CN116234579A

CN116234579A - 用于治疗神经退行性疾病的包含罗替戈汀和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合药物制剂

Info

Publication number: CN116234579A
Application number: CN202180049834.XA
Authority: CN
Inventors: 霍华德·菲利蒂; 贾科莫·科赫; 亚历山德罗·马尔托拉纳; 阿莱西奥·特拉瓦利亚
Original assignee: Alzheimer's Disease Drug Discovery Foundation
Current assignee: Alzheimer's Disease Drug Discovery Foundation
Priority date: 2020-07-14
Filing date: 2021-07-14
Publication date: 2023-06-06
Also published as: AU2021309845A1; CA3186076A1; JP2023534044A; WO2022015887A1; EP4181885A1; US20220040148A1

Abstract

本公开内容涉及通过施用包含罗替戈汀和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合药物制剂，在神经退行性疾病的治疗中对情感淡漠和执行功能丧失进行药物治疗。

Description

用于治疗神经退行性疾病的包含罗替戈汀和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合药物制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年7月14日提交的美国临时申请No.63/051,556的权益，其全部公开内容出于所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容涉及神经退行性疾病的治疗。更特别地，本公开内容涉及这样的病症中的情感淡漠和执行功能丧失的药物治疗。此外，本公开内容涉及通过施用包含罗替戈汀和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合药物制剂来对神经退行性疾病进行药物治疗。

背景技术

近数十年来，证据加强了多巴胺能传递的损伤可导致阿尔茨海默病性认知功能障碍(cognitive dysfunction in Alzheimer′s disease)的概念。多巴胺是关键神经调节剂，其影响数个不同的突触传递步骤，在控制高级认知功能(例如记忆、学***下降与阿尔茨海默病病理生理学之间存在联系。

这些神经病理学发现通过用正电子发射断层扫描进行的体内研究得到确认。在患有不同阶段阿尔茨海默病的患者中使用多巴胺能药物(例如L-多巴或司来吉兰(selegiline))导致了一些有争议的结果。最近，在阿尔茨海默病动物模型中的实验研究显示，多巴胺能激动剂可降低淀粉样沉积并改善记忆，并且腹侧被盖区中多巴胺能神经元的变性导致记忆缺陷。最近的研究已表明，在阿尔茨海默病的早期阶段，患者的多巴胺能激动剂可能通过作用于额皮质上的多巴胺能投射来改善胆碱能传递和皮质可塑性。基于这些研究，在患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中基于多巴胺能刺激的治疗可对阿尔茨海默病患者的认知障碍有相关的临床影响。

提供使用多巴胺能激动剂(例如罗替戈汀(rotigotine))作为患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中的乙酰胆碱酯酶抑制剂标准治疗的辅助治疗来治疗由神经退行性疾病引起的情感淡漠和执行功能丧失的方法将是有利的。

发明概述

以下呈现了所要求保护主题的简要概述，以便提供对所要求保护主题的一些方面的基本理解。该发明概述不是所要求保护主题的广泛综述。其既不旨在标识所要求保护主题的关键或重要要素，也不旨在描绘所要求保护主题的范围。其唯一目的是以简化的形式呈现所要求保护主题的一些概念作为稍后呈现的更详细描述的序言。

在一个方面中，本公开内容涉及用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，所述药物组合物包含具有第一治疗有效剂量的多巴胺能激动剂(例如罗替戈汀)和第二补充剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的经皮组合药物制剂。

在一些实施方案中，用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物用于治疗神经退行性疾病，其包含阿尔茨海默病、额颞痴呆或路易体病、血管性痴呆、或者这样的表现的组合。

在一些实施方案中，用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂，其为多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、石杉碱或卡巴拉汀(rivastigmine)。

在一些实施方案中，用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物可以经口、经鼻、肠胃外、表面或经皮施用。

在一些实施方案中，用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物的第二补充剂量是胆碱酯酶抑制剂药物。

在另一些实施方案中，用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物的第二补充剂量是美金刚。

在另一个方面中，本公开内容涉及用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其可以以经皮组合药物制剂的形式施用于患者，所述经皮组合药物制剂至少递送剂量为2mg至8mg/24小时的罗替戈汀，以及剂量为5mg至23mg/24小时的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

在一些实施方案中，用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物包含乙酰胆碱酯酶抑制剂，其为多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱或卡巴拉汀。

附图简述

通过结合附图的图参照下面的描述，可以获得对当前所公开的概念和举例说明性实施方案的更完整的理解，其中：

图1是描述根据本公开内容的一些举例说明性实施方案的组合药物制剂的科学研究中的随机化、试验组分配和参与者随访的流程图；

图2示出了在根据本公开内容的一些举例说明性实施方案的组合药物制剂的科学研究中，在24周内ADAS-Cog(图A)、FAB(图B)、ADCS-ADL(图C)和NPI(图D)评分相对于基线的估计平均值变化；

图3示出了在完成根据本公开内容的一些举例说明性实施方案的组合药物制剂的科学研究之前和之后，在罗替戈汀和安慰剂组中，从左背外侧前额皮质诱发的全局平均场功率(global mean field power，GMFP)(上图A至B)和振荡活动(中图和下图C至F)的变化；

图4A示出了在用与卡巴拉汀组合的罗替戈汀治疗24周之后，阿尔茨海默病患者组中的振荡；

图4B示出了在用与安慰剂组合的卡巴拉汀治疗24周之后，阿尔茨海默病患者组中的振荡活动；以及

图5是示出用罗替戈汀与卡巴拉汀的组合治疗的阿尔茨海默病患者和用安慰剂处理的阿尔茨海默病患者之间振荡活动数据差异的图。

发明详述

本文中描述了使用多巴胺能激动剂(例如罗替戈汀)作为患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中的乙酰胆碱酯酶抑制剂标准治疗的辅助治疗来治疗由神经退行性疾病引起的情感淡漠和执行功能丧失的方法。

由阿尔茨海默病引起的神经退行性疾病的标准治疗通常涉及使用包含乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物。这些药物并不针对与阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)相关的β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结，而是通过抑制乙酰胆碱酯酶酶并由此降低乙酰胆碱在神经突触间隙中分解的比率来发挥功能。这种游离乙酰胆碱的净提高与记忆和认知功能的提高相关。

适合于根据本公开内容的组合药物制剂的乙酰胆碱酯酶和胆碱酯酶抑制剂可以包括但不限于毒扁豆碱、他克林(tacrine)和他克林类似物、fasiculin、美曲膦酯(metrifonate)、庚基毒扁豆碱(heptylphysostigmin)、去甲吡啶斯的明(norpyridostigmine)、去甲新斯的明(norpyridostigmine)、石杉碱(huperazine)、卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐以及这些中的任一种的前药，其中根据本领域已知的前药构建原则对抑制剂进行修饰。这样的修饰的一些实例包括引入亲水性或亲脂性基团以分别增强溶解性或穿透通过细胞膜。在一些实施方案中，胆碱酯酶抑制剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂，特别是能够穿过血脑屏障的那些。

适合于根据本公开内容的组合药物制剂的另外的乙酰胆碱酯酶抑制剂描述于例如美国专利申请No.US 2018015109A1中，其公开内容通过引用整体并入本文。

在一些替代实施方案中，用于治疗阿尔茨海默病和其他类似神经退行性疾病的另一些合适药物可以与罗替戈汀组合使用，以产生根据本公开内容的组合药物制剂。

例如，在一些实施方案中，罗替戈汀可以与阿尔茨海默病药物美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)组合，美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)在例如美国专利No.4,122,193、4,273,774和5,061,703中公开，其为对受体具有低至中等的亲和力并且具有强电压依赖性和快速阻断/解阻动力学的***活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂。盐酸美金刚在美国被批准用于治疗中度至重度的阿尔茨海默氏类型痴呆，并可作为

(5和10mgBID立即释放片剂)和Namenda/>

(28mg每日一次的延长释放胶囊剂)获得。

根据本公开内容的组合药物制剂可以通过本领域已知的任何可接受的施用方式或药剂进行施用。药物可以例如经口、经鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、表面或经皮施用。剂型可以为例如固体剂、半固体剂、冻干粉剂或液体剂型，例如如片剂、丸剂、软弹性或硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等，例如以适合于精确剂量的简单施用的单位剂型。特定的施用途径是经口施用，特别是其中可以根据需要调整方便的日剂量方案的经口施用。

在一些具体实施方案中，根据本公开内容的组合药物制剂将一种或更多种乙酰胆碱酯酶抑制剂与罗替戈汀组合。

罗替戈汀是具有以下所示结构的化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的国际非专有名称(EN)。

罗替戈汀是非麦角碱(non-ergolinic)D1/D2/D3多巴胺激动剂，其在结构上类似于多巴胺，并具有相似的受体特征，但受体亲和力更高。

与其他非麦角碱多巴胺激动剂相比，罗替戈汀具有显著的D1活性，这可有助于更大的生理作用。

与麦角碱化合物相比，罗替戈汀对5-HT_2B受体具有非常低的亲和力，并因此诱导纤维化的风险低。

对非多巴胺能受体的作用(例如5-HT_1A激动作用和A_2B拮抗作用)可能有助于其他有益作用，例如抗运动障碍活性、神经保护活性和抗抑郁作用。

目前，最常用的包含罗替戈汀的药物产品是经皮治疗***(transdermaltherapeutic system，TTS)。

(由UCB Pharma GmbH出售)被配制为每天一次TTS，并提供将1至8mg/24小时的罗替戈汀持续递送至皮肤。用于根据本公开内容的组合药物制剂的合适药物产品描述于例如美国专利No.6,669,498、6,884,434、7,413,747、8,246,979、8,246,980和8,617,591中，其全部公开内容通过引用并入本文。

进行了一项科学研究以评价使用多巴胺能激动剂(例如罗替戈汀)作为患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中的乙酰胆碱酯酶抑制剂标准治疗的辅助治疗来治疗由神经退行性疾病引起的情感淡漠和执行功能丧失的方法。下面结合根据本公开内容的一些实施方案来描述科学研究的细节。

方法

设计了这样的研究，其中如果患者具有以下情况，则符合条件：根据国家神经性和传播性疾病与卒中研究所(National Institute of Neurological and CommunicativeDisorders and Stroke)和阿尔茨海默病及相关病症协会(Alzheimer′s Disease andRelated Disorders Association)标准被确诊为可能患有阿尔茨海默病；年龄大于50岁且小于85岁；在筛选时具有0.5至1的临床痴呆评定评分(Clinical Dementia Rating score)和18至26的简易精神状态检查(Mini Mental State Examination，MMSE)评分，其指示轻度至中度阿尔茨海默病；具有一位照料者；已用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗至少6个月；为诊断目的进行了用于脑脊液生物标志物分析的腰椎穿刺。对患者进行医学和神经病学评价，包括磁共振成像或计算机断层扫描。如果患者有锥体外系体征、卒中史、其他神经退行性疾病、精神病症，并且如果他们在纳入之前六个月用抗精神病药、抗帕金森病药、抗胆碱能药和抗癫痫药治疗，则将他们排除。该试验由Santa Lucia基金会的审查委员会和伦理委员会批准，并根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)和国际协调会议良好临床实践(International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice)指南的原则进行。所有患者或其父母或法律代表都提供了书面知情同意。患者可以在任何时候退出而不会有偏见。本报告遵循了用于随机研究的CONSORT报告指南。该试验在ClinicalTrials.gov注册，并且编号为NCT03250741。

随机化和掩蔽

该研究是在轻度至中度阿尔茨海默病患者中罗替戈汀与安慰剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗的补充的单中心、随机、双盲试验。该试验包含24周的治疗期，其中1周的罗替戈汀经皮贴剂的剂量递增，2mg/天，并且23周的罗替戈汀经皮贴剂的剂量维持，4mg/天。试验中使用的罗替戈汀剂量由独立的数据和安全监测委员会建议，所述委员会的成员审查了来自安全性评价的数据并确定了与不可接受的副作用无关的安全最大剂量。选择4mg剂量以有效调节阿尔茨海默病患者中的胆碱能活性和皮质可塑性，同时确保不经历相关副作用。

试验操作

在招募和基线评估之后，患者以1∶1的比例被随机分配以接受罗替戈汀或匹配的安慰剂，另外还接受他们的用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗的稳定药物方案。所有治疗不中断地进行24周。罗替戈汀通过4mg经皮贴剂(可以以由UCB pharma出售的

商购获得)施用。在以2mg贴剂开始1周之后，罗替戈汀经皮贴剂具有10或20cm²的释放表面积并含有4.5或9mg罗替戈汀以在施加至完整皮肤时在24小时期间分别释放2或4mg。包含在纸板包装中的安慰剂经皮贴剂除不存在罗替戈汀之外与罗替戈汀的情况相同。由对于分配组不知情的评估员/评定员在基线时对纳入的对象和照料者评定效力评估，并在第24周时(或提前终止时)重复进行。

结局测量

主要终点是基于阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(Alzheimer′s DiseaseAssessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-Cog)在24周时与基线相比的变化。ADAS-Cog测量多种认知领域(记忆、语言、定向、实践和执行功能)损伤的严重程度。该量表的评分范围为0至70分，其中评分越高表示表现越差。量表作为连续的量度进行分析。意向性治疗分析组包括具有基线后效力数据的所有患者。次要关键终点测量是基于日常生活活动(ADCS-ADL)、额叶评估成套测验(Frontal Assessment Battery，FAB)和神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)在24周时与基线相比的变化。使用与脑电图组合的经颅磁刺激(TMS-EEG)监测治疗对额叶皮质活动的作用。选择这种TMS-EEG方法是因为其允许评估特定皮质区域的神经生理状态作为用于通过皮质活动(在皮质兴奋性和振荡动力学二者方面)的客观测量结果评估神经处理的可选方法。因此，作为生物标志物，通过评价由与EEG记录组合的单脉冲TMS诱发的皮质兴奋性和振荡活动，测量由多巴胺激动剂在左背外侧前额皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)和左后顶皮质(posterior parietalcortex，PPC)上诱导的神经生理变化。

对于每位患者，在睁眼的EEG记录期间，在每个刺激部位(左DLPFC和左PPC)施加80个单TMS脉冲，其中强度为静息运动阈值的90％。使用TMS兼容的EEG设备(BrainAmp32MRpluls，可从BrainProducts GmbH，Munich，Germany商购获得)记录根据10至20国际***定位的29个头皮部位的EEG活动。TMS兼容的Ag/AgCl片状电极安装在弹性帽上，而附加电极用作接地和参考。通过记录眼电图(electrooculogram，EOG)来检测眼运动。EEG和EOG信号在0.1至1000Hz进行带通滤波，并以5kHz的采样率进行数字化。皮肤/电极阻抗保持在低于5kΩ。

对TMS-EEG数据进行离线分析(Brain Vision Analyzer，Brain Products GmbH，Munich，Germany)，其中在空间/时间域中评价皮质兴奋性变化以及在时间/频率域中评价皮质振荡变化二者均采用不同的方法。

获得了评估皮质兴奋性(全局平均场功率，GMFP)和皮质振荡活动的两组结局测量。在每次门诊访视时(或提前终止时)，记录不良事件(adverse event，AE)，测量生命体征并进行身体和神经检查。独立的数据监测委员会根据数据监测委员会章程来监测患者的安全性。

统计分析

基于先前研究，计划了总共94名随机分配的患者(每组47名)，在该先前研究中，评估了罗替戈汀对小样本阿尔茨海默病患者的皮质可塑性和认知功能的作用。(参见Koch G，Di Lorenzo F，Bonnì S，et al.Dopaminergic modulation of cortical plasticity inAlzheimer′s disease patients.Neuropsychopharmacology 2014；39：2654-2661)。在该初步研究中，没有收集ADAS-Cog数据，但是在MMSE和F AB二者中，在患者中观察到使用罗替戈汀治疗前后(12周)的显著差异。采用基于双尾配对t检验的功率计算，I型误差α＝0.05，并且前后测量变量之间的合理相关性为0.7，在初步研究中观察到的FAB效应大小等于0.42(作为相对于合并标准偏差的前后FAB平均值获得，详情参见补充材料中的研究方案)，需要最小n＝46的样本才能达到0.8的功率。对于MMSE(其效应大小为0.48)，该样本大小允许达到0.9的功率。考虑到匹配的安慰剂组，最小总样本量于是增加至N＝92。随机化由独立机构中的统计工作进行和分配。为了在年龄、性别和APOE携带者方面获得同质和均衡的研究组，采用了适应性随机化。终点变量的正态假设通过分布图检查以及通过KolmogoTov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验进行评估。通过广义线性混合模型(generalized linear mixedmodel，GLMM)针对采用随机截距和随机斜率的重复测量对各组终点进行纵向评估，以解释基线处的个体差异以及随访期间的个体变化。GLMM应用于ADAS-Cog-11和其他效力结局测量，ADCS-ADL、FAB和NPI作为因变量以及“组”、“时间”和“组×时间”相互作用作为独立因素。详细地，将利用身份链接函数的高斯数据的GLMM应用于ADAS-Cog-11、ADCS-ADL和FAB，而将利用对数链接函数的泊松数据的GLMM用于NPI。对MMSE、ADAS-Cog-11和FAB的GLMM针对年龄和教育进行调整。为了评价TMS-EEG数据的治疗效果，使用了具有对象间因素“组”和对象内因素“时间”的重复测量ANOVA。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics forWindows，第25版(IBM Corp.，Armonk，N.Y.，USA)进行。统计检验是双尾的，并且P＜0.05被认为统计学上显著的。

结果

筛选了156名患者，并且94名患者接受了随机分组(图1)。患者总样本的平均年龄为73.9岁(SD＝5.6，范围为55至83)，并且61％为女性。患者在基线处的平均MMSE原始评分为23.2(SD＝2.4)。筛选出至少一个APOE

等位基因携带者阳性的患者比例为62％。在年龄、教育、自被诊断为阿尔茨海默病以来的时间、自当前胆碱酯酶抑制剂治疗开始以来的时间、APOE/>

携带者、MMSE、ADAS-Cogll、F AB、ADCS-ADL和NPI评分方面，罗替戈汀组与安慰剂组之间的基线患者的人口统计学和临床特征没有差异(表1)。总共16名患者在完成之前退出试验(罗替戈汀组中11名，以及安慰剂组中5名)。总共78名患者(83％)完成了治疗期(图1)。基于先前的初步研究，考虑到MMSE和FAB测量二者的效应大小等于0.48，78名患者足以达到0.8的功率。罗替戈汀组的平均基线ADAS-Cog-11总评分为19.8(SO＝6.4)，以及安慰剂组为18.7(SO＝6.5)。如通过ADAS-Cog-11总评分测量的，与安慰剂相比，罗替戈汀组中的认知表现没有显著差异(基线vs.第24周)(表2)。ADAS-Cog-11评分(根据年龄和教育进行调整)的重复测量的GLMM在组效应(p＝0.54)、时间(p＝0.71)和时间×组(p＝0.82)相互作用方面没有显示出任何显著结果，但是估计值显示出患者的认知表现随着时间普遍恶化。GLMM估计的ADAS-Cog-11评分平均变化对于罗替戈汀组为2.92(95％置信区间(confidenceinterval，CI)[2.51，3.33J])，并且对于安慰剂组为2.66(95％CI[2.31，3.01])(图2A)。

表1.基线处的基线患者人口统计学和临床特征

表2.从基线至第24周的主要和次要结局变化：GLMM估计的作用

次要结局的分析显示，罗替戈汀组与安慰剂组之间在F AB和ADCS-ADL评分方面存在显著差异，但在NPI评分方面不存在显著差异(表2)。GLMM估计的F AB评分平均变化对于罗替戈汀为0.48(95％CI[0.31，0.65]，并且对于安慰剂组为-0.66(95％CI[-0.80，-0.52])，这表明与安慰剂相比，罗替戈汀组的额叶功能有所改善(相互作用影响p＝0.01)(图2B)。AOCS-ADL总评分的基线平均值对于罗替戈汀组为61.0(SD＝12.6)，并且对于安慰剂组为62.8(SD＝10.1)。估计的ADCS-ADL评分平均变化对于罗替戈汀组为-3.32(95％CI[-4.02，2.62])，并且对于安慰剂组为-7.24(95％CI[-7.84，-6.64)，表明罗替戈汀相对于安慰剂的优势(相互作用影响：p＝0.04)(图2C)。NPI总评分的基线平均值对于罗替戈汀组为12.4(SD＝9.9)，并且对于安慰剂组为12.8(SD＝11.6)。估计的NPI评分平均变化对于罗替戈汀组为1.64(95％CI[1.06，2.22])，并且对于安慰剂组为1.26(95％CI[0.77，1.75])，这揭示了在随访期间两组之间无显著作用(图2D)。

在24周的治疗之后，与安慰剂组(N＝20)相比，在罗替戈汀组(n＝20)中通过GMFP测得DLPFC活动显著增加(p＝0.002)。与安慰剂组相比，罗替戈汀组中的DLPFC振荡活动也显著增加(p＝0.01)。这种效果是部位特异性的，因为当在PPC上施加TMS脉冲时没有观察到皮质活动的变化(参见补充图S2)。

与安慰剂相比，罗替戈汀的不良事件更常见。总共16名患者退出，其中11名患者是分配给罗替戈汀治疗的，以及5名患者是分配给安慰剂处理的(p＝0.17)。在罗替戈汀组中，两名患者报告对贴剂具有***反应，一名出现视幻觉，一名出现肺炎，三名出现恶心和头晕，一名出现睡眠障碍，一名出现焦虑，一名植入了PMK，并且一名拒绝继续。在安慰剂组中，一名出现肺炎，一名颈部疼痛，一名被诊断为患有肾肿瘤，一名心律失常，并且一名拒绝继续。

讨论

以下讨论在患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中用罗替戈汀进行的多巴胺激动剂治疗的结果。在该试验中，如通过从基线至第24周的ADAS-Cog-11评分变化测量的，与安慰剂相比，日剂量的罗替戈汀未显示出对主要临床结局有益处。事实上，相对低剂量的罗替戈汀对患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者是安全且耐受性良好的。罗替戈汀的不良事件比安慰剂更常见，但与在患有相当持续时间的轻度帕金森病(Parkinson′s disease)的患者中测试罗替戈汀的随机对照试验中看到的那些相似。此外，如NPI评分分析所揭示的，罗替戈汀没有诱导任何相关的行为副作用。值得注意的是，目前研究纳入的阿尔茨海默病患者处于疾病的早期阶段，并且没有表现出任何锥体外系体征，例如震颤或僵硬。与表明锥体外系症状更可能出现在AD晚期的先前研究一致，纳入本研究的患者在AD早期没有表现出显著比率的轻度帕金森综合征，如由UPDRS量表评估所证实的(表1)。

主要结局分析显示，罗替戈汀施用对记忆和其他认知任务没有作用，如通过ADAS-Cog-11测量的。然而，次要结局分析显示，对与额叶高度相关的认知功能有明显和显著的作用。评价了罗替戈汀对额叶功能的作用，因为多巴胺在很大程度上调节额皮质的活动，并且已经表明用罗替戈汀进行治疗在患有轻度阿尔茨海默病的患者中诱导额皮质中皮质可塑性的改善。

在当前的试验中，罗替戈汀在24周期间在阿尔茨海默病患者中改善了与额叶高度相关的认知功能，而在用安慰剂处理的患者中，这些认知功能下降。此外，罗替戈汀在减少功能损伤的下降方面是有效的。研究显示了与服用安慰剂的患者组相比对日常生活自主能力的作用，表明使用罗替戈汀可能在治疗自疾病早期开始的功能损伤方面具有潜在作用。

除记忆损伤外，与额叶活动相关的认知功能和日常生活活动的下降代表了阿尔茨海默病进展的关键特征。执行功能对于应对日常生活中变化的需求起着至关重要的作用，并且与额叶活动有关。日常生活活动的维持与执行功能密切相关，并且其损伤导致早期丧失独立性，将许多日常责任转移给照料者，并增加他们的负担。在这方面，阿尔茨海默病患者的日常生活活动障碍与整体病理变化和额叶代谢低下相关。因此，治疗额叶认知障碍的障碍代表了未来药物干预的主要目标之一。除了对与额叶高度相关的认知功能的积极作用外，罗替戈汀还诱导前额皮质活动的显著增加，如TMS-EEG记录所指示的。此外，用罗替戈汀治疗也增强了诱发的针对TMS的EEG应答，导致α和β频率范围内的振荡活动增加。

长期暴露于Aβ逐渐损害前额皮质和海马体中多巴胺的生理释放，导致注意力、记忆力和执行功能受损。磁共振成像显示，腹侧被盖区的体积和连通性与患有轻度阿尔茨海默病的患者中的认知障碍有关。值得注意的是，腹侧被盖区是通过中皮质纤维指向前额皮质的多巴胺能投射的主要来源。结合临床和TMS-EEG结果表明，罗替戈汀增加多巴胺能神经传递可能通过作用于中皮质多巴胺能投射来增强额叶活动。

尽管与额叶高度相关的认知功能得到改善，但未观察到对记忆的作用，如通过ADAS-Cog-11子项目的分析所揭示的。可以假设，多巴胺激动剂和胆碱酯酶抑制剂之间的联系可能掩盖了对记忆任务的可测量作用。另一方面，内侧颞叶是将神经变性与神经炎症联系起来的复杂病理机制的部位，这可能在认知衰退出现之前很久就开始了，使得患有中度阿尔茨海默病的患者中多巴胺能神经传递的贡献可以忽略不计。此外，由于纳入的患者数目相对较少，本研究没有考虑APOE基因型和认知储备的潜在影响。

同时，目前没有可用于阿尔茨海默氏病的治愈或疾病改善治疗，并且最近使用新的疾病改善药物的尝试无效。最常见的阿尔茨海默病处方治疗是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

目前描述的涉及多巴胺能激动剂(例如罗替戈汀)与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合使用的组合物和方法在患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中是安全的。用罗替戈汀治疗可减轻与额叶认知功能障碍相关的症状，并延缓对日常生活自主能力的损伤。

众所周知，多种因素有助于AD的发病机制，包括淀粉样-β沉积、tau积聚、小胶质细胞和星形胶质细胞介导的炎症、神经元和突触的缺失以及网络振荡改变。AD患者显示出γ频带中的振荡功率显著降低，这是可在AD小鼠模型中复制的表型(参见，例如，Gillespieet al.，2016；Iaccarino et al.，2016；Verret et al.，2012)。这样的变化的振荡与认知功能障碍有关。

在本公开内容的一个实施方案中，罗替戈汀与卡巴拉汀组合使用。用于测试这种药物组合的方法的细节在下文结合根据本公开内容的一些实施方案进行描述。

进行研究以调查与卡巴拉汀组合的罗替戈汀对在AD患者的前额皮质中测量的振荡功率的作用。在该研究中，用根据本发明公开内容的治疗有效剂量的罗替戈汀与卡巴拉汀的药物组合来治疗AD患者24周的时间。在治疗期结束时，通过使用基于经颅磁刺激(TMS)与脑电图(EEG)的融合(co-registration)的神经生理学方法来评价振荡活动的变化。通过在记录EEG时在左背外侧前额皮质(DLPFC)上施加TMS脉冲来诱发皮质振荡。

为了评估罗替戈汀对左DLPFC的振荡活动的作用，基于Morlet小波对每个时期进行时间/频率分解。为了追踪由TMS诱导的显著谱调节，使用从最低频率2至最高频率20线性增加的多个周期，在信号试验水平上提取TRSP。TRSP以相对于-800至-200毫秒基线区间内的平均功率的分贝表示。使用自举方法(bootstrap approach)检测到显著的ERSP，自举方法具有避免对数据的先验假设同时校正多重比较的优点。在46个频率(范围从4至50Hz)和200个时间点(范围从-1000至1000毫秒)上计算单尾t检验。统计学显著性设置为p＝0.05(2000个排列)。

然后进行对于在用RTG与卡巴拉汀组合治疗24小时之后，TMS如何调节受刺激皮质区域的功率谱活动的测量。

数据表明，相比于用卡巴拉汀与安慰剂条件(PCB)组合治疗的患者组，罗替戈汀与卡巴拉汀组合显著增强了DLPFC在高频范围(从22至32Hz)内的振荡(所有ps＜0.05)(图1，图A)(参见图4A)。

该数据表明，罗替戈汀与卡巴拉汀的组合使得通常对高频带具有特异性的振荡活动增加(参见图4A)。只有当罗替戈汀与卡巴拉汀组合时才能看到这样的效果，而当卡巴拉汀与PCB组合时没有观察到振荡的变化(参见图4B)。

为清楚起见，图4A至B描绘了相比于卡巴拉汀与安慰剂(PCB)组合，罗替戈汀与卡巴拉汀组合诱导了局部皮质振荡活动的变化，所述变化使用组合的经颅磁刺激(TMS)与脑电图(EEG)融合在左背外侧前额皮质(DLPFC)中测量。图4A显示了在用RTG与卡巴拉汀组合治疗24周之后，在AD患者组中高频带的振荡增加更明显；图4B显示了在用卡巴拉汀与安慰剂组合治疗24周之后振荡功率的总体降低。图5报道了与在用卡巴拉汀与PCB组合治疗的Ad患者组中观察到的峰降低相比，罗替戈汀与卡巴拉汀的组合在22至31Hz范围内的峰显著增加。

在一些实施方案中，向AD患者施用的罗替戈汀与卡巴拉汀的药物组合包含约2mg至约8mg/24小时的罗替戈汀治疗有效剂量，和约5mg至约23mg/24小时的卡巴拉汀补充治疗有效剂量。

虽然在前述说明书中，已经结合本发明技术的某些实施方案对本发明技术的一些方面进行了描述，并且出于举例说明目的提出了许多细节，但是对本领域技术人员来说明显的是，概念和原理适用于另外的实施方案并且在不脱离本公开内容的基本原理的情况下，可对本文中描述的某些细节作出相当大的变化。

本文中引用的所有参考文献均通过引用整体并入。本发明可以以其他特定形式体现而不脱离其精神或本质属性，并且因此，在表明本发明的范围时，应当参照所附权利要求书而不是前述说明书。

Claims

1.用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，所述药物组合物包含：含有第一治疗有效剂量的罗替戈汀和第二补充剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的经皮组合药物制剂。

2.权利要求1所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述神经退行性疾病包含阿尔茨海默病、额颞痴呆或路易体病、血管性痴呆、或者这样的表现的组合。

3.权利要求2所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂包含多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱或卡巴拉汀。

4.权利要求3所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述组合药物制剂经口、经鼻、肠胃外、表面或经皮施用。

5.权利要求4所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述第二补充剂量包含胆碱酯酶抑制剂药物。

6.权利要求5所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述第二补充剂量包含美金刚。

7.用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物以经皮组合药物制剂的形式施用于患者，所述经皮组合药物制剂至少递送：

剂量为2mg/24小时至8mg/24小时的罗替戈汀；以及

剂量为5mg至23mg/24小时的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

8.权利要求7所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述神经退行性疾病包含阿尔茨海默病、额颞痴呆或路易体病、血管性痴呆、或者这样的表现的组合。

9.权利要求8所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂包含多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱或卡巴拉汀。

10.权利要求9所述的用于治疗与神经退行性疾病相关的痴呆的方法中的药物组合物，其中所述组合药物制剂经口、经鼻、肠胃外、表面或经皮施用。