CN116251226A - 一种不透射线显影栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

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CN116251226A CN202211370841.2A CN202211370841A CN116251226A CN 116251226 A CN116251226 A CN 116251226A CN 202211370841 A CN202211370841 A CN 202211370841A CN 116251226 A CN116251226 A CN 116251226A
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Abstract

本申请涉及材料领域，具体而言，涉及一种不透射线显影栓塞微球及其制备方法。一种不透射线显影栓塞微球，包括：通过共价键偶联的含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物的聚合物微球；相对于现有技术中常见的显影栓塞微球，例如以三碘苯甲醛为显影剂，与聚乙烯醇微球通过共价键得到的显影栓塞微球，本申请的不透射线显影栓塞微球，结构更加稳定。

Description

一种不透射线显影栓塞微球及其制备方法
技术领域
本申请涉及材料领域，具体而言，涉及一种不透射线显影栓塞微球及其制备方法。
背景技术
栓塞微球在介入治疗中应用广泛。通常作为辅助治疗血管栓塞等。
栓塞微球通常在影像设备的帮助下，通过血流截止的影像信息判断栓塞微球的位置以及栓塞的位置。
目前，常用的显影栓塞微球是以三碘苯甲醛为显影剂与聚乙烯醇微球通过共价键得到的。
然而，由于三碘苯甲醛增加了显影栓塞微球的疏水性，和增加了主链的刚性，使得微球载药能力和载药速度下降。
专利CN114262279A报道了一种N-(2,2-二乙氧基丙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺制备显影栓塞微球的方法，酰胺键的引入改善了微球的亲水性能。但由于该化合物在高温或者酸性条件下不稳定，难以制得高含碘量的显影微球，此外降解产物也可能对身体产生毒性。
发明内容
本申请实施例的目的在于提供一种不透射线显影栓塞微球及其制备方法，通过在显影剂的酰胺基上引入侧基，提高了微球的稳定性，降低了杂质。
第一方面，本申请提供一种不透射线显影栓塞微球，包括：通过共价键偶联的含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物的聚合物微球；且聚合物微球包含以下结构：
Figure BDA0003925441340000021
其中，R1＝1～4个碳的烷基，R2＝1～3个碳的烷基。
相对于现有技术中常见的显影栓塞微球，N-(2,2-二乙氧基丙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺为显影剂，与聚乙烯醇微球通过共价键得到的显影栓塞微球，本申请的不透射线显影栓塞微球亲水性更好，结构更加稳定、碘含量更高。
在本申请的其他实施例中，显影剂优包含以下结构中的至少一种：
Figure BDA0003925441340000022
其中，R3优选为1～4个碳的烷基，更优选为甲基或乙基。
在本申请的其他实施例中，显影剂为以下结构中的至少一种：
Figure BDA0003925441340000031
在本申请的其他实施例中，上述的不透射线显影栓塞微球的碘含量大于等于140mg/mL。
在本申请的其他实施例中，不透射线显影栓塞微球的碘含量143mg/mL～185mg/mL。
第二方面，本申请提供一种不透射线显影栓塞微球的制备方法，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应；使含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物通过共价键偶联，形成聚合物微球，并使聚合物微球包含以下结构：
Figure BDA0003925441340000032
其中，R1＝2～3个碳的烷基，R2＝1～3个碳的烷基。
在本申请的其他实施例中，制备上述显影剂的方法，其化学反应过程如下：
Figure BDA0003925441340000041
其中，R1＝2～3个碳的烷基，R2＝1～3个碳的烷基。
在本申请的其他实施例中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将聚乙烯醇微球干球溶胀后与含碘的显影剂、带有磺酸基的水溶性聚合物反应。
在本申请的其他实施例中，将聚乙烯醇微球干球溶胀，包括：
将聚乙烯醇微球与二甲基亚砜溶液混合进行溶胀。
在本申请的其他实施例中，带有磺酸基的水溶性聚合物选择甲磺酸。
在本申请的其他实施例中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
按照以下配比进行反应，含碘的显影剂：聚乙烯醇微球：带有磺酸基的水溶性聚合物为(5-10)g：(2-6)g：(0.5-2)ml。
在本申请的其他实施例中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物在50℃-70℃反应40h-60h。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。
因此，以下对本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
发明人发现，现有技术中常见的显影栓塞微球，N-(2,2-二乙氧基丙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺为显影剂，与聚乙烯醇微球通过共价键得到的显影栓塞微球等，当其结构中没有侧基时，显影栓塞微球的结构稳定性差，但是当其结构中引入四个以上碳的侧基时，显影栓塞微球的碘含量难以达到100mg/mL，并且亲水性差。
基于此，本申请实施方式提供一种不透射线显影栓塞微球，包括：通过共价键偶联的含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物的聚合物微球；且聚合物微球包含以下结构：
Figure BDA0003925441340000051
其中，R1＝1～3个碳的烷基，R2＝1～3个碳的烷基。
相对于现有技术中常见的显影栓塞微球，例如以三碘苯甲醛为显影剂，与聚乙烯醇微球通过共价键得到的显影栓塞微球，本申请的不透射线显影栓塞微球，结构更加稳定、弹性更好、碘含量更高、且亲水性更好。
在本申请的其他实施例中，显影剂优包含以下结构中的至少一种：
Figure BDA0003925441340000061
其中，R3优选为1～4个碳的烷基，更优选为甲基或乙基。
在本申请的其他实施例中，制备上述显影剂的方法，其化学反应过程如下：
Figure BDA0003925441340000062
其中，R3优选为1～4个碳的烷基，更优选为甲基或乙基。
进一步地，在本申请一些实施方式中，上述的含碘的显影剂为以下结构中的至少一种：
Figure BDA0003925441340000071
示例性地，在本申请一些实施方式中，上述的含碘的显影剂为N-(2,2-二乙氧基丙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺、N-(2,2-二乙氧基丙基)-甲基-2,3,5-三碘苯甲酰胺、N-(2,2-二乙氧基丁基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺中的任意一个。
示例性地，在本申请一些实施方式中，上述的含碘的显影剂为以上结构两种的混合物。
示例性地，在本申请一些实施方式中，上述的含碘的显影剂为以上显影剂三者的混合物。
进一步地，在本申请一些实施方式中，上述在本申请的其他实施例中，上述的不透射线显影栓塞微球的碘含量大于等于140mg/mL。
进一步地，在本申请一些实施方式中，不透射线显影栓塞微球的碘含量143mg/mL～185mg/mL。
示例性地，上述的不透射线显影栓塞微球的碘含量为150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL、165mg/mL、170mg/mL、175mg/mL、180mg/mL或者185mg/mL。
在本申请一些实施方式提供一种不透射线显影栓塞微球的制备方法，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应；使含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物通过共价键偶联，形成聚合物微球，并使聚合物微球包含以下结构：
Figure BDA0003925441340000081
其中，R1＝2～3个碳的烷基，R2＝H或者1～3个碳的烷基。
进一步地，在本申请一些实施方式中，不透射线显影栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、制备聚乙烯醇微球。
进一步地，在本申请一些实施方式中，聚乙烯醇微球的制备步骤包括：
将聚乙烯醇(PVA)与N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)反应，得到大分子聚乙烯醇单体。然后将制得的大分子聚乙烯醇单体与丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶液混合，制得水相。
采用乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素，制得油相。
将水相和油相混合，制得聚乙烯醇微球。
进一步地，在本申请一些实施方式中，上述将聚乙烯醇(PVA)与N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)反应包括：
将PVA溶解后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，然后加入浓盐酸反应。
进一步可选地，将PVA溶解后加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，然后加入浓盐酸反应包括：
将15g的PVA，升温至95℃溶解，降至室温；加入0.7654g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，随后加入10mL浓盐酸，反应在室温进行14小时。
进一步可选地，上述将聚乙烯醇(PVA)与N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)反应后，还向体系中加入氢氧化钠溶液中和。
进一步可选地，使用2.5M的氢氧化钠溶液中和至体系pH＝7。
示例性地，在一些具体的实施例中，在装有顶置式机械搅拌250ml三口瓶中加入100mL纯化水，加入约15g的PVA(型号1888)，升温至95℃溶解，降至室温；加入0.7654g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，随后加入10mL浓盐酸，反应在室温进行14小时，然后使用2.5M的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，得到大分子聚乙烯醇单体溶液。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将制得的大分子聚乙烯醇单体与丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶液混合，包括：
将制得的大分子聚乙烯醇单体与丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶液混合，还加入过硫酸钾，得到水相。
示例性地，在一些具体的实施例中，将8.61g的丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶于60ml水中，加入160g大分子聚乙烯醇单体溶液，加入1.5g过硫酸钾，得到水相。
进一步地，在本申请一些实施方式中，采用乙酸丁酯和醋酸丁酸纤维素，包括：
将600mL乙酸丁酯与18g醋酸丁酸纤维素混合制得油相。
示例性地，在装有顶置式机械搅拌1L三口瓶中加入600mL乙酸丁酯，加入18g醋酸丁酸纤维素溶解，得到油相。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将水相和油相混合，制得聚乙烯醇微球，包括：
在转动搅拌的条件下，将水相滴加至油相中，滴加完毕后升温至55℃，加入2.2ml四甲基乙二胺，反应8h。
进一步可选地，转动搅拌时转速设为400rpm。
进一步地，将上述制得的聚乙烯醇微球纯化干燥。
上述的纯化干燥可以采用本领域常规的纯化干燥方法进行。
步骤S2、将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应。
通过将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应；使含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物通过共价键偶联，形成聚合物微球，并使聚合物微球包含以下结构：
Figure BDA0003925441340000101
其中，R1＝2～3个碳的烷基，R2＝H或者1～3个碳的烷基。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将聚乙烯醇微球干球溶胀后与含碘的显影剂、带有磺酸基的水溶性聚合物反应。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将聚乙烯醇微球干球溶胀，包括：
将聚乙烯醇微球与二甲基亚砜溶液(DMSO)混合进行溶胀。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将聚乙烯醇微球干球溶胀，包括：
按照(2-5)g聚乙烯醇微球干球：(100-150)ml二甲基亚砜溶液进行溶胀。
示例性地，对前述步骤S1制得的4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应时，带有磺酸基的水溶性聚合物选择甲磺酸。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
按照以下配比进行反应，含碘的显影剂：聚乙烯醇微球：带有磺酸基的水溶性聚合物为(5-10)g：(2-6)g：(0.5-2)ml。
进一步可选地，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
按照以下配比进行反应，含碘的显影剂：聚乙烯醇微球：带有磺酸基的水溶性聚合物为(6-9)g：(2-5)g：(0.6-1.9)ml。
示例性地，按照以下配比进行反应，含碘的显影剂：聚乙烯醇微球：带有磺酸基的水溶性聚合物为(6g、7g、8g或者9g)：(2g、3g、4g或者5g)：(0.6ml、0.8ml、1ml、1.2ml、1.5ml或者1.8ml)。
进一步地，在本申请一些实施方式中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物在50℃-70℃反应40h-60h。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物在51℃-69℃反应41h-59h。
进一步可选地，在本申请一些实施方式中，将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物在52℃-68℃反应42h-58h。
示例性地，将含碘的显影剂、聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物在54℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或者67℃反应45h、48h、50h、52h、55h或者57h。
采用本申请方法制得的不透射线显影栓塞微球，结构更加稳定、弹性更好、碘含量更高、且亲水性更好。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
提供一种不透射线显影栓塞微球，按照以下步骤制备：
(1)、在装有顶置式机械搅拌250ml三口瓶中加入100mL纯化水，加入约15g的PVA(型号1888)，升温至95℃溶解，降至室温；加入0.7654g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，随后加入10mL浓盐酸，反应在室温进行14小时，然后使用2.5M的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，得到大分子聚乙烯醇单体溶液；8.61g的丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶于60ml水中，加入160g大分子聚乙烯醇单体溶液，加入1.5g过硫酸钾，得到水相；
在装有顶置式机械搅拌1L三口瓶中加入600mL乙酸丁酯，加入18g醋酸丁酸纤维素溶解，得到油相；
转速设为400rpm，将水相滴加至水相中；滴加完毕后升温至55℃，加入2.2ml四甲基乙二胺，反应8h。经过一系列纯化干燥得到原料干球。
(2)分子1的合成：
Figure BDA0003925441340000131
氮气保护下，在250mL的单口反应瓶中加入2,3,5-三碘苯甲酸(10g,20.01mmol,1.0eq)、无水DMF(32mL)、无水DCM(23mL)，(无水DMF与无水DCM质量比为1:1)搅拌溶解后，控温5℃下，加入HATU(9.13g,24.01mmol,1.2eq)，加毕，继续搅拌10-20min，然后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(2.86g,24.01mmol,1.2eq)，然后缓慢滴加三乙胺(6.07g,60.02mmol,3.0eq)，加毕，继续控温5℃下，反应1h。TLC监控，反应完全，进行后处理。向250mL单口瓶中加入60mL水，然后搅拌30min。停止搅拌，用EA萃取两遍，有机相用盐水洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，过柱纯化，收集目标产物，浓缩得到产物12g(收率：90.7％)，淡黄色油状物(纯度98.98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
(3)、选用分子1作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的N-(2,2-二乙氧基丙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
实施例2
提供一种不透射线显影栓塞微球，按照以下步骤制备：
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)和(3)，具体地，步骤(2)如下：
分子2的合成方法：
(2)分子2的合成
Figure BDA0003925441340000141
氮气保护下，在250mL的单口反应瓶中加入1,3,5-三碘苯甲酸(10g,20.01mmol,1.0eq)、无水DMF(32mL)、无水DCM(23mL)，(无水DMF与无水DCM质量比为1:1)搅拌溶解后，控温5℃下，加入HATU(9.13g,24.01mmol,1.2eq)，加毕，继续搅拌10-20min，然后加入甲氨基乙醛缩二甲醇(2.86g,24.01mmol,1.2eq)，然后缓慢滴加三乙胺(6.07g,60.02mmol,3.0eq)，加毕，继续控温5℃下，反应1h。TLC监控，反应完全，进行后处理。向250mL单口瓶中加入60mL水，然后搅拌30min。停止搅拌，用EA萃取两遍，有机相用盐水洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，过柱纯化，收集目标产物，浓缩得到产物12g(收率：90.7％)，淡黄色油状物(纯度98.98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
选用分子3作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的分子2，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
实施例3
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)和(3)，具体地，步骤(2)如下：
分子3的合成方法：
(2)分子3的合成
Figure BDA0003925441340000151
氮气保护下，在250mL的单口反应瓶中加入1,3,5-三碘苯甲酸(10g,20.01mmol,1.0eq)、无水DMF(32mL)、无水DCM(23mL)，(无水DMF与无水DCM质量比为1:1)搅拌溶解后，控温5℃下，加入HATU(9.13g,24.01mmol,1.2eq)，加毕，继续搅拌10-20min，然后加入丙氨基乙醛缩二甲醇(3.53g,24.01mmol,1.2eq)，然后缓慢滴加三乙胺(6.07g,60.02mmol,3.0eq)，加毕，继续控温5℃下，反应1h。TLC监控，反应完全，进行后处理。向250mL单口瓶中加入60mL水，然后搅拌30min。停止搅拌，用EA萃取两遍，有机相用盐水洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，过柱纯化，收集目标产物，浓缩得到产物12g(收率：90.7％)，淡黄色油状物(纯度98.98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
选用分子3作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的分子2，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
实施例4
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)和(3)，具体地，步骤(2)如下：
分子4的合成方法：
(2)分子4的合成
Figure BDA0003925441340000161
氮气保护下，在250mL的单口反应瓶中加入1,3,5-三碘苯甲酸(10g,20.01mmol,1.0eq)、无水DMF(32mL)、无水DCM(23mL)，(无水DMF与无水DCM质量比为1:1)搅拌溶解后，控温5℃下，加入HATU(9.13g,24.01mmol,1.2eq)，加毕，继续搅拌10-20min，然后加入甲氨基丙醛缩二乙醇(3.87g,24.01mmol,1.2eq)，然后缓慢滴加三乙胺(6.07g,60.02mmol,3.0eq)，加毕，继续控温5℃下，反应1h。TLC监控，反应完全，进行后处理。向250mL单口瓶中加入60mL水，然后搅拌30min。停止搅拌，用EA萃取两遍，有机相用盐水洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，过柱纯化，收集目标产物，浓缩得到产物12g(收率：90.7％)，淡黄色油状物(纯度98.98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
选用分子4作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的分子2，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
实施例5
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)和(3)，具体地，步骤(2)如下：
分子5的合成方法：
(2)分子5的合成
Figure BDA0003925441340000171
氮气保护下，在250mL的单口反应瓶中加入1,3,5-三碘苯甲酸(10g,20.01mmol,1.0eq)、无水DMF(32mL)、无水DCM(23mL)，(无水DMF与无水DCM质量比为1:1)搅拌溶解后，控温5℃下，加入HATU(9.13g,24.01mmol,1.2eq)，加毕，继续搅拌10-20min，然后加入甲氨基丁醛缩二甲醇(3.53g,24.01mmol,1.2eq)，然后缓慢滴加三乙胺(6.07g,60.02mmol,3.0eq)，加毕，继续控温5℃下，反应1h。TLC监控，反应完全，进行后处理。向250mL单口瓶中加入60mL水，然后搅拌30min。停止搅拌，用EA萃取两遍，有机相用盐水洗两遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，过柱纯化，收集目标产物，浓缩得到产物12g(收率：90.7％)，淡黄色油状物(纯度98.98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
选用分子5作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的分子2，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
对比例1
提供一种不透射线显影栓塞微球，按照以下步骤制备：
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)和(3)，具体地，步骤(2)如下：
氮气保护下，在500mL的单口反应瓶中依次加入2,3,5-三碘苯甲酸(50g,100.04mmol,1.0eq)、无水THF(200mL)搅拌溶解后，再缓慢加入氯化亚砜(71.41g,600.23mmol,6.0eq)，升温到70℃让其回流反应3hr后，TLC监控(取少量反应液用甲醇淬灭)原料反应完全后，把反应液直接浓缩至干得到灰白色酰氯固体；同时在另一个500mL的三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入氨基乙醛缩二甲醇(12.62g,120.05mmol,1.2eq)、无水DCM(200mL)、三乙胺(50.61g,500.19mmol,5.0eq)，然后降温到-5～0℃下，缓慢滴加上面制备好的酰氯溶液(用150mL的无水DCM溶解制备好的酰氯固体)，加完后，移到室温让其反应1.5hr后，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入200mL的水淬灭反应，然后萃取分层，留有机相，有机相浓缩至干后，再加入600mL EA让其溶液后，再用水(200mL×3)洗涤三次后，留有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有150mL的EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼再在45℃下真空干燥2hr后，即得到目标产物35g，白色固体(纯度98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
步骤(3)
选用N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
对比例2
提供一种不透射线显影栓塞微球，按照以下步骤制备：
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)，具体地，步骤(2)如下：
氮气保护下，在500mL的单口反应瓶中依次加入2,3,5-三碘苯甲酸(50g,100.04mmol,1.0eq)、无水THF(200mL)搅拌溶解后，再缓慢加入氯化亚砜(71.41g,600.23mmol,6.0eq)，升温到70℃让其回流反应3hr后，TLC监控(取少量反应液用甲醇淬灭)原料反应完全后，把反应液直接浓缩至干得到灰白色酰氯固体；同时在另一个500mL的三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入氨基乙醛缩二甲醇(12.62g,120.05mmol,1.2eq)、无水DCM(200mL)、三乙胺(50.61g,500.19mmol,5.0eq)，然后降温到-5～0℃下，缓慢滴加上面制备好的酰氯溶液(用150mL的无水DCM溶解制备好的酰氯固体)，加完后，移到室温让其反应1.5hr后，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入200mL的水淬灭反应，然后萃取分层，留有机相，有机相浓缩至干后，再加入600mL EA让其溶液后，再用水(200mL×3)洗涤三次后，留有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有150mL的EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼再在45℃下真空干燥2hr后，即得到目标产物35g，白色固体(纯度98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
步骤3如下：
选用N-(2,2-二甲氧基乙基)-1,3,5-三碘苯甲酰胺作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的N-(2,2-二甲氧基己基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
对比例3
提供一种不透射线显影栓塞微球，按照以下步骤制备：
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)和(3)，具体地，步骤(2)如下：
氮气保护下，在500mL的单口反应瓶中依次加入2,3,5-三碘苯甲酸(50g,100.04mmol,1.0eq)、无水THF(200mL)搅拌溶解后，再缓慢加入氯化亚砜(71.41g,600.23mmol,6.0eq)，升温到70℃让其回流反应3hr后，TLC监控(取少量反应液用甲醇淬灭)原料反应完全后，把反应液直接浓缩至干得到灰白色酰氯固体；同时在另一个500mL的三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入氨基丙醛缩二乙醇(17.67g,120.05mmol,1.2eq)、无水DCM(200mL)、三乙胺(50.61g,500.19mmol,5.0eq)，然后降温到-5～0℃下，缓慢滴加上面制备好的酰氯溶液(用150mL的无水DCM溶解制备好的酰氯固体)，加完后，移到室温让其反应1.5hr后，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入200mL的水淬灭反应，然后萃取分层，留有机相，有机相浓缩至干后，再加入600mL EA让其溶液后，再用水(200mL×3)洗涤三次后，留有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有150mL的EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼再在45℃下真空干燥2hr后，即得到目标产物35g，白色固体(纯度98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
步骤3如下
选用N-(2,2-二乙氧基丙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的N-(2,2-二乙氧基丙基)-1,3,5-三碘苯甲酰胺，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
对比例4
与实施例1的步骤(1)相同，所不同之处，在于步骤(2)和(3)，具体地，步骤(2)如下：
氮气保护下，在500mL的单口反应瓶中依次加入2,3,5-三碘苯甲酸(50g,100.04mmol,1.0eq)、无水THF(200mL)搅拌溶解后，再缓慢加入氯化亚砜(71.41g,600.23mmol,6.0eq)，升温到70℃让其回流反应3hr后，TLC监控(取少量反应液用甲醇淬灭)原料反应完全后，把反应液直接浓缩至干得到灰白色酰氯固体；同时在另一个500mL的三口烧瓶中，氮气保护下，依次加入氨基丁醛缩二甲醇(17.67g,120.05mmol,1.2eq)、无水DCM(200mL)、三乙胺(50.61g,500.19mmol,5.0eq)，然后降温到-5～0℃下，缓慢滴加上面制备好的酰氯溶液(用150mL的无水DCM溶解制备好的酰氯固体)，加完后，移到室温让其反应1.5hr后，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入200mL的水淬灭反应，然后萃取分层，留有机相，有机相浓缩至干后，再加入600mL EA让其溶液后，再用水(200mL×3)洗涤三次后，留有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有150mL的EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼再在45℃下真空干燥2hr后，即得到目标产物35g，白色固体(纯度98％)。经LCMS，HPLC和HNMR表征。
步骤(3)
选用N-(2,2-二甲氧基丁基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺作为显影剂：在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的N-(2,2-二乙氧基丙基)-1,3,5-三碘苯甲酰胺，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
实验例1
对实施例1-2以及对比例1-4提供的不透射线显影栓塞微球的性能进行检测，检测结果见表1。
含碘量的检测步骤：
灭菌前三碘酰胺灭菌后三碘苯甲酰胺含量的检测用高效液相测定。
表1
Figure BDA0003925441340000231
从上述表1的结果可以看出，通过引入侧基，微球的反应效率明显提升，碘含量明显升高。此外侧基的引入也提高了微球在灭菌条件下的稳定性，灭菌后生成的杂质明显降低。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种不透射线显影栓塞微球，其特征在于，包括：通过共价键偶联的含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物的聚合物微球；且所述聚合物微球包含以下结构中的至少一种：
Figure FDA0003925441330000011
其中，R1＝1～4个碳的烷基，R2＝1～3个碳的烷基。
2.根据权利要求1所述的不透射线显影栓塞微球，其特征在于，
所述显影剂包括以下结构中的至少一种：
Figure FDA0003925441330000012
其中，R3优选为1～4个碳的烷基，更优选为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的不透射线显影栓塞微球，其特征在于，
所述含碘的显影剂为以下结构中的至少一种：
Figure FDA0003925441330000021
4.根据权利要求1-3任一项所述的不透射线显影栓塞微球，其特征在于，
所述不透射线显影栓塞微球的碘含量大于140mg/mL。
5.权利要求1-4任一项所述的不透射线显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应；使所述含碘的显影剂、所述聚乙烯醇微球和所述带有磺酸基的水溶性聚合物通过共价键偶联，形成聚合物微球，并使所述聚合物微球包含以下结构中的至少一种：
Figure FDA0003925441330000022
其中，R1＝2～3个碳的烷基，R2＝1～3个碳的烷基。
6.根据权利要求5所述的不透射线显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将聚乙烯醇微球干球溶胀后与所述含碘的显影剂、所述带有磺酸基的水溶性聚合物反应。
7.根据权利要求6所述的不透射线显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述将聚乙烯醇微球干球溶胀，包括：
将所述聚乙烯醇微球与二甲基亚砜溶液混合进行溶胀。
8.根据权利要求5所述的不透射线显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述带有磺酸基的水溶性聚合物选择甲磺酸。
9.根据权利要求5所述的不透射线显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
按照以下配比进行反应，所述含碘的显影剂：所述聚乙烯醇微球：所述带有磺酸基的水溶性聚合物为(5-10)g：(2-6)g：(0.5-2)ml。
10.根据权利要求5所述的不透射线显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，
所述将含碘的显影剂、聚乙烯醇微球和带有磺酸基的水溶性聚合物发生交联反应，包括：
将含碘的显影剂、聚乙烯醇和带有磺酸基的水溶性聚合物在50℃-70℃反应40h-60h。
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