CN116251168A - 一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本公开提供了一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法。具体的，本公开提供了一种组合物，包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐和甘露醇，该组合物具有优越的稳定性。

Description

一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法
技术领域
本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
目前用于治疗真菌感染的可利用的药物包括两性霉素B，一种与真菌膜甾醇相互作用的大环内酯多烯：氟胞嘧啶，一种与真菌蛋白和DNA生物合成相互作用的氟嘧啶，和多种抑制真菌膜-甾醇生物合成的唑类抗真菌药物(例如酮康唑、伊曲康唑，和氟康唑)(Alexander et al.,Drugs,54:657,1997)。即使两性霉素B具有宽的活性范围并被视为抗真菌疗法的“金标准”，其应用因输注相关的反应和肾毒性而受到限制(Warnock,J.Antimicrob.Chemother.,41:95,1998)。由于耐药性微生物的发展及其窄的活性谱，氟胞嘧啶的使用也受到限制。唑类抗真菌药的广泛使用正引起假丝酵母菌种(Candida spp)的临床耐药株的出现。
棘白菌素类药物是一类全新的抗真菌药，其通常包含环状六肽和亲脂性尾部，其中的后者通过酰胺键连接于六肽核心。这类药物通过非竞争性抑制β-1,3-葡萄糖合成酶，干扰真菌细胞壁β-1,3-葡萄糖的合成，导致真菌细胞壁渗透性改变，细胞溶解死亡。由于人类细胞不含有细胞壁，而真菌细胞有细胞壁，棘白菌素类抗真菌药物可直接作用于真菌细胞壁成分，所以该类药对人体的毒性较低，是迄今为止安全性最高的一类抗真菌药物。
WO2021110125公开了一种新型结构的棘白菌素类药物，如式I所示化合物，其化学名为(R)-2-((((2R,6S,9S,11R,12R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-23-((1S,2S)-1,2-二羟基-2-(4-羟苯基)乙基)-2,11,15-三羟基-6,20-双((R)-1-羟乙基)-16-甲基-5,8,14,19,22,25-六氧-9-(4”-(戊氧基)-[1,1':4',1”-三联苯基]-4-甲酰胺基)二十四氢-1H-二吡咯烷基[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]六氮杂环二十一烷-12-基)氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓，
Figure BDA0003989669000000021
为了满足患者用药需求，需要将上述化合物(R)-2-((((2R,6S,9S,11R,12R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-23-((1S,2S)-1,2-二羟基-2-(4-羟苯基)乙基)-2,11,15-三羟基-6,20-双((R)-1-羟乙基)-16-甲基-5,8,14,19,22,25-六氧-9-(4”-(戊氧基)-[1,1':4',1”-三联苯基]-4-甲酰胺基)二十四氢-1H-二吡咯烷基[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]六氮杂环二十一烷-12-基)氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓或其可药用盐制备成合适的制剂，需要其具有良好的制剂稳定性。
发明内容
本公开目的在于提供一种包含活性成分式I所示化合物或其可药用盐的药物组合物，其中式I所示化合物的化合物名为：(R)-2-((((2R,6S,9S,11R,12R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-23-((1S,2S)-1,2-二羟基-2-(4-羟苯基)乙基)-2,11,15-三羟基-6,20-双((R)-1-羟乙基)-16-甲基-5,8,14,19,22,25-六氧-9-(4”-(戊氧基)-[1,1':4',1”-三联苯基]-4-甲酰胺基)二十四氢-1H-二吡咯烷基[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]六氮杂环二十一烷-12-基)氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓，该组合物具有良好的制剂稳定性。
Figure BDA0003989669000000022
本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含活性成分式I所示化合物或其可药用盐和甘露醇。
在某些实施方案中，所述所述活性成分式I所示化合物或其可药用盐与甘露醇的重量比为1:0.1-10，优选1:0.5-5，非限制性实施例包括：1:0.5、1:0.6、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.4、1:3.6、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.4、1:4.6、1:4.8、1:5或任意两者数之间任意值。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包含缓冲体系，缓冲体系选自磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、硼酸盐、碳酸盐、醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、组氨酸盐中的一种或多种，优选醋酸盐缓冲体系。
在某些实施方案中，所述药物组合物的pH为4-8，优选4.5-7，非限制性实施例包括：4.5、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0或任意两者数之间任意值。
在某些实施方案中，药物组合物中活性成分或其可药用盐的含量为5-300mg/ml，优选10-250mg/ml，非限制实施例包括：10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250mg/ml或任意两者数之间任意值。
本公开提供了一种药物组合物，其包含：
10-250mg/ml活性成分式I所示化合物或其可药用盐；
甘露醇，其中所述活性成分或其可用药盐与甘露醇的重量比为1:0.5-5；
缓冲体系，所述缓冲体系选自醋酸盐缓冲体系；
其中所述组合物的pH为4.5-7。
本公开药物组合物还可以进一步包含其他的药用辅料，例如增溶剂、助溶剂、等渗调节剂、吸附剂、络合剂等。
本公开提供的药物组合物可以是固体，也可以是液体，其中固体形式的药物组合物往往是通过冻干液体形式的组合物得到或者说经过复溶或重构可以得到液体形式的组合物。液体形式的药物组合物可以为溶液形式、混悬液形式，优选为溶液形式。在某些实施方案中，液体组合物是由冻干组合物复溶或重构得到或者是冻干前的液体组合物。在某些实施方案中，固体组合物，其复溶或重构得到前述药物组合物。
本公开中“可药用盐”是指(R)-2-((((2R,6S,9S,11R,12R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-23-((1S,2S)-1,2-二羟基-2-(4-羟苯基)乙基)-2,11,15-三羟基-6,20-双((R)-1-羟乙基)-16-甲基-5,8,14,19,22,25-六氧-9-(4”-(戊氧基)-[1,1':4',1”-三联苯基]-4-甲酰胺基)二十四氢-1H-二吡咯烷基[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]六氮杂环二十一烷-12-基)氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，具有应有的生物活性。
在某些实施方案中，可药用盐选自乙酸盐。
本公开提供的前述药物组合物在制备治疗和/或预防真菌感染的药物中的用途。
本公开提供的前述药物组合物在制备用于预防、稳定或抑制真菌生长或杀死真菌的药物中的用途。
本公开提供的药物组合物用作药物。所述药物可用于预防、稳定或抑制真菌生长或杀死真菌。
本公开提供了一种预防、稳定或抑制真菌生长或杀死真菌的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的所述药物组合物。
本公开提供一种制备前述药物组合物的方法，包括将活性成分式I所示化合物与甘露醇溶液混合的步骤。
在某些实施方案中，还进一步包括调节pH和冻干的步骤。
本公开提供的药物组合物具有良好的稳定性，所述组合物在40℃条件稳定箱中闭口存放14天，相较于第0天，组合物中杂质1(RRT为0.94)含量增长幅度不大于0.05％，非限制实施例包括不大于：0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％。
本公开提供的药物组合物具有良好的稳定性，所述组合物在40℃条件稳定箱中闭口存放14天，相较于第0天，组合物中杂质2(RRT为1.02/1.03)含量增长幅度不大于0.05％，非限制实施例包括不大于：0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％。
本公开提供的药物组合物具有良好的稳定性，所述组合物在40℃条件稳定箱中闭口存放14天，相较于第0天，组合物中杂质3(RRT为1.07/1.08)含量增长幅度不大于0.05％，非限制实施例包括不大于：0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％。
本公开所述的药物组合物适合室温下保存。
本公开所述的药物组合物在室温下可以稳定保存至少6个月，1年或2年。所述稳定指的是杂质2含量小于0.30％或0.20％，且杂质3含量小于0.40或0.35％。
所述室温指的是15-30℃
本公开所述的含量为w/v％。其中示例性的式I所示化合物或其可药用盐的含量为5％表示每100ml溶液中包含5g式I所示化合物或其可药用盐，本公开中含量的解释皆与此类似。
本公开所述的含量％、重量比、pH等数值均允许存在±5％的误差。例如组合物中式I所示化合物或其可药用盐的含量为5％，那么该含量包括了式I所示化合物或其可药用盐含量为4.75％-5.25％的方案。例如式I所示化合物或其可药用盐与甘露醇的重量比为1:0.5，那么该重量比包括了式I所示化合物或其可药用盐与甘露醇的重量比为1:0.475-0.525的技术方案。例如药物组合物的pH为6.0，那么该pH包括了pH为5.7-6.3的技术方案。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本公开。这些实施例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
实施例1：不同处方的药物组合物
1、药物组合物的制备
表1：组合物处方
Figure BDA0003989669000000051
Figure BDA0003989669000000061
称取处方量活性成分(R)-2-((((2R,6S,9S,11R,12R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-23-((1S,2S)-1,2-二羟基-2-(4-羟苯基)乙基)-2,11,15-三羟基-6,20-双((R)-1-羟乙基)-16-甲基-5,8,14,19,22,25-六氧-9-(4”-(戊氧基)-[1,1':4',1”-三联苯基]-4-甲酰胺基)二十四氢-1H-二吡咯烷基[2,1-c:2',1'-l][1,4,7,10,13,16]六氮杂环二十一烷-12-基)氧基)甲基)-1,1-二甲基吡咯烷-1-鎓乙酸盐和辅料甘露醇溶解在pH6.0的醋酸缓冲液中，氢氧化钠或冰醋酸调节pH到5.5-6.5，过滤除菌，灌装西林瓶，冷冻干燥，制得处方1。依照该方法按照表1分别制备处方2-7。
2、制剂稳定性
将处方1-7分别置于40℃放置14天，然后定期取样，采用HPLC法测定杂质和活性成分的含量，实验结果见表2。
表2：处方1-7的稳定性
Figure BDA0003989669000000062
注：ND表示未检测出，RRT表示相对保留时间。
实验结果：处方1-7在40℃放置14天后，药物含量均有所下降，但处方2和处方6下降幅度更为明显。在稳定性考查时，当杂质水平大于0.1％，且增长幅度0.05％以上时，认为杂质是有增长。杂质1、杂质2和杂质3为本公开产品的主要降解杂质，表2结果显示：40℃储存14天后，在杂质1含量上，相较于其他处方，处方6和7明显增加，增幅均超过0.05％；在杂质2含量上，处方1-3增长幅度基本不变，而处方4-7增幅均超过0.05％，且相较于处方3，处方4-7增长幅度明显，也就是说辅料海藻糖、葡萄糖、甘氨酸和丙氨酸引起处方杂质2的明显增加；在杂质3含量上，与其他处方相比，处方1和处方2明显增加。综合考虑处方中主要降解杂质1、杂质2、杂质3以及药物含量的变化幅度，处方3相较于其他处方展现出优异的制剂稳定作用，推测处方3在长期储存条件下质量是可控的。根据以上结果可知，选用甘露醇作为处方辅料是合适的。
实施例3：长期加速实验
表3：制剂处方
mg/ml 处方1
式I化合物乙酸盐 104.71
甘露醇 100
冰醋酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
按照实施例1制备方法制备上述制剂处方，分别在25℃±2℃、RH 60％±5％条件下放置6个月，和在5℃±3℃、RH 60％±5％条件下放置9个月，定期取样，按照实施2中HPLC法测定处方杂质和活性成分的含量，检测结果见表4。
表4：制剂稳定性
Figure BDA0003989669000000071
注：ND表示未检测出，RRT表示相对保留时间。
结果显示：上述制剂在长期加速条件下杂质2和杂质3增长缓慢，质量可控，具有良好的稳定性。

Claims (10)

1.一种药物组合物，包含活性成分式I所示化合物或其可药用盐和甘露醇，
Figure FDA0003989668990000011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分或其可用药盐与甘露醇的重量比为1:0.1-10，优选1:0.5-5。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中还包含缓冲体系，所述缓冲体系选自磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、硼酸盐、碳酸盐、醋酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、组氨酸盐中的一种或多种，优选醋酸盐缓冲体系。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为4-8，优选4.5-7。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物，活性成分或其可药用盐的含量为5-300mg/ml，优选10-250mg/ml。
6.一种药物组合物，其包含：
10-250mg/ml活性成分式I所示化合物或其可药用盐；
甘露醇，其中所述活性成分或其可用药盐与甘露醇的重量比为1:0.5-5；
缓冲体系，所述缓冲体系选自醋酸盐；
其中所述组合物的pH为4.5-7。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的药物组合物，其为液体组合物，是由冻干组合物复溶或重构得到或者是冻干前的液体组合物。
8.一种固体组合物，其复溶或重构可得到权利要求1-7所述的药物组合物。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防真菌感染的药物中的用途。
10.一种制备如权利要求1-7所述的药物组合物的方法，包括：缓冲体系、甘露醇溶液和活性成分式I所示化合物混合的步骤。
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