CN116159125A - 改进的胸腺五肽注射用溶液制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的胸腺五肽注射用溶液制剂。具体地说，胸腺五肽的溶液型注射剂中包含胸腺五肽和注射用水，每1ml中包含胸腺五肽0.5～15mg。胸腺五肽的溶液型注射剂中还包含酸碱调节剂，其用量是调节药液pH＝6.0～8.0，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液。本发明的胸腺五肽注射用溶液制剂可用于恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，18岁以上的慢性乙型肝炎，各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、***性红斑狼疮)，各种细胞免疫功能低下的疾病，以及可用于肿瘤的辅助治疗。本发明注射用溶液制剂具有优良的效果。

Description

改进的胸腺五肽注射用溶液制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种可用于原发性免疫缺陷、继发性免疫缺陷、恶性肿瘤患者的免疫功能低下等的免疫调节剂，该免疫调节剂以胸腺五肽作为活性成分。特别地，本发明涉及一种改进的胸腺五肽注射用溶液制剂，其特别地是一种小容量注射液。
背景技术
胸腺五肽(Thymopentin，TP-5)是胸腺生成素II第32～36位的氨基酸残基片段，但保留了胸腺生成素的生物学活性，具有和胸腺提取物胸腺素和胸腺肽相同的生理功能和药效。
胸腺五肽是由五个氨基酸组成的合成多肽，其分子式为C30H49N9O9，分子量为679.77，CAS登记号69558-55-0，胸腺五肽的英文化学名：N-(N-(N-(N2-L-Arginyl-L-lysyl)-L-α-aspartyl)-L-valyl)-L-tyrosine，中文化学名为：N-[N-[N[N2-L-精氨酰-L-赖氨酰]-L-α-天门冬氨酰]-L-缬氨酰]-L-酪氨酸，化学结构式为：
Figure BDA0004138161230000011
胸腺五肽于1985年首次在意大利上市，一些市售产品的商品名包括Immunox(Cilag)、Sintomodulina(Italfarmaco)、Timunox(Cilag)。国内于1992年首次合成胸腺五肽，并于1996年获***批准临床使用，用于治疗恶性肿瘤患者因放疗、化疗所致的免疫功能低下，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎，自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤炎、慢性肾炎)，2型糖尿病，更年期综合症等多种疾病。
胸腺五肽的原料药、小容量注射液、冷冻干燥粉针剂已在国内上市销售，并且它们已载入2015年版中国药典和2020年版中国药典。小容量注射液是胸腺五肽的灭菌水溶液，而冷冻干燥粉针剂是胸腺五肽加适量甘露醇等赋形剂经冷冻、干燥制成的无菌冻干品。然而，如2020年版中国药典所记载的胸腺五肽注射液(1ml:1mg和1ml:10mg两种规格)需要在2～8℃条件下贮藏，并且多数市售产品规定的效期也通常为18月而非通常的2年或以上；即使是冷冻干燥的粉针剂，2020年版中国药典所记载的注射用胸腺五肽(1mg和10mg两种规格)也需要在不超过20℃的凉暗处贮藏非而常规的低于30℃的常温条件贮藏。可见，不论是呈水溶液状态的小容量注射液，还是无水的冷冻干燥粉针剂，胸腺五肽均是不理想的。
现有技术公开了一些制备胸腺五肽注射制剂的方法。
例如中国专利申请号200510102991.5公开了一种胸腺五肽的水溶液制剂、其制备方法及其在制备用于治疗慢性病毒性肝炎、肿瘤和其它免疫性疾病的药物中的应用。该水溶液制剂由胸腺五肽、药用辅料和水组成。其中胸腺五肽的规格可以是0.1-1000mg/支，体积可以是0.1-500ml。辅料可以选用但不仅限于甘露醇或者聚乙二醇等碳水化合物、各种环糊精、甘氨酸等20种人体氨基酸、低分子右旋糖酐、泊洛沙姆、磷酸盐或者醋酸盐等缓冲盐类等等。并具体公开了pH值7.05，由0.5-250mg胸腺五肽、5-50mmol/L磷酸缓冲液、0.5-10mmol/L的乙二胺四乙酸钠(EDTA)、0.5-5％的氯化钠组成的水溶液制剂。稳定性试验(包括影响因素试验、加速试验和长期试验)表明：该水溶液制剂对光和温度都特别敏感，需遮光，并在冷处(2-10℃)保存。然而，虽然该文献记载了一些水溶液制剂的有益效果，然而它们包含的聚乙二醇和泊洛沙姆等高分子材料通常在注射制剂中用作增溶剂，但是本发明涉及的胸腺五肽并无增溶需求，另外磷酸缓冲液也不是胸腺五肽注射剂中推荐使用的。
中国专利申请号200810008117.9公开了一种由胸腺五肽为活性成分，加入注射用辅料、灭菌注射用水制备而成的溶液型小容量注射剂，其中注射用辅料包括保护剂、抗氧化剂、pH调节剂，其用量为：胸腺五肽0.1～200mg/ml、保护剂10～200mg/ml、抗氧化剂0.1～10mg/ml、pH调节剂0.5～20mg/ml。所述的辅料还包括等渗、等张调节剂，防腐剂、局部疼痛减轻剂，其用量为：等渗、等张调节剂0～10mg/ml、防腐剂0～10mg/ml、局部疼痛减轻剂0～10mg/ml。并具体公开了pH值5～7，处方为胸腺五肽0.5～50mg/ml、甘露醇20～150mg/ml、焦亚硫酸钠1～5mg/ml、醋酸-醋酸钠2～15mg/ml的胸腺五肽注射液，此为三种最佳选择辅料，缺一不可，可实现优越的稳定效果。然而作为一种1ml的小容量注射液和粉针剂，等渗、等张调节已经没有必要，水性溶液制剂可通过过滤灭菌亦无防腐剂剂的必要，因此该文献的相关技术要点并不可取。
中国专利申请号201310168339.8(力思特)公开了一种胸腺五肽的水溶液制剂，它是以胸腺五肽为活性成分原料，加入药用辅料、水混合后制成，其中辅料包括作为pH值调节剂的醋酸-醋酸钠缓冲液、作为保护剂的乙二胺四乙酸钙钠、作为渗透压调节剂的氯化钠，原辅料的用量为：胸腺五肽0.1～100mg/ml、醋酸-醋酸钠缓冲液1.5～1500mg/ml、乙二胺四乙酸钙钠0.1～40mg/ml、氯化钠0.3～300mg/ml。
因此，本领域仍然期待有新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂例如溶液型的注射制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的方法来制备具有一种或多种优良性质的胸腺五肽注射制剂例如溶液型的注射制剂。已经出人预料地发现，通过使胸腺五肽与注射用水等辅料混合制成的可注射用药的胸腺五肽注射制剂，呈现一个或者多个方面的优良效果，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，在本发明的第一方面，提供了一种胸腺五肽的溶液型注射剂，其中包含胸腺五肽和注射用水。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其每1ml中包含胸腺五肽0.5～15mg，例如1～10mg，例如1mg或10mg。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中还包含酸碱调节剂。在一个实施方案中，该酸碱调节剂的用量是调节药液pH＝6.0～8.0，尤其是调节药液pH＝6.5～7.5，尤其是调节药液pH＝6.7～7.3。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液，例如是1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中还包含L-2-氨基丙酸。在一个实施方案中，该溶液型注射剂每1ml中包含L-2-氨基丙酸0.5mg～5mg，例如0.8mg～4mg，例如1mg～3mg，例如1mg～2.75mg。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中还包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸。在一个实施方案中，该溶液型注射剂每1ml中包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸0.5mg～3mg，例如0.6mg～2.5mg，例如0.65mg～2mg，例如0.65mg～1.75mg。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装(例如灌装到管制玻璃瓶或者预灌封注射器中)，即得。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次进行过滤除菌。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中包含如下比例的组分：
胸腺五肽80～120mg、
L-2-氨基丙酸100～150mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸65～85mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
根据本发明第一方面的溶液型注射剂，其中包含如下比例的组分：
胸腺五肽800～1200mg、
L-2-氨基丙酸225～275mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸125～175mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
本发明进一步地在第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述溶液型注射剂的方法，包括如下步骤：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装(例如灌装到管制玻璃瓶或者预灌封注射器中)，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次进行过滤除菌。
本发明进一步地在第三方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述溶液型注射剂在制备用于治疗或预防如下疾病或病症中的用途：恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，18岁以上的慢性乙型肝炎，各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、***性红斑狼疮)，各种细胞免疫功能低下的疾病，肿瘤的辅助治疗。
已经出人预料地发现，具有本发明特征的胸腺五肽溶液型注射剂呈现如本文所述一个或都多个方面的优良技术效果。
附图说明
图1是本发明溶液型注射剂典型的有关物质供试品溶液色谱图。
图2是本发明溶液型注射剂典型的有关物质对照溶液色谱图。
具体实施方式
本发明下文通过提供一些制备实例来对本发明作进一步的说明，应当理解为，本发明的范围并非限于下面这些实例。本领域专业的技术人员可以理解，在不背离本发明之精神和范围之前提要义下，可以对本发明的各种实施方案进行各种各样的变化和修饰。本发明对具体实例中所使用到的各种试验材料以及试验方法进行一般性的或者具体的描述。虽然为了实现本发明的目的，下文所使用的许多试验材料和试验操作方法都是本领域公知的，但是本发明人希望仍然在此进行尽可能详细的进行说明。
在本发明具体实例中，如未另外说明，所用作为原料药的胸腺五肽是海南中和药业生产的国药准字H10970237的同一批原料药。
在以下具体实例中，阐明处方所用的单位是依据其具体配方列明的比例，这种比例是示意性的，如未另外说明，每批次制备制剂组合物时，每瓶1mg规格的制剂胸腺五肽投料量为10g，每瓶10mg规格的制剂胸腺五肽投料量为100g。制剂制备过程中，若未另外说明，是在室温下操作的。
实施例1：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方：
胸腺五肽100mg、
L-2-氨基丙酸125mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸75mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装(2/3药液灌装到管制玻璃瓶中，1/3药液灌装到预灌封注射器中)，每瓶/支1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例2：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方：
胸腺五肽80mg、
L-2-氨基丙酸100mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸65mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量80％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装(2/3药液灌装到管制玻璃瓶中，1/3药液灌装到预灌封注射器中)，每瓶/支1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例3：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方：
胸腺五肽120mg、
L-2-氨基丙酸150mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸85mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量90％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装(2/3药液灌装到管制玻璃瓶中，1/3药液灌装到预灌封注射器中)，每瓶/支1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例4：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方：
胸腺五肽1000mg、
L-2-氨基丙酸250mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸150mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装(2/3药液灌装到管制玻璃瓶中，1/3药液灌装到预灌封注射器中)，每瓶/支1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例5：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方：
胸腺五肽1200mg、
L-2-氨基丙酸225mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸125mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量90％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装(2/3药液灌装到管制玻璃瓶中，1/3药液灌装到预灌封注射器中)，每瓶/支1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例6：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方：
胸腺五肽800mg、
L-2-氨基丙酸275mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸175mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量80％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装(2/3药液灌装到管制玻璃瓶中，1/3药液灌装到预灌封注射器中)，每瓶/支1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例1～6之步骤(2)加活性炭前以及过滤脱炭后，分别测定药液中的活性药物含量，以脱炭后药物浓度除以加炭前药物浓度再乘以100％所得百分数，考察炭对药物的吸附，结果6个实施例均在99.6～100.3％范围内例如实施例1为99.8％，表明活性炭处理药物不会造成吸附。
实施例7：
处方7a：
胸腺五肽100mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸75mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂7a。
处方7b：
胸腺五肽100mg、
D-2-氨基丙酸125mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸75mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂7b。
实施例8：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方8a：
胸腺五肽100mg、
L-2-氨基丙酸125mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂8a。
处方8b：
胸腺五肽100mg、
L-2-氨基丙酸125mg、
(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸75mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂8b。
实施例9：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方9a：
胸腺五肽1000mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸150mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂9a。
处方9b：
胸腺五肽1000mg、
D-2-氨基丙酸250mg、
(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸150mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂9b。
实施例10：制备注射用胸腺五肽溶液制剂
处方10a：
胸腺五肽1000mg、
L-2-氨基丙酸250mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂10a。
处方10b：
胸腺五肽1000mg、
L-2-氨基丙酸250mg、
(2S,3S)-2,3-二羟基丁二酸150mg、
酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.5～7.5、
注射用水适量至100ml。
制法：
(1)取处方量85％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝6.8～7.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.8～7.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂10b。
实施例11：制备注射用胸腺五肽溶液制剂(#991.5e1)
处方：
胸腺五肽1000mg、
氯化钠7g、
磷酸氢二钠十二水合物4.37g、
磷酸二氢钠二水合物1.22g、
依地酸二钠0.64g、
注射用水适量至1000ml。
制法：
(1)取处方量80％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例12：制备注射用胸腺五肽溶液制剂(#117.9e1)
处方：
胸腺五肽1000mg、
甘露醇40g、
焦亚硫酸钠2g、
醋酸/醋酸钠(3：4)5g、
注射用水适量至1000ml。
制法：
(1)取处方量90％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂(1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液)调节药液pH＝4.8～5.2；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝4.8～5.2；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
实施例13：制备注射用胸腺五肽溶液制剂(#339.8e7)
处方：
胸腺五肽1g、
醋酸钠14.77g、
冰醋酸0.144g、
乙二胺四乙酸钙钠0.4g、
氯化钠3g、
注射用水适量至1000ml。
制法：
(1)取处方量90％注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，加入冰醋酸；
(2)向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量；
(3)将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次，灌装到管制玻璃瓶中，每瓶1ml，得到注射用胸腺五肽溶液制剂。
本发明各个实施例制备得到的注射用胸腺五肽溶液制剂可以称为胸腺五肽注射液。
试验例1：注射用胸腺五肽溶液制剂的质量检测方法及测定结果
注射用胸腺五肽溶液制剂的一般性质量检测包括以下项目。
性状：一般地要求胸腺五肽注射液为无色的澄明液体。
鉴别1：取胸腺五肽注射液支，加胸腺五肽项下的双缩脲试液2滴，应当显蓝紫色或***。
鉴别2：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应当与对照品溶液主峰的保留时间一致。
pH值：照中国药典2020年版四部通则0631方法测定，胸腺五肽注射液的pH值应为6.0-8.0。
细菌内毒素：取胸腺五肽注射液，按照中国药典2020年版四部通则1143之方法检查，一般要求每1mg胸腺五肽中含内毒素的量应小于5.0EU。
有关物质：照中国药典2020年版四部通则0512之高效液相色谱法测定；
供试品溶液：取1ml:1mg规格胸腺五肽注射液作为供试品溶液，或者取1ml:10mg规格胸腺五肽注射液适量用流动相稀释制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液；
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(Waters SPHERISORBODS2柱，250mm×4.6mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(90:10)为流动相，流速1ml/min；检测波长为275nm；进样体积100μl；
***适用性要求：理论板数按胸腺五肽峰计算不低于1200；
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍；
一般的限度要求：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。
含量测定：照中国药典2020年版四部通则0512之高效液相色谱法测定；
供试品溶液：取胸腺五肽注射液5支，混匀后精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；
对照品溶液：胸腺五肽对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(90:10)为流动相；检测波长为275nm；进样体积100μl；
***适用性要求：理论板数按胸腺五肽峰计算不低于1200；
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，作为除菌水溶液的胸腺五肽注射液，含胸腺五肽(C30H49N9O9)通常要求应为标示量的90.0％～110.0％。
针对实施例1～13制得的全部17批溶液制剂(实施例1～6为管制瓶装)，按照上述各项目进行检测，结果如下：
性状：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂肉眼观察均为无色的澄明液体；
鉴别1：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂双缩脲鉴别反应均显蓝紫色或***；
鉴别2：含量测定项下记录的色谱图中，实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂的供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致；
pH值：实施例1～11和实施例13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂的pH值均在6.7-7.4范围内例如实施例1溶液制剂的pH值为7.13，实施例12注射用胸腺五肽溶液制剂的pH值为5.07；
细菌内毒素：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂经检查，每1mg胸腺五肽中含内毒素的量均小于5.0EU；
有关物质：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂供试品溶液色谱图中，单个杂质峰面积均小于对照溶液的主峰面积(<1.0％，最大单个杂质均在0.09～0.16％范围内)，各杂质峰面积之和均小于对照溶液主峰面积的2倍(<2.0％，总杂质均在0.28～0.37％范围内)，例如实施例1注射用胸腺五肽溶液制剂有关物质供试品溶液的一个典型色谱图如图1所示，其1％的对照溶液的典型色谱图如图2所示，经计算，最大单个杂质(RT17.12min)为0.18％，总杂质为0.31％，胸腺五肽保留时间约13.39min，3个典型杂质的保留时间分别约为11.12min、17.12min、20.75min，三者相对于主成分的相对保留时间分别为RRT0.83、RRT1.28、RRT1.55，与文献所载杂质基本吻合(参见洪丽娟，等，人工合成胸腺五肽在水溶液中的稳定性-pH及缓冲溶液对降解的影响，齐鲁药事，2006，25(8):473之图1中的2～4号峰)；
含量：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂中含胸腺五肽(C30H49N9O9)均在标示量的95.0％～105.0％范围内，例如实施例1溶液制剂的含量为标示量的99.72％。
试验例2：注射用胸腺五肽溶液制剂的性质考察
将实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂(实施例1～6为管制瓶装)置于35℃避光环境下放置5个月，分别于0月、1月、2月、3月和5月取样，照试验例1的方法测定各项目，每个样品自身的0月(试验例1已测)与5月结果比较较为直观，因此本文主要报告5月测定结果。
实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂5月的部分结果如下：
性状：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂肉眼观察均为无色的澄明液体；
鉴别1：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂双缩脲鉴别反应均显蓝紫色或***；
鉴别2：含量测定项下记录的色谱图中，实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂的供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致；
细菌内毒素：实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂经检查，每1mg胸腺五肽中含内毒素的量均小于5.0EU；
pH值：实施例1～11和实施例13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂的pH值均在6.3-7.8范围内例如实施例1溶液制剂的pH值为7.19，实施例12注射用胸腺五肽溶液制剂的pH值为5.25。
实施例1～13制得的全部注射用胸腺五肽溶液制剂在放置5月之后以上各项目均与0月无明显差异，且均符合一般标准规定。但是不同试样的标示百分含量降低程度明显不同，全部样品有关物质的变化主要是RRT0.83、RRT1.28、RRT1.55三个杂质呈现明显不同程度的增长。
在标示百分含量变化方面，对于每一个试样，以其5月标示百分含量除以0月标示百分含量再乘以100％所得百分数，作为5月活性成分的残余率(％)，结果：
实施例1～6所得全部注射用胸腺五肽溶液制剂5月活性成分的残余率均在96.7％～98.5％范围内例如实施例1制剂残余率97.8％，
实施例7b和9b注射用胸腺五肽溶液制剂5月活性成分的残余率分别为92.3％和91.5％，
实施例7a和9a注射用胸腺五肽溶液制剂5月活性成分的残余率分别为88.1％和88.7％，
实施例8b和10b注射用胸腺五肽溶液制剂5月活性成分的残余率分别为84.2％和83.7％，
实施例8a和10a注射用胸腺五肽溶液制剂5月活性成分的残余率分别为74.4％和76.1％，
实施例11～13三种制剂残余率分别为76.3％、81.4％和73.6％。
在有关物质变化方面，对于每一个试样，以其5月(RRT0.83、RRT1.28、RRT1.55)三杂质和减去0月三杂质和所得差除以0月三杂质和所得商再乘以100％所得百分数，作为三杂质增长率(％)，结果：
实施例1～6所得全部注射用胸腺五肽溶液制剂三杂质增长率均在112％～127％范围内例如实施例1制剂三杂质增长率119.4％(0.31％→0.68％)；
实施例7a、7b、9a、9b四种注射用胸腺五肽溶液制剂三杂质增长率均在381％～436％范围内例如实施例7a制剂三杂质增长率413.8％(0.29％→1.49％)；
实施例8、实施例10～13各种注射用胸腺五肽溶液制剂三杂质增长率均在493％～574％范围内例如实施例8a制剂三杂质增长率541.2％(0.34％→2.18％)，一些样品三种杂质的和即已超过一般标准规定总杂质不应过2％的限度。
以上实施例8和实施例10～13各样品5月时三杂质总量至多2.5％，加上其余更小的杂质以及低于检测限的杂质的总量亦至多3％，而实施例8和实施例10～13各样品5月时活性成分残余率却低至约75％～85％，即活性成分减少了多达25％的量，这可能是由于活性成分和杂质在液相色谱中响应系数不一致造成的，例如活性成分有较强紫外吸收而在相同HPLC条件下降解产物无紫外吸收，就会造成降解杂质实际能检测到的量减少，也就是说，在稳定性试验中，活性成分的损失量并不等于杂质的增加量，这是本领域技术人员容易理解。
根据上述稳定性结果，出人意料地发现，当在本发明制备的注射用胸腺五肽溶液制剂中同时使用L-2-氨基丙酸和(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸二者组合时，可以获得稳定性显著更优的技术效果，而当仅使用其一或者改用其异构体时，无法获得上述优良技术效果。由于上述两种辅料是本领域常规的注射制剂辅料，包含它们的注射剂的安全性是完全有保障的。
试验例3：注射用胸腺五肽溶液制剂的稳定性考察
本试验例针对实施例1～6所得两种包装(管制瓶装和预灌封注射器装)12种注射用胸腺五肽溶液制剂进行稳定性考察。将此12种制剂置于15～20℃避光环境下(药典规定的凉暗处)放置24个月，照试验例1的项目和方法测定各试样0月、12月和24月的各指标。如试验例1所述，各试样0月各指标均符合一般的标准规定(另外的试验中发现实施例1～6的管制瓶装和预灌封注射器装两种包装注射液0月检测基本无差异)。已经发现，各试样12月和24月各指标亦均符合上述标准规定，并且12月结果优于24月结果。现就24月结果总结如下：
性状：实施例1～6注射用胸腺五肽溶液制剂肉眼观察均为无色的澄明液体；
鉴别1：实施例1～6注射用胸腺五肽溶液制剂双缩脲鉴别反应均显蓝紫色或***；
鉴别2：含量测定项下记录的色谱图中，实施例1～6注射用胸腺五肽溶液制剂的供试品溶液主峰的保留时间均与对照品溶液主峰的保留时间一致；
细菌内毒素：实施例1～6注射用胸腺五肽溶液制剂经检查，每1mg胸腺五肽中含内毒素的量均小于5.0EU；
pH值：实施例1～6注射用胸腺五肽溶液制剂的pH值均在6.3-7.8范围内例如实施例1管制瓶装溶液制剂的pH值为7.07，又例如实施例1预灌封注射器装溶液制剂的pH值为7.11；
实施例1～6注射用胸腺五肽溶液制剂24月标示百分含量均在96％～98％范围内例如实施例1管制瓶装溶液标示百分含量为97.6％，又例如实施例1预灌封注射器装溶液制剂的标示百分含量为97.8％；
实施例1～6注射用胸腺五肽溶液制剂24月最大单个杂质均小于1％(均在0.24％～0.37％范围内)、总杂质均小于2％(均在0.52％～0.68％范围内)，例如实施例1管制瓶装溶液24月最大单个杂质为0.29％、总杂质为0.64％，又例如实施例1预灌封注射器装溶液制剂24月最大单个杂质为0.27％、总杂质为0.69％。
上述结果表明，本发明溶液型的注射用胸腺五肽溶液制剂，在管制瓶装和预灌封注射器装的两种条件下，即使在接近20℃的凉暗环境下放置24个月，仍然具有优良的稳定性，甚至不需要像药典那样2～8℃的苛刻环境下贮藏。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.胸腺五肽的溶液型注射剂，其中包含胸腺五肽和注射用水，每1ml中包含胸腺五肽0.5～15mg。
2.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其每1ml中包含胸腺五肽1～10mg，例如1mg或10mg。
3.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中还包含酸碱调节剂；例如，该酸碱调节剂的用量是调节药液pH＝6.0～8.0，尤其是调节药液pH＝6.5～7.5，尤其是调节药液pH＝6.7～7.3；例如所述酸碱调节剂是盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液，例如是1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中还包含L-2-氨基丙酸；例如，该溶液型注射剂每1ml中包含L-2-氨基丙酸0.5mg～5mg，例如0.8mg～4mg，例如1mg～3mg，例如1mg～2.75mg。
5.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中还包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸；例如，该溶液型注射剂每1ml中包含(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸0.5mg～3mg，例如0.6mg～2.5mg，例如0.65mg～2mg，例如0.65mg～1.75mg。
6.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装(例如灌装到管制玻璃瓶或者预灌封注射器中)，即得。
7.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中：
步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解；
步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH；
步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭；和/或
步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次进行过滤除菌。
8.根据权利要求1所述的溶液型注射剂，其中包含如下比例的组分：胸腺五肽80～120mg、L-2-氨基丙酸100～150mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸65～85mg、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml；或者，
其中包含如下比例的组分：胸腺五肽800～1200mg、L-2-氨基丙酸225～275mg、(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸125～175mg、酸碱调节剂适量调节药液pH＝6.0～8.0例如pH＝6.5～7.5、注射用水适量至100ml。
9.制备权利要求1～8任一项所述溶液型注射剂的方法，包括如下步骤：
(1)取适量注射用水，加入活性药物和各固体辅料使溶解，用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(2)向药液中加入针用活性炭，搅拌适时后用钛滤棒过滤脱炭，补加注射用水至处方全量，必要时再次用酸碱调节剂调节药液pH＝6.0～8.0；
(3)用微孔滤膜过滤除菌，灌装(例如灌装到管制玻璃瓶或者预灌封注射器中)，即得，
进一步的，
步骤(1)中，取处方量80～90％注射用水加入活性药物和各固体辅料使溶解；
步骤(1)中，用1M盐酸溶液和/或1M氢氧化钠溶液调节药液pH；
步骤(2)中，向药液中加入针用活性炭至0.1％(w/v)的浓度，搅拌30min后用钛滤棒过滤脱炭；和/或
步骤(3)中，将药液用0.45μm微孔滤膜过滤一次，再用0.22μm微孔滤膜过滤二次进行过滤除菌。
10.权利要求1～8任一项所述溶液型注射剂在制备用于治疗或预防如下疾病或病症中的用途：恶性肿瘤病原体因放疗、化疗所致的免疫功能低下，18岁以上的慢性乙型肝炎，各种原发性或继发性T细胞缺陷病(例如：儿童先天性免疫缺陷病)，自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、***性红斑狼疮)，各种细胞免疫功能低下的疾病，肿瘤的辅助治疗。
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