CN116253707A - 一种高纯度玻色因的合成方法 - Google Patents

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CN116253707A CN202310539538.9A CN202310539538A CN116253707A CN 116253707 A CN116253707 A CN 116253707A CN 202310539538 A CN202310539538 A CN 202310539538A CN 116253707 A CN116253707 A CN 116253707A
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Abstract

本发明涉及一种高纯度玻色因的合成方法，属于有机合成技术领域。现有玻色因合成方法还存在副产物难以去除、还原试剂消耗严重等缺陷。本发明以结晶性的C‑β‑D‑吡喃木糖苷‑2‑丙酮的三羧酸酯为原料，通过下面两步反应制得高纯度玻色因：第一步反应：在混合溶剂条件下，用硼氢化钠还原C‑β‑D‑吡喃木糖苷‑2‑丙酮的三羧酸酯，所用混合溶剂由氯代烃溶剂与醇类溶剂或醚类溶剂组成。第二步反应：第一步反应的产物不经分离纯化，在有机溶剂中经无机碱或有机碱催化脱去酰基保护基，再经树脂除盐和脱除溶剂，即可得到高纯度玻色因。本发明方法工艺简便，产物纯度较高，具有良好的工业应用前景。

Description

一种高纯度玻色因的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种高纯度玻色因的合成方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
玻色因（Pro-Xylane），英文国际化妆品命名（INCI）为“Hydroxypropyltetrahydropyrantriol”，即羟丙基四氢吡喃三醇，其化学结构为C-β-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷（式I）。玻色因是由欧莱雅公司发现的一种具有抗衰老活性的木糖衍生物，它可以促进细胞间糖胺聚糖、蛋白多糖的生成，重建细胞结构，增强真皮层和表皮层的连接性，提高真皮层和表皮层的结合能力，同时可以促进胶原蛋白的合成，从而达到美容抗皱的效果。2002年欧莱雅公司的国际专利WO 2002051828公开了其化学结构、制备路线和在化妆品中的应用。
Figure SMS_1
玻色因是D-木糖的衍生物，其六元环上的3个羟基的构型在反应过程中保持不变。研究表明玻色因的1-位的β-糖苷键对维持玻色因的生物活性是不可缺少的。由于羟基丙烷侧链（即糖苷配基）中7-位碳是手性碳，因此存在两个非对映异构体，即C-β-D-吡喃木糖苷-7-(S)-羟基丙烷和C-β-D-吡喃木糖苷-7-(R)-羟基丙烷（下文简称为（β,S）和（β,R）），也就是说玻色因是两个非对映异构体的混合物，比例接近50:50。Cavezza A.等，Synthesis ofPro-XylaneTM: A new biologically active C-glycoside in aqueous media，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(3): 845-849，公开了玻色因的化学合成工艺，该方法以D-木糖为原料，以氢氧化钠或碳酸氢钠为碱，水作为溶剂，在加热条件下反应得到中间体C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮（即结构式II），然后在水中用硼氢化钠还原C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮可以得到（β,S）/（β,R）（即结构式III与结构式IV，见反应式1）比例接近50:50的产物，而在甲醇中用硼氢化钠还原，产物中（β,S）/（β,R）的比例为50：50；如果在异丙醇中用硼氢化钠还原，产物中（β,S）/（β,R）的比例为60：40。由此可见，溶剂的选择对于玻色因中异构体的比例具有重要影响。除了异构体比例之外，在合成玻色因时需要解决的难题是终产品的纯度和颜色问题。合成C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮（即结构式II）的反应是在一个反应器内发生的连续多步串联反应，存在多个中间态和异构体，并且此反应条件下易于发生副反应生成副产物，上述这些化合物形成了水溶性的杂质和色素，而中间体II为粘稠物，其易溶于水，难于纯化。如果中间体II没有经过纯化就用于下一步还原，它的各种杂质和色素将被带入玻色因终产物，而玻色因也是一个水溶性很好的粘稠物，因此此工艺难于得到纯度高、无色、无味的玻色因。
Figure SMS_2
其他的国内外文献报道采用催化氢化的方法还原C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮中间产物，但是依然无法有效除去中间产物II带入的各种杂质和色素。
Figure SMS_3
专利CN113735810A采用的方法是将C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮进行衍生，得到其3,4-二羟基的缩醛或缩酮，然后使用四氢锂铝、红铝或硼氢化钠还原羰基，再经水解脱去保护基得到C-β-D-吡喃木糖苷-7-(R)-羟基丙烷，即（β,S）-型产物，但是中间产物II的3,4-二羟基的缩醛或缩酮都是油状物，其异构体仍然无法去除，而且此方法仅能选择性制得（β,S）-型玻色因，无法得到（β,S）/（β,R）比例接近50:50的产物，同时四氢锂铝和红铝价格昂贵、需要严苛的无水、超低温反应条件，不利用工业化生产。
专利CN113735811A采用的方法是将C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮进行衍生，生成三个羟基的羧酸酯，然后使用四氢锂铝、红铝或二异丁基氢化铝还原羰基和三个羧酸酯，得到S-型玻色因，但是此方法仅能制得（β,S）-型玻色因，无法得到（β,S）/（β,R）比例接近50:50的产物，同时此方法需要消耗大量的还原试剂，而四氢锂铝、红铝或二异丁基氢化铝价格昂贵，导致反应成本很高，并且四氢锂铝、红铝或二异丁基氢化铝需要严苛的无水、超低温反应条件，不利用工业化生产。
因此，开发合适的合成工艺生产（β,S）/（β,R）比例接近50:50的，而且纯度高、无色、无味的玻色因原料，是亟待解决的问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种高纯度、工艺简便的玻色因合成方法，以结晶性的C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三羧酸酯为原料，通过加入硼氢化钠还原及脱酰基保护制备。该合成工艺简便，容易在工业上实现，反应过程中不需要频繁的提纯操作，产物收率高并且具有较高的纯度，鉴于该合成方法获得的上述技术效果，本发明提供如下的技术方案：
第一方面，提供一种高纯度玻色因的合成方法，将C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三羧酸酯溶于混合有机溶剂，再加入硼氢化钠还原羰基得到中间羟基产物，碱性条件下脱除中间产物的酰基保护后制得。
所述合成路线如下：
Figure SMS_4
该方法制备得到的玻色因纯度可以达到99%以上，产物主要由C-β-D-吡喃木糖苷-7-(S)-羟基丙烷（以下称β,S）和C-β-D-吡喃木糖苷-7-(R)-羟基丙烷（以下称β,R）构成，两种异构体的摩尔比为55：45～45：55，接近1:1。
上述合成方法采用C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三羧酸酯类作为反应原料，该原料为结晶性固体，易于纯化且结晶后纯度高；上述合成路线中，R为1到3个碳原子的饱和烷基，即所述原料为C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的乙酸酯、丙酸酯、异丁酸酯或丁酸酯。
优选的方案中，所述混合有机溶剂由氯代烃与其他溶剂组成，所述氯代烃优选为二氯甲烷或氯仿；上述其他溶剂为醇类试剂或醚类试剂，其中醇类试剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇，醚类溶剂优选为四氢呋喃或二氧六环；所述氯代烃与其他溶剂的体积比为100:1～1:1，更优选为50:1～4:1。
一些实施方式中，所述混合有机溶剂由二氯甲烷、甲醇组成，体积比为5:1、10:1、20:1、30:1或40:1；
又一些实施方式中，所述混合有机溶剂由二氯甲烷、乙醇组成，体积比为5：1或20:1；
又一些实施方式中，所述混合有机溶剂由二氯甲烷、异丙醇组成，体积比为5:1或15:1；
优选的方案中，C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三羧酸酯与硼氢化钠的摩尔比为1:0.3~1:1.5，更优选为1:0.4~1:1.2；
上述还原反应过程中，原料C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三羧酸酯溶液的浓度为0.1～4 mol/L，更优选为0.5～2 mol/L；还原反应的温度为-10～30℃，更优选为-5～20℃；还原反应的时间为1～20 h，更优选为3～10 h。
上述还原反应结束后，可向反应体系中加入稀盐酸淬灭反应，并分离获取反应体系中的有机相，干燥后得到所述中间产物；根据本领域常规操作方式，为了提高反应收率，反应体系中的水相部分可加入二氯甲烷进行萃取后合并有机相干燥，分离后的有机相部分可通过无水硫酸钠进行干燥，再通过减压浓缩等方式得到中间体。
上述合成方法中，还原得到的中间产物溶于有机溶剂后在碱性条件下脱除酰基保护，所述有机溶剂优选甲醇、乙醇或四氢呋喃，所述碱性条件可通过加入有机碱或无机碱实现，所述无机碱优选为氢氧化钾或氢氧化钠；所述有机碱优选为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾；还原得到的中间产物与碱的的摩尔比优选为1:0.05~1:2，更优选为1:0.1~1:1.2；反应时间优选为1～15 h；所述反应温度优选为0～50℃。
上述脱保护反应的一种具体实施方式如下：
将中间产物溶于有机溶剂，加入无机碱或有机碱后控制温度并搅拌反应1~15h，加入酸性树脂调节反应体系pH为近中性，过滤去除树脂，脱色、除去反应体系中的有机溶剂得到玻色因。
进一步的，所述酸性树脂为强酸性阳离子交换树脂；
另外的方法，将中间产物溶于有机溶剂，加入无机碱或有机碱后控制温度并搅拌反应1~15h，加入浓盐酸调节反应体系pH为近中性，过滤去除盐，脱色、除去反应体系中的有机溶剂得到玻色因。
进一步的，所述脱色方式可以是过滤或加入吸附剂，所述吸附剂的具体实例如活性炭。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
Figure SMS_5
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、甲醇40 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入7.56克（0.2 mol）硼氢化钠，搅拌反应3 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干，得到类白色粘稠固体。MS（ESI）：m/z 319.12 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, CDCl3)：5.211-5.141 (m, 1H), 5.011-4.942 (m, 1H), 4.902-4.828 (m,1H), 4.174-3.982 (m, 2H), 3.679-3.542 (m, 1H), 3.332-3.258 (m, 1H), 2.049,2.038, 2.027 (三个单峰, 9H), 1.633-1.558 (m, 2H), 1.199 (d, 8Hz, 3H)，1.183(d, 7.6Hz, 3H)。
将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入5.4g甲醇钠（0.1mol），室温搅拌反应3h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到34.6g玻色因，纯度99.1%，两步总收率90%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为50:50。MS (ESI) m/z 193. 0 [ (M+H)+]。1HNMR (400 MHz, D2O)：4.05-3.96 (m, 1H),3.92-3.87 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H),3.39-3.10 (m, 4H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 0.5H), 1.51-1.45(m,0.5H), 1.20-1.15(m,3H)。
实施例2
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、甲醇20 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入7.56克（0.2 mol）硼氢化钠，搅拌反应3 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入5.4g甲醇钠（0.1mol），室温搅拌反应3 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到32.6g玻色因，纯度99.2%，两步总收率85%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为48:52。MS (ESI)m/z 193. 0 [ (M+H)+]。1H NMR (400 MHz, D2O)：4.04-3.95 (m, 1H), 3.92-3.87 (m,1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.39-3.10 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.65-1.58 (m,0.48H), 1.50-1.44 (m, 0.52H), 1.19-1.14 (m,3H)。
实施例3
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、甲醇10 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入7.56克（0.2 mol）硼氢化钠，搅拌反应3 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入5.4g甲醇钠（0.1mol），室温搅拌反应3 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33g玻色因，纯度99.3%，两步总收率86%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为45:55。
实施例4
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、甲醇5 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入7.56克（0.2 mol）硼氢化钠，搅拌反应3 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入5.6g氢氧化钾（0.1mol），控温0～10℃搅拌反应1 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到32.6g玻色因，纯度99.4%，两步总收率85%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为45:55。
实施例5
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、甲醇5 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入7.56克（0.2 mol）硼氢化钠，搅拌反应3 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入5.6g氢氧化钾（0.1mol），控温0～10℃搅拌反应1 h，加入浓盐酸调节pH值至6～7，浓缩后残余物加入300mL异丙醇，过滤除去盐，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到32.1g玻色因，纯度99.5%，两步总收率83%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为45:55。
实施例6
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、甲醇5 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入6克（0.16 mol）硼氢化钠，搅拌反应5 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间产物溶于200 mL乙醇，加入6.8g乙醇钠（0.1mol），室温搅拌反应5 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33.1g玻色因，纯度99.5%，两步总收率86%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为46:54。
实施例7
Figure SMS_6
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、乙醇40 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入6克（0.16 mol）硼氢化钠，搅拌反应5 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间产物溶于200 mL乙醇，加入6.8g乙醇钠（0.1mol），室温搅拌反应5 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33.18g玻色因，纯度99.3%，两步总收率86%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为51:49。
实施例8
Figure SMS_7
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷200mL、乙醇10 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三乙酸酯（V） 63.3克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入6克（0.16 mol）硼氢化钠，搅拌反应5 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间体溶于200 mL乙醇，加入6.8g乙醇钠（0.1mol），室温搅拌反应5 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33.8g玻色因，纯度99.5%，两步总收率88%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为47:53。
实施例9
Figure SMS_8
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷300mL、甲醇30 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三丙酸酯（VI） 71.7克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入6克（0.16 mol）硼氢化钠，搅拌反应6 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干，得到类白色粘稠固体。MS（ESI）：m/z 361.22 [M+H]+。
将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入5.4g甲醇钠（0.1mol），室温搅拌反应1h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33g玻色因，纯度99.3%，两步总收率86%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为55:45。
实施例10
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷300mL、甲醇10 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三丙酸酯（VI） 71.7克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入6克（0.16 mol）硼氢化钠，搅拌反应6 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入2.7g甲醇钠（0.05mol），室温搅拌反应1 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33g玻色因，纯度99.6%，两步总收率86%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为49:51。
实施例11
Figure SMS_9
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷300mL、异丙醇60 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三异丁酸酯（VII） 80.1克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入4.54克（0.12mol）硼氢化钠，搅拌反应2 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干，得到类白色粘稠固体。MS（ESI）：m/z 403.25 [M+H]+。
将得到的中间产物溶于200 mL甲醇，加入7.8 g氢氧化钾（0.14mol），室温搅拌反应1 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33.8g玻色因，纯度99.4%，两步总收率88%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为48:52。
实施例12
在500 mL的反应瓶中依次加入二氯甲烷300mL、异丙醇20 mL、C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三异丁酸酯（VII） 80.1克（0.2 mol），控温0～10℃条件下分批加入4.54克（0.12mol）硼氢化钠，搅拌反应2 h。反应结束后，控温0～10℃搅拌下缓慢加入5%的稀盐酸调节pH=5～6，室温下搅拌0.5 h，分出有机相，水相用100 mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩干。将得到的中间体溶于200 mL甲醇，加入7.8 g氢氧化钾（0.14mol），室温搅拌反应1 h，加入强酸性阳离子交换树脂调节pH值至6～7，过滤除去树脂，滤液加入1.5克活性炭，室温搅拌脱色60 min，抽滤，减压蒸除溶剂，得到33.4g玻色因，纯度99.4%，两步总收率87%。经液相色谱测定，（β,S）与（β,R）异构体的比例为45:55。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，将C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三羧酸酯溶于混合有机溶剂，再加入硼氢化钠还原得到中间体，碱性条件下脱除中间体的酰基保护后制得；所述合成路线如下：
Figure QLYQS_1
；
所述合成路线中，原料为C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的乙酸酯、丙酸酯、异丁酸酯或丁酸酯；
所述混合有机溶剂为由氯代烃与其他溶剂组成；
所述C-β-D-吡喃木糖苷-2-丙酮的三羧酸酯溶液的浓度为0.1～4 mol/L；还原反应的温度为-10～30℃；还原反应的时间为1～20 h。
2.如权利要求1所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，所述氯代烃为二氯甲烷或氯仿，其他溶剂为醇类试剂或醚类试剂，其中醇类试剂为甲醇、乙醇或异丙醇，醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环；所述氯代烃与其他溶剂的体积比为100:1～1:1。
3.如权利要求2所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，所述混合有机溶剂由二氯甲烷、甲醇组成，体积比为5:1、10:1、20:1、30:1或40:1。
4.如权利要求3所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，所述混合有机溶剂由二氯甲烷、乙醇组成，体积比为5:1或20:1。
5.如权利要求2所述高纯度玻色因的合成方法，所述混合有机溶剂由二氯甲烷、异丙醇组成，体积比为5:1或15:1。
6. 如权利要求1所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，还原得到的中间体溶于有机试剂后在碱性条件下脱除酰基保护，所述有机试剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，所述碱性条件通过加入有机碱或无机碱实现，所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述有机碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾；反应时间为1～15 h，反应温度为5～50℃。
7.如权利要求6所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，有机碱为甲醇钠、有机试剂为甲醇；
或有机碱为乙醇钠、有机试剂为乙醇。
8.如权利要求6所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，所述脱除酰基保护反应的具体步骤如下：
将中间体溶于有机溶剂，加入无机碱或有机碱后控制温度并搅拌反应1~15h，加入酸性树脂调节反应体系pH为中性，过滤去除树脂，脱色、除去反应体系中的有机溶剂得到玻色因。
9.如权利要求8所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，所述酸性树脂为强酸性阳离子交换树脂。
10.如权利要求8所述高纯度玻色因的合成方法，其特征在于，所述脱色方式为过滤或加入吸附剂，所述吸附剂为活性炭。
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