CN116120222A - 一种抗肿瘤抗病毒化合物Talachalasin A-C及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤抗病毒化合物Talachalasin A‑C及其制备方法和应用。本发明提供了结构新颖的具有抗肿瘤抗病毒活性的化合物Talachalasin A‑C。化合物Talachalasin A‑C除具有罕见的16β‑甲基外。其中，化合物Talachalasin C具有特殊的2‑氧杂双环‑壬烷‑3‑酮单元，还对肿瘤细胞和病毒有选择性的、高效的活性，是开发成为高效、低毒的抗肿瘤抗病毒化合物理想的候选化合物。

Description

一种抗肿瘤抗病毒化合物Talachalasin A-C及其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于工业微生物领域，具体涉及一种能够产生抗肿瘤抗病毒化合物的新的蓝状菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439，以及该菌生产的抗肿瘤抗病毒化合物Talachalasin A-C及其制备方法和应用。
背景技术：
近年来，发现新型海洋真菌资源，并从中筛选新型的活性次生代谢产物成为国际上海洋微生物研究的重要方向。从海洋真菌中寻找结构新颖、高效、低毒的代谢产物逐渐成为药物寻找的新源泉。
发明内容：
本发明的蓝状菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439能够产生3种具有新颖结构的抗肿瘤抗病毒化合物Talachalasin A-C。
因此本发明的第一个目的是提供化合物Talachalasin A-C，其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0004031006090000011
本发明人通过实验发现，化合物Talachalasin A-C对人癌细胞包括乳腺癌MCF-7，人肝癌细胞HepG2，人神经癌SF-268，人肺腺癌A549有选择性细胞毒活性，其中Talachalasin A对人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌MCF-7，人神经癌SF-268，人肺腺癌A549的IC50分别是10.0μM、7.08μM、5.23μM和3.40μM；Talachalasin B对人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌MCF-7，人神经癌SF-268，人肺腺癌A549的IC50分别是30.6μM、28.3μM、25.8μM和17.3μM；Talachalasin C对受试细胞株无明显生长抑制活性(表3)。化合物Talachalasin A-C对呼吸道合胞病毒RSV和单纯疱疹病毒HSV-1有选择性抗病毒活性，其中Talachalasin B对呼吸道合胞病毒RSV和单纯疱疹病毒HSV-1的IC50分别是12.5μM、20.0μM，而Talachalasin A和C对受试病毒株无明显生长抑制活性(表4)。
本发明的第二个目的是提供化合物Talachalasin A、B或C或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选，所述的化合物Talachalasin A或其药用盐在制备人肝癌细胞、人乳腺癌、人神经癌或人肺腺癌药物中的应用。
优选，所述的化合物Talachalasin B或其药用盐在制备治疗人肺腺癌药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供化合物Talachalasin A、B或C或其药用盐在制备治疗病毒药物中的应用。
优选，所述的化合物Talachalasin B在制备治疗呼吸道合胞病毒RSV药物的应用。
本发明的第四个目的是提供Talachalasin A-C的制备方法，其特征在于，所述的化合物Talachalasin A-C是从真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物中制备分离得到的。
优选，是通过以下方法从(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物中制备得到化合物Talachalasin A-C，具体步骤如下：
A、制备真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物，将发酵培养物用丙酮浸泡破碎浸取，浸取液经蒸馏浓缩后得到粗提物；
B、粗提物经凝胶Sephadex LH-20柱层析，用氯仿/甲醇1:1，v/v洗脱，收集含有Talachalasin A-C的馏分Fr.3再经Sephadex LH-20凝胶柱，以氯仿/甲醇体积比1:1作为流动相洗脱，将含有Talachalasin A-C的亚流份Fr.3C利用高效液相色谱分离纯化，得到化合物Talachalasin A-C。
优选，所述的制备真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物优选通过以下方法制备：将活化的真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439接入种子培养基，28℃，200rpm，培养得种子液，将种子液接入到发酵培养基中，静置培养制得发酵培养物；所述的种子培养基每升含马铃薯葡萄糖24g，海盐15g，水1L，pH 7.2；所述的发酵培养基配制：大米15g，15mL质量分数2％海盐水；燕麦15g，15mL质量分数2％海盐水，将两者混合。
本发明提供了一种真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439，该菌可以生产结构新颖的具有抗肿瘤抗病毒活性的化合物Talachalasin A-C。化合物Talachalasin A-C除具有罕见的16β-甲基外，其中，化合物Talachalasin C具有特殊的2-氧杂双环-壬烷-3-酮单元，还对肿瘤细胞和病毒有选择性的、高效的活性，是开发成为高效、低毒的抗肿瘤抗病毒化合物理想的候选化合物。
本发明的真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439公开于NCBI中，其登录号是GenBank accession no.OP542425，该菌株本申请人也持有，并保证自申请日起20年向公众提供。
附图说明：
图1是浸膏的高效液相色谱图；
高效液相色谱(HPLC)条件：色谱柱为phenomex 150×4.6mm(SphereClone SAX)，流动相包括A相和B相，流动相A相：10％(体积分数)的乙腈+0.08％(体积分数)的甲酸，溶剂为水，流动B相：90％(体积分数)的乙腈，溶剂为水；进样程序：0-20min，流动相比例为A相/B相(体积比)：95:5-0:100，20-25min，流动相比例为A相/B相(体积比)：0:100，25-27min，流动相比例为A相/B相(体积比)：0:100-95:5，27-30min，流动相比例为A相/B相(体积比)：95:5，检测波长254nm，流速1ml/min，其中1代表化合物1，2代表化合物2，3代表化合物3。
图2是化合物1的X-ray结构图；
图3是化合物2的X-ray结构图。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
一、活性代谢产物Talachalasin A-C的分离和制备
1、培养基配制：
1.1、种子培养基配制：马铃薯葡萄糖24g，海盐15g，水1L，pH 7.2，其配制方法是将上述组分按其含量混合均匀后调pH值，然后115℃，灭菌30min，备用；
1.2、大米固体培养基配制：大米15g，15mL质量分数2％海盐水；燕麦15g，15mL质量分数2％海盐水，将两者混合，然后115℃，灭菌30min，备用。
2、发酵
2.1、种子培养：在平板上活化的真菌蓝状菌SCSIO 40439用灭菌竹签挑取适量菌丝体到20ml种子培养基中，28℃，200rpm，培养3天至对数生长期制得种子液；
2.2、发酵培养：将20ml种子液分别接入到含15g大米固体培养基中发酵，静置培养30d后合并得到发酵培养物。
3、萃取：发酵培养物用100ml丙酮浸泡超声破碎，离心分离(3900r·min-1，10min)浸取液和菌体，合并浸取液，经蒸馏浓缩后得到浸膏(其HPLC如图1所示)。
4、活性化合物的提取分离和鉴定
4.1化合物Talachalasin A-C的提取分离和鉴定：
a)浸膏经凝胶Sephadex LH-20柱层析(氯仿/甲醇1:1，v/v)作为洗脱液，洗脱200ml，每20ml收集为一个馏分，先后依次得馏分Fr.1-Fr.10。
b)Fr.3(第3个20ml)经凝胶Sephadex LH-20柱层析，用体积比为1:1的氯仿-甲醇作为流动相洗脱，洗脱100ml，每10ml收集为一个馏分，先后依次得馏分Fr.3A至Fr.3J，把收集的第3个馏分Fr.3C使用半制备型高效液相色谱(Phenomenex C18柱，5μm，150mm×4.6mm，流速2.5ml/min)以乙腈/水体系(A相：0.08％ HCOOH/H2O；B相：CH3CN)等度洗脱(VB:VA＝45:55)洗脱,收集保留时间为第15分钟的馏分，旋转蒸干制备获得化合物Talachalasin A；收集保留时间为第18分钟的馏分，旋转蒸干制备获得化合物Talachalasin B；收集保留时间为第24分钟的馏分，旋转蒸干制备获得化合物Talachalasin C。
通过结构分析，对本发明的从真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物中制备得到的3个化合物1-3—化合物Talachalasin A-C(式(II))对其进行鉴定，其鉴定结果如下：
Figure BDA0004031006090000061
化合物1：白色晶体，其核磁数据归属如表1所示，
Figure BDA0004031006090000062
+37(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)205nm(2.90)；IR(film)νmax 3356,2953,2920,1689,1591,1456,1024cm-1；1H NMR(700MHz,DMSO-d6)见表1，13C NMR(175MHz,DMSO-d6)见表1。高分辨质谱HRESIMS m/zC30H39NO5(实测值[M+H]+494.2911,计算值为494.2901)，不饱和度为12。化合物1的氢谱显示有3个甲基[δH 0.52,(3H,d,J＝7.0Hz),δH 0.82,(3H,d,J＝6.9Hz),δH 0.86,(3H,d,J＝6.9Hz)]，2个烯烃[δH 5.20,(1H,m)；δH 5.72,(1H,dd,J＝15.1,9.9Hz)]，一个亚甲基[δH4.89,(1H,s)；δH 5.19,(1H,s)],一个单取代苯环信号[δH 7.14,(2H,d,J＝7.4Hz)；δH7.22,(1H,t,J＝7.4Hz)；δH 7.29,(2H,t,J＝7.7Hz)]。13C NMR和DEPT NMR显示有2个羰基碳[δC 208.4,δC 208.6],10个sp2碳(2个季碳，8个甲基碳)，17sp3碳(1个季碳、2个氧甲基碳、6个次甲基碳、3个亚甲基和5个甲基碳)。化合物1的氢谱和碳谱与已知化合物20-oxo-deoxaphomin相比[Liddle,E.；Scott,A.；Han,L.-C.；Ivison,D.；Simpson,T.J.；Willis,C.L.；Cox,R.J.,In vitro kinetic study of the squalestatin tetraketide synthasedehy-dratase reveals the stereochemical course of a fungal highly reducingpolyketide synthase.Chem.Commun.2017,53,(10),1727-1730.]，发现二者极其相似，不同之处在于：化合物1在21-22位之间双键消失了，被亚甲基和氧甲胺取代。以上推测通过化合物1的X-ray(图2)进一步证明，X-ray可以清晰地将化合物1的绝对构型确定为3S,4R,5S,7S,8R,9R,16S,18S,22S构型。化合物1的结构如式(II)所示，命名为Talachalasin A。
化合物2：白色晶体。
Figure BDA0004031006090000071
UV(MeOH)λmax(logε)203nm(2.93)；IR(film)νmax 3311,2933,2829,1697,1683,1506,1456,1031cm-1。正离子高分辨质谱在478.2955处给出[M+H]+峰，(计算值为478.2952)，结合碳谱、氢谱给出该化合物的分子式为C30H39NO4，包含有12个不饱和度。化合物的1D NMR(1H NMR(700MHz,DMSO-d6)见表1，13C NMR(175MHz,CD3OD)见表1，比较发现化合物2与1结构相似，根据H-27(31)/H-28(30)的COSY相关性以及H-27(31)/H-28(30)至C-29的HMBC相关(式(III))，推断化合物2具有对苯酚单元，而不是单取代苯片段。此外，1中C-20和C-22之间的-CO-CH2-CHOH-片段被2中的-CH2-CH＝CH-单元所取代(H-20/H-21和H-20/H-19的COSY相关性以及H-20与C-21/C-22和H-22与C-9的HMBC相关)。由H-8/H-14和H-14/H3-24的NOESY相关，推断C-24位甲基为的β构型。由于信号重叠或缺乏关键的NOESY相关性，核磁共振分析无法确定双键Δ21，22的几何形状和Me-25在2中的相对构型。以上推测通过化合物2的X-ray(图3)进一步证明，X-ray可以清晰地将化合物2的绝对构型确定为3S,4R,5S,7S,8R,9R,16S,18R构型。化合物2的结构如式(II)所示，命名为Talachalasin B。
Figure BDA0004031006090000072
化合物3：黄色固体。
Figure BDA0004031006090000081
+4.9(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)205nm(2.86)；IR(film)νmax 3292,2930,1670,1589,1339,1217,1045cm-1；1H NMR(700MHz,DMSO-d6)见表2，13C NMR(175MHz,DMSO-d6)见表2。高分辨质谱HRESIMS m/z C30H39NO6(实测值[M+H]+510.2846,计算值为510.2850)，不饱和度为12。化合物3的1H、13C和HSQC数据显示存在3个酰胺/酯羰基、10个sp2碳(2个季碳和8个甲基碳)和17个sp3碳(1个季碳、2个含氧甲基碳、6个甲烷、4个亚甲基碳、3个甲基碳和1甲氧基碳)。此外，根据1H-1H COSY和HMBC相关性推断了在3中同样存在A，B环和单取代苯片段。但与1不同的是，根据H-13/H-14/H-15之间的COSY相关性和H3-24与C-15/C-16/C-17、H3-25至C-17/C-18/C-19、H2-19至C-20、H3-21至C-20的HMBC相关性(式(IV))，推测存在为3，5-二甲基辛-7-烯酸甲酯片段，表明1中的13元大环在3中断开成为链状。除了这些片段的信号外，13C NMR数据显示存在含氧甲基(δC 68.6)和1个羰基碳(δC 173.5)。鉴于不饱和度和羰基碳的化学位移(δC 173.5)，和H-7/H-23与δC 173.5(C-22)、H-23与C-4/C-9以及23-OH至C-9的HMBC相关，提出了3中存在C-7/C-8/C-9/C-23/C-22的内酯环片段。化合物3的结构如式(II)所示，3是新的20，21-seco-细胞松弛素，其特征在于2-氧杂双环[3.3.1]壬烷-3-酮单元，命名为Talachalasin C。
Figure BDA0004031006090000082
表1：化合物1-2的1H-NMR和13C-NMR核磁数据归属(数据于700MHz测定，括号中为偶合常数(Hz))
Figure BDA0004031006090000091
a样品溶于DMSO检测
表2：化合物3的1H-NMR和13C-NMR核磁数据归属(数据于700MHz测定，括号中为偶合常数(Hz))
Figure BDA0004031006090000092
Figure BDA0004031006090000101
a样品溶于DMSO检测
实施例2：Talachalasin A-C的细胞毒活性测定
Talachalasin A-C针对四种肿瘤细胞株：乳腺癌MCF-7，人肝癌细胞HepG2，人神经癌SF-268，人肺腺癌A549有选择性细胞毒活性进行了活性测定，实验方法参考文献[Mosmann,T.Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival:application to proliferation and cytotoxicity assays.J.Immunol.Methods 1983,65,55-63.]，以Doxorubicin作为对照。
其结果如表3所示，结果表明Talachalasin A-C有选择性细胞毒活性，其中Talachalasin A对人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌MCF-7，人神经癌SF-268，人肺腺癌A549的IC50分别是10.0μM、7.08μM、5.23μM和3.40μM；Talachalasin B对人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌MCF-7，人神经癌SF-268，人肺腺癌A549的IC50分别是30.6μM、28.3μM、25.8μM和17.3μM；Talachalasin C对受试细胞株无明显生长抑制活性。与阳性对照Doxorubicin相比，Talachalasin A-C对所测的四种细胞的表现为选择性的抑制作用，且其活性较强，通过生物工程或化学修饰可望开发成为抗肿瘤新药。
表3：Talachalasin A-C的细胞毒性测定
Figure BDA0004031006090000111
实施例3：Talachalasin A-C的抗病毒活性测定
Talachalasin A-C针对2种病毒株：呼吸道合胞病毒RSV和单纯疱疹病毒HSV-1进行了活性测定，实验方法参考文献[Xu,J.-J.；Wu,X.；Li,M.-M.；Li,G.-Q.；Yang,Y.-T.；Luo,H.-J.；Huang,W.-H.；Chung,H.Y.；Ye,W.-C.；Wang,G.-C.；Li,Y.-L.AntiviralActivity of Polymethoxylated Flavones from“Guangchenpi”,the Edible andMedicinal Pericarps of Citrus reticulata‘Chachi’.J.Agric.Food Chem.2014,62,2182-2189.]，以Ribavirin作为对照。
其结果如表4所示，结果表明Talachalasin A-C有选择性抗病毒活性，其中化合物Talachalasin A-C对呼吸道合胞病毒RSV和单纯疱疹病毒HSV-1有选择性抗病毒活性，其中Talachalasin B对呼吸道合胞病毒RSV和单纯疱疹病毒HSV-1的IC50分别是12.5μM、20.0μM，而Talachalasin A和C对受试病毒株无明显生长抑制活性。与阳性对照Ribavirin相比，Talachalasin A-C对所测的二种细胞的表现为选择性的抑制作用，且其活性较强，通过生物工程或化学修饰可望开发成为抗病毒新药。
表4：Talachalasin A-C的抗病毒活性测定
Figure BDA0004031006090000121
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.化合物Talachalasin A、B、C，其结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0004031006080000011
2.权利要求1所述的化合物Talachalasin A、B或C或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，化合物Talachalasin A或其药用盐在制备人肝癌细胞、人乳腺癌、人神经癌或人肺腺癌药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，化合物Talachalasin B或其药用盐在制备治疗人肺腺癌药物中的应用。
5.权利要求1所述的化合物Talachalasin A、B或C或其药用盐在制备治疗病毒药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，化合物Talachalasin B在制备治疗呼吸道合胞病毒RSV药物的应用。
7.一种抗肿瘤药物或治疗病毒药物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物Talachalasin A、B或C或其药用盐作为活性成分。
8.一种权利要求1中Talachalasin A-C的制备方法，其特征在于，所述的化合物Talachalasin A-C是从真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物中制备分离得到的。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
A、制备真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物，将发酵培养物用丙酮浸泡破碎浸取，浸取液经蒸馏浓缩后得到粗提物；
B、粗提物经凝胶Sephadex LH-20柱层析，用氯仿/甲醇1:1，v/v洗脱，收集含有Talachalasin A-C的馏分Fr.3再经Sephadex LH-20凝胶柱，以氯仿/甲醇体积比1:1作为流动相洗脱，将含有Talachalasin A-C的亚流份Fr.3C利用高效液相色谱分离纯化，得到化合物Talachalasin A-C。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：所述的制备真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439的发酵培养物优选通过以下方法制备：将活化的真菌(Talaromyces muroii sp.)SCSIO 40439接入种子培养基，28℃，200rpm，培养得种子液，将种子液接入到发酵培养基中，静置培养制得发酵培养物；所述的种子培养基每升含马铃薯葡萄糖24g，海盐15g，水1L，pH 7.2；所述的发酵培养基配制：大米15g，15mL质量分数2％海盐水；燕麦15g，15mL质量分数2％海盐水，将两者混合。
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