0-1T；

T是任选取代的4-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，诸如T选自任选取代的氧杂环丁烷和任选取代的吡喃；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-，优选地，Q¹和Q³各自是-O-；

Q²选自任选取代的C_3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-OR³⁴和-N(R³⁹)₂，其中C_3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，优选地，Q²是-OR³⁴；

Q⁴选自任选取代的C_3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-OR⁴²，其中C_3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，优选地，Q⁴是-OR⁴²；

R³⁰、R³¹、R³⁵和R³⁶独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，并且优选地，R³⁰、R³¹、R³⁵和R³⁶中的每一者是氢；

每个R³²、R³³、R³⁷和R³⁸独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的至多两者是羟基，诸如优选地，R³²、R³³、R³⁷和R³⁸中的每一者是氢；

R³⁴选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基、氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C₁-C₆烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷氧基、碳环和杂环，优选地，R³⁴是氢或CH₃；

每个R⁴⁰选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₂-C₆烷氧基、碳环和杂环；

每个R⁴¹选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₂-C₆烷氧基、碳环和杂环；并且

每个R⁴²选自氢、任选取代的C₁-C₂烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C₁-C₂烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₂烷氧基、碳环和杂环。

R¹选自

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹选自-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-，优选地，Q¹是-OC(＝O)NR⁴¹-；

Q³选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-，优选地，Q³是-O-；

Q²选自任选取代的苯基、任选取代的3-6元饱和杂环、-OR³⁴和-N(R³⁹)₂，其中苯基和3-6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

每个R³⁴选自氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C₁-C₆烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷氧基、碳环和杂环，优选地，R³⁴是氢或CH₃；

在某些实施方案中，对于式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐，

R¹选自

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-和-NR⁴⁰-，优选地，Q¹是-O-；

Q³选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-，优选地，Q³是-O-；

Q²选自任选取代的苯基、任选取代的3-8元饱和杂环和-N(R³⁹)₂，其中苯基和3-8元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基；

在某些实施方案中，对于式(III-A)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表1。在一些情况下，R¹可选自表1。在一些情况下，R⁴可选自表1。

在某些实施方案中，对于式(III-B)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表2。在一些情况下，R¹可选自表2。在一些情况下，R⁴可选自表2。

在某些实施方案中，对于式(III-C)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表3。在一些情况下，R¹可选自表3。在一些情况下，R⁴可选自表3。

在某些实施方案中，对于式(III-D)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表4。在一些情况下，R¹可选自表4。在一些情况下，R⁴可选自表4。

在某些实施方案中，对于式(III-E)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表5。在一些情况下，R¹可选自表5。在一些情况下，R⁴可选自表5。

在某些实施方案中，对于式(III-F)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表6。在一些情况下，R¹可选自表6。在一些情况下，R⁴可选自表6。

在某些实施方案中，对于式(III-G)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表7。在一些情况下，R¹可选自表7。在一些情况下，R⁴可选自表7。

在某些实施方案中，对于式(III-H)的化合物或盐，R¹和R⁴可选自表8。在一些情况下，R¹可选自表8。在一些情况下，R⁴可选自表8。

具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以Z或E形式(或顺式或反式形式)存在。此外，一些化学实体可以各种互变异构形式存在。除非另外指定，否则本文所述的化合物也意图包括所有Z、E和互变异构形式。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列的方式方面不同的异构体。“对映体”是作为彼此的不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，术语“(±)”用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S***指定。当化合物是纯对映体时，在每个手性碳处的立体化学可用R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可视它们在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而定被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，其不对称中心就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意图包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映体的混合物和中间体混合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。化合物的光学活性可通过任何适合方法分析，所述方法包括但不限于手性色谱法和偏振测定法，并且可测定一种立体异构体相对于另一异构体的优势程度。

当未指定立体化学时，本文所述的具有立体中心的分子包括异构体，诸如对映体和非对映体；对映体的混合物，包括外消旋物；非对映体的混合物；及其其他混合物，只要它们可由本领域普通技术人员通过常规实验制备即可。在某些实施方案中，单一对映体或非对映体即光学活性形式可通过不对称合成或通过拆分外消旋物或非对映体的混合物来获得。如果可能，那么可例如通过常规方法实现外消旋物或非对映体的混合物的拆分，所述常规方法诸如是在拆分剂存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱法。此外，可通过重结晶和/或湿磨来纯化富含两种对映体中的一者的两种对映体的混合物以提供主要对映体的进一步光学富集形式。

对于在特定位置处具有所描绘的立体化学的本文所述的任何式，取代基的预期立体化学是所述式中描绘的立体化学。举例来说，其中R⁴是

的式(III-A)的化合物在R⁴处将具有以下立体化学：/>

产生基本上纯的对映体的方法为本领域技术人员所熟知。举例来说，基本上不含它的立体异构体的单一立体异构体例如对映体可通过使用诸如使用光学活性拆分剂形成非对映体的方法拆分外消旋混合物来获得(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962),E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。手性化合物的外消旋混合物可通过任何适合方法来分开和分离，所述方法包括但不限于：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构化合物，分离非对映体，并转化成纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。用于分离对映体的另一方法是使用Diacel手性柱，并且使用有机流动相洗脱，诸如由Chiral Technologies(www.chiraltech.com)按服务收费进行。

“互变异构体”是指其中质子有可能从分子的一个原子向同一分子的另一原子移动的分子。在某些实施方案中，本文提供的化合物以互变异构体形式存在。在其中有可能发生互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如在²H、³H、¹¹C、¹³C和/或¹⁴C的含量方面得到富集。在一个特定实施方案中，化合物在至少一个位置中被氘化。此类氘化形式可通过美国专利第5,846,514和6,334,997号中所述的程序制备。如美国专利第5,846,514和6,334,997号中所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，由此增加药物的作用持续时间。

除非另外陈述，否则本文所述的化合物意图包括仅在存在一个或多个同位素富集原子方面不同的化合物。举例来说，具有本发明的结构，例外之处是氢被氘或氚替换，或碳被¹³C或¹⁴C富集碳替换的化合物在本公开的范围内。

本公开的化合物任选地在一个或多个构成此类化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物可用同位素标记，所述同位素诸如像氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)。用²H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵C、¹²N、¹³N、¹⁵N、¹⁶N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁴F、¹⁵F、¹⁶F、¹⁷F、¹⁸F、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br和¹²⁵I进行的同位素取代全都加以考虑。本发明的化合物的所有同位素变化形式，无论是否具有放射性，都涵盖在本发明的范围内。

在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或所有¹H原子被²H原子替换。含氘化合物的合成方法在本领域中是已知的，并且仅列举非限制性实例来说，包括以下合成方法。

使用诸如描述于以下中的各种方法合成氘取代的化合物：Dean,Dennis C.编Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。

氘化起始物料可易于获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量含氘试剂和砌块可从化学品供应商诸如Aldrich Chemical Co.商购获得。

本发明的化合物还包括这些化合物的结晶和非晶形式，药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型的活性的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和非晶形式，以及它们的混合物。

本公开中包括本文所述的化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或这两种官能团的本公开的化合物可与许多无机碱以及无机和有机酸中的任一者反应，以形成盐。或者，固有地带电荷的化合物，诸如具有季氮的那些，可与适当反离子例如卤离子诸如溴离子、氯离子或氟离子，特别是溴离子形成盐。

本文所述的方法和组合物包括使用非晶形式以及结晶形式(也被称为多晶型物)。本文所述的化合物可呈药学上可接受的盐形式。同样地，在一些实施方案中，这些化合物的具有相同类型的活性的活性代谢物包括在本公开的范围中。此外，本文所述的化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被视为在本文中加以公开。

在某些实施方案中，化合物或化合物的盐可为前药，例如其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或存在于母体化合物中的羧酸呈现为酯。术语“前药”意图涵盖在生理条件下转化成本公开的药剂的化合物。一种用于制备前药的方法是包括一个或多个在生理条件下水解以显露所需分子的所选部分。在其他实施方案中，前药通过宿主动物诸如宿主动物中特定靶标细胞的酶活性转化。举例来说，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯，以及膦酸的酯)是本公开的优选前药。

前药经常是有用的，因为在一些情况下，它们可比母体药物更容易施用。它们可例如通过口服施用达成生物可用，而母体药物不行。相对于母体药物，前药可帮助增强化合物的细胞渗透性。与母体药物相比，前药还可在药物组合物中具有改善的溶解性。前药可被设计成可逆药物衍生物，以作为调节剂用于增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内部的滞留。

在一些实施方案中，前药的设计增加药剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加有效水溶性。参见例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.论文集丛书(A.C.S.Symposium Series)的第14卷；以及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers inDrug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，全都并入本文用于这种公开)。根据另一实施方案，本公开提供了产生以上定义的化合物的方法。化合物可使用常规技术合成。有利地，这些化合物从可易于获得的起始物料方便地合成。

可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和方法在本领域中是已知的，并且包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中所述的那些。

药物制剂

式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐可被配制成任何适合药物制剂。本公开的药物制剂通常含有活性成分(例如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，包括但不限于：惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、抗氧化剂、增溶剂和辅料。

在某些实施方案中，本公开的药物制剂包含非对映体混合物。药物制剂可包括一种占制剂中非对映体混合物的50wt％或更多的主要非对映体以及一种或多种单独地或组合地占非对映体混合物的小于50wt％的次要非对映体。药物制剂可包含51wt％或更多的主要非对映体，诸如约60wt％至95wt％，诸如70wt％至95wt％，诸如80wt％至95wt％的主要非对映体，以及一种或多种致使百分比达到100wt％的次要非对映体。举例来说，药物制剂包含80wt％的表3化合物525和20wt％的表1化合物126。作为另一实例，药物制剂包含非对映体混合物，所述非对映体混合物具有80wt％的表4化合物601、10wt％的表2化合物201、8wt％的表3化合物401和2wt％的表1化合物2。

在某些实施方案中，药物制剂包含呈具有主要非对映体和一种或多种次要非对映体的非对映体混合物形式的本公开的化合物或盐，其中所述一种或多种次要非对映体占药物制剂中所述非对映体混合物的约0.5wt％至约20wt％。举例来说，药物制剂包含约1wt％至约40wt％，诸如约1wt％至约30wt％，诸如约1wt％至约20wt％，诸如约2wt％至约10wt％，诸如约5wt％至约10wt％的次要非对映体或次要非对映体的组合。

在某些实施方案中，药物制剂包含呈非对映体混合物形式的本公开的化合物或盐，其中主要非对映体占所述非对映体混合物的90wt％或更多、95wt％或更多或甚至98wt％或更多。

在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐与抑制所述化合物或盐的降解的剂一起配制。在某些实施方案中，化合物或盐与一种或多种抗氧化剂一起配制。可接受的抗氧化剂包括但不限于柠檬酸、d,I-α-生育酚、BHA、BHT、单硫代甘油、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸和没食子酸丙酯。在某些实施方案中，制剂含有0.1至30％、0.5至25％、1至20％、5至15％或7至12％(wt/wt)CCI-779，0.5至50％、1至40％、5至35％、10至25％或15至20％(wt/wt)水溶性聚合物，0.5至10％、1至8％或3至5％(wt/wt)表面活性剂，以及0.001％至1％、0.01％至1％或0.1％至0.5％(wt/wt)抗氧化剂。在某些实施方案中，本发明的制剂的抗氧化剂将以在0.001％至3％wt/wt的范围内的浓度使用。

在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐与pH调节剂一起配制以维持约4至约6的pH。可接受的pH调节剂包括但不限于柠檬酸、柠檬酸钠、稀HCl以及能够将含有本公开的化合物或盐的溶液缓冲至在约4至约6的范围内的pH的其他弱酸或碱。

在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐与螯合剂或能够结合金属离子的其他材料一起配制，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和它的盐能够增强式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐的稳定性。

药物制剂可以任何适合形式提供，此可取决于施用途径。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可被配制成剂型以施用至对象。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服、静脉内、动脉内、气雾剂、胃肠外、经颊、经表面、经皮、经直肠、肌肉内、皮下、骨内、鼻内、肺内、经黏膜、吸入和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，剂型被配制用于口服施用。举例来说，药物组合物可以丸剂、片剂、胶囊、吸入剂、液体混悬剂、液体乳剂、凝胶剂或粉剂的形式配制。在一些实施方案中，药物组合物可被配制成呈液体、凝胶、半液体、半固体或固体形式的单位剂量。

式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐的量将取决于所治疗的哺乳动物、病症或疾患的严重性、施用速率、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐的处置以及处方医师的判断。

在一些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的药学上可接受的载体可包括是抗氧化剂的生理上可接受的化合物。

在一些实施方案中，本公开提供了一种用于口服施用的药物组合物，所述药物组合物含有至少一种式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐以及适于口服施用的药物赋形剂。组合物可呈固体、液体、凝胶、半液体或半固体的形式。在一些实施方案中，组合物还包含第二剂。

适于口服施用的本公开的药物组合物可呈现为离散剂型，诸如硬质或软质胶囊、扁囊剂、锭剂、糖锭或片剂，或液体或气雾喷雾剂(各自含有预定量的呈粉末形式或呈颗粒形式的活性成分)、溶液、或在水性或非水性液体中的混悬剂、水包油乳剂、或油包水液体乳剂、或可分散粉剂或颗粒剂、或糖浆或酏剂。此类剂型可通过通常包括使一种或多种活性成分与载体缔合的步骤的制药方法中的任一者制备。一般来说，通过均一地和紧密地将一种或多种活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者掺混，接着如果必要，那么使产物成形成所需外观来制备组合物。举例来说，可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。压制片剂可通过在适合机器中压制任选地与诸如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂的赋形剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的一种或多种活性成分来制备。模制片剂可通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐的混合物来制备。

在一些实施方案中，本公开提供了一种用于注射的药物组合物，所述药物组合物含有本文公开的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐以及适于注射的药物赋形剂。组合物中的组分以及剂的量如本文所描述。

在某些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐可以水性或油性悬浮液；含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳液；以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖、或无菌水溶液和类似药物媒介物配制用于注射。

在盐水中的水溶液也常规地用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的适合混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当流动性可例如通过使用包衣诸如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等来达成。

药物组合物还可从式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐以及一种或多种适于经皮、吸入、舌下、经颊、经直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的药学上可接受的赋形剂制备。这种药物组合物的制备在本领域中是熟知的。参见例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编,Handbook ofClinical Drug Data,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of DrugAction,第三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编,Basic and ClinicalPharmacology,第九版,McGraw Hill,2003；Goodman和Gilman编,The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第十版,McGraw Hill,2001；Remingtons PharmaceuticalSciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The ExtraPharmacopoeia,第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)。

本公开还提供了试剂盒。试剂盒可包括在适合包装中的式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐和一种或多种额外剂，以及可包括使用说明书、临床研究讨论、副作用清单等的书面材料。此类试剂盒还可包括指示或确定组合物的活性和/或优势，以及/或者描述给药、施用、副作用、药物相互作用的信息，诸如科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等；或对健康护理提供者有用的其他信息。此类信息可基于各种研究的结果，所述研究例如是使用实验动物，涉及体内模型的研究和基于人类临床试验的研究。试剂盒还可含有另一剂。在一些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐和所述剂以单独组合物形式提供在试剂盒内的单独容器中。在一些实施方案中，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐和所述剂以单一组合物形式提供在试剂盒中的容器内。适合包装和额外用品(例如用于液体制剂的量杯、用以使空气暴露最小化的箔包装材料等)在本领域中是已知的，并且可包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可提供、销售和/或推销给健康提供者，包括医师、护士、药剂师、处方官员等。在一些实施方案中，试剂盒还可直接销售给消费者。

应用

在一个方面，本公开提供了一种抑制mTORC1的方法，所述方法包括施用式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐。在一个方面，本公开提供了一种抑制mTORC1而不明显调节mTORC2的方法，所述方法包括施用式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐。在某些实施方案中，本公开的化合物和盐不明显抑制mTORC2。

在不束缚于任何特定机制下，相对于雷帕霉素，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐可显示降低的副作用。特别地，本公开的化合物或盐可不明显影响胃肠和/或心脏***。在某些实施方案中，相比于雷帕霉素的处方给药量或时间范围，本公开的化合物可以更大的给药量或在更长时期内施用。就预定时间范围举例来说，可在一段时期诸如2个月或更久、4个月或更久、6个月或更久、1年或更久、或甚至两年或更久内每日、每隔一天、一周一次、每两周一次施用式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐。就预定给药举例来说，对于相同适应症，式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐可以比雷帕霉素指示给药大30％或更大、大50％、大80％或更大的剂量施用。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐施用至有需要的对象以治疗和/或预防τ蛋白病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底节变性、皮质基底节综合征、额颞叶痴呆、额颞叶变性(FTLD)(包括但不限于FTLD-17)、行为变异型FTD、原发性进行性失语症(语义、语法缺失或少词变异型)、嗜银颗粒病、皮克氏病(Pick’s disease)、球状胶质τ蛋白病、原发性年龄相关的τ蛋白病(包括神经原纤维缠结痴呆)、慢性创伤性脑病(CTE)-创伤性脑损伤和老化相关的τ蛋白星形胶质细胞病)、mTOR病(包括但不限于结节性硬化复合征(TSC))、与癫痫发作相关的mTOR病、局灶性皮质发育异常(FCD)、神经节神经胶质瘤、半侧巨脑畸形、神经纤维瘤病1、斯特奇-韦伯综合征(Sturge-Weber syndrome)、考登综合征(Cowden syndrome)、PMSE(羊水过多、巨脑畸形、有症状的癫痫))、家族性多发性盘状纤维瘤(FMDF)、癫痫/癫痫发作(所述疾病的遗传性形式与获得性形式两者，诸如家族性局灶性癫痫、癫痫性痉挛、婴儿痉挛(IS)、癫痫持续状态(SE)、颞叶癫痫(PLE)和失神性癫痫)、与mTORC1活性的功能障碍相关的罕见疾病(例如***肌瘤病(LAM)、利氏综合征(Leigh’s syndrome)、弗里德希氏共济失调(Friedrich’s ataxia)、戴蒙德-布莱克范贫血(Diamond-Blackfan anemia)等)、代谢疾病(例如肥胖症、II型糖尿病等)、自身免疫和炎症性疾病(例如全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、牛皮癣等)、癌症、真菌性感染、增生性疾病、免疫抑制的维持、移植排斥、创伤性脑损伤、自闭症、溶酶体贮积病和与mTORC1过度活性相关的神经变性疾病(例如帕金森氏病、亨廷顿氏病(Huntington's disease)等)、异常化合物积累、自体吞噬机制的功能障碍，并且通常包括但不限于可通过选择性抑制mTORC1通路来调节的病症。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐施用至有需要的对象以治疗和/或预防选自以下的τ蛋白病：进行性核上麻痹、拳击员痴呆(慢性创伤性脑病)、额颞叶痴呆、lytico-bodig病(关岛帕金森-痴呆复合征)、缠结优势型痴呆(具有类似于ad的nft，但不具有斑块)、神经节神经胶质瘤和神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、亚急性硬化性全脑炎、铅毒性脑病、结节性硬化症、皮克氏病、皮质基底节变性(τ蛋白以包涵体的形式沉积在膨胀或“气球状”神经元内)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、额颞叶痴呆和额颞叶变性。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐施用至有需要的对象以治疗和/或预防选自以下的τ蛋白病：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底节变性、皮质基底节综合征、额颞叶痴呆、额颞叶变性(FTLD)(包括但不限于FTLD-17)、行为变异型FTD、原发性进行性失语症(语义、语法缺失或少词变异型)、嗜银颗粒病、皮克氏病、球状胶质τ蛋白病、原发性年龄相关的τ蛋白病(包括神经原纤维缠结痴呆)、慢性创伤性脑病(CTE)-创伤性脑损伤和老化相关的τ蛋白星形胶质细胞病。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐施用至有需要的对象以治疗和/或预防mTOR病。mTOR病可为例如结节性硬化症、局灶性皮质发育异常或PTEN(磷酸酶和张力蛋白(tensin)同源物)病等。mTOR病可为在本文中其他地方所述的疾病或病症。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐施用至有需要的对象以治疗和/或预防癌症。癌症的非限制性实例可包括急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；急性髓样白血病；肾上腺皮质癌；儿童期小脑或大脑星形细胞瘤；基底细胞癌；膀胱癌；骨肿瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑癌；脑肿瘤，诸如小脑星形细胞瘤、恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、视路和下丘脑胶质瘤；脑干胶质瘤；乳腺癌；支气管腺瘤/类癌；伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)；小脑星形细胞瘤；子***；胆管癌；软骨肉瘤；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓性白血病；慢性骨髓增生性病症；结肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤；食管癌；眼癌，诸如眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；心脏癌；肝细胞(肝)癌；霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)；下咽癌；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；肾癌(肾细胞癌)；喉癌；白血病，诸如急性淋巴母细胞性白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病和毛细胞白血病；唇和口腔癌症；脂肪肉瘤；肺癌，诸如非小细胞肺癌和小细胞肺癌；淋巴瘤，诸如AIDS相关的伯基特淋巴瘤；皮肤T细胞霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性骨纤维组织细胞瘤/骨肉瘤；黑素瘤；梅克尔细胞癌；间皮瘤；多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物；蕈样真菌病；骨髓增生异常综合征；骨髓发育不良/骨髓增生性疾病；慢性骨髓增生性病症；鼻腔和鼻旁窦癌症；鼻咽癌；神经母细胞瘤；少突神经胶质瘤；口咽癌；骨肉瘤/恶性骨纤维组织细胞瘤；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺癌；咽癌；嗜铬细胞瘤；垂体腺瘤；浆细胞瘤形成；胸膜肺母细胞瘤；***癌；直肠癌；肾细胞癌(肾癌)；肾盂和输尿管移行细胞癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；尤因肿瘤家族肉瘤；卡波西肉瘤；软组织肉瘤；子宫肉瘤；西泽里综合征(Sézary syndrome)；皮肤癌(非黑素瘤)；皮肤癌；小肠癌；软组织肉瘤；鳞状细胞癌；原发灶隐匿的转移性鳞状颈部癌；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；胸腺瘤和胸腺癌；胸腺瘤；甲状腺癌；儿童期甲状腺癌；子宫癌；***癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(

macroglobulinemia)；威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)以及它们的任何组合。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)中的任一者的化合物或盐施用至有需要的对象以治疗和/或预防发作和/或发作相关的病症。发作相关的病症可包括但不限于：韦斯特综合征(West syndrome)、局灶性皮质发育异常(FCD)、结节性硬化复合征(TSC)、儿童期失神性癫痫、儿童期良性局灶性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫(JME)、颞叶癫痫、额叶癫痫、难治性癫痫、伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、枕叶癫痫、5普罗透斯综合征(Proteus syndrome)、半侧巨脑畸形综合征(HMEG)、巨脑畸形综合征(MEG)、巨脑畸形-毛细血管畸形(MCAP)、巨脑畸形多小脑回-多指(趾)畸形-脑积水综合征(MPPH)和PTEN病症。

根据本文公开的任何治疗性化合物的化合物用于治疗和/或预防包括纤维化和/或炎症过程的病症(例如肝和肾病症)。病症可包括但不限于肝纤维化(其可发生在终末期肝病中)；肝硬化；归因于毒性的肝衰竭；非酒精相关的肝脂肪变性或NASH；和酒精相关的脂肪变性。另一实例可为肾纤维化，其可由于急性肾损伤而发生，或糖尿病性肾病可诱发肾纤维化和炎症。

根据本文公开的任何治疗性化合物的化合物用于治疗和/或预防包括纤维化和/或炎症过程的病症(例如肝和肾病症)。病症可包括但不限于肝纤维化(其可发生在终末期肝病中)；肝硬化；归因于毒性的肝衰竭；非酒精相关的肝脂肪变性或NASH；和酒精相关的脂肪变性。另一实例可为肾纤维化，其可由于急性肾损伤、慢性肾病而发生，或糖尿病性肾病可诱发肾纤维化和炎症。病症可包括多囊性肾病、缺血/再灌注损伤、移植、阿霉素(adriamycin)肾病、单侧输尿管梗阻(UUO)、肾小球病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)、狼疮系膜增生性肾炎。

根据本文公开的任何治疗性化合物的化合物用于治疗和/或预防急性或慢性器官或组织移植排斥，例如心脏、肺、联合心肺、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植，预防移植物抗宿主疾病，诸如在骨髓移植之后等。

根据本文公开的任何治疗性化合物的化合物用于治疗和/或预防自身免疫疾病和/或炎症性疾患，特别地包括病因可包括自身免疫组分的炎症性疾患，诸如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病。实例可包括自身免疫血液病症(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、史蒂文-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫炎症性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn'sdisease))、内分泌眼病、格雷夫斯病、类肉瘤病、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、肾小球性肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)和青少年皮肌炎。

根据本文公开的任何治疗性化合物的化合物用于治疗和/或预防线粒体疾病或病症。

根据本文公开的任何治疗性化合物的化合物用于治疗和/或预防导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化或再狭窄的平滑肌细胞增殖迁移。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐或表1、2、3、4、5、6、7或8中的任一者的化合物施用至有需要的对象以治疗和/或预防糖尿病性肾病、1型糖尿病和2型糖尿病的肾相关并发症、常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊性肾病(ARPKD)、与囊肿形成或囊肿生成相关的肾病、局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)以及与肾硬化相关的其他疾病(肾小球病、IgA肾病、狼疮系膜增生性肾炎)、核纤层蛋白病、年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、青光眼、年龄相关的视网膜疾病、免疫***衰老、呼吸道感染、***、心力衰竭、骨关节炎、动脉型肺动脉高压(PAH)和/或慢性阻塞性肺病(COPD)。

在某些实施方案中，将式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或盐或表1、2、3、4、5、6、7或8中的任一者的化合物施用至有需要的对象以治疗和/或预防***肌瘤病(LAM)和/或多囊性肾病。

在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗特征在于mTORC1过度活化的疾病的方法。以下参考文献包括用于评估mTORC(例如mTORC1)活性的方法：T.O’Reilly等人,Translational Oncology,v3,i2,第65-79页,(2010)；J.Peralba,Clinical CancerResearch,v9,i8,第2887-2892页(2003)；D.R.Moore等人,Acta Physiologica,v201,i3,第365-372页(2010)；M.Dieterlen.,Clinical Cytometry,v82B,i3,第151-157页,(2012)；所述参考文献中的每一者的内容通过引用并入本文。

在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗年龄相关的疾病的方法。可确定的是，调节mTORC1信号传导可延长寿命，并且可延迟在从蝇类到哺乳动物的范围内的一系列广泛的生物体的年龄相关的疾病的发作，从而因此有可能为预防或治疗人类的年龄相关的疾病提供治疗选项。在一项新近临床研究中，Mannick等人(mTOR inhibition improves immunefunction in the elderly,Sci Transl Med.2014年12月24日；6(268):268ra179.doi:10.1126/scitranslmed.3009892)可能已显示mTOR抑制会改善老年人的免疫功能。

在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗线粒体疾病的方法。线粒体肌病和线粒体应激可为如Chinnery,P.F.(2015)；EMBO Mol.Med.7,1503-1512；Koopman,W.J.等人,10(2016)；EMBO Mol.Med.8,311-327以及Young,M.J.和Yound和Copeland,W.C.(2016)；Curr.Opin.Genet.Dev.38,52-62中所述的线粒体病症。

在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗自体吞噬受损的疾病的方法。在一些情况下，它们可包括导致线粒体损伤、溶酶体贮积病、癌症、克罗恩氏病等的自体吞噬受损。在一些情况下，自体吞噬受损可如Jiang P.和Mizushima,N.,Autophagy and humandiseases,Cell Research第24卷,第69–79页(2014)中所述。

在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗边缘主导年龄相关的tar DNA结合蛋白43(TDP-43)脑病的方法。在一些情况下，本文中的化合物可用于治疗与错误折叠的TDP-43相关的疾患或疾病。在一些情况下，本文中的化合物可用于治疗TDP-43相关的神经变性疾病。

在某些实施方案中，本公开的化合物或盐用于诱导FKBP12和mTOR的FRB结构域的异二聚化。二聚化的化学诱导(CID)可作为生物学工具用于在精确的时间在空间上操控细胞内的特定分子，例如肽和多肽。CID的用途包括用以阐明细胞***的实验研究和用以调节基于细胞的疗法的治疗用途。示例性用途包括活化用于促进植入，治疗疾病或疾患，或控制或调节表达嵌合抗原受体或重组T细胞受体的治疗性细胞的活性的细胞。本公开的化合物可用于开发诱导型***或分子开关以控制细胞信号传导。

雷帕霉素作为二聚化剂的用途受限于与mTOR抑制相关的副作用。mTOR抑制可导致细胞生长和增殖降低以及可能的免疫抑制。相比之下，由于相比于针对mTOR2，针对mTOR1具有高选择性，所以本公开的化合物与雷帕霉素相比可呈现出优势。mTOR2抑制伴有附属于雷帕霉素的负性副作用。当前描述的化合物对mTOR1具有选择性，并且对mTOR2具有最小影响。

在某些实施方案中，本公开提供了一种使细胞内的两个或更多个多肽接近或多聚化的方法，所述方法包括施用对于mTOR1具有8.0或更大、8.5或更大或甚至9.0或更大的pIC50，并且对于mTOR2具有7.0或更小、6.5或更小或甚至6或更小的pIC50的化合物。在某些实施方案中，本公开提供了一种诱导细胞中FKBP12和mTOR的FRB结构域的异二聚化的方法，所述方法包括使所述细胞与对于mTOR1具有8.0或更大、8.5或更大或甚至9.0或更大的pIC50，并且对于mTOR2具有7.0或更小、6.5或更小或甚至6或更小的pIC50的化合物接触。在某些实施方案中，化合物是本文所述的化合物中的任一者，例如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或表1、2、3、4、5、6、7或8中的任一者的化合物。在某些实施方案中，细胞在体外。在某些实施方案中，细胞在体内。

术语“使……多聚化”或多聚化是指两个肽或多肽的二聚化，或超过两个肽或多肽的多聚化，例如FKBP12和mTOR的FRB结构域的二聚化。

基于FKBP12/FRB的诱导型多聚化***还可并入可例如用于免疫疗法应用中的嵌合抗原受体(CAR)T细胞中。一种类型的免疫疗法是过继性细胞转移，其中收集对象的免疫细胞并进行离体修饰，例如经CAR修饰的T细胞，以当经修饰细胞返回至身体中时提供特异性和靶向肿瘤细胞杀灭。可提取来自患者的血液的T细胞，并且进行遗传工程改造以在细胞表面上表达CAR。CAR的组分通常包括特异性识别靶标肿瘤细胞抗原的细胞外抗体源性单链可变片段(scFv)，以及与所述scFv融合的一个或多个多细胞T细胞源性信号传导序列。scFv区与抗原的结合导致通过CAR的信号传导结构域活化T细胞。在某些实施方案中，可将本公开的化合物施用至细胞以用基于FKBP12/FRB的多聚化***活化CAR-T细胞。在某些实施方案中，本公开提供了一种活化含有FKBP蛋白融合物和FRB融合蛋白的细胞例如CAR-T细胞的生长的方法，所述方法通过使所述细胞与式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或表1、2、3、4、5、6、7或8中的任一者的化合物接触来进行。

在一些情况下，有益的是增加治疗性细胞的活性。举例来说，共刺激性多肽可用于增强T细胞和针对抗原的CAR表达性T细胞的活化，此将增加过继性免疫疗法的效能。这些治疗例如用于***以达成消除，以及用于治疗癌症和血液病症，但这些疗法可具有负性副作用。过于积极的中靶作用，诸如针对大肿瘤团块的那些，可导致细胞因子风暴伴有肿瘤溶解综合征(TLS)、细胞因子释放综合征(CRS)或巨噬细胞活化综合征(MAS)。在治疗性细胞诱导的不利事件的一些情况下，有需要快速和接近完全消除治疗性细胞。如果有需要降低转移的CAR-T细胞的数目，那么可将诱导性配体施用至所治疗的对象，由此特异性诱导经修饰T细胞的凋亡。举例来说，与胱天蛋白酶蛋白融合并且在经修饰治疗性细胞中表达的配体结合结构域FRB和/或FKBP12或其变体的多聚形式，诸如WO 2020/076738中所述的那些，可充当支架，该支架容许胱天蛋白酶单元在通过FRB和/或FKBP12采用化学诱导剂诸如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或表1、2、3、4、5、6、7或8中的任一者的化合物募集后自发性二聚化和活化。在某些实施方案中，本公开提供了一种抑制含有FKBP蛋白融合物和FRB融合蛋白的细胞的生长的方法，所述方法通过使所述细胞与式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或表1、2、3、4、5、6、7或8中的任一者的化合物接触来进行。

以下实施例被提供来说明而非限制要求保护的本发明。将认识到这些制备方法是说明性的而非限制性的。使用本文提供的教示内容，产生本文所述的雷帕霉素类似物的众多其他方法将可为本领域技术人员所用。

实施例

说明性合成方案

本文显示和描述的用以制备式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)、(III-F)、(III-G)或(III-H)的化合物或表1、2、3、4、5、6、7或8中的任一者的化合物的说明性合成路线仅是示例性的，并且无论如何它们不意图也不应解释为以任何方式限制本公开的范围。本领域技术人员将能够认识到公开的合成方案的修改形式，并且基于本文提供的公开的实施例设计替代性路线；所有此类修改形式和替代性路线都在权利要求的范围内。

本文所述的化学实体可根据一种或多种本文中的说明性方案和/或本领域中已知的技术来合成。本文所用的材料可商购获得，或通过本领域中普遍已知的合成方法制备。这些方案不限于实施例中或通过任何特定取代基列出的化合物，其出于说明性目的加以采用。尽管在方案1-32中描述和描绘各种步骤，但在一些情况下，所述步骤可以与方案1-32中所示的顺序不同的顺序进行。每个方案中的编号或R基团未必对应于本文中的权利要求或其他方案或表格的编号或R基团。在一些实施方案中，C16修饰可在C40修饰之前进行。在一些实施方案中，C40修饰可在C16修饰之前进行。在一些实施方案中，C28修饰可在C16和/或C40修饰之前/之后进行。

具有C40和/或C28修饰(包括在这些位置处的立体化学倒转)的本公开的化合物可如先前例如在PCT公布第WO 95/14023和WO01/14387号中所述来制备。

在某些实施方案中，从以下化合物中的一者作为起始物料制备本公开的化合物：雷帕霉素、依维莫司和/或27-o-去甲基雷帕霉素。

在一些实施方案中，表1至8的化合物可根据方案1至32制备。表1至8的化合物可具有如下所示的式(III-A)、式(III-B)、式(III-C)、式(III-D)、式(III-E)、式(III-F)、式(III-G)或式(III-H)的核心结构，其中R¹和R⁴在表1至8中加以说明。

以下化合物命名使用Dotmatics ELN产生。

方案1

将氧杂环丁烷-3-醇(5.8mL，87.5mmol)添加至雷帕霉素(2.00g，2.19mmol)在无水DCM(87mL)中的溶液中。将混合物冷却至-40℃，并且添加4-甲基苯磺酸(1.88g，10.9mmol)。在室温下将混合物搅拌90分钟。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，CH₃CN:H₂O梯度70:30至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(872mg)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(169mg，9％，白色非晶固体，化合物523)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(56mg，3％，白色非晶固体，化合物124)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：二氧化碳/异丙醇(CO₂/IpOH)80/20。流速：100ml/min。压力：100巴(Bar)。波长：UV277nm。SFC设备：Waters SFC200。

化合物523：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.84-6.54(m,5H),5.47(dd,J＝14.9,9.8Hz,1H),5.23(d,J＝4.5Hz,1H),5.08(br d,J＝10.1Hz,1H),4.90-5.02(m,2H),4.47-4.72(m,3H),4.28-4.45(m,3H),3.97-4.08(m,2H),3.88(d,J＝5.0Hz,1H),3.69-3.79(m,1H),3.41-3.49(m,1H),3.00-3.36(m,9H),2.66-2.89(m,2H),2.34-2.47(m,2H),2.13-2.33(m,1H),1.46-2.11(m,19H),1.10-1.46(m,7H),0.65-1.09(m,19H),0.59(q,J＝12.0Hz,1H)。LCMS:MNa+(离子型),978.3(离子m/z)。

化合物124：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.84-6.54(m,5H),5.47(dd,J＝14.9,9.8Hz,1H),5.23(d,J＝4.5Hz,1H),5.08(br d,J＝10.1Hz,1H),4.90-5.02(m,2H),4.47-4.72(m,3H),4.28-4.45(m,3H),3.97-4.08(m,2H),3.88(d,J＝5.0Hz,1H),3.69-3.79(m,1H),3.41-3.49(m,1H),3.00-3.36(m,9H),2.66-2.89(m,2H),2.34-2.47(m,2H),2.13-2.33(m,1H),1.46-2.11(m,19H),1.10-1.46(m,7H),0.65-1.09(m,19H),0.59(q,J＝12.0Hz,1H)。LCMS:MNa+(离子型),978.3(离子m/z)。

方案2

将氧杂环丁烷-3-基甲醇(8.03g，86.6mmol)添加至雷帕霉素(2.00g，2.19mmol)在无水DCM(87mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，并且添加4-甲基苯磺酸(1.88g，10.9mmol)。在0℃下将混合物搅拌5小时。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO₃溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，CH₃CN:H₂O梯度50:50至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(900mg)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-[(氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(102.9mg，5％，白色非晶固体，化合物521)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-[(氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(22.9mg，1％，白色非晶固体，化合物122)。

SFC分离方法：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO2/IpOH 78/22。流速：100ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200。

化合物521：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.32-6.50(m,2H),6.05-6.28(m,3H),5.47(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.24(br d,J＝2.3Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.96-5.02(m,1H),4.91-4.95(m,1H),4.47-4.66(m,3H),4.18-4.33(m,2H),3.97-4.08(m,2H),3.92(d,J＝4.7Hz,1H),3.78(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),3.01-3.48(m,13H),2.83(ddd,J＝11.1,8.7,4.5Hz,1H),2.74(dd,J＝17.7,2.6Hz,1H),2.35-2.46(m,2H),2.17-2.26(m,1H),1.46-2.13(m,19H),0.55-1.44(m,27H)。LCMS:MNa+(离子型),992.4(离子m/z)。

化合物124：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δppm 6.31-6.71(m,2H),5.85-6.28(m,3H),4.75-5.70(m,5H),4.45-4.69(m,3H),4.15-4.40(m,2H),3.67-4.12(m,4H),3.50-3.64(m,1H),3.36-3.49(m,2H),3.00-3.24(m,6H),2.52-2.90(m,4H),1.82-2.47(m,6H),0.67-1.80(m,44H),0.51-0.63(m,1H)。LCMS:MNa+(离子型),992.4(离子m/z)。

方案3

将(氧杂环己烷-4-基)甲醇(10.06g，86.6mmol)添加至雷帕霉素(2.00g，2.19mmol)在无水DCM(87mL)中的溶液中。将混合物冷却至-40℃，并且添加4-甲基苯磺酸(1.88g，10.9mmol)。使混合物达到-10℃，并且在-10℃下搅拌1小时。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strate gy C18-Hq 10um 250×30.0mm，在40min内CH₃CN:H₂O梯度60:40至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(450mg)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-[(氧杂环己烷-4-基)甲氧基]-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(109mg，5％，非晶白色固体，化合物525)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-[(氧杂环己烷-4-基)甲氧基]-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(6mg，0.5％，非晶白色固体，化合物126)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A，柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO₂/IpOH 83/17。流速：100ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200

化合物525：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δppm 6.27-6.52(m,2H),6.04-6.25(m,3H),5.46(dd,J＝14.9,9.8Hz,1H),5.23(s,1H),5.13-5.39(m,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),4.91-4.95(m,1H),4.34-4.64(m,1H),3.99-4.08(m,2H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.79-3.86(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.23-3.37(m,6H),3.12-3.21(m,6H),3.07(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),2.94(dd,J＝9.1,6.2Hz,1H),2.83(ddd,J＝11.1,8.6,4.3Hz,1H),2.73(dd,J＝17.7,2.6Hz,1H),2.34-2.45(m,2H),2.17-2.26(m,1H),1.93-2.14(m,3H),1.11-1.92(m,28H),0.89-1.08(m,6H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.80-0.85(m,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.70-0.76(m,3H),0.60(m,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1020.5(离子m/z)。

化合物126：LCMS:MNa+(离子型),1020.5(离子m/z)。

方案4

将环丙醇(5.47mL，86.64mmol)添加至雷帕霉素(2.00g，2.19mmol)在无水DCM(87mL)中的溶液中。将混合物冷却至-20℃，并且添加4-甲基苯磺酸(1.88g，10.9mmol)。在-20℃下将混合物搅拌2小时。使混合物在1小时内达到室温。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strate gy C18-Hq 10um 250×30.0mm，在33min内CH3CN:H2O梯度70:30至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(940mg)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-30-(环丙氧基)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(132mg，6.5％，非晶白色固体，化合物519)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-30-(环丙氧基)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(14mg，0.6％，非晶白色固体，化合物120)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO2/IpOH 80/20。流速：70ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200

化合物519：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.35-6.49(m,2H),6.19-6.29(m,1H),6.09-6.18(m,2H),5.46(dd,J＝15.0,9.5Hz,1H),5.17-5.32(m,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.95-5.02(m,1H),4.93(br d,J＝5.3Hz,1H),4.56(br s,1H),3.98-4.06(m,1H),3.92(d,J＝4.7Hz,1H),3.84-3.90(m,1H),3.82(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.39-3.45(m,1H),3.30(s,3H),3.25-3.29(m,2H),3.16-3.22(m,1H),3.16(s,3H),3.04(tt,J＝6.0,3.1Hz,1H),2.79-2.91(m,1H),2.73(dd,J＝17.6,2.5Hz,1H),2.34-2.46(m,2H),1.78-2.34(m,6H),1.63-1.77(m,10H),1.01-1.62(m,13H),0.98(d,J＝6.6Hz,2H),0.92-1.01(m,2H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.81-0.86(m,1H),0.75-0.81(m,3H),0.69-0.75(m,3H),0.60(q,J＝11.9Hz,1H),0.27-0.52(m,4H)。LCMS:MNa+(离子型),962.3(离子m/z)。

化合物120：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.91-6.72(m,5H),5.61-5.73(m,1H),4.86-5.45(m,4H),4.35-4.75(m,1H),4.05(br d,J＝1.6Hz,1H),3.69-3.99(m,3H),3.51-3.63(m,1H),2.98-3.42(m,10H),2.63-2.93(m,2H),2.51-2.59(m,2H),2.21-2.34(m,1H),1.85-2.19(m,3H),-0.05-1.83(m,47H)。LCMS:MNa+(离子型),962.3(离子m/z)。

方案5

将2-苯基乙醇(10mL，86.6mmol)添加至雷帕霉素(2.00g，2.19mmol)在无水DCM(87mL)中的溶液中。将混合物冷却至-20℃，并且添加4-甲基苯磺酸(1.88g，10.9mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时。使混合物在1小时内达到室温。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strate gy C18-Hq 10um 250×30.0mm，在25min内CH₃CN:H₂O梯度60:40至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(1.76g)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(95.2mg，4.2％，非晶白色固体，化合物520)和((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(2-苯基乙氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(42mg，1.9％，非晶白色固体，化合物121)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO2/IpOH 80/20。流速：100ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200。

化合物520：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)7.13-7.31(m,5H),6.30-6.42(m,2H),6.05-6.24(m,3H),5.45(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),5.17-5.28(m,1H),5.08(br d,J＝10.1Hz,1H),4.94-5.05(m,1H),4.93(br d,J＝5.4Hz,1H),4.57(d,J＝4.5Hz,1H),3.89-4.06(m,3H),3.68-3.75(m,1H),3.40-3.48(m,2H),3.31-3.33(m,4H),3.25(br dd,J＝10.1,6.6Hz,1H),3.16-3.21(m,2H),3.15(s,3H),2.71-2.85(m,4H),2.33-2.44(m,2H),2.16-2.33(m,1H),2.05-2.12(m,1H),1.96-2.05(m,1H),1.80-1.91(m,2H),1.74-1.78(m,1H),1.73(s,3H),1.59-1.70(m,5H),1.57-1.59(m,3H),0.91-1.56(m,16H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,4H),0.76(d,J＝6.7Hz,3H),0.72(d,J＝6.7Hz,3H),0.55-0.62(m,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1026.5(离子m/z)。

化合物121：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)位移7.16-7.28(m,5H),6.55(s,1H),5.88-6.50(m,4H),5.53-5.71(m,1H),5.21-5.26(m,1H),5.08-5.13(m,1H),4.96-5.00(m,1H),4.52-4.58(m,1H),3.77-4.11(m,4H),3.54(br d,J＝13.06Hz,1H),3.35-3.48(m,2H),3.20-3.29(m,4H),3.10-3.20(m,4H),2.93-3.08(m,1H),2.70-2.84(m,4H),2.51-2.55(m,1H),2.31-2.47(m,1H),2.20-2.30(m,1H),2.15(b r d,J＝13.79Hz,1H),1.87-2.05(m,2H),1.07-1.83(m,26H),0.53-0.99(m,18H)。LCMS:MNa+(离子型),1026.4(离子m/z)。

方案6

将氧杂环丁烷-3-基甲醇(3.83g，41mmol)添加至(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙烷-2-基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0～4,9～]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(1g，1.04mmol)在无水D CM(41.7mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，并且添加4-甲基苯磺酸(0.88g，5.11mmol)。在0℃下将混合物搅拌6小时，用DCM稀释，并且用饱和NaHCO₃溶液中和。分离各相。将有机相用水(60mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisp here Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，在25min内CH₃CN:H₂O梯度60:40至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(395mg)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(75.5mg，7.1％，非晶白色固体，化合物474)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-30-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(48mg，3.7％，非晶白色固体，化合物75)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO2/IpOH 80/20。流速：50ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200。

化合物474：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.45(s,1H),6.40(dd,J＝14.7,11.2Hz,1H),6.18-6.26(m,1H),6.10-6.17(m,2H),5.47(dd,J＝15.0,9.5Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.95-5.00(m,1H),4.93(br d,J＝5.7Hz,1H),4.61(dd,J＝7.8,5.9Hz,2H),4.44(t,J＝5.4Hz,1H),4.25(td,J＝6.0,2.0Hz,2H),3.96-4.06(m,2H),3.92(d,J＝4.7Hz,1H),3.78(br d,J＝13.5Hz,1H),3.39-3.55(m,6H),3.32-3.34(m,1H),3.33(s,3H),3.24-3.29(m,1H),3.16-3.23(m,1H),3.15(s,3H),3.02-3.12(m,2H),2.97(ddd,J＝11.1,8.8,4.5Hz,1H),2.73(br d,J＝15.1Hz,1H),2.30-2.48(m,2H),2.19-2.34(m,1H),2.09(br d,J＝13.5Hz,1H),1.79-2.06(m,5H),1.74(s,3H),1.62-1.70(m,5H),0.00(d,J＝6.9Hz,3H),0.90-1.60(m,15H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.79-0.82(m,1H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H),0.65(q,J＝11.8Hz,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1036.5(离子m/z)。

化合物75：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.58(s,1H),6.38-6.50(m,1H),6.11-6.25(m,3H),6.06(br d,J＝11.0Hz,1H),5.64(dd,J＝14.5,8.4Hz,1H),5.25(br d,J＝4.5Hz,2H),5.09-5.14(m,1H),4.99(br d,J＝6.0Hz,1H),4.60(dt,J＝7.8,6.3Hz,2H),4.41-4.45(m,1H),4.32(t,J＝5.8Hz,1H),4.26(t,J＝5.9Hz,1H),4.05(t,J＝4.4Hz,1H),3.91-4.02(m,1H),3.88(d,J＝4.8Hz,1H),3.85(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.57(br d,J＝13.8Hz,1H),3.38-3.54(m,6H),3.32-3.34(m,1H),3.31(s,3H),3.18(s,3H),3.05-3.13(m,2H),2.99-3.05(m,1H),2.92-2.99(m,1H),2.78(br dd,J＝17.5,2.6Hz,1H),2.52-2.73(m,2H),2.23-2.38(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.86-2.05(m,3H),1.71-1.76(m,1H),1.69(s,3H),1.66(s,3H),1.21-1.65(m,12H),1.03-1.14(m,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.98-1.02(m,1H),0.94(br d,J＝6.7Hz,3H),0.86-0.92(m,2H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H),0.74(d,J＝6.6Hz,3H),0.62(q,J＝11.8Hz,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1036.5(离子m/z)。

方案7

在氩气下，将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物427，350mg，0.344mmol)在无水D CM(2.87mL)中的溶液冷却至-78℃。接着，添加2,6-二甲基吡啶(171uL，1.48mmol)。将溶液搅拌几分钟，并且添加三氟甲烷磺酸酐(116u L，0.689mmol)。在-78℃下将混合物搅拌10min。移除浴器，并且添加1-甲基哌嗪(191uL，1.72mmol)。搅拌反应混合物，同时使其在20分钟内达到室温。将混合物用DCM稀释，浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法(0至10％(MeOH:三乙胺1:1)/乙酸乙酯)来纯化。将分离出的目标级分通过硅胶快速柱色谱法(0至20％ MeOH/DCM)再次纯化以提供目标化合物(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S*,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(368mg，77％，化合物431)。

化合物431：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.87-6.57(m,5H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.98(dt,J＝7.8,4.0Hz,1H),4.93(br d,J＝5.6Hz,1H),4.01(br t,J＝4.1Hz,2H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝11.8,1.7Hz,1H),3.07-3.62(m,19H),2.87-3.04(m,2H),2.73(br dd,J＝17.7,2.6Hz,1H),2.13-2.66(m,11H),2.06-2.11(m,1H),1.81-2.05(m,5H),1.47-1.78(m,17H),1.34-1.44(m,2H),0.98(br d,J＝6.5Hz,13H),0.80-0.88(m,7H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H),0.65(q,J＝11.8Hz,1H)。LCMS:MH+(离子型),1098.5(离子m/z)。

方案8

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物A，600mg，0.531m mol)溶解于无水THF(6mL)中，并且在室温下搅拌。添加1M氢氯酸水溶液(53uL，0.0531mmol)。在室温下2小时之后，添加水和DCM，分离各层，并且将水相用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法(AcOEt/环己烷0/100至100/0)来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(250mg，57％，化合物427，白色非晶固体)

化合物427：1H NMR(600MHz,氯仿-d,300K)δppm 5.79-6.44(m,4H),5.02-5.60(m,4H),4.78(br s,1H),4.17(d,J＝5.9Hz,1H),2.95-3.97(m,26H),2.54-2.91(m,4H),2.05-2.39(m,5H),0.78-2.01(m,43H),0.62-0.76(m,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1038.5(离子m/z)。

方案9

在氩气下，将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物529，1.00g，1.04mmol)与N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.58mL，3.34mmol)和三氟甲烷磺酸3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙酯(1009mg，3.13mmol)一起溶解于氯苯(10mL)中。在50℃下将反应混合物加热2小时。在反应2小时和4小时之后装入额外的N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.58mL，3.34mmol)和三氟甲烷磺酸3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙酯(1009mg，3.13mmol)。在50℃下6小时之后，使混合物达到室温。接着将它用DCM和水稀释。分离各层，并且将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤。将集合的有机层浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法(AcOEt/环己烷0/100至30/70)来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(545mg，44％化合物A，白色非晶固体)。

化合物A：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.86-6.55(m,5H),5.46(dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.90-5.00(m,2H),3.70-4.36(m,4H),3.60-3.68(m,2H),3.28-3.59(m,11H),3.03-3.28(m,9H),2.89-3.03(m,2H),2.73(br dd,J＝17.5,2.4Hz,1H),1.79-2.46(m,9H),0.48-1.78(m,49H),-0.11-0.16(m,6H)。LCMS:MNa+(离子型),1152.6(离子m/z)。

方案10

将雷帕霉素(2.0g，2.19mmol)、pTSA一水合物(1.88g，10mmol)、DCM(27mL)和2-甲氧基乙醇(63mL)装入100mL烧瓶中，并且在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc和NaHCO₃水溶液稀释。分离各层，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相用水洗涤，浓缩，并且通过SFC纯化来纯化以提供两个级分。FC纯化条件：仪器：Water s SFC80；固定相：Princeton 2-乙基吡啶20×150mm 5μm；

流动相：CO2/IpOH 83/17；流速：100mL/min；检测：277nm；压力：50巴

将1185mg样品溶解于65mL IpOH中。

化合物529：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(12.6g，45％，化合物529，白色非晶固体)。

化合物529：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.44(s,1H),6.39(dd,J＝14.7,11.3Hz,1H),6.18-6.25(m,1H),6.07-6.16(m,2H),5.46(dd,J＝15.0,9.7Hz,1H),5.24(brs,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.98(ddd,J＝8.5,4.6,2.9Hz,1H),4.93(br d,J＝5.4Hz,1H),4.43-4.71(m,1H),3.98-4.09(m,2H),3.94(d,J＝4.7Hz,1H),3.76-3.81(m,1H),3.09-3.48(m,17H),2.83(ddd,J＝11.1,8.7,4.4Hz,1H),2.73(dd,J＝17.5,2.6Hz,1H),2.34-2.45(m,2H),2.16-2.27(m,1H),1.80-2.14(m,6H),1.46-1.78(m,14H),1.35-1.45(m,2H),1.11-1.33(m,4H),0.91-1.09(m,6H),0.67-0.89(m,13H),0.55-0.64(m,1H)。LCMS:MNH₄+(离子型),975.5(离子m/z)。

化合物130：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(350mg，17％，化合物130，白色非晶固体)。

化合物130：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz)δ5.9-6.6(m,5H),5.61(dd,1H,J＝8.4,14.6Hz),5.2-5.3(m,2H),5.11(ddd,1H,J＝2.8,4.8,9.0Hz),4.99(dd,1H,J＝1.0,6.1Hz),4.57(br dd,1H,J＝1.2,1.9Hz),4.04(br d,1H,J＝3.8Hz),3.9-4.0(m,1H),3.90(d,1H,J＝4.5Hz),3.82(dd,1H,J＝1.9,9.7Hz),3.55(br d,1H,J＝13.6Hz),3.0-3.5(m,12H),2.5-2.9(m,4H),2.2-2.3(m,1H),1.8-2.2(m,4H),0.5-1.8(m,46H)；LCMS:MNa+(离子型),980.6(离子m/z)。

方案11

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物14，237mg，0.233mmol)溶解于无水DCM(1.94mL)中。接着添加2,6-二甲基吡啶(116uL，1.00mmol)，并且将混合物冷却至-78℃，随后添加三氟甲烷磺酸酐(78uL，0.466mmol)。在-78℃下将反应搅拌1小时。移除冰浴，并且添加吗啉(102uL，1.17mmol)。搅拌反应混合物，同时使其在20分钟内达到室温。将混合物用DCM稀释，浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法(0至10％(MeOH:三乙胺1:1)/乙酸乙酯)来纯化。将分离出的目标级分通过硅胶快速柱色谱法(0至20％MeOH/DCM)再次纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(118.2mg，41％，化合物447，白色非晶固体)。

化合物447：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.45(d,J＝1.5Hz,1H),6.39(dd,J＝14.7,11.2Hz,1H),6.08-6.25(m,3H),5.46(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.95-5.05(m,1H),4.91-4.95(m,1H),3.97-4.08(m,2H),3.86-3.95(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.51-3.59(m,6H),3.33-3.50(m,5H),3.32(s,3H),3.25-3.28(m,1H),3.23(s,3H),3.11-3.16(m,3H),2.92-3.04(m,2H),2.73(br dd,J＝17.8,2.5Hz,1H),2.34-2.45(m,2H),2.27-2.34(m,6H),1.83-2.23(m,7H),1.71-1.77(m,3H),0.89-1.70(m,26H),0.85-0.88(m,3H),0.83(d,J＝6.5H z,3H),0.81-0.84(m,1H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H),0.60-0.69(m,1H)。LCMS:MH+(离子型),1085.6(离子m/z)。

方案12

向(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物C1)(326mg，0.289mmol)在无水DCM(1.8mL)中的溶液中依次添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(152uL，0.868mmol)和哌啶(34uL，0.347mmol)。在室温下，在氩气下，将反应混合物搅拌4.5小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液(pH＝6)淬灭。将有机相用水洗涤并干燥。接着将粗品通过硅胶快速柱色谱法(100/0至70/30EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))来纯化。接着将目标级分通过硅胶快速柱色谱法(100/0至80/20DCM/MeOH)来纯化以提供所需产物(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(115.5mg，36％，化合物434)。

化合物434：MS(ES+,m/z):1083.7[M+Na]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)位移5.87-6.57(m,5H),5.42-5.68(m,1H),5.24(d,J＝4.40Hz,1H),4.89-5.16(m,3H),3.86-4.08(m,3H),3.67-3.81(m,1H),3.33-3.61(m,7H),3.31-3.33(m,3H),3.12-3.27(m,9H),2.63-3.08(m,7H),2.22-2.43(m,3H),2.07-2.12(m,1H),1.83-2.01(m,5H),1.51-1.76(m,18H),1.36-1.44(m,3H),1.20-1.20(m,1H),1.10-1.33(m,7H),0.94-1.05(m,6H),0.87(s,14H)。LCMS:MH+(离子型),1083.6(离子m/z)。

方案13

向(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(6.83g，6.31mmol)在DCM(77mL)中的溶液中依次添加2-甲氧基乙醇(161mL，2.31mol)和4-甲基苯磺酸(5.43g，31.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h，并且随后用饱和NaHCO3水溶液中和。分离两相。将有机相用NaCl洗涤，干燥并浓缩至干燥。通过反相色谱法(Uptispher e Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，CH₃CN:H2O梯度75:25至100:0，277nm)纯化粗混合物。将主要级分(2.88g)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(2.11g，29％，化合物C1)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(850mg，12％，化合物C2)。S FC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A；柱尺寸：3cm I.D.×15cm L；流动相：CO2/IpOH 80/20；流速：100ml/min；压力：100巴；波长：UV 277nm；SFC设备：Waters SFC200。

化合物C1：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ5.87-6.54(m,5H),5.40-5.70(m,1H),4.86-5.35(m,4H),3.99-4.06(m,2H),3.92-3.99(m,1H),3.71-3.82(m,2H),3.47-3.57(m,3H),3.31-3.32(m,3H),3.09-3.27(m,10H),2.94-3.06(m,3H),2.66-2.85(m,2H),2.35-2.48(m,2H),2.22(br d,J＝7.34Hz,1H),2.07-2.12(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.84-1.99(m,6H),1.74(s,2H),1.52-1.70(m,11H),1.33-1.45(m,2H),1.21-1.33(m,3H),1.10-1.20(m,2H),0.94-1.09(m,8H),0.76-0.88(m,9H),0.71-0.75(m,3H),0.64-0.68(m,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1148.6(离子m/z)。

化合物C2：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz)δ5.8-6.6(m,5H),5.61(dd,1H,J＝8.3,14.5Hz),5.2-5.3(m,2H),5.1-5.2(m,1H),4.99(br d,1H,J＝5.1Hz),3.8-4.1(m,4H),2.9-3.6(m,22H),2.5-2.8(m,3H),2.2-2.4(m,1H),2.1-2.2(m,1H),1.8-2.1(m,5H),0.5-1.8(m,42H),LCMS:MNa+(离子型),1148.4(离子m/z)。

方案14

在Ar下，将雷帕霉素(3.00g，3.28mmol)溶解于无水甲苯(20.25mL)中，此后，添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(5.3mL，30.1mmol)和三氟甲烷磺酸3-碘丙酯(5.41g，16.4mmol)。接着在60℃下将混合物加热2.5小时。接着将粗混合物真空浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱法(环己烷/EtOAc，从100/0至50/50)来纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(3.07g，47％，化合物D)。

化合物D：MS(ES+,m/z):1104.5[M+Na]+。1H NMR(DMS O,600MHz):δ(ppm)6.43(d,1H),6.41–6.38(m,1H),6.25–6.09(m,3H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.10(d,J＝10.2Hz,1H),5.00–4.92(m,2H),4.28(d,1H),4.03–3.98(m,2H),3.94(d,J＝4.6Hz,1H),3.64–3.60(m,1H),3.53(dtt,J＝19.7,9.9,5.5Hz,2H),3.44(d,J＝13.5Hz,1H),3.33–3.28(m,5H),3.10(d,J＝63.6Hz,9H),2.73(dd,J＝17.7,2.6Hz,1H),2.43–2.36(m,2H),2.25–1.80(m,7H),1.75–0.89(m,31H),0.89–0.71(m,10H),0.69–0.60(m,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1104.5(离子m/z)。

方案15

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(350mg，0.311mmol，化合物C1)溶解于无水DCM(1.5m L)中。添加(2R)-2-甲基吗啉盐酸盐(51mg，0.373mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(228uL，1.31mmol)在无水DCM(0.6mL)中的溶液，并且在室温下将溶液搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用饱和NH₄Cl淬灭。将所得混合物用水洗涤，干燥，浓缩，并且经硅胶快速柱色谱法(100/0至70/30EtOAc/MeOH:Et₃N(50:50))纯化。将目标级分经硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH，100/0至90/10)纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(72.3mg，21％，化合物435)。

化合物435：MS(ES+,m/z):1099.7[M+Na]+。¹H NMR(D MSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.45(d,J＝1.3Hz,1H),6.39(dd,J＝14.6,11.2Hz,1H),6.18-6.25(m,1H),6.08-6.16(m,2H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),4.91-4.95(m,1H),3.98-4.06(m,2H),3.93(d,J＝4.7Hz,1H),3.76-3.81(m,1H),3.70(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),3.34-3.56(m,7H),3.32(s,3H),3.24-3.29(m,2H),3.23(s,3H),3.17-3.21(m,1H),3.15(s,3H),2.90-3.05(m,2H),2.55-2.76(m,3H),2.33-2.45(m,2H),2.30(br t,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.25(m,1H),2.09(br d,J＝13.2Hz,1H),1.98-2.06(m,1H),1.77-1.97(m,5H),1.73(s,3H),1.65-1.68(m,2H),1.64(s,3H),1.45-1.62(m,8H),1.35-1.45(m,2H),1.24-1.33(m,3H),1.08-1.20(m,3H),1.04-1.08(m,2H),1.02(d,J＝6.3Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.88-0.96(m,2H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H),0.65(q,J＝11.9H z,1H)。LCMS:MH+(离子型),1099.6(离子m/z)。

方案16

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(150mg，0.1332mmol，化合物17)溶解于无水DCM(0.63mL)中。添加(2S)-2-甲基吗啉盐酸盐(21.99mg，0.159mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(97.7uL 0.559mmol)在无水DCM(0.4mL)中的溶液，并且在室温下将溶液搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用饱和NH4Cl淬灭。将所得混合物用水洗涤，干燥，浓缩，并且经硅胶快速柱色谱法(100/0至70/30EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))纯化。将目标级分经硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH，100/0至90/10)纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(80mg，54％，化合物517)。

化合物517：MS(ES+,m/z):1099.7[M+Na]+。Rt＝2.29mi n。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)位移6.04-6.50(m,1H),5.40-5.70(m,1H),5.20-5.28(m,1H),4.86-5.16(m,1H),3.62-4.08(m,5H),3.32-3.56(m,11H),3.11-3.28(m,9H),2.92-3.04(m,2H),2.58-2.74(m,3H),2.35-2.45(m,2H),2.18-2.33(m,3H),1.79-2.12(m,8H),1.73(s,2H),1.52-1.70(m,14H),1.31-1.44(m,3H),1.21-1.31(m,5H),1.18(br dd,J＝4.84,11.59Hz,1H),0.94-1.11(m,11H),0.72-0.88(m,13H),0.53-0.71(m,2H)。LCMS:MH+(离子型),1099.7(离子m/z)。

方案17

向在无水DCM(18.5mL)中的(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32SR,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(2.00g，1.85mmol)中依次添加乙二醇(34mL，0.61mol)和4-甲基苯磺酸(1.59g，9.24mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，并且随后用饱和NaHCO3水溶液中和。分离两相。将有机相用NaCl洗涤，干燥并浓缩至干燥。通过反相色谱法(Uptispher e Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，CH3CN:H2O梯度70:30至100:0，277nm)纯化粗混合物。将两个分离出的级分通过SFC来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(400mg，19％，化合物L)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(500mg，19％，化合物M)。

化合物L：1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ(ppm)6.43(d,J＝1.0Hz,1H),6.40(dd,J＝14.6,11.2Hz,1H),6.07-6.25(m,3H),5.46(dd,J＝14.9,9.6Hz,1H),5.25(br d,J＝4.1Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.95-5.00(m,1H),4.92-4.94(m,1H),4.44-4.53(m,1H),3.99-4.09(m,2H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.75-3.81(m,1H),3.49-3.57(m,2H),3.40-3.48(m,3H),3.32(s,3H),3.30-3.30(m,2H),3.19-3.28(m,3H),3.15(s,3H),3.12-3.16(m,1H),3.02-3.07(m,1H),2.97(ddd,J＝11.0,8.8,4.5Hz,1H),2.73(br dd,J＝17.5,2.6Hz,1H),2.34-2.44(m,2H),2.18-2.33(m,1H),1.78-2.15(m,8H),1.74(s,3H),1.67-1.72(m,2H),1.65(s,3H),1.48-1.64(m,5H),1.01-1.43(m,10H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.84-0.85(m,1H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H),0.62-0.69(m,1H)。LCMS:MN a+(离子型),1134.3(离子m/z)。

化合物M：MS(ES+,m/z):1134.3[M+Na]+。Rt＝5.34mi n。¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.51(s,1H),6.40-6.48(m,1H),6.13-6.22(m,2H),6.04(br d,J＝11.2Hz,1H),5.63(br dd,J＝14.2,8.2Hz,1H),5.05-5.45(m,8H),4.99(br d,J＝5.9Hz,1H),4.51(br t,J＝5.4Hz,1H),4.04(br t,J＝4.2Hz,1H),3.99-4.03(m,1H),3.89(d,J＝4.7Hz,1H),3.83(brdd,J＝9.6,1.2Hz,1H),3.41-3.59(m,5H),3.31-3.32(m,1H),3.31(br s,3H),3.29-3.29(m,2H),3.21-3.25(m,2H),3.18(s,3H),3.05-3.10(m,1H),2.93-3.05(m,2H),2.75-2.80(m,1H),2.67-2.74(m,1H),2.52-2.59(m,1H),2.21-2.32(m,1H),1.87-2.18(m,7H),1.46-1.78(m,13H),1.08-1.45(m,6H),0.99(br d,J＝6.6Hz,3H),0.95-0.98(m,1H),0.93(br d,J＝6.7Hz,3H),0.85(br d,J＝6.6Hz,3H),0.80(br d,J＝6.7H z,3H),0.75(br d,J＝6.6Hz,3H),0.59-0.67(m,1H)。LCMS:MNa+(离子型),1134.3(离子m/z)。

方案18

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(350mg，0.315mmol)与N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(220uL，1.26mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(97％，43uL，0.378mmol)一起溶解于无水DCM(1.1444mL)中。在室温下将反应混合物搅拌24小时。将混合物用DCM稀释。添加饱和NH₄Cl水溶液以将pH调整至7。将所得混合物用水洗涤，干燥，浓缩，并且经硅胶快速柱色谱法(100/0至90/10EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))纯化。将目标级分经硅胶快速柱色谱法(D CM/MeOH，100/0至90/10)纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(101.3mg，29％，化合物404)。

化合物404：MS(ES+,m/z):1085.6[M+Na]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)位移5.89-6.62(m,5H),5.43-5.67(m,1H),5.19-5.28(m,1H),4.91-5.14(m,3H),4.43-4.57(m,1H),3.43-4.07(m,12H),3.31-3.34(m,3H),3.11-3.28(m,7H),2.93-3.10(m,4H),2.64-2.81(m,3H),1.84-2.44(m,12H),1.73(s,3H),1.51-1.70(m,12H),1.36-1.44(m,2H),1.22-1.35(m,4H),1.13-1.19(m,1H),0.94-1.11(m,8H),0.81-0.92(m,9H),0.77(d,J＝6.75Hz,2H),0.73(d,J＝6.60Hz,2H),0.63-0.70(m,1H)。LCMS:MH+(离子型),1085.6(离子m/z)。

方案18B

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(350mg，0.315mmol)与N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(220uL，1.26mmol)和(3R)-3-甲基吗啉(97％，43uL，0.378mmol)一起溶解于无水DCM(1.1444mL)中。在室温下将反应混合物搅拌72小时。将混合物用DCM稀释。添加饱和NH₄Cl水溶液以将pH调整至7。将所得混合物用水洗涤，干燥，浓缩，并且经硅胶快速柱色谱法(100/0至90/10EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))纯化。将目标级分经硅胶快速柱色谱法(DC M/MeOH，100/0至90/10)纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(52mg，15％，化合物404)。

化合物5：MS(ES+,m/z):1085.6[M+Na]+。6.63-5.85(m,5H),5.74-5.51(m,1H),5.45-5.05(m,3H),5.04-4.72(m,2H),4.58-4.41(m,1H),4.18-3.39(m,9H),3.33-3.30(m,3H),3.26-3.09(m,4H),3.09-2.89(m,3H),2.82-2.62(m,3H),2.33-1.85(m,7H),1.80-1.44(m,11H),1.42-1.21(m,5H),1.19-0.60(m,17H)LCMS:MH+(离子型),1085.6(离子m/z)。

方案19

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(143mg，0.129mmol)与N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(90uL，0.514mmol)和(3S)-3-甲基吗啉(18uL，0.154mmol)一起溶解于无水D CM(1.1444mL)中。在室温下将反应混合物搅拌48小时。将混合物用DCM稀释。添加饱和NH4Cl水溶液以将pH调整至7。将所得混合物用水洗涤，干燥，浓缩，并且经硅胶快速柱色谱法(100/0至90/10EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))纯化。将目标级分经硅胶快速柱色谱法(DCM/MeO H，100/0至90/10)纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(2-羟基乙氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(118.4mg，85％，化合物401)。

化合物401：MS(ES+,m/z):1085.6[M+Na]+。Rt＝1.34mi n。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)位移5.90-6.58(m,5H),5.39-5.67(m,1H),5.20-5.27(m,1H),4.84-5.15(m,3H),4.43-4.57(m,1H),3.40-4.11(m,12H),3.31-3.34(m,3H),3.12-3.29(m,7H),2.93-3.08(m,3H),2.63-2.77(m,3H),1.85-2.41(m,12H),1.46-1.79(m,16H),1.22-1.42(m,6H),0.65-1.05(m,23H)。LCMS:MH+(离子型),1085.6(离子m/z)。

方案20

将(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S R,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(5.00g，4.62mmol)溶解于无水DCM(184mL)和丁烷-1,4-二醇(16m L，182mmol)中。添加4-甲基苯磺酸(3.97g，23mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌4小时。接着将它用饱和NaHCO3水溶液中和，并且分离两相。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩至干燥。通过反相色谱法(Uptisphere Strategy C18-Hq10um 250×30.0mm，CH3CN:H2O梯度70:30至100:0，277nm)纯化获得的粗品提供了一个主要级分(2.2g)，将其通过SFC来纯化以提供两个级分。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO2/IpOH 83/17。流速：50ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200。

化合物O1：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(4-羟基丁氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(969mg，16％，化合物O1)。

化合物O1：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.44(s,1H),6.37-6.42(m,1H),6.17-6.24(m,1H),6.07-6.16(m,2H),5.45(dd,J＝14.9,9.8Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.3Hz,1H),4.98(br s,1H),4.93(br s,1H),4.30-4.40(m,1H),4.02(br d,J＝12.0Hz,2H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.72(br d,J＝13.5Hz,1H),3.48-3.57(m,2H),3.41-3.47(m,1H),3.35-3.40(m,2H),3.32(s,3H),3.30-3.30(m,2H),3.16-3.28(m,3H),3.15(s,3H),3.07-3.11(m,1H),3.01-3.06(m,1H),2.93-3.00(m,1H),2.73(br d,J＝15.3Hz,1H),2.36-2.48(m,2H),2.18-2.33(m,1H),2.07-2.14(m,1H),1.99-2.06(m,1H),1.88-1.98(m,4H),1.83(br s,1H),1.74(s,3H),1.52-1.68(m,9H),1.35-1.52(m,7H),1.24(br s,4H),1.17(b r t,J＝7.1Hz,2H),1.00-1.10(m,3H),0.98(br d,J＝6.6Hz,3H),0.88-0.93(m,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(br d,J＝6.5Hz,3H),0.78(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H),0.59-0.69(m,1H)LCMS:MNa+(离子型),1162.6(离子m/z)。

化合物O2：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(4-羟基丁氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(341mg，4％，化合物O2)。

化合物O2：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ5.87-6.64(m,5H),5.42-5.68(m,1H),5.20-5.35(m,2H),5.05-5.16(m,1H),4.99(b r d,J＝4.84Hz,1H),4.26-4.45(m,1H),3.76-4.09(m,4H),3.44-3.58(m,3H),3.35-3.41(m,2H),3.32-3.33(m,1H),3.12-3.23(m,5H),3.3(m,6H)2.95-3.05(m,2H),2.73-2.83(m,1H),2.5-2.5(m,2H),2.25-2.32(m,1H),1.78-2.19(m,6H),1.21-1.76(m,25H),0.55-1.19(m,21H)。LCMS:MNa+(离子型),1162.5(离子m/z)。

方案21

向在无水DCM(1.3155mL)中的(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(4-羟基丁氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(240mg，0.210mmol)中依次添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(110uL，0.631mmol)和吗啉(22uL，0.253mmol)。在室温下将反应混合物搅拌24小时。接着将混合物用D CM稀释，并且添加1N HCl水溶液直至pH＝5。将有机相用水洗涤，干燥并浓缩至干燥，并且经硅胶快速柱色谱法(100/0至85/15EtOAc/Me OH:Et3N(50:50))纯化。将目标级分经硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH，100/0至90/10)纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(4-羟基丁氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(107mg，46％，化合物426)。

化合物426：MS(ES+,m/z):1099.6[M+H]+。Rt＝1.62mi n。¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.43-6.46(m,1H),6.39(dd,J＝14.5,11.2Hz,1H),6.07-6.24(m,3H),5.42-5.49(m,1H),5.25(d,J＝4.7Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.98(dt,J＝7.7,4.1Hz,1H),4.93(br d,J＝5.3Hz,1H),4.35(t,J＝5.1Hz,1H),3.97-4.07(m,2H),3.94(d,J＝4.7Hz,1H),3.72(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),3.42-3.57(m,7H),3.34-3.40(m,2H),3.32(s,3H),3.24-3.29(m,1H),3.17-3.23(m,2H),3.15(s,3H),3.09(dt,J＝9.4,6.1Hz,1H),2.92-3.04(m,2H),2.73(br dd,J＝17.5,2.4Hz,1H),2.35-2.45(m,2H),2.31(br t,J＝7.2Hz,6H),2.16-2.25(m,1H),1.78-2.14(m,6H),1.74(s,3H),0.89-1.69(m,29H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.81-0.84(m,1H),0.83(d,J＝6.3Hz,3H),0.77(d,J＝6.7H z,3H),0.73(d,J＝6.7Hz,3H),0.61-0.69(m,1H)。LCMS:MH+(离子型),1099.6(离子m/z)。

方案22

向依维莫司(1.50g，1.57mmol)在无水DCM(19.568mL)中的溶液中依次添加2-甲氧基乙醇(45mL，0.573mol)和4-甲基苯磺酸(1.35g，7.83mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用DCM萃取。将有机相用水(60mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisp here Strategy C18-Hq10um 250×30.0mm，在25min内CH3CN:H2O梯度60:40至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(768mg)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物439，231mg，15％，白色非晶固体)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO2/IpOH 85/15。流速：50ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200。

化合物439：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.90-6.49(m,5H),5.42-5.5(m,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(d,J＝10.1Hz,1H),5.00–4.95(m,1H),4.93(d,J＝5.5Hz,1H),4.44(t,J＝5.4Hz,1H),4.08–3.98(m,2H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.78(d,J＝13.7Hz,1H),3.56–3.35(m,6H),3.35–3.31(m,3H),3.28–3.11(m,7H),3.08–2.93(m,2H),2.77–2.70(m,1H),2.45–2.34(m,2H),2.21(s,1H),2.14–1.81(m,6H),1.74(s,2H),1.72–1.47(m,8H),1.47–1.21(m,5H),1.20–0.91(m,8H),0.89–0.60(m,10H)。LCMS:MN a+(离子型),1024.7(离子m/z)。

方案23

将(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物29，250mg，0.249mmol)在无水DCM(2.079mL)中稀释。接着将混合物冷却至-78℃，随后添加2,6-二甲基吡啶(0.12m L，1.07mmol)，并且搅拌10min。进行三氟甲烷磺酸酐(84uL，0.499mmol)的后续添加。在-78℃下将反应搅拌1小时。在添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(98％，0.11mL，1.25mmol)之后移除冰浴。使混合物达到室温，用DCM稀释，浓缩，通过硅胶快速柱色谱法(100/0至90/10EtOAc/MeOH:Et₃N(50:50))来纯化。将分离出的目标级分通过硅胶快速柱色谱法(0至20％ MeOH/DCM)再次纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物443，21.2mg，8％，白色非晶固体)。

化合物443：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.45(d,J＝1.3Hz,1H),6.39(dd,J＝14.6,11.2Hz,1H),6.19-6.25(m,1H),6.07-6.17(m,2H),5.46(dd,J＝14.8,9.5Hz,1H),5.25(d,J＝4.4Hz,1H),5.09(br d,J＝10.0Hz,1H),4.95-5.01(m,1H),4.90-4.96(m,1H),4.57(s,4H),3.96-4.07(m,2H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H),3.33-3.76(m,11H),3.31(s,3H),3.24-3.27(m,2H),3.24(s,3H),3.19-3.23(m,2H),3.15(s,3H),2.92-3.02(m,2H),2.73(br dd,J＝17.8,2.7Hz,1H),2.36-2.44(m,3H),2.18-2.26(m,1H),2.07-2.13(m,1H),1.82-2.04(m,5H),1.73(s,3H),1.67-1.72(m,2H),1.64(s,3H),1.37-1.58(m,7H),1.25-1.35(m,3H),0.99-1.21(m,5H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H),0.73(d,J＝6.6Hz,3H),0.58-0.69(m,1H)。LCMS:MH+(离子型),1083.7(离子m/z)。

方案24

将2,2'-氧基二乙醇(8.7mL，86.6mmol)添加至(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(2.00g，2.19mmol)在无水DCM(87mL)中的溶液中。将混合物冷却至-15℃，并且添加4-甲基苯磺酸(1.88g，10.9mmol)。在-15℃下将混合物搅拌60分钟，并且在室温下搅拌120分钟。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strategy C18-Hq10um 250×30.0mm，CH₃CN:H₂O梯度70:30至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(1.1g)通过SFC分离来纯化以提供两个级分。

(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(138mg，6％，白色非晶固体，化合物524)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(58mg，3％，白色非晶固体，化合物125)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO₂/IpOH 82/18。流速：100ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200。

化合物524：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.44(d,J＝1.5Hz,1H),6.40(dd,J＝14.5,11.2Hz,1H),6.18-6.25(m,1H),6.07-6.16(m,2H),5.46(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),5.24(d,J＝4.5Hz,1H),5.09(br d,J＝10.1Hz,1H),4.96-5.01(m,1H),4.93(br d,J＝4.8Hz,1H),4.47-4.63(m,2H),3.97-4.08(m,2H),3.94(d,J＝4.7Hz,1H),3.79(dd,J＝11.7,1.9Hz,1H),3.38-3.58(m,7H),3.22-3.37(m,6H),3.11-3.21(m,5H),2.83(ddd,J＝11.2,8.6,4.5Hz,1H),2.73(br dd,J＝17.7,2.6Hz,1H),2.34-2.46(m,2H),2.17-2.27(m,1H),1.83-2.12(m,5H),1.46-1.79(m,14H),0.90-1.44(m,13H),0.68-0.90(m,13H),0.60(q,J＝11.8Hz,1H)LCMS:MNa+(离子型),1010.4(离子m/z)。

化合物125：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.93-6.63(m,5H),5.61(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),5.24(br d,J＝4.5Hz,1H),5.07-5.13(m,1H),4.98(br d,J＝4.8Hz,1H),4.46-4.63(m,3H),3.67-4.14(m,4H),2.99-3.60(m,18H),2.79(br s,4H),0.35-2.42(m,47H)。LCMS:MNa+(离子型),1010.4(离子m/z)。

方案25

将2,2'-[乙烷-1,2-二基双(氧基)]二乙醇(18.37mL，129mmol)添加至(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙烷-2-基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0～4,9～]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(3.00g，3.28mm ol)在无水DCM(131mL)中的溶液中。添加4-甲基苯磺酸(2.82g，16.4mmol)。在室温下将混合物搅拌60分钟。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，CH₃CN:H₂O梯度70:30至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(1.8g)通过SFC分离来纯化以提供两个级分。

(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(444mg，13％，白色非晶固体，化合物526)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-30-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(288mg，3％，白色非晶固体，化合物127)。

SFC分离：柱：Princeton 2-乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：3cm I.D.×15cm L。流动相：CO₂/IpOH 60/40。流速：100ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：WatersSFC200。

化合物526：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz)δ5.9-6.6(m,5H),5.46(dd,1H,J＝9.6,14.9Hz),5.2-5.3(m,1H),5.09(br d,1H,J＝10.1Hz),5.0-5.1(m,1H),4.93(br d,1H,J＝6.2Hz),4.5-4.6(m,2H),4.0-4.1(m,2H),3.94(d,1H,J＝4.5Hz),3.8-3.8(m,1H),3.4-3.6(m,12H),3.1-3.3(m,7H),2.82(ddd,2H,J＝4.3,8.5,11.2Hz),2.73(dd,1H,J＝2.4,17.5Hz),2.3-2.4(m,2H),2.2-2.3(m,1H),1.8-2.2(m,5H),1.5-1.8(m,14H),0.7-1.5(m,28H),0.59(q,1H,J＝12.0Hz)LCMS:MNa+(离子型),1054.8(离子m/z)。

化合物127：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)6.53(d,J＝0.9Hz,1H),6.43(dd,J＝14.0,11.7Hz,1H),6.13-6.22(m,2H),6.05(br d,J＝10.3Hz,1H),5.60(dd,J＝14.5,8.4Hz,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,1H),5.19-5.24(m,1H),5.10(ddd,J＝8.9,4.8,2.7Hz,1H),4.98(br d,J＝5.1Hz,1H),4.57(d,J＝4.3Hz,1H),4.55(t,J＝5.4Hz,1H),4.04(br d,J＝4.1Hz,1H),3.95-4.00(m,1H),3.91(d,J＝4.5Hz,1H),3.80-3.83(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.44-3.52(m,8H),3.40-3.43(m,2H),3.32-3.40(m,2H),3.30-3.31(m,1H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),3.12-3.15(m,1H),3.01-3.09(m,1H),2.79-2.86(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.50(br s,2H),2.22-2.31(m,1H),2.15(br d,J＝12.9Hz,1H),1.97-2.04(m,1H),1.87-1.96(m,1H),1.70-1.78(m,3H),1.70(s,3H),1.65(s,3H),1.47-1.63(m,7H),1.32-1.46(m,3H),1.22-1.32(m,3H),1.05-1.21(m,4H),0.98(b r d,J＝6.7Hz,3H),0.94-0.97(m,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.85-0.88(m,1H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(br d,J＝6.7Hz,2H),0.73(s,3H),0.52-0.60(m,1H)LCMS:MNa+(离子型),1054.8(离子m/z)。

方案26

将环丙醇(2.6mL，41.3mmol)添加至(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙烷-2-基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0～4,9～]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(1.00g，1.04mmol)在无水DCM(42mL)中的溶液中。将混合物冷却至-20℃，并且添加4-甲基苯磺酸(881mg，5.11mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Upt isphere Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，CH₃CN:H₂O梯度70:30至100:0，277nm)来纯化。将主要级分通过SFC分离来纯化以提供两个级分。

(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-30-(环丙氧基)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(381mg，36％，白色非晶固体，化合物527)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-30-(环丙氧基)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(168mg，15％，白色非晶固体，化合物128)。

SFC分离：柱：Waters Viridis乙基吡啶5μm 60A。柱尺寸：19×250mm。流动相：CO₂/IpOH 80/20。流速：50ml/min。压力：100巴。波长：UV 277nm。SFC设备：Waters SFC200。

化合物527：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ5.91-6.52(m,5H),5.44-5.59(m,1H),5.19-5.32(m,1H),5.03-5.17(m,1H),4.91-5.00(m,2H),4.41-4.46(m,1H),3.99-4.03(m,1H),3.66-3.96(m,3H),3.38-3.55(m,5H),3.31-3.35(m,3H),3.24-3.29(m,1H),3.12-3.21(m,3H),2.95-3.10(m,3H),2.65-2.78(m,1H),2.34-2.48(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.06-2.15(m,1H),1.65-2.04(m,13H),1.50-1.62(m,5H),1.36-1.44(m,2H),1.22-1.33(m,4H),1.10-1.19(m,2H),0.93-1.06(m,7H),0.81-0.91(m,6H),0.62-0.79(m,7H),0.22-0.54(m,4H)LCMS:MNa+(离子型),1006.6(离子m/z)。

化合物128：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ5.91-6.70(m,5H),5.61-5.74(m,1H),5.18-5.34(m,2H),5.05-5.18(m,1H),4.98(b r d,J＝5.43Hz,1H),4.40-4.46(m,1H),4.01-4.09(m,1H),3.80-3.99(m,3H),3.42-3.59(m,5H),3.30-3.39(m,4H),3.13-3.28(m,4H),2.92-3.10(m,3H),2.53-2.86(m,3H),2.25-2.32(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.87-2.03(m,3H),1.65-1.71(m,6H),1.49-1.61(m,6H),1.40-1.45(m,1H),1.20-1.37(m,5H),1.17(br s,1H),1.06-1.15(m,4H),0.93-1.05(m,7H),0.70-0.90(m,11H),0.61-0.66(m,1H),0.22-0.53(m,4H)LCMS:MNa+(离子型),1006.7(离子m/z)。

方案27

(lR,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(lR)-2-[(lS,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-l-甲基-乙基]-l,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-l l,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0A4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物V)的制备。在氩气下，将三氟甲烷磺酸3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙酯(1799mg，5.58mmol)添加至预先溶解于无水甲苯(6.9mL)中的西罗莫司(Sirolimus)(1.7g，1.86mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(1.8mL，10.2mmol)的混合物中。在60℃下搅拌3小时之后，将粗混合物浓缩，并且通过快速柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯100:0至70:30)在硅胶上纯化以提供呈非晶白色固体的所需产物(799mg)。产率39％。LCMS:MNa+(离子型),1108.7(离子m/z)。

方案28

将2-甲氧基乙醇(81mL，1.02mmol)添加至(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙氧基]-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(3.03g，2.79mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中。添加4-甲基苯磺酸(2.40g，13.9mmol)。在室温下将混合物搅拌60分钟。将混合物用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3溶液中和。分离各相。将有机相用水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisphere Strategy C18-Hq 10um 250×30.0mm，CH₃CN:H₂O梯度60:40至100:0，277nm)来纯化。将主要级分通过SFC分离来纯化以提供两个级分。

(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(66mg，3％，白色非晶固体，化合物427)和(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-羟基丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(19.7mg，1％，白色非晶固体，化合物28)。

化合物427：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆,300K)δppm ¹H NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ(ppm)6.45(d,J＝1.7Hz,1H),6.32-6.43(m,1H),6.08-6.26(m,3H),5.46(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),5.26(d,J＝4.4Hz,1H),5.09(br d,J＝10.0Hz,1H),4.98(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.94(br d,J＝5.4Hz,1H),4.30(br t,J＝5.1Hz,1H),3.97-4.08(m,2H),3.94(d,J＝4.6Hz,1H),3.79(br d,J＝11.5Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.34-3.52(m,6H),3.33(s,3H),3.25-3.30(m,2H),3.24(s,3H),3.16(s,3H),2.89-3.05(m,2H),2.73(br d,J＝15.4Hz,1H),2.30-2.44(m,2H),2.17-2.28(m,1H),2.10(br d,J＝13.0Hz,1H),1.99-2.06(m,1H),1.81-1.98(m,4H),1.74(s,3H),1.66-1.70(m,2H),1.64(s,3H),1.50-1.63(m,6H),1.35-1.47(m,2H),1.21-1.33(m,3H),1.09-1.20(m,2H),1.04(d,J＝5.9H z,3H),1.00-1.08(m,2H),0.98(br d,J＝6.6Hz,3H),0.91-0.96(m,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.79-0.81(m,1H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H),0.65(q,J＝12.0Hz,1H)

化合物28：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆,300K)δppm 5.49-6.45(m,5H),4.98-5.57(m,5H),4.10-4.51(m,3H),3.57-3.94(m,8H),3.18-3.57(m,16H),2.97-3.17(m,2H),2.51-2.76(m,3H),1.89-2.42(m,8H),1.24-1.88(m,18H),0.65-1.18(m,14H)。LCMS:MNa+(离子型),1038.7(离子m/z)。

方案29

向(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物C1)(300mg，0.266mmol)在无水DCM(1.66mL)中的溶液中依次添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(139uL，0.799mmol)和甲基哌嗪(36uL，0.319mmol)。在室温下，在氩气下，将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液(pH＝6)淬灭。将有机相用水洗涤并干燥。接着将粗品通过硅胶快速柱色谱法(100/0至70/30EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))来纯化。接着将目标级分通过硅胶快速柱色谱法(100/0至80/20DCM/MeOH)来纯化以提供所需产物(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(137mg，47％，化合物431)。

化合物431：MS(ES+,m/z):1098.7[M+H]+。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ5.88-6.53(m,5H),5.42-5.70(m,1H),5.20-5.29(m,1H),5.06-5.15(m,1H),4.92-5.05(m,2H),3.98-4.08(m,2H),3.83-3.96(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.32-3.57(m,9H),3.10-3.28(m,9H),2.91-3.05(m,2H),2.70-2.76(m,1H),2.16-2.48(m,13H),2.16(b r s,3H),1.97-2.13(m,3H),1.83-1.96(m,4H),1.73(s,2H),1.52-1.70(m,12H),1.35-1.45(m,2H),1.21-1.33(m,4H),1.14-1.20(m,1H),0.93-1.11(m,8H),0.80-0.89(m,6H),0.72-0.79(m,5H),0.63-0.69(m,1H)LCMS:MH+(ES+),1098.7(离子m/z)。

方案30

向((1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物C1)(502.9mg，0.446mmol)在无水DCM(2.79m L)中的溶液中依次添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(233uL，1.34mmol)和1-甲基哌嗪(60uL，0.535mmol)。在室温下，在氩气下，将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液(pH＝6)淬灭。将有机相用水洗涤并干燥。接着将粗品通过硅胶快速柱色谱法(100/0至70/30EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))来纯化。接着将目标级分通过硅胶快速柱色谱法(100/0至80/20DCM/MeOH)来纯化以提供所需产物(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(78.9mg，15％，化合物32)。

化合物32：MS(ES+,m/z):1098.7[M+H]+。¹H NMR(600MHz,

DMSO-d₆)δ5.89-6.61(m,5H),5.39-5.67(m,1H),5.04-5.38(m,4H),4.89-5.02(m,1H),3.89-4.07(m,2H),3.77-3.87(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.32-3.51(m,7H),2.91-3.07(m,4H),2.64-2.83(m,3H),2.51-2.63(m,2H),2.26-2.44(m,9H),2.07-2.23(m,6H),1.86-2.03(m,4H),1.54-1.72(m,18H),1.47-1.52(m,2H),1.22-1.41(m,7H),1.04-1.11(m,5H),0.90-1.02(m,10H),0.72-0.88(m,10H),0.61-0.68(m,1H)LCMS:MH+(ES+),1098.7(离子m/z)。

方案31

向在无水DCM(1.33mL)中的(1R,9S,12SR,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(4-羟基丁氧基)-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(3-碘丙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(334mg，0.29mmol)中依次添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(113uL，0.88mmol)和吗啉(22uL，0.25mmol)。在室温下将反应混合物搅拌24小时。接着将混合物用DCM稀释，并且添加1N HCl水溶液直至pH＝5。将有机相用水洗涤，干燥并浓缩至干燥，并且经硅胶快速柱色谱法(100/0至85/15EtOAc/MeOH:Et3N(50:50))纯化。将目标级分经硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH，100/0至90/10)纯化以产生(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-30-(4-羟基丁氧基)-19-甲氧基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)环己基]-1-甲基-乙基]-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(110mg，34％，化合物27)。

化合物27：¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ5.86-6.59(m,5H),5.43-5.64(m,1H),4.89-5.27(m,4H),4.29-4.43(m,1H),3.60-4.09(m,4H),3.45-3.58(m,7H),3.34-3.41(m,2H),3.32(br d,J＝5.28Hz,4H),3.10-3.20(m,5H),2.93-3.01(m,2H),2.61-2.83(m,3H),2.26-2.35(m,7H),0.64-2.20(m,53H)LCMS:MH+(离子型),1099.6(离子m/z)。

方案32

向依维莫司(1.50g，1.57mmol)在无水DCM(19.568mL)中的溶液中依次添加2-甲氧基乙醇(45mL，0.573mol)和4-甲基苯磺酸(1.35g，7.83mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并且用DCM萃取。将有机相用水(60mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干燥。将所得粗混合物通过反相色谱法(Uptisp here Strategy C18-Hq10um 250×30.0mm，在25min内CH3CN:H2O梯度60:40至100:0，277nm)来纯化。将主要级分(540mg)通过SFC分离来纯化以提供(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30R,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-环己基]-1-甲基-乙基]-19-甲氧基-30-(2-甲氧基乙氧基)-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0^4,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-五酮(化合物439，231mg，15％，白色非晶固体)。

化合物439：¹H NMR(DMSO-d₆,600MHz):δ(ppm)5.87-6.60(m,5H),5.61(dd,J＝14.3,8.5Hz,1H),5.04-5.53(m,3),4.99(d,J＝5.8Hz,1H),4.95-4.89(m,1H),4.43(t,J＝5.5Hz,1H),3.91-4.15(2H,m),3.78-3.92(m,1H),3.62-3.78(m,1H),3.35-3.59(m,3H),3.26-3.34(m 7H),3.10-3.26(m,3H),2.89-3.09(m,4H),2.59-2.85(m,2H),2.34-2.43(m,1H),2.20-2.33(m,1H),1.81-2.19(m,4H),1.45-1.81(m,6H),1.19-1.45(m,3H),0.89-1.19(m,5H),0.59-0.89(5H,m).LCMS:MNa+(离子型),1024.6(离子m/z)。

表1，具有式(III-A)核心：

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表2，具有式(III-B)核心：

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表3，具有式(III-C)核心：

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表4，具有式(III-D)核心：

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表5，具有式(III-E)核心：

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表6，具有式(III-F)核心：

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表7，具有式(III-G)核心：

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表8，具有式(III-H)核心：

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实施例1：用于分离各种非对映体的超临界流体色谱(SFC)分析方法

表9：SFC分析方法

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表10：结构和保留时间

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可观察到本文所述的化合物在以下测定中在不同细胞或组织类型中的差异性药理学，此取决于(1)这些细胞/组织中FKBP同源物的相对丰度和(2)与这些不同FKBP同源物的结合的特异性(Mol.Cell Biol.(2013)33:1357-1367)。在以下实施例中使用各种FKBP同源物。

实施例2：

用以测定对FKBP12的结合亲和力的SPR测定。

使用Biacore 8K或8k+(Cytiva)，将生物素化avi-FKBP12固定在链霉亲和素芯片(Cytiva S系列SA)上。为实现1000RU的固定化水平，以10μl/min的流速历经100秒将2μg/ml生物素化avi-FKBP12进样。将表11中所述的测试化合物在DMSO中稀释至100×工作浓度。将每种测试化合物在50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、2mM MgCl₂、1mM DTT、0.05％吐温-20中进行100倍稀释，并且制备连续稀释液(9种浓度，3倍稀释，0.08–500nM)。雷帕霉素用作参考样品(9种浓度，3倍稀释，0.02–100nM)。接着以100uL/min历经120秒接触时间以递增浓度依序将化合物稀释液进样。持续3600秒监测解离。50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、2mMMgCl₂、1mM DTT、0.05％吐温-20、1％ DMSO用作运行缓冲液。将单循环动力学数据相对于1:1结合模型加以拟合以测量缔合速率ka(1/Ms)、解离速率kd(1/s)和亲和力Kd(M)。

表11包括所选化合物的FKBP12直接结合K_d(nM)值；其中具有小于0.3nM的FKBP12直接结合K_d的化合物以A表示，具有0.3n M至1.0nM的FKBP12直接结合K_d的化合物以B表示，并且具有大于1.0nM的FKBP12直接结合K_d的化合物以C表示。

表11：由下式表示的化合物的各种化合物的FKBP12直接结合：

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化合物	FKBP12 K_d(nM)
		雷帕霉素	A

实施例3：用以测定对FKBP51的结合亲和力的SPR测定。

使用Biacore 8K或8k+(Cytiva)，将生物素化avi-FKBP51固定在链霉亲和素芯片(Cytiva S系列SA)上。为实现2000RU的固定化水平，以10μl/min的流速历经360秒将3μg/ml生物素化avi-FKBP51进样。将测试化合物在DMSO中稀释至100×工作浓度。将每种测试化合物在50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、2mM MgCl₂、1mM DTT、0.05％吐温-20中进行100倍稀释，并且制备连续稀释液(8种浓度，3倍稀释，0.5–1000nM)。雷帕霉素用作参考样品(8种浓度，3倍稀释，0.5–1000nM)。接着以100uL/min历经120秒接触时间以递增浓度将化合物稀释液进样，解离时间为3600秒。50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、2mM MgCl₂、1mM DTT、0.05％吐温-20、1％ DMSO用作运行缓冲液。将多循环动力学数据相对于1:1结合模型加以拟合以测量缔合速率ka(1/Ms)、解离速率kd(1/s)和亲和力Kd(M)。

实施例4：用以表征与FKBP12的三元复合物形成的SPR测定。

使用Biacore 8K或8k+(Cytiva)，将生物素化avi-FKBP12固定在链霉亲和素芯片(Cytiva S系列SA)上。为实现100RU的固定化水平，以10μl/min的流速历经80秒将0.3μg/ml生物素化avi-FKBP12进样。制备FRB的连续稀释液(12种浓度，3倍稀释，0.00011–20μM)，并且补充以100nM的测试化合物。A-B-A进样模式用于确保用相应测试化合物饱和固定化FKBP12。在FRB进样之前历经120秒并且在解离期间历经420秒将100nM相应测试化合物的溶液进样。接着历经120秒接触时间以递增浓度将FRB稀释液进样。雷帕霉素用作参考样品。50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、2mM MgCl₂、1mM DTT、0.05％吐温-20、1％ DMSO以30μl/min的流速用作运行缓冲液。将多循环动力学数据相对于1:1结合模型加以拟合以测量缔合速率ka(1/M s)、解离速率kd(1/s)和亲和力Kd(M)。在快速缔合和解离的情况下，遵循质量作用定律的稳态亲和力分析用于测定亲和力Kd(M)。

表12包括所选化合物的FKBP12三元复合物K_d(nM)值；其中具有小于500nM的FKBP12三元复合物K_d的化合物以A表示，具有500nM至1100nM的FKBP12三元复合物K_d的化合物以B表示，并且具有大于1100nM的FKBP12三元复合物K_d的化合物以C表示。

表12：由下式表示的化合物的各种化合物的FKBP12三元复合物：

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实施例5：用以表征与FKBP51的三元复合物形成的SPR测定。

使用Biacore 8K或8k+(Cytiva)，将生物素化avi-FKBP51固定在链霉亲和素芯片(Cytiva S系列SA)上。为实现200RU的固定化水平，以10μl/min的流速历经150秒将0.6μg/ml生物素化avi-FKBP51进样。制备FRB的连续稀释液(12种浓度，3倍稀释，0.00011–20μM)，并且补充以100nM的测试化合物。A-B-A进样模式用于确保用相应测试化合物饱和固定化FKBP12。在FRB进样之前历经120秒并且在解离期间历经420秒将100nM相应测试化合物的溶液进样。接着历经120秒接触时间以递增浓度将FRB稀释液进样。雷帕霉素用作参考样品。50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、2mM MgCl₂、1mM DTT、0.05％吐温-20、1％ DMSO以30μl/min的流速用作运行缓冲液。将多循环动力学数据相对于1:1结合模型加以拟合以测量缔合速率ka(1/M s)、解离速率kd(1/s)和亲和力K_d(M)。在快速缔合和解离的情况下，遵循质量作用定律的稳态亲和力分析用于测定亲和力Kd(M)。

实施例6：mTORC1抑制、mTORC2抑制、细胞溶解、AlphaLISA实验和数据分析

用相应AlphaLISA试剂盒(PerkinElmer Alpha SF Ultra^TM多路磷酸化(Thr389)/总p70 S6K测定试剂盒(Eu/Tb)和AlphaLISA SF Ultra^TMp-核糖体蛋白S6(Ser240/244)测定试剂盒)，通过分析磷酸化p70 S6激酶(p70S6K pT389)和磷酸化S6核糖体蛋白(pRPS6pS240/pS244)的磷酸化水平来测定mTORC1抑制。因此，将PC-3细胞于补充以额外5％胎牛血清(FBS；Gibco，目录号10500064)的生长培养基(DMEM:汉姆氏F12基础培养基(CLS CellLines Service GmbH，目录号820400a)中以1.20E+06个细胞/毫升铺在96孔Corning透明底部板(目录号3997)上，并且在37℃、5％ CO₂下孵育过夜。在次日，将细胞用含有递增化合物浓度(3倍稀释的12个点)的生长培养基处理，并且在37℃、5％ CO₂下再孵育24小时，随后进行细胞溶解。

用相应AlphaLISA试剂盒(PerkinElmer,Alpha SF Ultra^TM多路p-AKT1/2/3(Ser473)/总AKT1)，通过分析磷酸化AKT(pAKT pS473)的磷酸化水平来测定mTORC2抑制。将PC3细胞于补充以额外10％ FBS的测定培养基(DMEM:汉姆氏F12基础培养基(CLS CellLines Service GmbH，目录号820400a))中以1.20E+06个细胞/毫升铺在96孔板上，并且在37℃、5％ CO₂下孵育过夜。在次日，将细胞用含有递增化合物浓度(3倍稀释的12个点)的测定培养基(10％ FBS)处理，并且在37℃、5％CO₂下孵育6小时。此后，吸出培养基，并且将细胞用PBS冲洗。接着，在37℃、5％ CO₂下，将细胞用在饥饿培养基(DMEM:汉姆氏F12基础培养基；无FBS)中的化合物稀释液进一步处理18h。接着，临近细胞溶解前，将细胞用12％ FBS处理15min。

在根据mTORC1和mTORC2方案进行实验之后，将细胞收集在另外富集RochecOmplete^TM蛋白酶抑制剂混合物(目录号CO-RO)的与AlphaLISA试剂盒一起提供的溶解缓冲液中。因此，使用50μL的溶解缓冲液使细胞溶解，并且在振荡下在4℃下孵育60min。在4000rpm下离心5min之后，根据AlphaLISA制造商的方案进行实验。将十微升的细胞溶解产物与接受体混合物混合。在室温下孵育2h之后，添加供体混合物。在室温下额外孵育2小时之后，在具有AlphaPLEX模块的P

FSX(BMG Labtech)上读取AlphaLISA信号。基于高对照(与媒介物/DMSO一起孵育的细胞)和低对照(mTORC1：与0.1μM雷帕霉素一起孵育的细胞；mTORC2：与1μM雷帕霉素一起孵育的细胞)，通过ExcelFit标准算法计算抑制百分比。所有IC50实验都采用雷帕霉素和媒介物对照一式三份进行。

数据分析

通过应用以下方程来计算活性/抑制百分比：

％-活性＝100*((样品–低对照)/(高对照–低对照))

％-抑制＝100*(1-((样品–低对照)/(高对照–低对照)))

样品＝在相应化合物浓度下的测定信号(以总蛋白作归一化的磷酸化蛋白)

高对照＝在媒介物/DMSO存在下的测定信号

低对照＝在0.1μM(mTORC1)或1μM雷帕霉素(mTORC2)存在下的测定信号

通过ExcelFit标准算法计算EC50值。所有IC50实验都采用雷帕霉素和媒介物对照一式三份进行(每个板六个高/低对照)。

表13包括如通过由所选化合物对p70S6K pT389水平的抑制来度量的针对mTORC1的IC₅₀(nM)值；其中具有<0.8nM的针对mTOR C1的IC₅₀的化合物以A表示，具有0.8nM至1.5nM的针对mTORC1的IC₅₀的化合物以B表示，并且具有大于1.5的针对mTORC1的IC₅₀的化合物以C表示。

当通过实施例6的mTORC2测定测试时，本公开的化合物通常显示IC50>1.0uM，而依维莫司和雷帕霉素通常显示IC50小于10nM

表13：由下式表示的化合物的mTORC 1IC₅₀：

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Claims

1.一种由式(IA)或(IIA)表示的化合物：

或其任一者的盐，其中：

R¹选自

和-OCH₃；

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-；

每个p选自1或2；

n选自2-4；并且

W选自-OH和-OCH₃。

2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中当R¹是

时，R⁴不是

3.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R¹不是

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或盐，所述化合物由式(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IIB)或(IIC)表示：

5.如权利要求1至4所述的化合物或盐，其中R²选自任选取代的C₁-C₆烷氧基。

6.如权利要求5所述的化合物或盐，其中R²是C₁-C₆烷氧基。

7.如权利要求6所述的化合物或盐，其中R²是-OCH₃。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R³选自任选取代的C₁-C₆烷氧基。

9.如权利要求8所述的化合物或盐，其中R³是C₁-C₆烷氧基。

10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R³是-OCH₃。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自：

12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中R¹的Q¹选自-O-和-OC(＝O)NR⁴¹-，并且R⁴¹选自氢和任选地被卤素或羟基取代的C₁-C₃烷基。

13.如权利要求12所述的化合物或盐，其中Q¹选自-O-、-OC(＝O)NH-和-OC(＝O)N(CH₃)-。

14.如权利要求13所述的化合物或盐，其中Q¹选自-OC(＝O)NH-和-OC(＝O)N(CH₃)-。

15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C₁-C₃烷基。

16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的每一者独立地选自氢、羟基和甲基。

17.如权利要求16所述的化合物或盐，其中R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的一者是羟基，并且R³⁰、R³¹、R³²和R³³中的余者各自是氢。

18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中Q²选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环、-OR³⁴、-(O-CH₂-(CH₂)_p)_n-W和-N(R³⁹)₂，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基。

19.如权利要求18所述的化合物或盐，其中Q²选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R³⁹)₂，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基。

20.如权利要求18所述的化合物或盐，其中当Q¹是-O-时，Q²选自任选取代的苯基、任选取代的5-7元杂环和-N(R³⁹)₂，其中苯基和5-7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

21.如权利要求19所述的化合物或盐，其中Q²选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂环，其中苯基和5或6元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中Q²选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元饱和杂环，其中苯基和5或6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

23.如权利要求22所述的化合物或盐，其中Q²选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的吡咯烷、任选取代的吡唑烷、任选取代的噁唑烷和任选取代的异噁唑烷，其中苯基、吗啉、哌啶、吡咯烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

24.如权利要求23所述的化合物或盐，其中Q²选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉和任选取代的哌嗪，其中苯基、吗啉、哌啶和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

25.如权利要求18所述的化合物或盐，其中Q²选自任选取代的5-7元杂环和-OR³⁴。

26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基。

27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中Q²选自-OR³⁴，并且R³⁴选自氢、甲基、乙基和丙基。

28.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中R¹选自

29.如权利要求28所述的化合物或盐，其中R¹选自

30.如权利要求28所述的化合物或盐，其中R¹选自：

31.如权利要求28所述的化合物或盐，其中R¹选自：

32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物或盐，其中R⁴选自

和-O-(CH₂)_0-1T。

33.如权利要求32所述的化合物或盐，其中R⁴选自

34.如权利要求33所述的化合物或盐，其中R⁴的Q³是-O-。

35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或盐，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的每一者独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C₁-C₃烷基。

36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的每一者独立地选自氢、羟基和甲基。

37.如权利要求36所述的化合物或盐，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的一者或两者选自羟基和甲基，并且R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸中的余者各自是氢。

38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐，其中Q⁴选自任选取代的苯基和-OR⁴²，其中苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、卤代烷基、羟基C₁-C₆烷基、烷氧基和烷氧基C₁-C₆烷基。

39.如权利要求38所述的化合物或盐，其中Q⁴选自苯基和-OR⁴²，并且R⁴²选自氢和任选取代的C₁-C₆烷基。

40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中Q⁴选自苯基和-OR⁴²，并且R⁴²选自氢和任选取代的C₁-C₂烷基。

41.如权利要求40所述的化合物或盐，其中Q⁴选自苯基和-OR⁴²，并且R⁴²选自氢、甲基、羟基乙基和甲氧基乙基。

42.如权利要求33所述的化合物或盐，其中R⁴选自：

43.如权利要求42所述的化合物或盐，其中R⁴选自：

44.如权利要求1至43所述的化合物或盐，其中R¹是

45.如权利要求1至43所述的化合物或盐，其中R¹是

46.如权利要求1所述的化合物，所述化合物由以下表示：

或其任一者的盐。

47.一种由式(III-A)或(III-C)表示的化合物：

或其盐，其中：

R^1’选自-OH、

和-OCH₃；

R⁴选自

-O-(CH₂)_0-1T和-O-CH(CH₃)₂；

Q¹和Q³独立地选自-O-、-OC(＝O)NR⁴¹-、-S-和-NR⁴⁰-；

每个p选自1或2；

n选自2-4；并且

W选自-OH和-OCH₃。

48.如权利要求47所述的化合物，其中所述化合物由式(III-A)或其盐表示。

49.如权利要求47所述的化合物，其中所述化合物由式(III-C)或其盐表示。

50.如权利要求47至49中任一项所述的化合物，其中R^1’选自：

和-OCH₃。

51.如权利要求47至49中任一项所述的化合物，其中R^1’是-OH。

52.如权利要求50所述的化合物，其中R^1’选自：

其中Q¹是O。

53.如权利要求52所述的化合物，其中R^1’选自：

其中Q²选自任选取代的5-7元杂环、-OH或C₁-C₆烷氧基。

54.如权利要求53所述的化合物，其中R^1’选自：

其中Q²选自任选取代的5-6元杂环、-OH或C₁-C₆烷氧基。/>

55.如权利要求54所述的化合物，其中R^1’选自：

其中Q²选自任选取代的5-6元杂环。

56.如权利要求55所述的化合物，其中所述5-6元杂环的任选的取代基选自羟基、羟基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基和烷氧基。

57.如权利要求52至56中任一项所述的化合物，其中R³⁰、R³¹、R³²和R³³在每次出现时独立地选自氢和羟基。

58.如权利要求57所述的化合物，其中R³⁰、R³¹、R³²和R³³各自是氢。

59.如权利要求47至58中任一项所述的化合物，其中R⁴选自

60.如权利要求47至59中任一项所述的化合物，其中R⁴选自

其中Q³独立地选自-O-。

61.如权利要求59或60中任一项所述的化合物，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸在每次出现时独立地选自氢、羟基、羟基C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷基。

62.如权利要求61所述的化合物，其中R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸在每次出现时独立地选自氢。

63.如权利要求62所述的化合物，其中Q⁴选自任选取代的C_3-6碳环、任选取代的3-7元杂环和-OR⁴²。

64.如权利要求63所述的化合物，其中R⁴²选自氢、任选取代的C₁-C₆烷基，其中任选的取代基选自羟基和C₁-C₆烷氧基。

65.如权利要求47所述的化合物，其中R⁴选自

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66.如权利要求47所述的化合物，其中R⁴选自:

67.如权利要求47所述的化合物，其中R⁴选自

68.如权利要求47所述的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物或其盐。

69.如权利要求47所述的化合物，其中所述化合物选自表3中的化合物或其盐。

70.如权利要求53所述的化合物，其中所述化合物选自化合物1至19、21至124和126，或其任一者的盐。

71.一种如表1中所示的化合物，其中所述化合物选自化合物1至19、21至124和126。

72.如权利要求71所述的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物2、5、11、16、27、32、35、36、40、44、48、75、86、118、120、121、122、123、124和126，或其任一者的盐。

73.一种如表2中所示的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物200至325。

74.如权利要求73所述的化合物或盐，其中所述化合物选自200至219，或其任一者的盐。

75.如权利要求73所述的化合物或盐，其中所述化合物选自201、204、210、215、226、231、234、235、239、243、247、274、285、317、319、320、321、322、323、324和325。

76.一种如表3中所示的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物400至418、420至467、469至523和525。

77.如权利要求76所述的化合物或盐，其中所述化合物选自400至418，或其任一者的盐。

78.如权利要求76所述的化合物或盐，其中所述化合物选自401、404、410、415、426、431、434、435、439、443、447、474、485、517、519、520、521、522、523和525。

79.一种如表4中所示的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物600至725。

80.如权利要求79所述的化合物或盐，其中所述化合物选自600至619。

81.如权利要求79所述的化合物或盐，其中所述化合物选自601、604、610、615、626、631、634、635、639、643、647、674、685、717、719、720、721、722、723、724和725。

82.一种如表5中所示的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物801至927。

83.如权利要求82所述的化合物或盐，其中所述化合物选自801至840。

84.如权利要求82所述的化合物或盐，其中所述化合物选自801至820。

85.如权利要求82所述的化合物或盐，其中所述化合物选自802、805、811、816、827、832、835、836、840、844、848、875、886、918、920、921、922、923、924、925和926。

86.一种如表6中所示的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物1001至1127。

87.如权利要求86所述的化合物或盐，其中所述化合物选自1001至1020。

88.如权利要求86所述的化合物或盐，其中所述化合物选自1002、1005、1011、1016、1027、1032、1035、1036、1040、1044、1048、1075、1086、1118、1120、1121、1122、1123、1124、1125和1126。

89.一种如表7中所示的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物1201至1327。

90.如权利要求89所述的化合物或盐，其中所述化合物选自1201至1220。

91.如权利要求89所述的化合物或盐，其中所述化合物选自1202、1205、1211、1216、1227、1232、1235、1236、1240、1244、1248、1275、1286、1318、1320、1321、1322、1323、1324、1325和1326。

92.一种如表8中所示的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物1401和1527。

93.如权利要求92所述的化合物或盐，其中所述化合物选自1401至1420。

94.如权利要求92所述的化合物或盐，其中所述化合物选自1402、1405、1411、1416、1427、1432、1435、1436、1440、1444、1448、1475、1486、1518、1520、1521、1522、1523、1524、1525和1526。

95.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐以及药学上可接受的赋形剂。

96.一种药物制剂，所述药物制剂包含呈非对映体混合物形式的权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐。

97.如权利要求96所述的药物制剂，其中所述非对映体混合物包含约60wt％至约95wt％的所述化合物或盐的主要非对映体。

98.如权利要求96所述的药物制剂，其中所述非对映体混合物包含约1wt％至约20wt％的所述化合物或盐的次要非对映体或次要非对映体的组合。

99.权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂在治疗疾病中的用途。

100.一种治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

101.如权利要求100所述的方法，其中所述施用包括长期施用权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

102.如权利要求101所述的方法，其中所述长期施用包括每日、每隔一天、每三天、一周一次或一个月一次施用权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

103.如权利要求100至102中任一项所述的方法，其中所述疾病选自慢性疾病。

104.如权利要求103所述的方法，其中所述慢性疾病选自其中mTORC1过度活化的疾病或将受益于对mTORC1的活性的抑制的疾病。

105.如权利要求104所述的方法，其中所述慢性疾病将受益于mTORC1抑制。

106.如权利要求105所述的方法，其中所述慢性疾病选自神经变性疾病、神经皮肤疾病、神经发育障碍、mTOR病、τ蛋白病、认知障碍、癫痫、自闭症谱系障碍、自身免疫疾病、代谢疾病、癌症、自体吞噬受损的疾病、感染性疾病、心血管疾病、肌肉萎缩、炎症性疾病、眼部病症、导致mTORC1过度活化的年龄相关的疾病或受益于对mTORC1的活性的抑制的年龄相关的疾病，包括老年人的免疫活性降低。

107.如权利要求106所述的方法，其中所述疾病选自mTOR病。

108.如权利要求107所述的方法，其中所述mTOR病是结节性硬化症、局灶性皮质发育异常或PTEN病。

109.如权利要求108所述的方法，其中所述mTOR病是结节性硬化症。

110.一种使细胞内的两个或更多个多肽接近或多聚化的方法，所述方法包括向所述细胞施用权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

111.一种活化或抑制含有FKBP蛋白融合物和FRB融合蛋白的细胞的生长的方法，所述方法通过使所述细胞与权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂接触来进行。

112.一种使细胞内的两个或更多个多肽接近或多聚化的方法，所述方法包括施用对于mTOR1具有9.0或更大的pIC50，并且对于mTOR2具有6或更小的pIC50的化合物。

113.一种诱导细胞中FKBP12和mTOR的FRB结构域的异二聚化的方法，所述方法包括使所述细胞与对于mTOR1具有9.5或更大的pIC50，并且对于mTOR2具有6或更小的pIC50的化合物接触。

114.一种使细胞内的两个或更多个多肽接近或多聚化的方法，所述方法包括施用对于mTOR1具有9.0或更大的pIC50的化合物。

115.一种诱导细胞中FKBP12和mTOR的FRB结构域的异二聚化的方法，所述方法包括使所述细胞与具有9.5或更大的pIC50的化合物接触。

116.如权利要求110至115中任一项所述的方法，其中所述化合物是权利要求1至94中任一项所述的化合物或盐或权利要求95至98中任一项所述的药物制剂。

117.如权利要求110至115中任一项所述的方法，其中所述细胞在体外。

118.如权利要求110至115中任一项所述的方法，其中所述细胞在体内。