CN116239577A - 一种制备Cudetaxestat的方法 - Google Patents
一种制备Cudetaxestat的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116239577A CN116239577A CN202310305289.7A CN202310305289A CN116239577A CN 116239577 A CN116239577 A CN 116239577A CN 202310305289 A CN202310305289 A CN 202310305289A CN 116239577 A CN116239577 A CN 116239577A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- chloro
- propyl
- fluoro
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 124
- RKIHOTZGEDSSDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC=1N(C2=C(C(=CC=C2C1SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC1)F)Cl)F)C=1C=NN(C1)CCC RKIHOTZGEDSSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1F XWBTZHDDWRNOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VGYPDZONLCXCTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC)SC=1C(=C(C(=O)OCC)C=CC1)F VGYPDZONLCXCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC2=C1NC=C2 OPEAQMMQYFSXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 16
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 16
- CLMJYIQSMYNJEP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indole Chemical compound ClC1=CC=C2C=CN(C2=C1F)C=1C=NN(C1)CCC CLMJYIQSMYNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KPIXRLPJNJURAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 KPIXRLPJNJURAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- POEZGGAVBDAFFG-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-propylpyrazole Chemical compound CCCN1C=C(I)C=N1 POEZGGAVBDAFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- 229950000188 halopropane Drugs 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KZMQZNAMQSWTRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoro-3-sulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(S)=C1F KZMQZNAMQSWTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 3-chloro-2-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 7
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyrazole Chemical compound IC=1C=NNC=1 LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-hydroxy-2-[5-[5-[6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic acid Chemical compound C1C(O)C(C)C(C(C)C(OC(=O)CC)C(C)C(O)=O)OC11OC(C)(C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000378 hydroxylammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 8
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 abstract description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- NMDFAQXLJQRHMS-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=NN(CCC)C=C1N1C2=C(F)C(Cl)=CC=C2C(SC=2C(=C(C(O)=O)C=CC=2)F)=C1Cl NMDFAQXLJQRHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940126342 cudetaxestat Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1F RBAHXNSORRGCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006159 Bartoli reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明提供了一种制备Cudetaxestat的方法，属于医药技术领域。本发明方案的具体步骤为，使用3‑氯‑2‑氟苯胺与水合氯醛经缩合、环合及还原反应构建吲哚母核，无需采用格氏反应和超低温反应条件，同时优化了3‑((2,6‑二氯‑7‑氟‑1‑(1‑丙基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1H‑吲哚‑3‑基)硫代)‑2‑氟苯甲酸乙酯和终产物Cudetaxestat制备中的反应条件。产品纯度为99.85％，路线总收率为7.05％，较原研路线提升10倍。本发明提供的方法具有原料廉价易得、反应条件温和、后处理简便、适于工业化等特点，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。具体涉及一种制备Cudetaxestat的方法。
背景技术
Cudetaxestat是一种有效的，选择性的，非竞争性和口服的自分泌运动因子(autotaxin，ATX)抑制剂，正处于临床II期开发阶段。Cudetaxestat对多种纤维化标志物表现出强的抑制活性，并能调节关键的纤维化基因，于2021年2月获得孤儿药资格认定，用于特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的潜在治疗。其化学结构式如式Ⅰ所示：
专利(WO2015077503)公开了一种Cudetaxestat的制备方法。但该方法存在以下几点不足：
1.使用3-氯-2氟硝基苯为起始原料，与大过量的乙烯基溴化镁进行bartoli吲哚合成反应制备6-氯-7-氟吲哚，该反应对温度要求苛刻，需要在-40℃下进行，且乙烯基溴化镁在使用过程中需要严格控制无水无氧条件，该步反应原子经济性差、收率仅有10％左右，因此需要开发一种更加高效简便的方法来合成6-氯-7-氟吲哚。
2.由3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯制备3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯的过程需要分批次加入过量氯代试剂，操作过程繁琐，不利于工业化生产，且在过量氯代试剂存在下，副产物产量增加，导致产物的纯度和收率下降。
3.由3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯制备Cudetaxestat过程中的水解反应采用昂贵的氢氧化锂，且氢氧化锂的碱性偏弱，该步反应收率较低，为30.0％左右。
报道路线共7步反应，总收率仅为0.6％左右，为了满足临床研究需求，Cudetaxestat的制备方法急需改进。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提出的一种制备Cudetaxestat的方法，目的在于提供一种工艺简单、原料廉价易得、反应条件温和、收率高且适于工业化制备Cudetaxestat的方法。本发明提出的一种制备Cudetaxestat的方法，包括以下步骤：
(1)将4-碘-1H-吡唑(化合物1)溶于有机溶剂中，加入碱后进行搅拌，然后加入1-卤代丙烷，反应得到4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)；
(2)室温搅拌条件下，将水合氯醛溶于水中，依次加入无水硫酸钠、3-氯-2-氟苯胺(化合物A)、羟胺的酸式盐和酸，反应后得到N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(中间体B)，然后向反应液中加入浓酸进行反应，得到6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)；
(3)将6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)溶于还原剂中，缓慢滴加有机溶剂进行反应，得到6-氯-7-氟吲哚(化合物D)；
(4)将6-氯-7-氟吲哚(化合物D)溶于有机溶剂中，依次加入4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)、碱、配体和CuI，惰性气体脱气10min～30min后，反应得到6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)；
(5)室温搅拌条件下，将6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)溶于有机溶剂中，加入氯代试剂，惰性气体保护下进行反应，然后加入2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯，反应得到3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)；
(6)室温搅拌条件下，将3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)溶于有机溶剂中，加入氯代试剂，惰性气体保护下进行反应，得到3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)；
(7)室温搅拌条件下，将3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)溶于混合溶剂中，加入碱，反应得到终产物Cudetaxestat。上述步骤(1)中所述1-卤代丙烷包括1-碘丙烷、1-溴丙烷或1-氯丙烷中的一种；所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酸乙酯中的一种；所述碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾中的一种；
上述步骤(1)中所述4-碘-1H-吡唑(化合物1)、碱、1-卤代丙烷的摩尔比为1：(1.8～2.2)：(1.8～2.2)；
上述步骤(1)中所述的反应，具体为，于25～100℃下反应0.5～1.5h；
上述步骤(1)中所述加入1-卤代丙烷，具体为逐滴缓慢滴入1-卤代丙烷；
上述步骤(2)中所述羟胺的酸式盐包括盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种；所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种；所述酸的浓度为1.0N～12.0N；所述浓酸包括但不限于浓硝酸，多聚磷酸，浓盐酸或浓硫酸中的一种；
上述步骤(2)中，所述3-氯-2-氟苯胺(化合物A)与水合氯醛、羟胺的酸式盐、无水硫酸钠、酸的摩尔比为1：(1.0～1.4)：(2.8～3.2)：(6.5～7.5)：(0.1～5.0)；N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(中间体B)与浓酸的摩尔体积比为1：(1.0～4.0)；
上述步骤(2)中，所述反应后得到N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(中间体B)具体为于70～110℃下，反应0.5～2.5h；所述加入浓酸后进行反应，具体为于70～90℃下，反应0.5～2.5h；
上述步骤(3)中所述还原剂包括但不限于三氟化硼、硼氢化钠或硼烷四氢呋喃络合物中的一种；所述有机溶剂包括但不限于1,4-二氧六环、***、甲苯或四氢呋喃中的一种；
上述步骤(3)中所述还原剂的浓度为1N～6N，所述6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)、还原剂摩尔比为1：(0.5～1.8)；
上述步骤(3)中所述进行反应具体为，于18～37℃下反应1.5～3.5h；
上述步骤(4)中所述碱包括碳酸铯、磷酸钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种；所述有机溶剂包括但不限于1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃或DMF中的一种；所述配体包括但不限于1,10-菲啰啉、二甲双胍或N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)中的一种；
上述步骤(4)中所述惰性气体包括但不限于氦气、氖气或氩气中的一种；
上述步骤(4)中所述6-氯-7-氟吲哚(化合物D)与4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)、配体、CuI、碱的摩尔比为1：(1.0～1.4)：(0.1～0.6)：(0.01～0.15)：(1.0～3.5)；
上述步骤(4)中所述反应，具体为于90～110℃反应8～16h；
上述步骤(5)中所述有机溶剂包括但不限于1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷中的一种；
上述步骤(5)中所述惰性气体包括但不限于氦气、氖气或氩气中的一种；
上述步骤(5)中所述氯代试剂包括但不限于三氯氧磷、草酰氯、二氯亚砜或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的一种；
上述步骤(5)中所述6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)与2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯、氯代试剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.8～1.2)；
上述步骤(5)中所述惰性气体保护下进行反应，具体为于18～37℃反应1.0～2.0h；所述反应得到3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)具体为，常温下反应12～20h；
上述步骤(6)中所述氯代试剂包括但不限于三氯氧磷、草酰氯、二氯亚砜或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的一种；所述有机溶剂包括但不限于1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷中的一种；
上述步骤(6)中所述惰性气体包括但不限于氦气、氖气或氩气中的一种；
上述步骤(6)中，3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)与氯代试剂的摩尔比为1：(1.2～5.0)；
上述步骤(6)中所述惰性气体保护下进行反应，具体为于18～37℃反应12～20h；
上述步骤(7)中所述碱包括氢氧化钠和氢氧化钾中的一种；所述混合溶剂包括但不限于乙醇和水组成的的混合溶剂或乙醇、水和四氢呋喃组成的的混合溶剂；所述混合溶剂与3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)的质量体积比(克：毫升)为1：(3.0～20.0)，所述混合溶剂中水、乙醇、四氢呋喃的体积比为1：(0.5～1.5)：(1.0～3.0)；
上述步骤(7)中，3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)与碱的摩尔比为1：(4.0～9.0)；
上述步骤(7)中所述反应得到化合物Cudetaxestat，所述反应具体为于18～37℃下反应0.5～1.5h。
针对现有技术的不足，本发明提出的一种制备Cudetaxestat的方法，具有以下有益效果：
本发明所述的方法，使用3-氯-2-氟苯胺与水合氯醛经缩合、环合及还原反应构建吲哚母核，无需采用格氏反应和超低温反应条件，同时优化了3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)和式I所示化合物制备中的反应条件。产品纯度为99.85％，路线总收率为7.05％，较原研路线提升10倍。本发明提供的方法具有原料廉价易得、反应条件温和、后处理简便、适于工业化等特点，具有良好的应用前景。
本路线采用廉价易得的3-氯-2-氟苯胺为起始原料，与水合氯醛和盐酸羟胺进行反应，随后在酸的作用下环合得到6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)，经过硼烷四氢呋喃络合物还原得到6-氯-7-氟吲哚(化合物D)。然后经偶联、加成、氯代和水解反应合成目标化合物Cudetaxestat。相对于现有合成路线，本路线具有以下优点：1)吲哚母核的构建无需采用格氏反应和超低温反应条件，反应效果得到改善，收率大大提升，且后处理过程更加简便；2)简化吲哚2位氯代反应的投料方式，解决了原研路线中分步投料产生多氯代副产物的问题，未反应完全的化合物(F)在后处理之后可回收并再次进行反应，有效避免了原料浪费；3)化合物(G)的水解反应使用混合溶剂和廉价的氢氧化钠，大幅度缩短反应时间，提升了反应效率，降低了反应成本。根据本发明所述方法所得产品的纯度为99.85％，路线总收率为7.05％，较原研路线提升10倍。本发明提供的方法具有原料廉价易得、反应条件温和、后处理简便、适于工业化等特点，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明所述的化合物Cudetaxestat的合成路线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本文中所使用的术语“反应”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行反应的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为磁力搅拌，即在磁力的作用下进行搅拌。
本发明的实施例，所涉及的所有化学反应的方式不受特别限制；
本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)、N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(中间体B)、6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)、6-氯-7-氟吲哚(化合物D)、6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)、3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)、3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)的原料的来源不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
实施例1
4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)的合成：
4-碘-1H-吡唑(化合物1)、氢化钠、1-溴丙烷的摩尔比为1：2.0：2.0。
冰浴搅拌条件下，将0.15mol4-碘-1H-吡唑(化合物1)溶于DMF(180mL)中，加入0.31mol氢化钠继续搅拌15min，然后逐滴缓慢滴入0.31mol1-溴丙烷，撤去冰浴，升温至40℃反应搅拌反应1h。反应完成后，将反应液冷却至室温，向其加入饱和氯化铵溶液100mL，减压浓缩，加入水(1L)，以乙酸乙酯萃取(500mL×2)，5％氯化锂溶液洗涤有机相(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得近无色油状物36g，收率：98％。
MS(ESI)m/z：237.1[M+H].
实施例2
4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)的合成：
冰浴搅拌条件下，将4-碘-1H-吡唑(化合物1)(30.0g，0.15mol)溶于DMF(180mL)中，加入氢化钠(14.0g，0.34mol)继续搅拌15min，然后逐滴缓慢滴入1-溴丙烷(41mL，0.34mol)，撤去冰浴，升温至100℃反应搅拌反应0.5h。反应完成后，将反应液冷却至室温，向其加入饱和氯化铵溶液(100mL)，减压浓缩，加入水(1L)，以乙酸乙酯萃取(500mL×2)，5％氯化锂溶液洗涤有机相(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得近无色油状物33g，收率：88％。
实施例3
4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)的合成：
冰浴搅拌条件下，将4-碘-1H-吡唑(化合物1)(30.0g，0.15mol)溶于DMF(180mL)中，加入氢化钠(11.0g，0.28mol)继续搅拌15min，然后逐滴缓慢滴入1-溴丙烷(33mL，0.28mol)，撤去冰浴，25℃反应搅拌反应1.5h。反应完成后，将反应液冷却至室温，向其加入饱和氯化铵溶液(100mL)，减压浓缩，加入水(1L)，以乙酸乙酯萃取(500mL×2)，5％氯化锂溶液洗涤有机相(500mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液得近无色油状物34g，收率：91％。
实施例4
6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)的合成：
室温搅拌条件下，将水合氯醛(24.0g，0.15mol)溶于水(1.0L)中，依次加入Na2SO4(120.0g，0.85mol)、3-氯-2-氟苯胺(17.4g，0.12mol)、盐酸羟胺(25.2g，0.36mol)和盐酸(12N，45mL，0.54mol)，升温至95℃反应1.5h，然后加入浓硫酸(150mL)，降温至80℃继续反应1.5h，反应完成后，将反应液冷却至室温，抽滤保留滤饼，得黄色固体24.9g，收率：80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.0,6.1Hz,1H).
实施例5
6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)的合成：
室温搅拌条件下，将水合氯醛(27.9g，0.17mol)溶于水(1.0L)中，依次加入Na2SO4(24.0g，0.14mol)、3-氯-2-氟苯胺(17.4g，0.12mol)、盐酸羟胺(25.2g，0.36mol)和盐酸(12N，50mL，0.61mol)，升温至70℃反应1.0h，然后加入浓硫酸(200mL)，升至90℃继续反应1.0h，反应完成后，将反应液冷却至室温，抽滤保留滤饼，得黄色固体18.7g，收率：60％。
实施例6
6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)的合成：
室温搅拌条件下，将水合氯醛(20.1g，0.12mol)溶于水(1.0L)中，依次加入Na2SO4(111.3g，0.78mol)、3-氯-2-氟苯胺(17.4g，0.12mol)、盐酸羟胺(23.4g，0.33mol)和盐酸(12N，30mL，0.42mol)，升温至100℃反应2.5h，然后加入浓硫酸(105mL)，降温至70℃继续反应2.5h，反应完成后，将反应液冷却至室温，抽滤保留滤饼，得黄色固体15.6g，收率：50％。
实施例7
6-氯-7-氟吲哚(化合物D)的合成
冰浴搅拌条件下，将6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)(29.8g，0.15mol)溶于干燥四氢呋喃(60mL)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1N，150mL，0.15mol)，升至室温反应2.5h，反应完成后，向反应液中缓慢滴入少量水(15mL)，减压浓缩，加水150mL，DCM萃取(150mL×3)，旋干得产物，柱层析纯化(PE：EA＝5：1)，得褐色晶体14.5g。收率：57％。
MS(ESI)m/z：168.0[M-H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),7.46(t,J＝2.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),6.55(td,J＝3.3,2.0Hz,1H).
实施例8
6-氯-7-氟吲哚(化合物D)的合成
冰浴搅拌条件下，将6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)(29.8g，0.15mol)溶于干燥四氢呋喃(60mL)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1N，270mL，0.27mol)，升至室温反应1.5h，反应完成后，向反应液中缓慢滴入少量水(15mL)，减压浓缩，加水150mL，DCM萃取(150mL×3)，旋干得产物，柱层析纯化(PE：EA＝5：1)，得褐色晶体13.0g。收率：51％。
实施例9
6-氯-7-氟吲哚(化合物D)的合成
冰浴搅拌条件下，将6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)(29.8g，0.15mol)溶于干燥四氢呋喃(60mL)中，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1N，80mL，0.08mol)，升至室温反应3.5h，反应完成后，向反应液中缓慢滴入少量水(15mL)，减压浓缩，加水150mL，DCM萃取(150mL×3)，旋干得产物，柱层析纯化(PE：EA＝5：1)，得褐色晶体12.0g。收率：48％。
实施例10
6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)的合成
室温下，将6-氯-7-氟吲哚(化合物D)(29.0g，0.17mol)溶于干燥甲苯(300mL)中，依次加入4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)(49.5g，0.21mol)、碳酸铯(85.4g，0.26mol)、DMEDA(2.2g，25.5mmol)和CuI(3.2g，17.0mmol)，氩气脱气10min，100℃反应12h，反应完成后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(400mL)稀释，垫硅藻土抽滤，乙酸乙酯(300mL×2)洗涤滤饼，再以饱和食盐水(500mL)洗涤滤液，分液后旋干，以柱层析纯化(PE：EA＝5：1)，最终得橙色液体31g，收率：65％。
MS(ESI)m/z：278.1[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),6.72(t,J＝2.8Hz,1H),4.11(t,J＝6.9Hz,2H),1.84(h,J＝7.2Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例11
6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)的合成：
室温下，将6-氯-7-氟吲哚(化合物D)(29g，0.17mol)溶于干燥甲苯(300mL)中，依次加入4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)(56.1g，0.24mol)、碳酸铯(193.9g，0.59mol)、DMEDA(8.9g，102.0mmol)和CuI(4.8g，25.5mmol)，氩气脱气10min，90℃反应16h，反应完成后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(400mL)稀释，垫硅藻土抽滤，乙酸乙酯(300mL×2)洗涤滤饼，再以饱和食盐水(500mL)洗涤滤液，分液后旋干，以柱层析纯化(PE：EA＝5：1)，最终得橙色液体29g，收率：61％。
实施例12，6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)的合成：
室温下，将6-氯-7-氟吲哚(化合物D)(29g，0.17mol)溶于干燥甲苯(300mL)中，依次加入4-碘-1-丙基-1H-吡唑(化合物2)(40.1g，0.17mol)、碳酸铯(55.3g，0.17mol)、DMEDA(1.5g，17.0mmol)和CuI(2.4g，12.8mmol)，氩气脱气10min，110℃反应8h，反应完成后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(400mL)稀释，垫硅藻土抽滤，乙酸乙酯(300mL×2)洗涤滤饼，再以饱和食盐水(500mL)洗涤滤液，分液后旋干，以柱层析纯化(PE：EA＝5：1)，最终得橙色液体26g，收率：54％。
实施例13，3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)的合成：
室温搅拌条件下，将6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)(30.4g，0.11mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入NCS(14.7g，0.11mol)，氮气保护下反应1.5h，然后加入2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯(22.0g，0.11mol)，保持室温继续搅拌反应16h，反应完成后，向反应液加水(500mL)稀释，DCM(500mL×3)萃取，饱和食盐水(500mL)洗涤，分液后旋干得粗品，柱层析纯化(PE：DCM＝1：5)得白色固体23g，收率：42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.63(td,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.14(t,J＝6.9Hz,2H),1.85(h,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).
根据本发明的一个实施例，在步骤(5)中，进一步的，基于0.11mol 6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)，2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯的用量为0.11mol，NCS的用量为0.11mol，此反应剂量下，可以提升6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)与2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯、NCS反应的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)的效率。
实施例14，3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)的合成：
室温搅拌条件下，将6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)(30.4g，0.11mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入NCS(17.4g，0.13mol)，氮气保护下反应1.5h，然后加入2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯(26.0g，0.13mol)，保持室温继续搅拌反应12h，反应完成后，向反应液加水(500mL)稀释，DCM(500mL×3)萃取，饱和食盐水(500mL)洗涤，分液后旋干得粗品，柱层析纯化(PE：DCM＝1：5)得白色固体20g，收率：36％
实施例15，3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)的合成：
室温搅拌条件下，将6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚(化合物E)(30.4g，0.11mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入NCS(12.0g，0.09mol)，氮气保护下反应1.5h，然后加入2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯(18.0g，0.09mol)，保持室温继续搅拌反应20h，反应完成后，向反应液加水(500mL)稀释，DCM(500mL×3)萃取，饱和食盐水(500mL)洗涤，分液后旋干得粗品，柱层析纯化(PE：DCM＝1：5)得白色固体22g，收率：40％
实施例16，3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)的合成：
室温搅拌条件下，将3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)(15.0g，31.5mmol)溶于DCM(90mL)，加入NCS(18.6g，139.3mmol)，氮气保护下35℃反应16h，反应完成后，向反应液加水(300mL)稀释，DCM(200mL×3)萃取，饱和食盐水(400mL)洗涤，旋干得粗品，柱层析分离(DCM)得白色固体10.4g，转化率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.84(s,1H),7.68(td,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.40–7.31(m,2H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(td,J＝8.0,7.5,1.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(t,J＝6.7Hz,2H),1.85(h,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
根据本发明的一个实施例，在步骤(6)中，进一步的，基于31.5mmol 3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)，NCS的用量为139.3mmol，此反应剂量下，可以提升3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)与NCS反应的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)的效率。
实施例17，3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)的合成：
室温搅拌条件下，将3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)(15.0g，31.5mmol)溶于DCM(90mL)，加入NCS(21.0g，157.3mmol)，氮气保护下35℃反应12h，反应完成后，向反应液加水(300mL)稀释，DCM(200mL×3)萃取，饱和食盐水(400mL)洗涤，旋干得粗品，柱层析分离(DCM)得白色固体8.9g，转化率56％。
实施例18，3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)的合成：
室温搅拌条件下，将3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)(15.0g，31.5mmol)溶于DCM(90mL)，加入NCS(5.1g，38.2mmol)，氮气保护下35℃反应20h，反应完成后，向反应液加水(300mL)稀释，DCM(200mL×3)萃取，饱和食盐水(400mL)洗涤，旋干得粗品，柱层析分离(DCM)得白色固体9.4g，转化率59％。
实施例19，Cudetaxestat的合成：
合成路线图如图1所示，室温搅拌条件下，将3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)(10.0g，19.6mmol)溶于混合溶剂中(四氢呋喃：EtOH：H2O＝2：1：1，100mL)，加入氢氧化钠固体(5.1g，127.4mmol)，35℃条件下反应1h，反应完毕后，减压浓缩，加水(300mL)稀释，盐酸溶液(12N)调pH至3，抽滤得白色滤饼，正己烷打浆得白色固体8.2g，收率87％，纯度99.85％。
MS(ESI)m/z：481.9[M+H],479.8[M-H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.30(s,1H),7.84(s,1H),7.66(td,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.37–7.34(m,2H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(td,J＝8.1,7.4,2.0Hz,1H),4.17(t,J＝6.8Hz,2H),1.85(q,J＝7.1Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
根据本发明的一个实施例，在步骤(7)中，进一步的，基于19.6mmol 3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)，氢氧化钠的用量为127.4mmol，此反应剂量下，可以提升3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)与氢氧化钠反应的效率，降低反应物料的损耗，进一步提高利用该方法制备式Ⅰ所示化合物的效率。
实施例20，Cudetaxestat的合成：
室温搅拌条件下，将3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)(10.0g，19.6mmol)溶于混合溶剂中(四氢呋喃：EtOH：H2O＝2：1：1，100mL)，加入氢氧化钠固体(7.1g，176.4mmol)，30℃条件下反应0.5h，反应完毕后，减压浓缩，加水(300mL)稀释，盐酸溶液(12N)调pH至3，抽滤得白色滤饼，正己烷打浆得白色固体7.6g，收率81％，纯度99.80％。
实施例21，Cudetaxestat的合成：
室温搅拌条件下，将3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物G)(10.0g，19.6mmol)溶于混合溶剂中(四氢呋喃：EtOH：H2O＝2：1：1，100mL)，加入氢氧化钠固体(3.1g，78.4mmol)，40℃条件下反应1.5h，反应完毕后，减压浓缩，加水(300mL)稀释，盐酸溶液(12N)调pH至3，抽滤得白色滤饼，正己烷打浆得白色固体7.1g，收率76％，纯度99.81％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-碘-1H-吡唑溶于有机溶剂中，加入碱后进行搅拌，然后加入1-卤代丙烷，反应得到4-碘-1-丙基-1H-吡唑；
(2)室温搅拌条件下，将水合氯醛溶于水中，依次加入无水硫酸钠、3-氯-2-氟苯胺、羟胺的酸式盐和酸，反应后得到N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，然后向反应液中加入浓酸进行反应，得到6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮；
(3)将6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮溶于还原剂中，缓慢滴加有机溶剂进行反应，得到6-氯-7-氟吲哚；
(4)将6-氯-7-氟吲哚溶于有机溶剂中，依次加入4-碘-1-丙基-1H-吡唑、碱、配体和CuI，惰性气体脱气10min～30min后，反应得到6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚；
(5)室温搅拌条件下，将6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚溶于有机溶剂中，加入氯代试剂，惰性气体保护下进行反应，然后加入2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯，反应得到3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯；
(6)室温搅拌条件下，将3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯溶于有机溶剂中，加入氯代试剂，惰性气体保护下进行反应，得到3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯；
(7)室温搅拌条件下，将3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯溶于混合溶剂中，加入碱，反应得到终产物Cudetaxestat。
2.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(1)中所述1-卤代丙烷包括1-碘丙烷、1-溴丙烷或1-氯丙烷中的一种；所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酸乙酯中的一种；所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氢化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(1)中所述4-碘-1H-吡唑(化合物1)、碱、1-卤代丙烷的摩尔比为1：(1.8～2.2)：(1.8～2.2)；所述的反应，具体为，于25～100℃下反应0.5～1.5h；所述加入1-卤代丙烷，具体为逐滴缓慢滴入1-卤代丙烷。
4.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(2)中所述羟胺的酸式盐包括盐酸羟胺或硫酸羟胺中的一种；所述酸包括盐酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种；所述酸的浓度为1.0N～12.0N；所述浓酸包括浓硝酸，多聚磷酸，浓盐酸或浓硫酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(2)中，所述3-氯-2-氟苯胺(化合物A)、水合氯醛、羟胺的酸式盐、无水硫酸钠和酸的摩尔比为1：(1.0～1.4)：(2.8～3.2)：(6.5～7.5)：(0.1～5.0)；N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(中间体B)与浓酸的摩尔体积比为1：(1.0～4.0)；所述反应后得到N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺，具体为于70～110℃下，反应0.5～2.5h；所述加入浓酸后进行反应，具体为于70～90℃下，反应0.5～2.5h。
6.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(3)中所述还原剂包括三氟化硼、硼氢化钠或硼烷四氢呋喃络合物中的一种；所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、***、甲苯或四氢呋喃中的一种；所述还原剂的浓度为1N～6N；所述6-氯-7-氟吲哚-2,3-二酮(化合物C)和还原剂摩尔比为1：(0.5～1.8)；所述进行反应具体为，于18～37℃下反应1.5～3.5h。
7.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(4)中所述碱包括碳酸铯、磷酸钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种；所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃或DMF中的一种；所述配体包括1,10-菲啰啉、二甲双胍或N,N'-二甲基乙二胺(DMEDA)中的一种；所述惰性气体包括氦气、氖气或氩气中的一种；所述6-氯-7-氟吲哚与4-碘-1-丙基-1H-吡唑、配体、CuI和碱的摩尔比为1：(1.0～1.4)：(0.1～0.6)：(0.01～0.15)：(1.0～3.5)；所述反应，具体为于90～110℃反应8～16h。
8.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(5)中所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷中的一种；所述惰性气体包括氦气、氖气或氩气中的一种；所述氯代试剂包括三氯氧磷、草酰氯、二氯亚砜或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的一种；所述6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚与2-氟-3-巯基苯甲酸乙酯和氯代试剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.8～1.2)；所述惰性气体保护下进行反应，具体为于18～37℃反应1.0～2.0h；所述反应得到3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯具体为，常温下反应12～20h。
9.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(6)中所述氯代试剂包括三氯氧磷、草酰氯、二氯亚砜或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的一种；所述有机溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、DMF或二氯甲烷中的一种；所述惰性气体包括氦气、氖气或氩气中的一种；所述3-((6-氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯(化合物F)和氯代试剂的摩尔比为1：(1.2～5.0)；所述惰性气体保护下进行反应，具体为于18～37℃反应12～20h。
10.根据权利要求1所述的一种制备Cudetaxestat的方法，其特征在于，上述步骤(7)中所述碱包括氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；所述混合溶剂包括乙醇和水组成的的混合溶剂或乙醇、水和四氢呋喃组成的的混合溶剂；所述混合溶剂和3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯的质量体积比为1：(3.0～20.0)；所述混合溶剂中水、乙醇、四氢呋喃的体积比为1：(0.5～1.5)：(1.0～3.0)；所述3-((2,6-二氯-7-氟-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-基)硫代)-2-氟苯甲酸乙酯和碱的摩尔比为1：(4.0～9.0)；所述反应得到化合物Cudetaxestat，所述反应具体为于18～37℃下反应0.5～1.5h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310305289.7A CN116239577A (zh) | 2023-03-27 | 2023-03-27 | 一种制备Cudetaxestat的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310305289.7A CN116239577A (zh) | 2023-03-27 | 2023-03-27 | 一种制备Cudetaxestat的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116239577A true CN116239577A (zh) | 2023-06-09 |
Family
ID=86627822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310305289.7A Pending CN116239577A (zh) | 2023-03-27 | 2023-03-27 | 一种制备Cudetaxestat的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116239577A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013003586A1 (en) * | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolines as therapeutic compounds and related methods of use |
| WO2015077503A1 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Pharmakea, Inc. | Autotaxin inhibitor compounds |
| US9051320B1 (en) * | 2014-08-18 | 2015-06-09 | Pharmakea, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor |
| WO2016191427A1 (en) * | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Pharmakea, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
| CN114634501A (zh) * | 2022-02-27 | 2022-06-17 | 复旦大学 | 3,5-双芳基-噻唑烷酮-偶氮链-吲哚酮类衍生物及其制备方法和用途 |
-
2023
- 2023-03-27 CN CN202310305289.7A patent/CN116239577A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013003586A1 (en) * | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolines as therapeutic compounds and related methods of use |
| CN103703001A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-04-02 | 大塚制药株式会社 | 喹唑啉作为治疗化合物及相关使用方法 |
| WO2015077503A1 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Pharmakea, Inc. | Autotaxin inhibitor compounds |
| CN105793253A (zh) * | 2013-11-22 | 2016-07-20 | 法玛克亚公司 | 自分泌运动因子抑制剂化合物 |
| US9051320B1 (en) * | 2014-08-18 | 2015-06-09 | Pharmakea, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor |
| WO2016191427A1 (en) * | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Pharmakea, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
| CN107921048A (zh) * | 2015-05-27 | 2018-04-17 | 法玛克亚公司 | 自分泌运动因子抑制剂及其用途 |
| CN114634501A (zh) * | 2022-02-27 | 2022-06-17 | 复旦大学 | 3,5-双芳基-噻唑烷酮-偶氮链-吲哚酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘长春;程进;薛叙明;李晓强;: "中间体6-氯-5-甲氧基吲哚合成工艺研究", 化学试剂, no. 10, pages 998 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113999160B (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法 | |
| CN112321467A (zh) | 一种(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 | |
| CN110698467B (zh) | 恩格列净的合成方法 | |
| CN116239577A (zh) | 一种制备Cudetaxestat的方法 | |
| CN114920699B (zh) | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 | |
| CN113912609B (zh) | 一种天然生物碱色胺酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN115108918B (zh) | 一种3,3`,4,4`-四氨基联苯的制备方法 | |
| CN114989061A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN108440438B (zh) | 一种由苯乙酮类化合物与过硫酸铵及二甲基亚砜共同构建2,4二芳基噁唑的方法 | |
| CN108586340B (zh) | 一种3-酰基氢化吖庚因类化合物的合成方法 | |
| CN102206182B (zh) | 盐酸利莫那班的合成方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN110016030B (zh) | 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 | |
| CN114524802B (zh) | 一种喹啉化合物的合成方法 | |
| CN110483402B (zh) | 一种3-溴-5-苯基-1h-吡唑的合成方法 | |
| WO2024016432A1 (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法 | |
| CN115925545B (zh) | 一种一锅法合成dl-扁桃酸的方法 | |
| CN115028588B (zh) | 杂环化合物的绿色合成方法 | |
| CN115181120A (zh) | 一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法 | |
| CN117024461A (zh) | 一种有机发光材料中间体及其制备方法 | |
| CN117186015A (zh) | 一种恩司特韦中间体的制备方法 | |
| KR100368896B1 (ko) | 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| CN117800924A (zh) | 一种parp抑制剂中间体的合成方法 | |
| CN111606850A (zh) | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 | |
| CN115703769A (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |