CN116270516A - 一种盐酸小檗碱包衣片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱包衣片剂及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：将盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂进行预混，得到混合粉末；将所述混合粉末与黏合剂溶液进行流化床制粒后干燥，得到颗粒；将所述颗粒和润滑剂进行混合后压片，得到片剂；将所述片剂进行薄膜包衣，得到所述盐酸小檗碱包衣片剂。本发明通过流化床一步造粒工艺结合薄膜包衣技术得到盐酸小檗碱包衣片剂，减少了生产制备过程和贮存过程中盐酸小檗碱在氧化、酸性环境、光照和高温等敏感条件下的暴露，所述盐酸小檗碱片剂在长期稳定性考察中盐酸小檗碱同分异构体含量无明显增长，明显改善了药物稳定性，能够为用药安全性提供保证。

Description

一种盐酸小檗碱包衣片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱包衣片剂及其制备方法。
背景技术
盐酸小檗碱(Berberine Hydrochloride)为小檗碱(Berberine)的盐酸盐形式，小檗碱又名黄连素，是一种异喹啉生物碱，是由黄连、三颗针、黄柏及其他小檗碱植物中提取出来的生物碱组成，为毛莨科植物黄连根茎中的一种主要生物碱。盐酸小檗碱为黄色结晶性无臭粉末，分子式为C20H18ClNO4，结构如式1所示：
Figure SMS_1
盐酸小檗碱具有抗菌、抗原虫、止泻和抗沙眼等作用，且抗菌谱较广，目前临床上主要用于肠道感染及菌痢等，并且在其他疾病方面也有一定治疗潜力。但越来越多的研究也指出，盐酸小檗碱治疗可引起诸多不良反应及安全性问题，这与其杂质特别是同分异构体杂质(中国专利CN115260184A)密切相关，结构如式2所示。
Figure SMS_2
在目前已上市的多个厂家盐酸小檗碱制剂中，检测到有半数以上制剂的盐酸小檗碱同分异构体杂质含量在0.611～0.735％之间，处于较高的水平，这对患者可能造成较大的用药安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸小檗碱包衣片剂及其制备方法，本发明提供的制备方法能够降低盐酸小檗碱包衣片剂中盐酸小檗碱的同分异构体杂质含量，提高安全性和稳定性。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种盐酸小檗碱包衣片剂的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂进行预混，得到混合粉末；
将所述混合粉末与黏合剂溶液进行流化床制粒后干燥，得到颗粒；
将所述颗粒和润滑剂进行混合后压片，得到片剂；
将所述片剂进行薄膜包衣，得到所述盐酸小檗碱包衣片剂。
优选地，所述盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂的质量比为(35.7～71.4)：(8～12)：(10～55)；
所述预混的时间为8～12min，转速为8～12rpm。
优选地，所述盐酸小檗碱的纯度为98wt％以上；
所述崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；
所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或多种。
优选地，所述黏合剂溶液的浓度为50～100g/L，溶剂为乙醇水溶液；
所述黏合剂溶液中的黏合剂包括羟丙纤维素和/或聚维酮；
所述盐酸小檗碱和黏合剂溶液中黏合剂的质量比为(35.7～71.4)：(1～5)。
优选地，所述流化床制粒的进风温度为45～55℃，物料温度为35～45℃，风机转速为600～1000rpm；
所述流化床制粒包括依次进行的第一制粒和第二制粒；
所述第一制粒的蠕动泵转速为1～3rpm，雾化压力为0.2～0.3MPa；所述第一制粒进行至黏合剂溶液消耗量达30～40％时结束；
所述第二制粒的蠕动泵转速为4～6rpm，雾化压力为0.2～0.3MPa；所述第二制粒进行至黏合剂溶液消耗完时结束。
优选地，所述干燥的进风温度为45～55℃，物料温度为35～45℃，风机转速为400～600rpm，时间为30～60min。
优选地，所述盐酸小檗碱和润滑剂的质量比为(35.7～71.4)：(0.5～1.5)；
所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种；
所述混合的时间为4～6min，转速为8～12rpm。
优选地，所述片剂的单片重量为130～150mg，硬度为50～100N。
优选地，所述薄膜包衣采用的包衣剂包括胃溶型薄膜包衣预混剂；
所述薄膜包衣的片床温度为40～50℃，雾化压力为0.2～0.3Mpa，喷液流量为40～160g/min，采用的包衣剂溶液的固含量为50～150g/L，分散剂为乙醇水溶液。
本发明还提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的盐酸小檗碱包衣片剂，所述盐酸小檗碱包衣片剂中盐酸小檗碱同分异构体杂质含量为0.3％以下。
本发明提供了一种盐酸小檗碱包衣片剂的制备方法，包括以下步骤：将盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂进行预混，得到混合粉末；将所述混合粉末与黏合剂溶液进行流化床制粒后干燥，得到颗粒；将所述颗粒和润滑剂进行混合后压片，得到片剂；将所述片剂进行薄膜包衣，得到所述盐酸小檗碱包衣片剂。本发明通过流化床一步造粒工艺结合薄膜包衣技术得到盐酸小檗碱包衣片剂，减少了生产制备过程和贮存过程中盐酸小檗碱在氧化、酸性环境、光照和高温等敏感条件下的暴露，所述盐酸小檗碱片剂在长期稳定性考察中盐酸小檗碱同分异构体含量无明显增长，明显改善了药物稳定性，能够为用药安全性提供保证。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸小檗碱包衣片剂的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂进行预混，得到混合粉末；
将所述混合粉末与黏合剂溶液进行流化床制粒后干燥，得到颗粒；
将所述颗粒和润滑剂进行混合后压片，得到片剂；
将所述片剂进行薄膜包衣，得到所述盐酸小檗碱包衣片剂。
在本发明中，若无特殊说明，所述原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂进行预混，得到混合粉末。
在本发明中，所述盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂的质量比优选为(35.7～71.4)：(8～12)：(10～55)，更优选为(50～71.4)：(9～11)：(10～20)。
在本发明中，所述盐酸小檗碱的纯度优选为98wt％以上，更优选>98wt％；
在本发明中，所述崩解剂优选包括交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种，更优选为交联羧甲纤维素钠和/或羧甲淀粉钠，最优选为交联羧甲纤维素钠；当所述崩解剂为上述具体选择中的多种时，本发明对所述崩解剂的配比没有任何特殊的限定。
在本发明中，所述填充剂优选包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或多种，更优选为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉和甘露醇中的一种或多种，最优选为乳糖、玉米淀粉和甘露醇中的一种或多种；当所述填充剂为上述具体选择中的多种时，本发明对所述填充剂的配比没有任何特殊的限定。
在本发明中，所述预混优选采用三维混合机进行；所述预混的时间优选为8～12min，更优选为9～11min；转速优选为8～12rpm，更优选为9～11rpm。
在本发明中，所述预混前，还优选包括将盐酸小檗碱、润滑剂、填充剂和崩解剂分别过筛；所述盐酸小檗碱和润滑剂分别过筛的筛网目数优选为50～80目，更优选为60～70目；所述填充剂和崩解剂分别过筛的筛网目数优选为60～100目，更优选为70～90目。
得到所述混合粉末后，本发明将所述混合粉末与黏合剂溶液进行流化床制粒后干燥，得到颗粒。
在本发明中，所述盐酸小檗碱和黏合剂溶液中黏合剂的质量比优选为(35.7～71.4)：(1～5)，更优选为(50～71.4)：(2～4)。
在本发明中，所述黏合剂优选包括羟丙纤维素和/或聚维酮，更优选为聚维酮；所述聚维酮优选为聚维酮k30；所述黏合剂为上述具体选择中的多种时，本发明对所述黏合剂的配比没有任何特殊的限定。在本发明中，所述黏合剂溶液的浓度优选为50～100g/L，更优选为60～90g/L，最优选为70～80g/L；溶剂优选为乙醇水溶液；所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数优选为10～30％，更优选为15～25％。
在本发明中，所述黏合剂的作用是其溶液能够在制粒过程中湿润并黏合物料。
在本发明中，所述流化床制粒的进风温度优选为45～55℃，更优选为48～52℃；物料温度优选为35～45℃，更优选为38～42℃；风机转速优选为600～1000rpm，更优选为700～900rpm；所述流化床制粒优选包括依次进行的第一制粒和第二制粒；所述第一制粒的蠕动泵转速优选为1～3rpm，更优选为2～3rpm；雾化压力优选为0.2～0.3MPa，更优选为0.25～0.3MPa；所述第一制粒优选进行至黏合剂溶液消耗量达30～40％时结束，更优选为32～38％；所述第二制粒的蠕动泵转速优选为4～6rpm，更优选为5～6rpm；雾化压力优选为0.2～0.3MPa，更优选为0.25～0.3MPa；所述第二制粒优选进行至黏合剂溶液消耗完时结束。
在本发明中，所述流化床制粒前，还优选包括预热；所述预热的进风温度优选为45～55℃，更优选为48～52℃；风机转速优选为400～600rpm，更优选为450～550rpm。本发明对所述预热的时间没有任何特殊的限定，能够使流化床制粒的物料温度达到上述温度范围即可。
在本发明中，所述干燥的进风温度优选为45～55℃，更优选为48～52℃；物料温度优选为35～45℃，更优选为38～42℃；风机转速优选为400～600rpm，更优选为450～550rpm；时间优选为30～60min，更优选为40～50min。
在本发明中，所述颗粒的干燥失重优选小于5％，更优选为0～3％。
在本发明中，所述流化床制粒和干燥的过程优选采用流化床进行。
在本发明中，所述干燥后还优选包括整粒；所述整粒优选采用过筛的方式进行；所述过筛的筛网目数优选为18～24目。
得到所述颗粒后，本发明将所述颗粒和润滑剂进行混合后压片，得到片剂。
在本发明中，所述盐酸小檗碱和润滑剂的质量比优选为(35.7～71.4)：(0.5～1.5)，更优选为(50～71.4)：(0.8～1.2)。
在本发明中，所述润滑剂优选包括硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种，更优选为硬脂酸镁和/或滑石粉，最优选为硬脂酸镁；当所述润滑剂为上述具体选择中的多种时，本发明对所述润滑剂的配比没有任何特殊的限定。
在本发明中，所述混合优选采用三维混合机进行；所述混合的时间优选为4～6min，更优选为5～6min；转速优选为8～12rpm，更优选为9～11rpm。
在本发明中，所述压片优选采用8mm浅凹冲模；所述片剂的单片重量优选为130～150mg，更优选为140～150mg；硬度优选为50～100N，更优选为60～90N，最优选为70～80N；本发明对所述压片的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式使片剂的参数达到上述范围即可。
得到所述片剂后，本发明将所述片剂进行薄膜包衣，得到所述盐酸小檗碱包衣片剂。
在本发明中，所述包衣剂优选为胃溶型薄膜包衣预混剂；所述胃溶型薄膜包衣预混剂优选包括二氧化钛和氧化铁。
在本发明中，所述包衣剂的作用是具有遮光功能。
在本发明中，所述包衣的过程优选采用高效粒包衣机进行。
在本发明中，所述薄膜包衣的片床温度优选为40～50℃，更优选为42～48℃；雾化压力优选为0.2～0.3Mpa，更优选为0.25～0.3MPa；喷液流量优选为40～160g/min，更优选为60～150g/min，最优选为80～130g/min；采用的包衣剂溶液的固含量优选为50～150g/L，更优选为80～120g/L，最优选为90～110g/L；分散剂优选为乙醇水溶液；所述乙醇水溶液中乙醇的体积分数优选为20～40％，更优选为25～35％；本发明对所述包衣的时间没有任何特殊的限定，能够使片剂增重1～5％即可。
本发明通过流化床一步造粒工艺结合薄膜包衣技术得到盐酸小檗碱包衣片剂，减少了生产制备过程和贮存过程中盐酸小檗碱在氧化、酸性环境、光照和高温等敏感条件下的暴露，所述盐酸小檗碱片剂在长期稳定性考察中盐酸小檗碱同分异构体含量无明显增长，明显改善了药物稳定性，能够为用药安全性提供保证。
本发明还提供了上述技术方案所述的制备方法制备得到的盐酸小檗碱包衣片剂，盐酸小檗碱同分异构体杂质含量为0.3％以下，更优选为0～0.2％，最优选为0～1.8％。
按照质量份数计，本发明所述盐酸小檗碱包衣片剂的组分包括：盐酸小檗碱35.7～71.4份、崩解剂8～12份、填充剂10～55份、黏合剂1～5份、润滑剂0.5～1.5份和包衣剂1～5份。
按照质量份数计，本发明所述盐酸小檗碱包衣片剂的组分优选包括盐酸小檗碱35.7～71.4份，更优选为50～71.4份。
以所述盐酸小檗碱的质量份数为基准，本发明所述盐酸小檗碱包衣片剂的组分优选包括崩解剂8～12份，优选为9～11份。
以所述盐酸小檗碱的质量份数为基准，本发明所述盐酸小檗碱包衣片剂的组分优选包括黏合剂1～5份，优选为2～4份。
以所述盐酸小檗碱的质量份数为基准，本发明所述盐酸小檗碱包衣片剂的组分优选包括填充剂10～55份，优选为10～20份。
以所述盐酸小檗碱的质量份数为基准，本发明所述盐酸小檗碱包衣片剂的组分优选包括润滑剂0.5～1.5份，优选为0.8～1.2份。
以所述盐酸小檗碱的质量份数为基准，本发明所述盐酸小檗碱包衣片剂的组分优选包括包衣剂1～5份，优选为2～4份。
本发明提供的盐酸小檗碱包衣片剂盐酸小檗碱同分异构体杂质含量低，安全性、稳定性高，还表现出良好的体外溶出性能，能够为体内生物等效提供保证。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的盐酸小檗碱包衣片剂及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1～3
盐酸小檗碱包衣片剂处方组成见表1。
表1处方组成(共制成10000片，单位g)
成分 实施例1 实施例2 实施例3
盐酸小檗碱 1000 1000 1000
玉米淀粉 232 204 176
交联羧甲纤维素钠 126 140 154
聚维酮k30 28 42 56
20％乙醇水溶液* 532 483 504
硬脂酸镁 14 14 14
胃溶型薄膜包衣预混剂 42 42 42
30％乙醇水溶液* 378 378 378
注：*表示工艺中用到并最终去除的溶剂。
制备方法如下：
(1)将纯度为98wt％的盐酸小檗碱、硬脂酸镁分别过60目筛网，将玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠分别过80目筛网，去除粗粉；
(2)按处方量，将聚维酮k30溶于体积分数为20％的乙醇水溶液中制成黏合剂溶液；
(3)预混：将玉米淀粉、盐酸小檗碱、交联羧甲纤维素钠加入三维混合机中10rpm混合10分钟；
(4)制粒：将所得混合粉末加入流化床制粒包衣机中：
a.预热：进风温度50℃，物料温度40℃，风机转速500rpm；
b1.第一流化床制粒：进风温度50℃，物料温度40℃，风机转速800rpm，蠕动泵转速2.0rpm，雾化压力0.2MPa，喷浆约200g；
b2.第二流化床制粒：进风温度50℃，物料温度40℃，风机转速800rpm，蠕动泵转速5.0rpm，雾化压力0.3MPa，喷浆至黏合剂溶液用完；
c.干燥：进风温度50℃，物料温度40℃，风机转速500rpm，干燥30min；检测颗粒干燥失重，符合要求≤5％；将干燥后颗粒过24目筛网整粒；
(5)将所得颗粒、处方量的硬脂酸镁于三维混合机中10rpm混合5分钟；使用8.0mm浅凹冲模压片，所得片剂片重140mg，硬度为50～100N；
(6)按处方量，将胃溶型薄膜包衣预混剂溶于体积分数为30％的乙醇水溶液中制成固含量为10％的包衣剂溶液，将素片置包衣锅中，控制片床温度40～50℃，雾化压力0.25Mpa，喷浆流量100g/min进行包衣，包衣增重为3％，得到所述盐酸小檗碱包衣片剂。
测试例1
盐酸小檗碱同分异构体杂质含量检测：取实施例1～3、对比例-参比制剂Kyoberin以及对比例-国内上市的四个不同厂家的盐酸小檗碱制剂市售品1～4，使用高效液相色谱法检测盐酸小檗碱同分异构体杂质的含量，结果见表2。
测试例2
稳定性检测：取实施例1～3、对比例-参比制剂Kyoberin以及对比例-国内上市的四个不同厂家的盐酸小檗碱制剂市售品1～4，在长期试验条件即温度25±2℃、相对湿度60±5％的环境下连续放置36个月，使用高效液相色谱法检测盐酸小檗碱同分异构体杂质的含量，结果见表2。
表2盐酸小檗碱同分异构体杂质含量(单位wt％)
Figure SMS_3
结果表明，本发明中实施例1～3和对比例-参比制剂Kyoberin在0天和长期试验条件下36个月内，盐酸小檗碱同分异构体杂质含量均在0.3wt％以下，且实施例1～3的杂质增长速率较对比例-参比制剂Kyoberin更慢；而对比例-市售品1～4在相同条件下的盐酸小檗碱同分异构体杂质含量均大于0.5wt％，且增长速率较快；由此可知本发明所得的盐酸小檗碱包衣片剂具有更低的盐酸小檗碱同分异构体杂质和更好的稳定性，本发明所述的盐酸小檗碱包衣片剂及其制备方法能够有效控制盐酸小檗碱同分异构体杂质含量且长期稳定。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸小檗碱包衣片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂进行预混，得到混合粉末；
将所述混合粉末与黏合剂溶液进行流化床制粒后干燥，得到颗粒；
将所述颗粒和润滑剂进行混合后压片，得到片剂；
将所述片剂进行薄膜包衣，得到所述盐酸小檗碱包衣片剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱、崩解剂和填充剂的质量比为(35.7～71.4)：(8～12)：(10～55)；
所述预混的时间为8～12min，转速为8～12rpm。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的纯度为98wt％以上；
所述崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或多种；
所述填充剂包括乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇和甘露醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述黏合剂溶液的浓度为50～100g/L，溶剂为乙醇水溶液；
所述黏合剂溶液中的黏合剂包括羟丙纤维素和/或聚维酮；
所述盐酸小檗碱和黏合剂溶液中黏合剂的质量比为(35.7～71.4)：(1～5)。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述流化床制粒的进风温度为45～55℃，物料温度为35～45℃，风机转速为600～1000rpm；
所述流化床制粒包括依次进行的第一制粒和第二制粒；
所述第一制粒的蠕动泵转速为1～3rpm，雾化压力为0.2～0.3MPa；所述第一制粒进行至黏合剂溶液消耗量达30～40％时结束；
所述第二制粒的蠕动泵转速为4～6rpm，雾化压力为0.2～0.3MPa；所述第二制粒进行至黏合剂溶液消耗完时结束。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的进风温度为45～55℃，物料温度为35～45℃，风机转速为400～600rpm，时间为30～60min。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱和润滑剂的质量比为(35.7～71.4)：(0.5～1.5)；
所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种；
所述混合的时间为4～6min，转速为8～12rpm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述片剂的单片重量为130～150mg，硬度为50～100N。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述薄膜包衣采用的包衣剂包括胃溶型薄膜包衣预混剂；
所述薄膜包衣的片床温度为40～50℃，雾化压力为0.2～0.3Mpa，喷液流量为40～160g/min，采用的包衣剂溶液的固含量为50～150g/L，分散剂为乙醇水溶液。
10.权利要求1～9任一项权利要求所述的制备方法制备得到的盐酸小檗碱包衣片剂，其特征在于，所述盐酸小檗碱包衣片剂中盐酸小檗碱同分异构体杂质含量为0.3wt％以下。
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