CN116082301A

CN116082301A - 具有降解gspt1活性的化合物及其应用

Info

Publication number: CN116082301A
Application number: CN202111306535.8A
Authority: CN
Inventors: 王永辉; 舒永志; 赵云鹏; 谢琼; 陈振东; 史新乔
Original assignee: Shanghai Meizer Pharmaceuticals Co ltd; Fudan University
Current assignee: Shanghai Meizer Pharmaceuticals Co ltd; Fudan University
Priority date: 2021-11-05
Filing date: 2021-11-05
Publication date: 2023-05-09
Also published as: WO2023078410A1

Abstract

本申请公开了具有降解GSPT1活性的化合物及其应用。本申请公开的化合物具有降解GSPT1活性，可以用于制备治疗GSPT1活性相关的疾病的药物。

Description

具有降解GSPT1活性的化合物及其应用

技术领域

本发明实施例涉及化学药物领域，特别涉及一类具有降解GSPT1活性的化合物及其应用。

背景技术

尽管人们已经发现了大量与疾病发生发展相关的蛋白靶点，但由于这些蛋白中约70％不具有合适的小分子结合位点(不可成药靶点)，故传统的小分子药物难以有效的靶向调控这些蛋白的生理功能，甚至抗体药物对于这类靶蛋白也见效甚微。另一种调节异常蛋白功能的方式是通过调节蛋白的合成或者降解，例如可以利用小干扰RNA(siRNA)、反义寡聚核苷酸或者基因编辑技术来敲除或沉默靶蛋白基因，这些基于核酸的技术通过干扰靶蛋白的转录和翻译过程从而影响靶蛋白的合成。这一类技术最大的局限性在于其在人体内的稳定性差和生物利用度低，这极大地限制了其广泛应用。因此，对于靶蛋白的降解调控就成为了一个非常有前途的策略。

泛素-蛋白酶体***(ubiquitin-proteasome system，UPS)是机体自身选择性降解异常蛋白的一种重要生理机制。简单的说，通过细胞内的多种酶级联催化活动使得靶蛋白被泛素化，靶蛋白进而被蛋白酶体识别和降解。泛素化(ubiquitination)具体步骤分为三步：①活化：泛素先与腺嘌呤核苷三磷酸结合组成泛素-腺苷酸复合物。泛素再与磷酸腺苷分离，其羧基端通过硫酯键与E1泛素活化酶的半胱氨酸残基上的巯基相连。②结合：E1泛素活化酶通过转硫酯化反应将已经活化的泛素转移到E2泛素结合酶上。③连接：E3泛素连接酶将结合到E2上的泛素标记到靶蛋白上，使泛素羧基端上甘氨酸与靶蛋白上的赖氨酸部分通过异构肽键连接。通过三种酶的催化，泛素化级联反应最终形成靶蛋白多聚泛素链被运送至蛋白酶体进行降解。

E3连接酶可以特异性识别靶蛋白底物，目前E3连接酶主要分为HECT(homologousto E6AP C terminus)家族和RING-finger家族。CRL4^CRBN E3连接酶属于RING-finger家族，它是一种由多个亚基组装而成的蛋白复合物，整个复合物包括底物蛋白识别模块Cereblon(基因名：CRBN)、E2泛素结合酶识别模块(RING结构域)以及二者之间的连接部分(Cullin蛋白)。CRBN在整个蛋白复合物中直接结合底物，控制着整个泛素化过程的底物特异性。

经过科学家多年研究，沙利度胺(thalidomide)及其类似物成为血液***恶性肿瘤的有效治疗药物。研究表明该类化合物可以靶向结合Cereblon，进而控制CRL4^CRBN E3泛素连接酶特异性识别底物蛋白，并将其泛素化，最终被蛋白酶体***降解。沙利度胺及其衍生物(IMiDs：免疫调节药物；CELMoDs：Cereblon E3泛素连接酶调控药物)也被称为分子胶(molecular glue)。

有趣的是尽管现有的IMiDs和CELMoDs结构上非常相似，但是它们却显示出不同的降解功能。例如泊马度胺(pomadomide)和来那度胺(lenalidomide)都能够降解锌指转录因子1和3(IKZF1/3)，但是只有来那度胺能够降解酪蛋白激酶1α(CK1α)，说明分子结构的微小变化会显著改变E3连接酶的底物特异性。

锌指转录因子1/3(IKZF1/3)的降解可以用来治疗多发性骨髓瘤，而酪蛋白激酶1α(CK1α)可能是5q骨髓增生异常综合征的有效靶点。现有化合物可通过作用于CRL4^CRBNE3连接酶选择性诱导降解GSPT1，已被证明具有广泛的抗AML(急性髓系白血病)活性。

综上所述，CRBN作为抗肿瘤和免疫调节剂药物的重要靶点，已被证实在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液性恶性肿瘤、麻风结节性红斑等皮肤病和***性红斑狼疮等自身免疫性疾病具有明确疗效。来那度胺主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，但对于其他适应症效果并不理想，且度胺类药物都有较多的不良反应(尤其是周围神经病变)。因此，开发新的结构新颖的化合物作为CRL4^CRBNE3泛素连接酶调节剂进一步提高肿瘤的治疗效果、降低药物的毒副作用并扩大度胺类药物新适应症的临床需求具有非常重要的研究价值和现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有降解GSPT1活性的化合物及其应用。

为解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或其立体异构体：

其中，

R₀为NR₁R₂或OR₂；

R₁选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基；

R₂选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、(CH₂)_nC(O)R₅、C(O)(CHR₆)_nR₅、C(O)(CHR₆)_nOR₅、S(O)₂R₅、C(O)C(O)R₅；其中，各R₅各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、NR₇R₈；R₇选自：氢、C_1-8烷基，R₈选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基，或者R₇R₈连接成环(优选为非取代的或被1-3个取代基取代的3-20元的环，可以为饱和、不饱和或芳香性的环，可以是单环或稠环)；各R₆各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基，各n各自独立地为0或1；

R₃选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R₉；其中，R₉选自：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、氨基；或者，R₂和R₃连接成环(优选为非取代的或被1-3个取代基取代的3-20元的环，可以为饱和、不饱和或芳香性的环，可以是单环或稠环)；

R₄选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基；或者，R₃和R₄连接成环(优选为非取代的或被1-3个取代基取代的3-20元的环，可以为饱和、不饱和的碳环或杂环)；

其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、单或多卤代C_1-4烷基(如三氟甲基)、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、CN、羟基、氨基、或NO₂；

m₁为0、1或2；

m₂为0、1或2；

m₃为0、1或2；

m₄为0、1或2。

在另一优选例中，R₀为OR₂；R₂为C(O)OR₅，R₅选自：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-8烷基；R₂选自：C_1-8烷基、(CH₂)_nC(O)R₅、C(O)(CHR₆)_nR₅、C(O)(CHR₆)_nOR₅、S(O)₂R₅、C(O)C(O)R₅；其中，各R₅各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、NR₇R₈；R₇选自：氢、C_1-8烷基，R₈选自：氢、C_1-8烷基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基；各R₆各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基，各n各自独立地为0或1。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-8烷基；R₂选自：C_1-8烷基、(CH₂)_nC(O)R₅、C(O)(CHR₆)_nR₅、C(O)(CHR₆)_nOR₅、S(O)₂R₅、C(O)C(O)R₅；其中，各R₅各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、NR₇R₈；R₇选自：氢、C_1-8烷基，R₈选自：氢、C_1-8烷基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基；各R₆各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基，各n各自独立地为0或1。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-4烷基；R₂为C_1-8烷基。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-4烷基；R₂为(CH₂)_nC(O)R₅，R₅选自：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基、NR₇R₈；R₇为氢，R₈选自：C_1-8烷基、C_3-10环烷基、芳基、芳基烷基(如苯甲基)，n为0或1。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-4烷基；R₂为C(O)(CHR₆)_nR₅，R₅选自：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基、NR₇R₈；R₇为氢，R₈选自：C_1-8烷基、C_3-10环烷基、芳基、芳基烷基(如苯甲基)；R₆选自：氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基，n为0或1。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-4烷基；R₂为C(O)(CHR₆)_nR₅，R₅选自：NR₇R₈；R₇选自：氢、C_1-4烷基，R₈选自：C_1-8烷基、烷基羰基、烷氧基羰基；R₆各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基，n为0或1。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-4烷基；R₂为C(O)(CHR₆)_nOR₅，R₅选自：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基；R₆选自：氢、C_1-4烷基，n为0或1。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-4烷基；R₂为S(O)₂R₅，R₅选自：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基(优选为烷基取代的苯基)。

在另一优选例中，R₀为NR₁R₂；R₁选自：氢、C_1-4烷基；R₂为C(O)C(O)R₅，R₅选自：芳基、杂芳基。

在另一优选例中，所述化合物结构如下式I’所示：

在另一优选例中，m₁为0，m₂为0，并且m₃为0。

在另一优选例中，m₁为1或2，m₂为0，并且m₃为0。

在另一优选例中，m₁为0，m₂为1或2，并且m₃为0。

在另一优选例中，m₁为0，m₂为0，并且m₃为1或2。

在另一优选例中，R₁选自：氢和C_1-4烷基。

在另一优选例中，R₂选自：C(O)R₅和C(O)OR₅；其中，R₅选自：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基；其中，各所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、羟基、氨基、或NO₂。

在另一优选例中，R₃选自：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基；其中，各所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、羟基、氨基、或NO₂。

在另一优选例中，R₃选自：C_1-8烷基、C_3-8环烷基、芳基；其中，各所述C_1-8烷基、C_3-8环烷基、和芳基任选地且各自独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C_1-4烷基、单或多卤代C_1-4烷基(如三氟甲基)、烷氧基、C_3-8环烷基、芳基、羟基。

在另一优选例中，R₃为苯基；并且，所述苯基任选地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C_1-4烷基、单或多卤代C_1-4烷基(如三氟甲基)、烷氧基、羟基。

在另一优选例中，R₄为氢；或者，R₃和R₄连接成3-12元环，所述3-12元环为非取代的或被1-3个取代基取代的，饱和、不饱和或芳香性的碳环或杂环；当所述被1-3个取代基取代时，所述取代基各自独立地为卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、羟基、氨基、或NO₂。

在另一优选例中，所述化合物不是：

在一个优选地实施方式中，所述化合物结构如式II所示，

其中，

R₁选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基；

R₃选自：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、和杂芳基；

R₂₁选自：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、OR₂₂；其中，R₂₂选自：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基；

其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、CN、羟基、氨基、或NO₂。

在另一优选例中，R₁选自：氢、和不具有或具有1至3个取代基的C_1-4烷基。

在另一优选例中，R₃选自：不具有或具有1至3个取代基的C_1-4烷基、不具有或具有1至3个取代基的C_3-8环烷基、和不具有或具有1至3个取代基的芳基。

在另一优选例中，R₂₁选自：不具有或具有1至3个取代基的C_1-4烷基、不具有或具有1至3个取代基的C_3-6环烷基、不具有或具有1至3个取代基的芳基、和OR₂₂；其中，R₂₂选自：不具有或具有1至3个取代基的C_1-4烷基、不具有或具有1至3个取代基的C_3-8环烷基、不具有或具有1至3个取代基的芳基、和不具有或具有1至3个取代基的杂芳基。

在一些优选的方案中，所述化合物选自下组中任一种：

在一个优选地实施方式中，所述化合物结构如式III所示，

其中，

在另一优选例中，R₂₁为OR₂₂；其中，R₂₂选自：不具有或具有1至3个取代基的C_1-4烷基、不具有或具有1至3个取代基的C_3-8环烷基、不具有或具有1至3个取代基的芳基、和不具有或具有1至3个取代基的杂芳基。

在另一优选例中，所述化合物选自下组中任一种：

在一个优选地实施方式中，所述化合物结构如式IV所示，

式IV所示

其中，

在另一优选例中，所述化合物选自下组中任一种：

在一个优选地实施方式中，所述化合物结构如式V所示，

其中，

在另一优选例中，所述化合物选自下组中任一种：

在一些优选的方案中，所述化合物为：

本领域技术人员应当理解，在本发明的通式化合物中，各基团选择的前提条件是所选的各基团组合可形成稳定的化学结构。

本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述的组合物含有有效量的本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药，以及药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。

在一些优选的方案中，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。

在一些优选的方案中，所述的药物组合物用于降解GSPT1或抑制其活性。

在一些优选的方案中，所述的药物组合物用于治疗GSPT1过表达相关的疾病。

本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，用于：

(a)制备治疗与GSPT1活性或表达量相关的疾病的药物；

(b)制备GSPT1靶向抑制剂或降解剂；

(c)体外非治疗性地抑制或降解GSPT1；

(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或

(e)治疗与GSPT1活性或表达量相关的疾病。

在一些优选的方案中，所述的疾病包括肿瘤等。

本发明的第四方面，提供了一种抑制或降解GSPT1的方法，包括步骤：对作用对象施用有效量的如本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或对作用对象施用有效量的如本发明第二方面所述的药物组合物。

在一些优选的方案中，所述的抑制是体外非治疗性的抑制。

在一些优选的方案中，当对作用对象施用有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐时，所述的有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L。

本发明的第五方面，提供了一种治疗与GSPT1相关的疾病的方法，所述方法包括：

对治疗对象施用治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或如本发明第二方面所述的药物组合物。

在一些优选的方案中，所述对象为哺乳动物；优选地，所述哺乳动物为人。

在一些优选的方案中，所述与GSPT1相关的疾病为肿瘤。

本发明的第六方面，提供了一种体外抑制肿瘤细胞的方法，所述方法包括：对肿瘤细胞施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物，或如本发明第二方面所述的药物组合物。

在另一优选例中，所述肿瘤细胞过表达GSPT1蛋白。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有GSPT1抑制和降解活性。且所述的化合物在极低浓度下，即对GSPT1蛋白产生抑制和降解作用。因而可以用于治疗与GSPT1活性或表达量相关的疾病如肿瘤。在此基础上完成了本发明。

本发明的化合物

在本发明的一个优选地实施方式中，本发明提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中，

R₀为NR₁R₂或OR₂；

R₃选自：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R₉；其中，R₉选自：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、氨基；或者，R₂和R₃连接成环(优选为非取代的或被1-3个取代基取代的3-20元的环，可以为饱和、不饱和或芳香性的环，可以是单环或稠环)

m₁为0、1或2；

m₂为0、1或2；

m₃为0、1或2；

m₄为0、1或2。

在另一优选例中，所述化合物结构如下式I’所示：

在另一个优选地实施方式中，本发明所述化合物结构如式II所示，

其中，

在另一个优选地实施方式中，本发明所述化合物结构如式III所示，

其中，

在另一个优选地实施方式中，本发明所述化合物结构如式IV所示，

式IV所示

其中，

在另一个优选地实施方式中，所述化合物结构如式V所示，

其中，

优选地，本发明的化合物选自：

在其它实施方式中，本发明还提供了本发明式I、式II、式III、式IV、或式V所示化合物的用途，用于：

(a)制备治疗与GSPT1活性或表达量相关的疾病的药物；

(b)制备GSPT1靶向抑制剂或降解剂；

(c)体外非治疗性地抑制或降解GSPT1；

(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或

(e)治疗与GSPT1活性或表达量相关的疾病。

在一些优选的方案中，所述的疾病包括肿瘤等。

术语

除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。

除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烃基”指具有1～8个碳原子烷基、烯基、或炔基。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C_1-8)时，指所述的烷基含有1-8个碳原子。例如，C_1-8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如C_2-8)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，C_2-8烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如C_2-8炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“C_2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C_3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C_3-10环烷基”指具有3-10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基：

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个(如1、2、或3个)环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基：

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基：

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基：

如本文所用，术语“连接成环”指两个取代基通过化学键连接成环结构，该环结构可以环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。例如，式I化合物中，R₇取代基和R₈取代基连接成环结构时，该环结构可以为非取代的或被1-3个取代基取代的3-20元的环，可以为饱和、不饱和或芳香性的环，可以是单环或稠环，除R₇取代基和R₈取代基共同连接的N原子外，还可以包含一个或多个(如1、2、或3个)选自氮、氧或硫的杂原子；R₂取代基和R₃取代基连接成环结构时，该环结构可以为非取代的或被1-3个取代基取代的3-20元的环，可以为饱和、不饱和或芳香性的环，可以是单环或稠环；R₃取代基和R₄取代基连接成环结构时，该环结构可以为非取代的或被1-3个取代基取代的3-20元的环，可以为饱和、不饱和的碳环或杂环。

如本文所用，术语“烷氧基”或“烷基氧基”指通过氧原子相连的烷基(例如，-O-烷基)，其中烷基如上所述。特定的烷氧基的例子例如(但并不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。烷氧基可以被1个或多个取代基取代，所述的取代基例如卤素、氨基、氰基，或羟基。烷氧基可以为直链或支链的。当烷氧基前具有碳原子数限定(如C_1-8)时，指所述的环烷基含有1-8个碳原子。

如本文所用，术语“烷基羰基”指直链或支链的烷基-羰基片段(烷基-C(O)-)。烷基可具有1-8个碳原子。当烷基羰基前具有碳原子数限定(如C_1-8)时，指所述的烷基羰基的烷基部分含有1-8个碳原子，例如，C_1-8烷基羰基指具有C_1-8烷基-C(O)-结构的基团，例如甲基羰基、乙基羰基、叔丁基羰基，或类似基团。

如本文所用，术语“烷氧基羰基”指直链或支链的烷基-氧羰基片段(烷氧基-C＝O)。烷氧基可具有1-8个碳原子。当烷氧基羰基前具有碳原子数限定(如C_1-8)时，指所述的烷氧基羰基的烷基部分含有1-8个碳原子，例如，C_1-8烷氧基羰基指具有C_1-8烷氧基-C＝O-结构的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基，或类似基团。

如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。

如本文所用，术语“任意的”或“任选的”(例如，“被任意取代的”)指所述的部分为取代的或未取代的，且该取代仅发生与化学上可实现的位置。例如，H、共价键或-C(＝O)-基团不可以被取代基取代。为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。

如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至12-元杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C_1-8醛基、C_2-10酰基、C_2-10酯基、氨基、CN。

如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。

药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。

如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂合物”指本发明化合物与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷。

如本文所用，术语“药学上可接受的立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。

药物组合物和施用方法

由于本发明化合物具有优异的抑制或降解GSPT1的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与GSPT1活性或表达量相关的疾病。

根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病(但并不限于)：各种癌症，列如肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、***癌、***、上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、淋巴瘤、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤等。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂

润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

1.提供了一种如式I所示的化合物。

2.提供了一种结构新颖的GSPT1抑制剂及其制备和应用，在极低浓度下即可降解或抑制GSPT1。

3.提供了一类治疗与GSPT1活性相关疾病的药物组合物。

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图限制本申请的示例性实施方式。

实施例1(4-85)

N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-羟基-2-苯乙酰胺

第一步2-(溴甲基)-4-氰基苯甲酸甲酯(1-1)的制备

氮气保护下，将4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0g，17.1mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(4.3g，24.0mmol)和偶氮二异丁腈(0.6g，3.4mmol)溶于四氯化碳(40ml)中，80℃搅拌反应过夜。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析分离石油醚洗脱得到中间体1-1(3.0g，收率70.0％)，白色固体。

第二步2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-腈(1-2)的制备

氮气保护下，将2-(溴甲基)-4-氰基苯甲酸甲酯(3.0g，11.8mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.7g，11.8mmol)和无水碳酸钾(4.1g，35.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，75℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩。残余物加水(50ml)室温搅拌0.5h，过滤干燥得1-2(2.5g，收率78.1％)，灰白色固体。

第三步((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1-3)的制备

氢气条件下，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-腈(2.5g，9.3mmol)、雷尼镍(4mL)和二碳酸二叔丁酯(3.9g，17.9mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，室温搅拌反应14h。硅藻土过滤，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离(MeOH/DCM＝1/50洗脱)得到中间体1-3(1.8g，收率51.4％)，白色固体。

第四步3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1-4)的制备

将((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1h。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离(MeOH/DCM＝1/8洗脱)得到中间体1-4(1.3g，收率100％)，白色固体。

第五步N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-羟基-2-苯乙酰胺

(1)的制备

将中间体1-4(38.0mg，0.14mmol)，2-羟基-2-苯乙酸(21.0mg，0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(90.3mg,0.70mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(69.2mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温反应2小时。向反应体系中加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/40洗脱)得到化合物1(42mg，收率73.7％)，白色固体。MS(m/z)：408.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.00(s,1H),8.70(t,J＝5.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.32(m,4H),7.31-7.26(m,1H),6.26(d,J＝4.4Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.99(d,J＝4.4Hz,1H),4.45-4.26(m,4H),2.91(dd,J＝21.7,9.0Hz,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.47-2.34(m,1H),2.11-1.96(m,1H).

实施例2(4-127)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物2按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：406.9[M+H]+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.75(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(ddd,J＝19.1,13.4,5.6Hz,6H),5.27-5.01(m,2H),4.42-4.20(m,4H),2.99-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.47-2.33(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.40(s,9H).

实施例3(4-87)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物3按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：406.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.76(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.38-7.25(m,6H),5.20(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.46-4.30(m,3H),4.22(dd,J＝17.3,2.8Hz,1H),2.98-2.84(m,1H),2.59(d,J＝17.3Hz,1H),2.39(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),1.39(s,9H).

实施例4(4-108)

((1R)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物4按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：406.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.75(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,2H),7.36(d,J＝6.9Hz,2H),7.34-7.31(m,3H),7.29(d,J＝4.3Hz,1H),5.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.34(s,1H),4.24(dd,J＝17.2,2.6Hz,1H),2.99–2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.41(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.40(s,9H).

实施例5(4-122-2)

(2S)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(甲氨基)-2-苯乙酰胺

中间体5-1按照实施例1第五步方法制备；

化合物5按照实施例1第四步方法制备。MS(m/z)：420.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.70(t,J＝5.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,2H),7.30(dd,J＝16.0,5.3Hz,3H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.40(d,J＝5.3Hz,2H),4.37-4.21(m,2H),4.10(s,1H),2.91(dd,J＝21.6,9.0Hz,1H),2.66(d,J＝20.9Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H),2.25(s,3H),2.05-1.97(m,1H).

实施例6(4-112)

(2S)-2-乙酰氨基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

化合物6按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：449.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.87(s,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝2.3Hz,3H),5.51(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.43-4.17(m,4H),2.91(d,J＝12.5Hz,1H),2.70-2.59(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.92(s,3H).

实施例7(4-111)

N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)苯甲酰胺

化合物7按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：510.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.87(dd,J＝10.0,6.9Hz,2H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,3H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.42-7.31(m,5H),5.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54-4.19(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.8Hz,1H),2.41(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.05-1.96(m,1H).

实施例8(4-121)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯

化合物8按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：464.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.81(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.26(m,6H),5.27(d,J＝8.3Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.39(d,J＝4.9Hz,2H),4.36-4.21(m,2H),3.57(s,3H),2.98-2.87(m,1H),2.66(d,J＝21.5Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.04-1.97(m,1H).

实施例9(4-125)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸甲酯

化合物9按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：464.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.86(d,J＝5.7Hz,1H),8.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.54(m,1H),7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.41-7.25(m,5H),5.51(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.45-4.19(m,4H),2.97-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.41(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.92(s,3H).

实施例10(4-138)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸乙酯

化合物10按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：479.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.79(t,J＝5.3Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.25(m,5H),5.27(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.31(dd,J＝51.6,17.6Hz,4H),4.02(dd,J＝12.9,6.0Hz,2H),2.98-2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.47-2.32(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H).

实施例11(4-160)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸异丙酯

第一步中间体11-1按照实施例1第四步方法制备；

第二步((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸异丙酯(11)的制备

将(2S)-2-氨基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺(100.0mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(162.0mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯甲酸异丙酯(31.0mg，0.25mmol)，室温搅拌2h。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离(MeOH/DCM＝1/40洗脱)得到化合物11(77.0mg，收率62.6％)，白色固体。MS(m/z)：493.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.76(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.39-7.26(m,5H),5.27(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.83-4.71(m,1H),4.46-4.20(m,4H),2.98-2.83(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.41(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.11-1.92(m,1H),1.27-1.11(m,6H).

实施例12(4-159)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸环戊酯

化合物12按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：519.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.76(s,1H),7.60(t,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.38-7.26(m,5H),5.26(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.97(s,1H),4.42-4.20(m,4H),2.99-2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.47-2.33(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.79(s,2H),1.68-1.50(m,6H).

实施例13(4-175)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸-(1S，2S，5S)-2-异丙基-5-甲基环己醇酯

化合物13按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：589.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.75(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.20(m,7H),5.29(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.43(d,J＝11.2Hz,1H),4.41-4.17(m,4H),3.02-2.85(m,1H),2.63(t,J＝18.5Hz,1H),2.40(ddd,J＝26.5,13.3,4.4Hz,1H),2.07-1.91(m,2H),1.85(d,J＝11.6Hz,1H),1.63(s,2H),1.50-1.23(m,2H),1.08-0.91(m,2H),0.85(dd,J＝10.3,6.4Hz,7H),0.74(d,J＝6.4Hz,3H).

实施例14(4-195)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸苯酯

化合物14按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：527.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),9.00-8.76(m,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.72-7.58(m,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.43-7.28(m,7H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),5.33(d,J＝5.6Hz,1H),5.09(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),4.69(s,1H),4.50-4.17(m,4H),2.97-2.84(m,1H),2.60(d,J＝17.4Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.05-1.94(m,1H).

实施例15(4-139)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸苄酯

化合物15按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：541.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.81(s,1H),8.02-7.92(m,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,2H),7.42-7.21(m,10H),5.30(d,J＝8.2Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),5.07(s,2H),4.45-4.18(m,4H),2.96-2.86(m,1H),2.64(t,J＝19.1Hz,1H),2.39(dd,J＝20.2,11.5Hz,1H),2.07-1.97(m,1H).

实施例16(4-184)

(2S)-2-(3-苄基脲基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

将中间体11-1(204.0mg，0.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(342.0mg，2.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下搅拌10分钟，加入三光气(75.0mg，0.3mmol)继续反应10分钟，加入苯甲胺(74.0mg，0.5mmol)，冰浴下反应30分钟，移入室温反应1个小时。反应结束，向反应体系中加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/40洗脱)得到化合物16(65.0mg，收率24.1％)，白色固体。MS(m/z)：539.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.99(d,J＝4.3Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.09(m,12H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(t,J＝5.9Hz,1H),5.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42-4.17(m,6H),2.91(dd,J＝21.8,8.8Hz,1H),2.61(d,J＝18.3Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),2.01(s,1H).

实施例17(4-182)

(2S)-2-(2-(环戊氧基)乙酰胺)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

化合物17按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：533.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.98(t,J＝5.3Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.47-7.20(m,7H),5.52(d,J＝7.7Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54-4.13(m,4H),3.98(d,J＝2.5Hz,1H),3.90(d,J＝1.2Hz,2H),2.99-2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.00(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),1.68-1.62(m,4H),1.51(d,J＝4.9Hz,2H),1.31-1.22(m,2H).

实施例18(4-172)

(2S)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-苯氧基乙酰胺)-2-苯乙酰胺

化合物18按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：540.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.97(dd,J＝5.7,3.9Hz,1H),8.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.18(m,9H),6.96(dd,J＝12.4,4.6Hz,3H),5.57(d,J＝7.7Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.80-4.49(m,2H),4.47-4.18(m,4H),3.04-2.82(m,1H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.39(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.00(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H).

实施例19(5-16)

(2S)-2-(3-(叔丁基)脲基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

化合物19按照实施例16方法制备。MS(m/z)：505.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),9.13-8.82(m,2H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.25(m,6H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),6.13(s,1H),5.30(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.32(dt,J＝51.3,13.5Hz,4H),2.97-2.84(m,1H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.39(ddd,J＝26.7,13.3,4.4Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.20(s,9H).

实施例20(4-126)

2-(3-(叔丁基)脲基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

中间体20-1按照实施例1第四步方法制备；

化合物20按照实施例16方法制备。MS(m/z)：505.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ

实施例21(4-129)

N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)吗啉-4-甲酰胺

化合物21按照实施例16方法制备。MS(m/z)：519.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ

实施例22(4-158)

N-((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)-3,3-二甲基丁胺

化合物22按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：505.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.86(t,J＝5.2Hz,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.40-7.28(m,5H),5.55(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.46-4.20(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.48-2.31(m,1H),2.18-2.08(m,2H),2.05-1.95(m,1H),0.95(s,9H).

实施例23(4-165)

(2S)-2-(2-环丙基乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

化合物23按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：489.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.89(s,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,3H),5.54(d,J＝7.9Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.31(dd,J＝52.2,17.8Hz,4H),2.97-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.41(qd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),2.05-1.95(m,1H),0.96(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),0.47-0.36(m,2H),0.14(d,J＝4.6Hz,2H).

实施例24(4-176)

(2S)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-2-苯乙酰胺

化合物24按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：560.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.76(t,J＝5.8Hz,1H),8.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.61(dd,J＝10.3,8.2Hz,3H),7.44(dd,J＝35.1,7.4Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.26(dd,J＝12.4,7.7Hz,4H),7.21(d,J＝2.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),5.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.15(m,4H),2.97-2.84(m,1H),2.61(d,J＝16.3Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.37-2.29(m,3H),2.08-1.94(m,1H).

实施例25(4-177)

(2S)-2-(环丙烷磺酰胺)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

化合物25按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：510.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.89(t,J＝5.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(dd,J＝15.2,7.1Hz,2H),7.35(ddt,J＝21.9,14.7,7.4Hz,5H),5.11(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H),4.50-4.18(m,4H),2.92(ddd,J＝13.5,11.9,5.3Hz,1H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.48-2.32(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.11-1.94(m,1H),1.25(s,1H),0.96-0.65(m,3H).

实施例26(4-197)

N-((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺

化合物26按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：506.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.95(s,1H),8.11(dd,J＝25.1,7.9Hz,1H),7.67-7.53(m,1H),7.34(ddd,J＝29.5,20.2,6.4Hz,6H),5.66-5.41(m,2H),5.09(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),4.54-4.13(m,4H),4.08(d,J＝5.2Hz,1H),3.87-3.65(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.60(d,J＝16.6Hz,1H),2.40(d,J＝13.0Hz,1H),1.98(d,J＝5.9Hz,2H),0.93-0.83(m,3H),0.72(dd,J＝35.5,6.7Hz,3H).

实施例27(4-192)

(2S)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-羟基-2-苯乙酰胺)-2-苯乙酰胺

化合物27按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：540.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.95(d,J＝3.6Hz,1H),8.39(dd,J＝10.9,8.1Hz,1H),7.64-7.58(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.32(dd,J＝13.9,6.7Hz,4H),7.27(dd,J＝10.4,5.6Hz,3H),6.38(t,J＝4.5Hz,1H),5.48(dd,J＝12.9,8.0Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),5.03(d,J＝4.9Hz,1H),4.43-4.37(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.22(dd,J＝17.3,7.1Hz,1H),4.07(q,J＝5.3Hz,1H),2.98-2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.40(d,J＝12.9Hz,1H),2.05-1.96(m,1H).

实施例28(4-199)

(2S)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-甲氧基-2-苯乙酰胺)-2-苯乙酰胺

化合物28按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：555.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.92(s,1H),8.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.16(m,12H),5.50(dd,J＝11.1,8.0Hz,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.84(s,1H),4.50-4.14(m,4H),2.91(ddd,J＝13.6,11.8,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.39(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H).

实施例29(4-198)

(2S)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-氧代-2-苯乙酰胺)-2-苯乙酰胺

化合物29按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：538.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),9.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.97(t,J＝4.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.48(m,4H),7.44-7.35(m,3H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),5.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.55-4.16(m,4H),2.96-2.84(m,1H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.39(d,J＝12.9Hz,1H),2.07-1.93(m,1H).

实施例30(4-196-2)

(2S)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-((S)-2-(甲氨基)-2-苯乙酰胺)-2-苯乙酰胺

中间体30-1按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：553.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),9.56-9.21(m,3H),8.91(t,J＝5.6Hz,1H),7.55(dd,J＝10.3,5.1Hz,3H),7.47(dd,J＝5.4,2.8Hz,4H),7.36(dt,J＝20.1,6.9Hz,3H),7.22-7.16(m,2H),5.57(d,J＝7.7Hz,1H),5.17-5.01(m,2H),4.44-4.16(m,4H),4.08(s,1H),2.98-2.85(m,1H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.43(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.38(s,2H),2.00(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H).

化合物30按照实施例1第四步方法制备。

实施例31(4-193)

化合物31按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：581.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.93(d,J＝7.8Hz,1H),8.77(d,J＝3.3Hz,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝20.7,7.9Hz,1H),7.44(dd,J＝15.8,6.9Hz,3H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.33-7.26(m,5H),7.21(t,J＝7.2Hz,2H),5.73(dd,J＝14.3,8.1Hz,1H),5.51(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),4.37(dd,J＝23.3,5.4Hz,2H),4.23(dd,J＝33.0,14.4Hz,1H),4.06(d,J＝5.2Hz,1H),2.89(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),2.60(d,J＝17.3Hz,1H),2.39(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.05-1.95(m,1H),1.89(d,J＝6.8Hz,3H).

实施例32(4-109)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

第一步2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(32-1)的制备

氮气保护下，将2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.4g，17.4mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(3.4g，19.1mmol)和过氧化苯甲酰(43.0mg，0.18mmol)溶于四氯化碳(40mL)中，85℃搅拌反应8小时。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析分离(石油醚洗脱)得到中间体32-1(1.9g，收率40.0％)，白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.16-8.14(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.79-7.77(m,1H),4.76(s,2H),3.89(s,3H).

第二步3-(4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32-2)的制备

氮气保护下，将32-1(1.9g，6.6mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.1g，6.6mmol)和无水碳酸钾(2.8g，19.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，75℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩。残余物加水(30mL)室温搅拌0.5h，过滤干燥得32-2(1.2g，收率63.2％)，灰白色固体。MS(m/z)：289.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.06(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),5.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.86(dd,J＝16.0,12.0Hz,2H),2.91(d,J＝12.0Hz,1H),2.68-2.54(m,2H),2.05-2.03(m,1H).

第三步3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(32-3)的制备

氢气条件下，将32-2(1.2g，4.1mmol)、钯碳(0.4g)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和甲醇(20mL)中，室温搅拌反应过夜。硅藻土过滤，反应液减压浓缩，得32-3(0.8g，收率72.7％)，灰白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.80-6.78(m,1H),5.43-5.41(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.15(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),2.73-2.71(m,1H),2.61(d,J＝16.0Hz,1H),2.31-2.29(m,1H),2.04-2.02(m,1H).

第四步((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(32)的制备

化合物32按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：392.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),10.19(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.47(m,5H),7.44-7.29(m,3H),5.43(d,J＝7.3Hz,1H),5.14(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),4.24(s,2H),2.96-2.87(m,1H),2.67(d,J＝12.6Hz,1H),2.34-2.24(m,1H),2.04(d,J＝10.9Hz,1H),1.41(s,9H).

实施例33(4-118)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

中间体33-3按照实施例32第一至第三步方法制备。

化合物33按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：392.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),10.59(s,1H),7.95(s,1H),7.69-7.48(m,5H),7.34(dt,J＝23.1,7.2Hz,3H),5.40(d,J＝7.8Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.36(dd,J＝53.9,16.5Hz,2H),2.90(dd,J＝21.8,9.2Hz,1H),2.62(s,1H),2.42-2.33(m,1H),2.01(s,1H),1.41(s,9H).

实施例34(4-153)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧异喹啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

中间体34-4按照实施例1第一至第四步方法制备。

化合物34按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：406.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.73(t,J＝5.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝6.9Hz,3H),7.32(dt,J＝13.8,7.1Hz,4H),5.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.37(dt,J＝41.0,17.3Hz,4H),2.98-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.46-2.32(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.40(s,9H).

实施例35(4-167)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧异喹啉-4-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯

中间体35-4按照实施例1第一至第四步方法制备。

化合物35按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：406.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.61(d,J＝4.7Hz,1H),7.48-7.40(m,4H),7.38-7.25(m,4H),7.13(s,1H),5.22(d,J＝7.4Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.86-4.71(m,2H),4.36(dd,J＝48.0,17.5Hz,2H),2.89(s,1H),2.60(d,J＝16.7Hz,1H),2.45-2.33(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.39(s,9H).

实施例36(4-117)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物36按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：330.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.41(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.33(m,2H),7.02(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54-4.21(m,4H),3.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.04-2.84(m,1H),2.66(d,J＝20.3Hz,1H),2.41(dd,J＝13.3,4.1Hz,1H),2.09-1.94(m,1H),1.37(d,J＝29.6Hz,9H).

实施例37(4-123)

((2R)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-4-甲基-1-氧恶戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

化合物37按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：387.0[M-100]+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.46(dd,J＝13.0,7.2Hz,1H),7.63(dd,J＝26.2,7.7Hz,1H),7.49-7.33(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.47-4.31(m,4H),3.18(d,J＝5.2Hz,2H),3.00-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.41(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.40(s,9H),0.88(dd,J＝11.2,6.6Hz,6H).

实施例38(5-57)

((1S)-1-环戊基-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物38按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：399.0[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.45(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.28(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),5.74(d,J＝2.8Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.50-4.22(m,4H),2.98-2.78(m,1H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.45-2.29(m,1H),2.19-1.94(m,2H),1.66(s,1H),1.52(d,J＝14.6Hz,2H),1.48-1.43(m,2H),1.39(s,9H),1.33-1.16(m,4H).

实施例39(5-56)

((1S)-1-环己基-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物39按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：413.0[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.47(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.34(m,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54-4.20(m,4H),3.81(t,J＝7.8Hz,1H),3.02-2.80(m,1H),2.60(d,J＝17.0Hz,1H),2.40(dt,J＝13.2,8.9Hz,1H),2.10-1.94(m,1H),1.75-1.46(m,6H),1.45-1.21(m,9H),1.20-0.89(m,5H).

实施例40(4-124)

(1-环己基-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物40按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：413.0[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.49(s,1H),7.62(dd,J＝26.3,7.8Hz,1H),7.51-7.34(m,2H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.36(dt,J＝22.2,17.2Hz,4H),3.82(t,J＝7.7Hz,1H),2.91(dd,J＝21.9,9.3Hz,1H),2.69-2.57(m,1H),2.40(dd,J＝21.9,13.4Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.71-1.47(m,6H),1.37(d,J＝26.9Hz,9H),1.18-0.93(m,5H).

实施例41(4-133)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-(萘-2-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物41按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：456.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.81(s,1H),7.93(dd,J＝12.1,6.9Hz,3H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝13.7,8.3Hz,2H),7.55-7.51(m,2H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.39(d,J＝7.8Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.39(dt,J＝16.0,10.0Hz,2H),4.17-4.06(m,2H),2.99-2.84(m,1H),2.62(d,J＝17.1Hz,1H),2.32(dt,J＝13.2,8.9Hz,2H),2.06-1.93(m,1H),1.41(s,9H).

实施例42(4-134)

1-氧代异吲哚啉1-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨甲酰基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯

化合物42按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：419.1[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.85(d,J＝24.7Hz,1H),7.65(dd,J＝14.6,7.8Hz,1H),7.50-7.23(m,6H),5.35(d,J＝13.8Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),4.81-4.61(m,2H),4.56-4.35(m,2H),4.30(dd,J＝20.7,11.7Hz,2H),2.91(dd,J＝21.8,9.1Hz,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.42(d,J＝9.8Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.48(d,J＝6.7Hz,3H),1.42(s,1H),1.33(s,5H).

实施例43(5-32)

、1-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯

化合物43按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：432.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),8.84(d,J＝17.4Hz,1H),7.56(d,J＝35.9Hz,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,2H),7.21(dt,J＝9.0,5.1Hz,3H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.46-4.16(m,4H),3.87(dd,J＝12.0,5.3Hz,1H),3.69-3.57(m,1H),3.48(s,1H),3.07-2.84(m,2H),2.81-2.70(m,1H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.46-2.33(m,1H),1.99(dd,J＝7.1,5.4Hz,1H),1.40(d,J＝46.8Hz,9H).

实施例44(4-136)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物44按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：424.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.76(t,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,5.8Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),5.22(d,J＝7.7Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.43-4.22(m,4H),2.92(ddd,J＝13.7,12.1,5.3Hz,1H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.47-2.32(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.40(s,9H).

实施例45(5-5)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物45按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：424.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.69(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.31(m,4H),7.25-7.13(m,2H),5.45(d,J＝7.7Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.52-4.18(m,4H),2.98-2.83(m,1H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.40(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),2.06-1.92(m,1H),1.39(s,9H).

实施例46(4-200)

(1-(2-氯苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物46按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：441.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.67(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(dt,J＝12.9,6.5Hz,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝5.4,3.6Hz,2H),5.54(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.46-4.22(m,4H),2.91(ddd,J＝13.6,11.8,5.2Hz,1H),2.60(d,J＝17.4Hz,1H),2.47-2.33(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.39(s,9H).

实施例47(5-17)

((1S)-1-(2-氯苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物47按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：441.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.65(t,J＝5.5Hz,1H),7.69-7.26(m,8H),5.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.52-4.18(m,4H),2.89(td,J＝9.4,5.0Hz,1H),2.60(d,J＝17.0Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.09-1.90(m,1H),1.39(s,9H).

实施例48(4-140)

((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物48按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：441.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.81(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝12.2Hz,2H),7.39(t,J＝5.1Hz,3H),7.31(d,J＝6.1Hz,2H),5.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.43-4.23(m,4H),2.97-2.85(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.41(ddd,J＝26.4,13.1,4.1Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.40(s,9H).

实施例49(4-150)

((1S)-1-(4-氯苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物49按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：441.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.78(t,J＝5.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(q,J＝8.4Hz,5H),7.30(dd,J＝12.0,6.1Hz,2H),5.23(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.48-4.19(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.39(ddd,J＝26.1,13.1,4.1Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.40(s,9H).

实施例50(5-7)

((1S)-1-(4-溴苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物50按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：485.1[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.75(t,J＝5.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),5.20(d,J＝7.1Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.47-4.18(m,4H),2.98-2.83(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.38(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.09-1.94(m,1H),1.38(s,9H).

实施例51(4-152)

(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物51按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：458.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.80(t,J＝5.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(dd,J＝16.8,7.6Hz,2H),7.33(dd,J＝11.1,5.6Hz,2H),5.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.35(dt,J＝49.5,11.5Hz,4H),3.00-2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.7Hz,1H),2.45-2.33(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.40(s,9H).

实施例52(4-151)

(1-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物52按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：474.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.83(d,J＝5.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.67-7.54(m,3H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(s,2H),5.25(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.42-4.21(m,4H),2.98-2.84(m,1H),2.62(d,J＝17.4Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.40(s,9H).

实施例53(5-6)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物53按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：475.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.85(t,J＝5.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝6.0Hz,2H),5.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.48-4.13(m,4H),2.97-2.86(m,1H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.36(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.39(s,9H).

实施例54(5-13)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-(4-异丙氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物54按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：465.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.12(m,5H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.09(dd,J＝13.0,4.2Hz,2H),4.66-4.51(m,1H),4.47-4.16(m,4H),2.91(ddd,J＝13.7,11.3,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.36(qd,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.07-1.92(m,1H),1.38(s,6H),1.26(s,9H).

实施例55(4-137)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物55按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：422.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),9.41(s,1H),8.62(t,J＝5.7Hz,1H),7.59(t,J＝10.9Hz,1H),7.38-7.09(m,5H),6.72(d,J＝8.3Hz,2H),5.10(dd,J＝18.8,6.0Hz,2H),4.47-4.19(m,4H),2.99-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.41(d,J＝11.2Hz,9H).

实施例56(4-166)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-(对甲苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物56按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：421.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.71(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝6.8Hz,3H),7.26(s,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,2H),5.20-5.06(m,2H),4.46-4.19(m,4H),3.00-2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.46-2.33(m,1H),2.30(s,3H),2.07-1.95(m,1H),1.40(s,9H).

实施例57(4-130)

(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-1-苯丙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物57按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：420.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.40(t,J＝5.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.23(m,5H),7.17(d,J＝3.2Hz,2H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.97(d,J＝7.5Hz,1H),4.32(dd,J＝49.5,17.3Hz,4H),2.99-2.86(m,1H),2.61(d,J＝7.4Hz,3H),2.43(dd,J＝13.4,4.1Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.32(d,J＝31.0Hz,9H).

实施例58(4-131)

(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物58按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：421.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.70(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.18(m,7H),6.86(s,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.46-4.20(m,4H),3.88(t,J＝7.4Hz,1H),3.44(dd,J＝12.6,6.0Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.44-2.33(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.35(s,9H).

实施例59(4-201)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)甘氨酸叔丁酯

将中间体11-1(250.0mg，0.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(232.0mg，1.8mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入溴乙酸叔丁酯(120.0mg，0.6mmol)，110℃油浴搅拌3h。向反应体系中加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/40洗脱)得到化合物59(135.0mg，收率43.1％)，白色固体。MS(m/z)：520.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.68(s,1H),7.75-7.24(m,9H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.35(dd,J＝21.4,8.2Hz,4H),4.23(dd,J＝17.2,3.9Hz,1H),2.97-2.84(m,1H),2.69(s,2H),2.60(d,J＝16.9Hz,1H),2.39(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.03-1.95(m,1H),1.52-1.29(m,9H).

实施例60(5-39)

((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸异丙酯

中间体60-1按照实施例1第五步方法制备。

中间体60-2按照实施例1第四步方法制备。

化合物60按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：506.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),9.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.83(t,J＝5.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(d,J＝4.2Hz,4H),7.23-7.19(m,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.63(s,1H),4.42(qd,J＝15.8,5.7Hz,4H),4.30(dd,J＝17.4,2.3Hz,1H),3.31(s,6H),3.15(dd,J＝13.7,4.9Hz,1H),3.01-2.86(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.41(qd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.05-1.97(m,1H).

实施例61(5-37)

叔丁基((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸酯

化合物61按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：420.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.50(t,J＝5.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),7.29-7.17(m,4H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.44-4.19(m,4H),2.97(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.88(d,J＝9.3Hz,2H),2.69(s,1H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.40(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.30(d,J＝19.5Hz,9H).

实施例62(5-22)

((2R)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸异丙酯

中间体62-1按照实施例1第五步方法制备。

中间体62-2按照实施例1第四步方法制备。

化合物62按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：506.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),9.73(d,J＝8.2Hz,1H),8.84(t,J＝5.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(t,J＝6.4Hz,4H),7.22(d,J＝4.7Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.63(s,1H),4.53-4.34(m,4H),4.29(dd,J＝17.3,2.3Hz,1H),3.31(s,6H),3.19-3.10(m,1H),3.03-2.85(m,2H),2.60(d,J＝15.8Hz,1H),2.41(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.05-1.95(m,1H).

实施例63(4-132)

((2R)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

化合物63按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：421.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.53(t,J＝5.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.44-7.14(m,7H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.47-4.29(m,4H),4.28-4.18(m,1H),3.04-2.87(m,2H),2.86-2.76(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.42(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.39-1.26(m,9H).

实施例64(4-171)

((2R)-2-苄基-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物64按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：434.9[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.38(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.38-7.03(m,7H),6.86(t,J＝5.3Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54-4.08(m,4H),3.21-3.02(m,2H),2.98-2.87(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.74(d,J＝7.6Hz,2H),2.62(d,J＝16.8Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),2.07-1.95(m,1H),1.39(s,9H).

实施例65(4-186)

2-((2-(叔丁氨基)-2-氧代乙基)氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-苯丙酰胺

中间体65-1按照实施例1第五步方法制备。

中间体65-2按照实施例1第四步方法制备。

中间体65-3按照实施例59方法制备。

中间体65-4按照实施例1第四步方法制备。

化合物65按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：533.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.63(t,J＝5.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.19(m,7H),7.08(s,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.52-4.25(m,4H),3.28(s,1H),3.06(d,J＝16.1Hz,1H),2.99-2.84(m,2H),2.80-2.67(m,2H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.42(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.13(s,9H).

实施例66(4-187)

N-(2-苄基-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)-3,3-二甲基丁酰胺

中间体66-1按照实施例1第五步方法制备。

中间体66-2按照实施例1第四步方法制备。

化合物66按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：532.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.40(t,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(ddd,J＝15.5,9.3,4.9Hz,3H),7.20-7.15(m,2H),7.12(t,J＝4.8Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.45-4.14(m,4H),2.99-2.87(m,1H),2.83(dd,J＝13.8,7.0Hz,1H),2.75(d,J＝6.7Hz,2H),2.62(d,J＝17.5Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.00(s,1H),1.97(s,2H),0.99(s,2H),0.96(s,9H).

实施例67(4-188)

2-苄基-3-(3-(叔丁基)脲基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)丙酰胺

化合物67按照实施例16方法制备。MS(m/z)：533.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.45(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.22(m,3H),7.17(dd,J＝10.7,4.7Hz,4H),5.81-5.71(m,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50-4.35(m,2H),4.30-4.20(m,2H),3.12-3.03(m,1H),3.00-2.85(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.68(dd,J＝18.7,11.8Hz,2H),2.60(s,1H),2.42(dt,J＝13.3,8.9Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.22(s,9H).

实施例68(4-189)

N-(2-苄基-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)环戊酰胺

化合物68按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：531.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.41(t,J＝5.4Hz,1H),7.86(t,J＝5.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.05(m,7H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45-4.11(m,4H),3.20(ddd,J＝38.3,13.6,7.0Hz,2H),2.98-2.79(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.58(dd,J＝28.6,13.8Hz,2H),2.43(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.73-1.65(m,2H),1.60(d,J＝1.9Hz,4H),1.51(dd,J＝15.4,8.5Hz,2H).

实施例69(5-8-2)

3-氨基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯丙酰胺

化合物69按照实施例1第四步方法制备。MS(m/z)：420.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.81(t,J＝5.7Hz,1H),7.87(s,3H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝14.2,6.7Hz,4H),7.25(dd,J＝12.1,5.6Hz,2H),5.09(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.56-4.16(m,4H),3.43(d,J＝9.7Hz,2H),3.08(s,1H),2.98-2.84(m,1H),2.60(d,J＝16.9Hz,1H),2.46-2.31(m,1H),2.07-1.93(m,1H).

实施例70(5-2)

N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)-3,3-二甲基丁酰胺

化合物70按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：519.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.68(t,J＝5.9Hz,1H),7.86(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.22(m,7H),5.09(dd,J＝13.2,3.3Hz,1H),4.43-4.23(m,4H),3.86(t,J＝7.4Hz,1H),3.44(d,J＝6.4Hz,2H),2.97-2.83(m,1H),2.60(d,J＝17.9Hz,1H),2.38(d,J＝13.3Hz,1H),2.02-1.95(m,1H),1.91(d,J＝4.0Hz,2H),0.88(s,9H).

实施例71(5-3)

(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)氨基甲酸环戊酯

化合物71按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：532.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.70(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.23(m,7H),7.08(s,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.91(s,1H),4.48-4.19(m,4H),3.86(t,J＝7.4Hz,1H),3.71(s,1H),3.59-3.42(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.44-2.31(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.74(d,J＝5.6Hz,2H),1.51(s,5H).

实施例72(5-9)

N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)环戊基甲酰胺

化合物72按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：517.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.69(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.22(m,7H),7.07(s,1H),5.09(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.91(s,1H),4.47-4.18(m,5H),3.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.48(d,J＝6.3Hz,1H),2.98-2.83(m,1H),2.60(d,J＝17.3Hz,1H),2.38(dt,J＝23.0,11.5Hz,1H),2.06-1.91(m,1H),1.74(d,J＝5.3Hz,2H),1.51(s,6H).

实施例73(5-10)

(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)氨基甲酸苯酯

化合物73按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：540.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.78(t,J＝5.3Hz,1H),7.93(dt,J＝11.0,5.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.25(m,9H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(dd,J＝7.4,3.5Hz,2H),5.07(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),4.54-4.12(m,4H),3.96(t,J＝5.7Hz,1H),3.62(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),3.46-3.35(m,1H),2.96-2.81(m,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.39-2.19(m,1H),1.95(dd,J＝14.2,9.0Hz,1H).

实施例74(5-11)

N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯基-3-(3-苯基脲基)丙酰胺

化合物74按照实施例16方法制备。MS(m/z)：539.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(d,J＝16.8Hz,1H),8.73(d,J＝4.7Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,7.7Hz,6H),7.30(dd,J＝15.1,4.8Hz,3H),7.21(t,J＝7.6Hz,2H),6.87(t,J＝7.3Hz,1H),6.30(dt,J＝15.5,5.9Hz,1H),5.07(dt,J＝13.2,4.7Hz,1H),4.52(td,J＝16.1,6.3Hz,1H),4.35-4.03(m,4H),3.58-3.43(m,2H),2.97-2.82(m,1H),2.58(d,J＝18.4Hz,1H),2.29-2.06(m,1H),2.04-1.86(m,1H).

实施例75(5-12)

3-(3-(叔丁基)脲基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯丙酰胺

化合物75按照实施例16方法制备。MS(m/z)：519.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.20(m,7H),5.77(d,J＝10.4Hz,2H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.52-4.20(m,4H),3.77(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),3.43-3.32(m,2H),3.02-2.80(m,1H),2.60(d,J＝17.2Hz,1H),2.37(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.11-1.94(m,1H),1.20(s,9H).

实施例76(5-24)

N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-异丁酰氨基-2-苯丙酰胺

化合物76按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：490.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.72(t,J＝5.4Hz,1H),7.92(t,J＝5.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.20(m,7H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.51-4.18(m,4H),3.95-3.81(m,1H),3.51-3.36(m,2H),2.90(ddd,J＝13.6,12.4,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝17.4Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.32(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),0.96-0.85(m,6H).

实施例77(5-23)

N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯基-3-特戊酰氨基丙酰胺

化合物77按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：504.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.70(t,J＝5.9Hz,1H),7.65-7.46(m,2H),7.42-7.18(m,7H),5.09(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.49-4.19(m,4H),3.91(dd,J＝8.2,6.5Hz,1H),3.50(td,J＝8.1,4.3Hz,1H),3.44-3.35(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.60(d,J＝16.5Hz,1H),2.40(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),0.99(s,9H).

实施例78(5-25)

N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)环己基甲酰胺

化合物78按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：531.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.71(t,J＝5.7Hz,1H),7.85(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.48-7.12(m,7H),5.10(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.51-4.19(m,4H),3.86(dd,J＝8.4,6.5Hz,1H),3.41(ddd,J＝19.3,10.7,5.8Hz,2H),2.89(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.60(d,J＝17.4Hz,1H),2.38(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),2.01(dt,J＝10.7,9.4Hz,2H),1.69-1.52(m,4H),1.47(d,J＝12.8Hz,1H),1.23(t,J＝11.6Hz,2H),1.17-1.04(m,3H).

实施例79(5-26)

N-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)苯甲酰胺

化合物79按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：524.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(t,J＝5.8Hz,1H),8.67(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.50(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(dd,J＝14.3,7.3Hz,4H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(dd,J＝14.9,7.2Hz,3H),5.07(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.51(dd,J＝15.5,6.3Hz,1H),4.26-3.99(m,4H),3.79-3.56(m,2H),2.98-2.82(m,1H),2.62(d,J＝16.7Hz,1H),2.40-2.26(m,1H),1.98(d,J＝5.7Hz,1H).

实施例80(5-29)

2-(2-环戊基乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

化合物80按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：517.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.83(s,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(d,J＝7.0Hz,3H),5.53(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.50-4.14(m,4H),3.02-2.82(m,1H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.22(d,J＝7.3Hz,2H),2.12(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.74-1.38(m,6H),1.19-1.06(m,2H).

实施例81(5-30)

N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)环戊酰胺

化合物81按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：503.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(dd,J＝7.1,5.1Hz,3H),5.51(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46-4.19(m,4H),2.96-2.75(m,2H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.47-2.31(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.79-1.68(m,2H),1.67-1.52(m,4H),1.48(dd,J＝12.8,5.0Hz,2H).

实施例82(5-33)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨甲酰)-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯

化合物82按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：401.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),8.48(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.32(m,2H),6.70(s,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.54-4.24(m,4H),3.11-3.00(m,1H),2.92(ddd,J＝17.6,12.6,5.5Hz,2H),2.60(d,J＝18.1Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.45(dd,J＝17.0,9.7Hz,2H),1.36(s,9H),1.26-1.10(m,2H),0.85(dd,J＝12.0,6.3Hz,6H).

实施例83(5-38)

N-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨甲酰)-4-甲基戊基)环戊基甲酰胺

中间体83-1按照实施例1第四步方法制备。

化合物83按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：497.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.53(t,J＝5.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),5.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.51-4.24(m,4H),3.20-3.09(m,2H),3.07-2.85(m,2H),2.60(d,J＝16.8Hz,2H),2.40(dd,J＝13.1,3.9Hz,1H),2.06-1.93(m,1H),1.57(s,4H),1.41(d,J＝22.2Hz,4H),1.30-1.21(m,2H),1.13(dd,J＝12.6,4.6Hz,1H),0.86(dd,J＝11.1,6.4Hz,6H).

实施例84(5-41)

(2-(4-氯苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物84按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：454.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.70(t,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(dd,J＝14.3,7.9Hz,4H),6.84(s,1H),5.09(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.34(ddt,J＝36.0,25.6,12.4Hz,5H),3.87(t,J＝7.3Hz,1H),3.40(dd,J＝12.5,6.3Hz,1H),2.98-2.80(m,1H),2.60(d,J＝17.0Hz,1H),2.37(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.08-1.84(m,1H),1.33(s,9H).

实施例85(5-43)

((2S)-4-氨基-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1,4-二氧丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

化合物85按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：387.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,dmso)δ

实施例86(5-46)

((2S)-3-环己基-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

化合物86按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：427.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.41(t,J＝5.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.30(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46-4.24(m,4H),3.02-2.86(m,2H),2.60(d,J＝16.7Hz,1H),2.39(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.04-1.94(m,1H),1.66(dd,J＝27.7,15.8Hz,5H),1.46-1.41(m,2H),1.35(d,J＝25.0Hz,9H),1.32(s,1H),1.12(s,3H),0.85(dd,J＝19.2,10.4Hz,2H).

实施例87(5-47)

叔丁基((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯

化合物87按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：401.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.48(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.28(m,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.71-4.22(m,5H),2.98-2.84(m,1H),2.73(s,3H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.39(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.59(s,2H),1.39(d,J＝12.1Hz,9H),1.27-1.23(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H).

实施例88(5-52)

N-((2R)-2-(4-氯苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧异辛多林-5-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)环戊基甲酰胺

中间体88-1按照实施例1第五步方法制备。

中间体88-2按照实施例1第四步方法制备。

化合物88按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：550.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.75(t,J＝5.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝9.8Hz,3H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54-4.16(m,4H),3.89(t,J＝7.5Hz,1H),3.51-3.36(m,2H),3.00-2.84(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.38(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.86-1.70(m,1H),1.60-1.42(m,8H).

实施例89(5-53)

N-((2R)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代-2-苯丙基)环戊基甲酰胺

中间体89-1按照实施例1第五步方法制备。

中间体89-2按照实施例1第四步方法制备。

化合物89按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：516.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.69(dd,J＝22.2,16.5Hz,2H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(s,2H),7.32(s,2H),7.30(s,1H),7.26(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),5.75(s,1H),5.09(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50-4.18(m,4H),3.64-3.58(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.60(d,J＝15.2Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.78(s,1H),1.60-1.42(m,8H).

实施例90(5-54)

N-((2S)-3-环己基-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)环戊基甲酰胺

中间体90-1按照实施例1第四步方法制备。

化合物90按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：522.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.47(t,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.30(m,2H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.36(dt,J＝40.3,17.3Hz,5H),3.69-3.55(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.63(dd,J＝21.5,13.5Hz,2H),2.47-2.32(m,1H),2.08-1.93(m,1H),1.82-1.39(m,15H),1.10(d,J＝7.4Hz,3H),0.95-0.75(m,2H).

实施例91(5-55)

(2-环己基-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物91按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：427.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.39(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.32(m,2H),6.54(s,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.52-4.24(m,4H),3.15-3.00(m,2H),2.97-2.84(m,1H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.36(ddd,J＝26.2,12.9,7.0Hz,2H),2.06-1.95(m,1H),1.75(d,J＝12.3Hz,1H),1.65(s,2H),1.61-1.49(m,2H),1.35(s,9H),1.29-0.88(m,6H).

实施例92(5-58)

((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

化合物92按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：387.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.54(d,J＝66.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.28(m,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48-4.13(m,5H),2.98-2.82(m,1H),2.78(s,3H),2.60(d,J＝17.3Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.11(s,1H),1.41(s,9H),1.25(d,J＝6.1Hz,1H),0.82(dd,J＝18.4,5.7Hz,6H).

实施例93(5-59)

N-(2-环己基-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)环戊基甲酰胺

中间体93-1按照实施例1第四步方法制备。

化合物93按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：523.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.43(t,J＝5.8Hz,1H),7.66(dd,J＝16.0,6.0Hz,2H),7.50-7.37(m,2H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.55-4.21(m,4H),3.61(d,J＝4.1Hz,1H),3.13(dd,J＝7.3,4.3Hz,1H),3.06-2.84(m,2H),2.60(d,J＝14.8Hz,1H),2.37(dd,J＝15.1,10.4Hz,1H),2.04-1.96(m,1H),1.77(d,J＝10.2Hz,2H),1.65(d,J＝8.2Hz,3H),1.56(t,J＝15.5Hz,7H),1.43(s,3H),1.14(dd,J＝25.5,11.2Hz,3H),1.07-0.92(m,2H).

实施例94(5-69)

(2S)-2-(4-氯苯基)-2-(2-环戊基乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)乙酰胺

中间体94-1按照实施例1第四步方法制备。

化合物94按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：550.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.86(t,J＝5.5Hz,1H),8.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.47-7.40(m,4H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),5.54(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.42-4.15(m,4H),2.89(td,J＝9.1,5.3Hz,1H),2.61(d,J＝16.1Hz,1H),2.38(ddd,J＝26.6,13.3,4.2Hz,1H),2.21(d,J＝7.3Hz,2H),2.11(dt,J＝15.0,7.4Hz,1H),2.01(dd,J＝8.9,3.5Hz,1H),1.71-1.40(m,6H),1.11(dt,J＝11.7,7.6Hz,2H).

实施例95(5-70)

(2S)-2-(2-环戊基乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺

中间体95-1按照实施例1第四步方法制备。

化合物95按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：534.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.84(t,J＝5.3Hz,1H),8.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),5.53(d,J＝7.9Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.42-4.20(m,4H),2.96-2.82(m,1H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.39(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.21(d,J＝6.9Hz,2H),2.12(dt,J＝14.9,7.3Hz,1H),2.04-1.96(m,1H),1.70-1.41(m,6H),1.11(dt,J＝11.7,7.8Hz,2H).

实施例96(4-135)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

化合物96按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：421.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.99(s,1H),8.79(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(dt,J＝14.1,8.3Hz,4H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),5.77(s,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.37(ddd,J＝21.9,17.3,3.9Hz,4H),2.98-2.85(m,1H),2.62(d,J＝15.4Hz,4H),2.47-2.33(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.42(s,9H).

实施例97(5-31)

((1R)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

化合物97按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：421.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.77(t,J＝5.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.37(dt,J＝14.2,8.9Hz,4H),7.23(d,J＝7.1Hz,2H),5.75(s,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.36(ddd,J＝21.4,17.2,3.7Hz,4H),2.91(ddd,J＝13.7,11.3,5.3Hz,1H),2.62(s,1H),2.59(s,3H),2.46-2.35(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.41(s,9H).

实施例98(5-34)

N-((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)-N,3,3-三甲基丁酰胺

中间体98-1按照实施例1第四步方法制备。

化合物98按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：541.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.78(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.44-7.29(m,4H),7.20(d,J＝6.9Hz,2H),6.28(s,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.56-4.24(m,4H),2.91(ddd,J＝13.6,11.5,5.4Hz,1H),2.75(d,J＝14.5Hz,3H),2.60(d,J＝16.4Hz,1H),2.40(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.30(s,2H),2.05-1.95(m,1H),1.02(s,9H).

实施例99(5-35)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)(甲基)氨基甲酸异丙酯

化合物99按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：506.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.80(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.32(m,5H),7.23(d,J＝6.9Hz,2H),5.81(s,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.83(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),4.36(ddd,J＝52.8,17.1,4.5Hz,4H),3.00-2.82(m,1H),2.62(s,3H),2.58(s,1H),2.41(dt,J＝13.1,9.0Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.29-1.08(m,6H).

实施例100(5-36)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)(甲基)氨基甲酸环戊酯

化合物100按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：533.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.79(t,J＝5.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(dt,J＝20.3,7.1Hz,4H),7.23(d,J＝7.1Hz,2H),5.75(s,1H),5.21-4.95(m,2H),4.36(ddd,J＝52.5,16.9,5.1Hz,4H),3.02-2.85(m,1H),2.61(s,3H),2.59-2.56(m,1H),2.40(ddd,J＝26.3,13.1,4.3Hz,1H),2.05-1.97(m,1H),1.79(s,2H),1.69-1.48(m,6H).

实施例101(5-40)

(2S)-2-(3-(叔丁基)-1-甲基脲)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-2-苯乙酰胺

化合物101按照实施例19方法制备。MS(m/z)：420.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,dmso)δ

实施例102(5-75)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

第一步中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(102-1)制备

将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(100.0mg，0.4mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，冰浴搅拌，缓慢加入氢化钠(65.0mg，1.9mmol)，反应1小时，加入碘甲烷(264.0mg，1.9mmol)，室温反应24小时。反应结束后，向体系中加水(10mL)，并用柠檬酸溶液调pH＝3，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体102-1，无需纯化，直接进行下一步反应。

第二步化合物((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(102)制备

化合物102按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：438.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,dmso)δ

实施例103(5-76)

(1-(3,4-二氯苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体103-1按照实施例102第一步方法制备。

化合物103按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：488.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,dmso)δ

实施例104(5-77)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-2-氧代-1-(对甲苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体104-1按照实施例102第一步方法制备。

化合物104按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：435.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.71(t,J＝5.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),7.15(dd,J＝33.1,7.1Hz,4H),5.72(d,J＝21.9Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50-4.18(m,4H),2.98-2.84(m,1H),2.62(s,1H),2.57(s,3H),2.46-2.34(m,1H),2.30(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.40(s,9H).

实施例105(5-78)

((1S)-1-(4-氯苯基)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体105-1按照实施例102第一步方法制备。

化合物105按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：454.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.79(t,J＝5.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(dd,J＝20.2,8.1Hz,4H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),5.75(s,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.52-4.20(m,4H),2.98-2.80(m,1H),2.61(s,4H),2.40(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.13-1.90(m,1H),1.40(s,9H).

实施例106(5-79)

(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

化合物106按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：454.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.70(t,J＝5.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.30(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),5.75(s,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54-4.16(m,4H),3.76(s,3H),3.00-2.80(m,1H),2.62(s,1H),2.57(s,3H),2.46-2.32(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.40(s,9H).

实施例107(1-86)

((1S)-1-环己基-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

中间体107-1按照实施例102第一步方法制备。

化合物107按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：426.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.66(s,1H),8.16(s,1H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),5.75(s,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42-4.22(m,4H),2.91(ddd,J＝17.6,12.3,5.2Hz,1H),2.77(s,3H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.82(s,1H),1.63(d,J＝26.1Hz,4H),1.49(d,J＝11.5Hz,3H),1.41(s,9H),0.90(dd,J＝28.8,10.4Hz,2H).

实施例108(1-89)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯

中间体108-1按照实施例102第一步方法制备。

化合物108按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：434.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,dmso)δ

实施例109(5-50)

2-环戊基-N-((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)-N-甲基乙酰胺

化合物109按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：530.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.78(t,J＝5.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(ddd,J＝22.1,20.9,13.7Hz,5H),7.20(t,J＝9.1Hz,2H),6.26(s,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.36(ddd,J＝22.3,16.5,5.3Hz,4H),2.98-2.85(m,1H),2.76(s,3H),2.60(d,J＝16.2Hz,1H),2.47-2.31(m,3H),2.25-2.14(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.77(d,J＝4.7Hz,2H),1.61-1.41(m,4H),1.27-1.08(m,2H).

实施例110(5-49)

N-((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)-N-甲基环戊基甲酰胺

化合物110按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：516.8[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.77(t,J＝5.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.28(m,5H),7.21(dd,J＝19.9,6.6Hz,2H),6.24(s,1H),5.75(s,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.55-4.22(m,4H),3.10-2.99(m,1H),2.79(s,3H),2.60(d,J＝18.2Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.88-1.45(m,8H).

实施例111(5-88)

(1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基碳酸异丙酯

中间体111-1按照实施例1第五步方法制备。

化合物111按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：494.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.94(t,J＝5.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(dd,J＝6.4,2.7Hz,2H),7.40(dd,J＝5.0,1.8Hz,2H),7.29(d,J＝5.7Hz,2H),5.83(s,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.30(ddd,J＝21.5,20.0,4.8Hz,4H),3.63(dd,J＝6.5,3.9Hz,1H),2.90(ddd,J＝13.7,12.4,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝17.0Hz,1H),2.45-2.35(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.27(s,6H).

实施例112(5-82)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)碳酸叔丁酯

第一步中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)氧基)-2-苯乙酸甲酯(112-1)制备

将(S)-2-羟基-2-苯乙酸甲酯(200.0mg，1.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(394.0mg，1.8mmol)，三乙胺(364.0mg，3.6mmol)，4-二甲氨基吡啶(146.0mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温反应24小时。反应结束后，向体系中加水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体112-1，无需纯化，直接进行下一步反应。

第二步中间体(S)-2-((叔丁氧羰基)氧基)-2-苯乙酸(112-2)制备

将中间体112-1溶于四氢呋喃和水(2:1)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(151.0mg，3.6mmol)，室温水解3个小时。反应结束后，用1N的盐酸溶液调体系pH＝3，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠溶液(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体112-2，无需纯化，直接进行下一步反应。

第三步化合物叔丁基((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)碳酸酯(112)制备

化合物112按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：408.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.91(t,J＝5.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),7.40(dd,J＝5.0,1.9Hz,3H),7.29(d,J＝6.8Hz,2H),5.76(d,J＝7.8Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.48-4.15(m,4H),2.89(s,1H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.45-2.33(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.43(s,9H).

实施例113(5-87)

((1S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)碳酸环戊酯

化合物113按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：520.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),8.94(t,J＝5.7Hz,1H),8.17(s,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝4.1Hz,2H),7.41(d,J＝4.7Hz,2H),7.29(d,J＝6.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.09(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝43.5,12.0Hz,4H),3.62(dd,J＝10.3,6.5Hz,2H),2.97-2.84(m,1H),2.60(d,J＝17.7Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.85(s,2H),1.73-1.52(m,5H).

实施例114(5-83)

((2R)-3-(2-氯苯基)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧带丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

化合物114按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：454.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.44(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.20(m,6H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.48-4.22(m,5H),3.62(qd,J＝10.5,6.4Hz,2H),2.93-2.86(m,1H),2.60(d,J＝17.0Hz,1H),2.41(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),2.08-1.93(m,1H),1.27(d,J＝5.9Hz,9H).

实施例115(5-85)

((2R)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸异丙酯

中间体115-1按照实施例1第四步方法制备。

化合物115按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：473.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.45(t,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.32(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.74(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),4.50-4.20(m,4H),4.09-3.98(m,1H),3.00-2.82(m,1H),2.59(d,J＝17.3Hz,1H),2.42-2.32(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.71-1.35(m,3H),1.31-1.04(m,6H),0.87(dd,J＝10.8,6.6Hz,6H).

实施例116(5-84)

((2S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯

化合物116按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：387.0[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.43(t,J＝5.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.30(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50-4.20(m,4H),2.97-2.85(m,1H),2.60(d,J＝16.7Hz,1H),2.39(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.08-1.93(m,1H),1.66-1.53(m,1H),1.52-1.29(m,11H),1.28-1.19(m,1H),0.87(dd,J＝11.1,6.6Hz,6H).

实施例117(5-92)

(2S)-3-环己基-2-(2-环戊基乙酰氨基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)丙酰胺

中间体117-1按照实施例1第五步方法制备。

化合物117按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：536.3[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.48(t,J＝5.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(t,J＝16.7Hz,1H),7.50-7.28(m,2H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54-4.20(m,5H),3.00-2.82(m,1H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.17-2.08(m,3H),2.00(dd,J＝9.0,3.5Hz,1H),1.69(d,J＝34.2Hz,6H),1.59-1.53(m,2H),1.51-1.40(m,4H),1.24(d,J＝5.4Hz,2H),1.11(s,5H),0.98-0.75(m,2H).

实施例118(5-93)

((2S)-3-环己基-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸环戊酯

化合物118按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：539.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.36(dt,J＝39.7,17.2Hz,4H),2.97-2.85(m,1H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.40(ddd,J＝26.2,13.2,4.2Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.78(s,2H),1.69-1.53(m,10H),1.45(s,3H),1.26(s,1H),1.11(s,3H),0.87(dd,J＝25.6,14.3Hz,2H).

实施例119(5-94)

((2S)-3-环己基-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸异丙酯

化合物119按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：513.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.45(t,J＝5.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.26(m,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.87-4.66(m,1H),4.48-4.22(m,4H),3.00-2.82(m,1H),2.60(d,J＝17.5Hz,1H),2.40(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),1.99(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),1.64(t,J＝13.7Hz,5H),1.45(s,2H),1.34-0.97(m,10H),0.96-0.77(m,2H).

实施例120(5-95)

N-((2S)-3-环己基-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)环戊基甲酰胺

化合物120按照实施例11第二步方法制备。MS(m/z)：522.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.71(t,J＝5.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.93(d,J＝3.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.20(m,6H),5.09(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.56-4.18(m,4H),3.91-3.84(m,1H),3.62(dq,J＝10.6,6.6Hz,2H),2.99-2.84(m,1H),2.60(d,J＝16.4Hz,1H),2.39(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.06-1.93(m,1H),1.69-1.40(m,9H).

实施例121(5-96)

((1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

化合物121按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：427.3[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.34(m,2H),6.66(s,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.37(dt,J＝35.2,17.3Hz,4H),3.01(d,J＝6.2Hz,2H),2.92-2.86(m,1H),2.60(d,J＝17.0Hz,1H),2.39(dd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.13(s,2H),2.01(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),1.37(s,9H),1.25(d,J＝6.1Hz,10H).

实施例122(5-97)

((3R，4S)-1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

化合物122按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：401.3[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.30(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.32(m,2H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.36(dt,J＝31.4,17.2Hz,4H),3.76(s,1H),2.97-2.84(m,1H),2.60(d,J＝17.3Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),2.32-2.15(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.53-1.18(m,12H),1.04(d,J＝6.9Hz,1H),0.83(t,J＝7.1Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,2H).

实施例123(5-98)

((1S，2S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

化合物123按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：399.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.51-7.32(m,2H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.54-4.24(m,4H),3.42(d,J＝7.8Hz,1H),3.04-2.82(m,1H),2.60(d,J＝16.9Hz,1H),2.41-2.29(m,1H),2.22(t,J＝9.7Hz,1H),2.03-1.96(m,1H),1.79(dd,J＝28.9,11.2Hz,2H),1.64(s,2H),1.51-1.40(m,1H),1.34(s,9H),1.29-1.07(m,4H).

实施例124(5-99)

(1-环戊基-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)-3-氧丙基)氨基甲酸叔丁酯

化合物124按照实施例1第五步方法制备。MS(m/z)：413.2[M-100]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),8.36(t,J＝5.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.32(m,2H),6.63(d,J＝9.3Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48-4.28(m,4H),3.74(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),2.97-2.85(m,1H),2.60(d,J＝17.2Hz,1H),2.39(ddd,J＝27.3,13.7,4.8Hz,1H),2.32-2.21(m,2H),2.08-1.95(m,1H),1.55(d,J＝4.7Hz,5H),1.47-1.38(m,3H),1.35(s,9H),1.21-1.11(m,1H).

测试例1、Western blot检测化合物降解GSPT1蛋白的活性

细胞株：Jeko-1细胞株用含20％胎牛血清的RPMI1640培养基于37℃、5％CO₂、饱和湿度孵育箱内培养。

设置DMSO对照组、测试化合物(浓度见下表)，处理24小时收集细胞后加入预冷的细胞裂解液，冰上放置10min，提取细胞总蛋白，BCA法测定蛋白浓度并进行定量。常规制胶、上样、电泳，然后转膜，封闭，封闭液1:500-5000比例稀释一抗，将膜浸没在稀释后的一抗中，4℃孵育过夜。漂洗后，封闭液1:10000-20000稀释二抗，将膜浸没在稀释后的二抗中，室温孵育45分钟。漂洗后，在ODYSSEY(Li-COR)上检测试验结果。以GAPDH作为内参对照。

使用Image J软件对各条带进行灰度分析，计算化合物降解GSPT1蛋白的降解率。

结果显示，本发明化合物对Jeko-1细胞中GSPT1蛋白具有显著的降解活性，结果见下表：

表1.本发明化合物对Jeko-1细胞中GSPT1蛋白的降解活性

测试例2CTG法检测式化合物对HNT-34或HL-60细胞增殖的抑制作用

实验步骤：

取HNT-34或HL-60细胞培养于含20％胎牛血清的RPMI1640培养基中。接种于96孔板，1×10⁴细胞/孔，置于37℃，5％CO₂孵化箱中。加入测试化合物后，培养72小时。随后加入适量的CTG试剂，测量发光值，计算抑制率。

实验结果表明，本发明化合物具有显著的抗HL-60或HNT-34细胞增殖活性。

表2.本发明化合物对HL-60或HNT-34细胞增殖的抑制活性

本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物，或其立体异构体：

其中，

R₀为NR₁R₂或OR₂；

R₂选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、(CH₂)_nC(O)R₅、C(O)(CHR₆)_nR₅、C(O)(CHR₆)_nOR₅、S(O)₂R₅、C(O)C(O)R₅；其中，各R₅各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、NR₇R₈；R₇选自：氢、C_1-8烷基，R₈选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-10环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、烷基羰基、烷氧基羰基，或R₇和R₈连接成环；各R₆各自独立地选自：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基，各n各自独立地为0或1；