CN116284548A - 一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于功能高分子聚合物技术领域，公开了一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物及其制备方法和应用。该磷酸胆碱四元共聚物的分子结构式如下所示： 
，6≤n≤9。该四元共聚物侧链同时存在四种不同类型的亲疏水基团，分别为带电荷极亲水性基团、极疏水性基团、一般亲水性基团和一般疏水性基团，不同类型的亲疏水基团的选择平衡了四元共聚物的性能，在不同的环境中会发生自翻转，具有可访问的多样性和相互作用的精确性，同时具有良好的生物相容性。其工艺简单，绿色环保，可应用在生物材料领域中。
Description
技术领域
本发明属于功能高分子聚合物技术领域，具体地，涉及一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物及其制备方法和应用。
背景技术
带有磷脂基的单体及其聚合物作为新型的生物材料，在生物材料领域受到人们极大的青睐。其中侧链含磷酸胆碱基的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC），具有与人类细胞膜外层相似的性质，是最适合模拟细胞膜磷脂极性基团的单体。
研究者们认为，将甲基丙烯酸烷基脂和MPC共聚，得到的MPC聚合物对材料表面进行仿细胞膜外层结构修饰，可显著增加材料的生物相容性。而且这些材料具有两亲性：极亲水的磷脂基团和疏水的烷基。当这些MPC聚合物溶解在适当溶剂中并通过物理方法涂布在材料表面时，该材料会有良好的的生物相容性，表现出与生物组织理想的相互作用。
因此，许多专利对MPC单体及其衍生物做了大量的结构变化，专利CN100563716C“生物相容的单分散纳米聚合物载体及其制备和载药方法”通过聚合方法制备了一种的两亲嵌段MPC共聚物，其中疏水链段为甲基丙烯酸正丁酯(BMA)。然后通过溶剂挥发法，利用上述两亲MPC共聚物制备纳米聚合物胶束，得到生物相容性良好的单分散纳米聚合物载药体系。专利CN111467571A“ 一种具有超亲水性的多功能心血管涂层材料及其制备方法”将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、乙烯基三甲氧基硅烷、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸和马来酰亚胺-三(乙烯乙二醇)-丙酸等在引发剂的作用下发生自由基聚合制得具有超亲水性的MPC多元共聚物，后将得到的MPC共聚物与壳聚糖季铵盐混合均匀，即可得到具有超亲水和生物相容性良好的材料。韩国专利KR1020130012877“ 含有膦酰基团的共聚物及其制备和使用方法”利用2-丙烯酰氧基乙基甲基磷酰胆碱（MPC）单体和疏水性单体甲基丙烯酸酯加入合适的引发剂共聚合成无规两亲性MPC聚合物，进一步把MPC无规共聚物涂布在医疗装置上，制备得到具有两亲性且生物相容性良好的医疗装置。但生物材料实际使用环境中存在极亲水、一般亲水、疏水和极疏水等复杂情况，以上专利制备得到的MPC共聚物难以满足使用需求，在实际使用中受到很大的限制，因此，开发一种能够满足多种环境的实际使用且具有良好生物相容性的MPC共聚物具有重要意义。
发明内容
本发明为了解决上述现有技术存在的不足和缺点，首要目的在于提供一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物。
本发明的另一目的在于提供上述具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法。该方法以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和甲基丙烯酸甲酯为原料，在引发剂作用下通过自由基反应合成四元共聚物，从而得到侧链含有4种不同亲疏水类型的磷酸胆碱四元共聚物。
本发明的再一目的在于提供上述具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物，其分子结构式如下所示：
所述的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法，是将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯、甲基丙烯酸甲酯、偶氮二异丁腈和溶剂混合，使用干氮气鼓吹上述溶液，在60~80℃搅拌反应，将反应混合物冷却到室温，然后放入到正己烷中沉淀析出白色稠状物，用去离子水和正己烷过滤洗涤多次，在40~50℃下干燥过夜制得。
优选地，甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和甲基丙烯酸甲酯的总体积比为（1~4）:1；所述2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱和偶氮二异丁腈的质量比为（100~500）:1；
优选地，所述反应的时间为5~7h；所述搅拌的速率为400~600 rpm/min。
优选地，所述2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:（2~14）:（5~10）:（8~14）。
所述的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物在生物材料领域中的应用。
本发明的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物侧链共聚物由带电荷极亲水的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、极疏水的甲基丙烯酸异辛酯、一般亲水的甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和一般疏水的甲基丙烯酸甲酯共聚而成。带电荷极亲水的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱能够降低四元共聚物的聚集倾向，同时具有良好的生物相容性。甲基丙烯酸异辛酯和甲基丙烯酸甲酯能够调节四元共聚物在油相中的结构分布；甲基丙烯酸低聚乙二醇酯能够调节整体的亲水性，促进氢键链的形成。
本发明的磷酸胆碱四元共聚物形成四元聚合物胶束，磷酸胆碱四元共聚物侧链同时存在极亲水基团、极疏水基团、一般亲水基团和一般疏水基团四种不同极性的基团，在极亲水环境中，磷酸胆碱极亲水基团暴露出来与极亲水环境接触；在极疏水环境中，异辛基极疏水基团暴露出来与极疏水环境接触；在一般亲水环境中，低聚乙二醇一般亲水基团暴露出来与一般亲水环境接触；在一般疏水环境中，甲基一般疏水基团暴露出来与一般疏水环境接触。
当磷酸胆碱四元共聚物使用物理方法或者化学改性进一步涂覆在生物材料表面时，改性生物材料处于不同环境，其表面的四种极性基团的微观结构分布会发生变化。在极亲水环境中，热力学作用使改性生物材料表面极亲水基团与水作用最小，极亲水基团暴露出来与水接触；在极疏水环境中，热力学作用使改性生物材料表面极疏水基团与油作用最小，极疏水基团暴露出来与油接触，一般亲水环境和一般疏水环境同理，制备得到的改性生物材料对不同环境具有访问多样性，同时具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物及其微观结构的应用能够满足生物材料的应用特性要求。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的磷酸胆碱四元共聚物的微观结构，该复合物微观结构有利于四元聚合物访问不同的环境，适用于复杂的使用环境中。在不同环境中，4种不同极性的基团微观结构会发生变化，在极亲水环境中，热力学作用使极亲水基团暴露出来与水接触；在极疏水环境中，热力学作用使疏水基团暴露出来与油接触，一般亲水环境和一般疏水环境同理。
本发明通过自由基反应合成磷酸胆碱四元共聚物，得到侧链含4种不同极性基团的四元共聚物，制备方法简单、实用性强，所用原料成本较低，来源丰富易得，易于推广。
本发明制备得到的磷酸胆碱四元共聚物能够进一步以物理方法或者化学改性涂覆在生物材料表面，使得改性生物材料具有访问多样性和良好的生物相容性。
附图说明
图1为本发明的磷酸胆碱四元共聚物的合成示意图；
图2为实施例1中2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和四元共聚物的红外谱图；
图3为实施例1的磷酸胆碱四元共聚物的核磁图谱；
图4为实施例2的磷酸胆碱四元共聚物和对比例1的含磷酸胆碱的二元共聚物的水接触角测试；
图5为实施例3的磷酸胆碱四元共聚物和对比例2的含磷酸胆碱的二元共聚物的分散性光学图片，以及人体皮肤磷脂双分子层示意图；
图6为磷酰胆碱四元共聚物微观结构原理示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
图1为本发明的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的合成示意图，制备方法如下：
称取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（0.5mmol，0.148g）、甲基丙烯酸异辛酯（3.0mmol，0.588g）、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯（4.0mmol，1.600g，平均分子量为400）、甲基丙烯酸甲酯（7mmol，0.700g）和3mL无水乙醇到拇指瓶中，使用干氮气缓慢鼓吹所得到的溶液10min。然后将拇指瓶转移到80℃的油浴中，然后称取0.001g偶氮二异丁腈（AIBN）溶解于1mL无水乙醇中，缓慢滴加到拇指瓶中，搅拌反应4h。反应结束后，将反应混合物冷却到室温，将反应混合物放入到正己烷中沉淀，将产物过滤，用去离子水和正己烷洗涤多次，得到白色稠状物的磷酸胆碱四元共聚物，其结构式为
，n=6。
图2为实施例1中2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和四元共聚物的红外谱图。图3为实施例1的磷酸胆碱四元共聚物的核磁图谱。从图2可知，四元共聚物中，1020-1200cm-1处出现C-O-C的红外吸收峰，1380cm-1和1460cm-1处出现-CH3的红外吸收峰，2900-3000cm-1处出现-N(CH3)的红外吸收峰，说明成功制备了磷酸胆碱四元共聚物。
实施例2
一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法如下：
称取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（0.5mmol，0.148g）、甲基丙烯酸异辛酯（3.0mmol，0.588g）、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯（4.0mmol，1.600g，平均分子量为400）、甲基丙烯酸甲酯（5mmol，0.500g）和3mL无水乙醇到拇指瓶中，使用干氮气缓慢鼓吹所得到的溶液10min。然后将拇指瓶转移到80℃的油浴中，然后称取0.001g偶氮二异丁腈（AIBN）溶解于1mL无水乙醇中，缓慢滴加到拇指瓶中，搅拌反应4h。反应结束后，将反应混合物冷却到室温，将反应混合物放入到正己烷中沉淀，将产物过滤，用去离子水和正己烷洗涤多次，得到白色稠状物的磷酸胆碱四元共聚物，其结构式同实施例1。
对比例1
一种含磷酸胆碱的二元共聚物的制备方法如下：称取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（1mmol，0.296g）和3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷（2mmol，0.746g）和3mL无水乙醇到拇指瓶中，使用干氮气缓慢鼓吹所得到的溶液10min。然后将拇指瓶转移到80℃的油浴中，然后称取0.001g偶氮二异丁腈（AIBN）溶解于1mL无水乙醇中，缓慢滴加到拇指瓶中，搅拌反应4h，结束后将反应混合物冷却到室温，将反应混合物放入到去离子水中沉淀，将产物过滤，用去离子水洗涤多次，制得含磷酸胆碱的二元共聚物。
图4为实施例2的四元共聚物（A）和对比例1的二元共聚物（B）的水接触角测试图。裁剪8张1×1cm的干燥A4纸，5张A4纸放于实施例2制备得到的四元共聚物的乙醇溶液中浸泡涂覆0.5h，3张A4纸放于对比例1制备得到的二元共聚物的乙醇溶液中浸泡涂覆0.5h，镊子夹出放于玻璃片表面，烘箱中50℃干燥12h。取四张干燥后的涂覆四元共聚物的A4纸分别放于水、乙醇、丙酮和正己烷溶液中浸泡5min，放于玻璃片表面烘箱中50℃干燥6h；取两张干燥后的涂覆二元共聚物的A4纸分别放于水和丙酮溶液中浸泡5min，放于玻璃片表面烘箱中50℃干燥6h。干燥后的8个样品分别测试水接触角，图4中两个编号为①的样品没有经过溶液浸泡处理，测试时同一个样品随机取5个点测试取平均值。从图4可知，涂覆四元共聚物的A4经过水溶液处理的水接触角为55°，经过丙酮溶液处理的水接触角为125°，相比与没有经过溶液处理的A4纸的水接触角为115°，水接触角变化较大；涂覆二元共聚物的A4经过水溶液处理的水接触角为87°，经过丙酮溶液处理的水接触角为110°，相比与没有经过溶液处理的A4纸的水接触角为108°，水接触角变化较小。本发明的磷酸胆碱四元共聚物使用物理方法进一步涂覆在材料表面时，改性材料处于不同环境，其表面的四种极性基团的微观结构分布会发生变化。在亲水环境中，热力学作用使改性生物材料表面亲水基团与水作用最小，极亲水基团暴露出来与水接触；在疏水环境中，热力学作用使改性生物材料表面疏水基团与油作用最小，疏水基团暴露出来与油接触。
实施例3
一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法如下：
称取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（0.5mmol，0.148g）、甲基丙烯酸异辛酯（2.0mmol，0.397g）、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯（2.5mmol，1.000g）、甲基丙烯酸甲酯（5mmol，0.500g）和3mL无水乙醇到拇指瓶中，使用干氮气缓慢鼓吹所得到的溶液10min。然后将拇指瓶转移到80℃的油浴中，然后称取0.001g偶氮二异丁腈（AIBN）溶解于1mL无水乙醇中，缓慢滴加到拇指瓶中，搅拌反应4h。反应结束后，将反应混合物冷却到室温，将反应混合物放入到正己烷中沉淀，将产物过滤，用去离子水和正己烷洗涤多次，得到白色稠状物的磷酸胆碱四元共聚物，其结构式同实施例1。
对比例2
称取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（1mmol，0.296g）和3-(异丁烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷（1.5mmol，0.600g）和3mL无水乙醇到拇指瓶中，使用干氮气缓慢鼓吹所得到的溶液10min。然后将拇指瓶转移到80℃的油浴中，然后称取0.001g偶氮二异丁腈（AIBN）溶解于1mL无水乙醇中，缓慢滴加到拇指瓶中，搅拌反应4h。结束后将反应混合物冷却到室温，将反应混合物放入到去离子水中沉淀，将产物过滤，用去离子水洗涤多次，得到的白色稠状的含磷酸胆碱的二元共聚物。
图5为实施例3磷酸胆碱四元共聚物（B）和对比例2含磷酸胆碱的二元共聚物（A）的分散性光学照片，其中，（C）为人体皮肤磷脂双分子层示意图。取2个相同规格的烧杯，分别依次加入相同体积的正己烷、水和氯仿。分别加入相同质量的红色染料于含磷酸胆碱的二元共聚物和磷酸胆碱四元共聚物的乙醇溶液中搅拌半小时，然后分别取相同体积的染色二元共聚物和四元共聚物于上述烧杯中，然后静置。从图5可知，静置三分钟后，磷酸胆碱四元共聚物已经穿过正己烷层到达水层，半小时后到达氯仿层，并且都能有良好的分散性；含磷酸胆碱的二元共聚物半小时后才有极少量到达水层，未能穿过水层到达氯仿层。说明本发明制备得到的磷酸胆碱四元共聚物胶束处于不同环境时，其表面的四种极性基团的微观结构会发生自翻转。在亲水环境中，热力学作用使磷酸胆碱四元共聚物胶束表面亲水基团与水作用最小，亲水基团暴露出来与水接触；在极疏水环境中，热力学作用使磷酸胆碱四元共聚物胶束表面极疏水基团与油作用最小，疏水基团暴露出来与油接触，比现有的含磷酸胆碱的二元共聚物有更好、更快的的访问多样性，如图6磷酰胆碱四元共聚物微观结构原理示意图所示。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物，其特征在于，其分子结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法，其特征在于，是将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯、甲基丙烯酸甲酯、偶氮二异丁腈和溶剂混合为溶液A，使用干氮气鼓吹溶液A，在60~80℃搅拌反应，将反应混合物冷却到室温，然后放入到正己烷中沉淀析出白色稠状物，用去离子水和正己烷过滤洗涤多次，在40~50℃下干燥过夜制得。
3.根据权利要求2所述的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇或乙二醇，溶剂的体积与甲基丙烯酸异辛酯，甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和甲基丙烯酸甲酯的总体积比为（1~4）:1；所述2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱和偶氮二异丁腈的质量比为（100~500）:1。
4.根据权利要求2所述的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为5~7h；所述搅拌的速率为400~600 rpm/min。
5.根据权利要求2所述的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物的制备方法，其特征在于，所述2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸低聚乙二醇酯和甲基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:（2~14）:（5~10）:（8~14）。
6.权利要求1所述的具有多重自翻转的磷酸胆碱四元共聚物在生物材料领域中的应用。
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