CN116082257A - 一种恩赛特韦中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恩赛特韦中间体的合成方法，属于药物中间体合成技术领域，具体包括以下步骤：(1)在碱的存在下，以双氰胺与二硫化碳为原料发生环合反应制备得到中间体2；(2)在碱的存在下，以中间体2与2,4,5‑三氟苄胺为原料发生取代反应制备得到中间体4；(3)中间体4在酸的作用下发生水解反应制备得到中间体5；(4)在碱的存在下，中间体5与卤代烷烃发生取代反应制备得到所述的恩赛特韦中间体；本发明合成路线设计思路不同于现有技术，原料廉价易得，合成效率高，反应收率较高，对环境友好，生产的环保压力小，工艺成本低，为恩赛特韦中间体的大规模生产提供了一条新的途径。

Description

一种恩赛特韦中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体涉及一种恩赛特韦中间体的合成方法。
背景技术
SARS-CoV-2是一种能够引起急性呼吸道感染的冠状病毒，感染者以发热、干咳、乏力等为主要表现，少数伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。恩赛特韦(Ensitrelvir，代号S-217622)是由日本北海道大学与日本盐野义制药公司联合研究开发的一种3CL蛋白酶抑制剂，SARS-CoV-2会产生一种名为3CL的蛋白酶，它对病毒生长至关重要，而S-217622可以通过选择性抑制蛋白酶3CL来抑制SARS-CoV-2的生长。
恩赛特韦化学名为：(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，具有如下式所示的结构式：
Figure BDA0004013865490000011
公开号为CN115109041A的中国专利文献公开了一种3CL蛋白抑制剂恩赛特韦的合成方法，该方法是以1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐化合物1为起始原料与(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲胺盐酸盐化合物2在羰基二咪唑作用下环合得到中间体化合物3，然后与2,4,5-三氟卤代苄化合物4完成烷基化得到关键中间体3-((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)-6-(1H-吡唑-1-基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-***-2,4(1H,3H)-二酮化合物5，最后与6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺化合物6直接缩合得到最终目标产物恩赛特韦，反应过程如下所示，但是上述方法存在起始原料1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐化合物1与(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲胺盐酸盐化合物2成本较高的问题，且(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲胺盐酸盐化合物2并无相应供应商。
Figure BDA0004013865490000021
日本盐野义制药报道的恩赛特韦的合成过程中，利用3-叔丁基-6-甲硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮在碳酸钾作用下与2,4,5-三氟苄溴完成烷基化反应，接着利用酸解反应脱去叔丁基，制备得到下式所示的中间体，该中间体是恩赛特韦合成的关键中间体之一，但是原料3-叔丁基-6-甲硫基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮同样难以获得，成本较高；
Figure BDA0004013865490000022
鉴于上述现有技术中存在的问题，开发一种原料易于获得、成本低廉的恩赛特韦中间体的合成方法，对于该药物的大规模生产具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种恩赛特韦中间体的合成方法，该方法原料易得，工艺简洁，条件温和，安全环保，合成效率高，工艺成本低，便于大规模生产。
具体采用的技术方案如下：
一种恩赛特韦中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)在碱的存在下，以双氰胺与二硫化碳为原料发生环合反应制备得到中间体2；
(2)在碱的存在下，以中间体2与2,4,5-三氟苄胺为原料发生取代反应制备得到中间体4；
(3)中间体4在酸的作用下发生水解反应制备得到中间体5；
(4)在碱的存在下，中间体5与卤代烷烃发生取代反应制备得到所述的恩赛特韦中间体；
所述的恩赛特韦中间体具有如下式所示的结构，式中，R为甲基或乙基；
Figure BDA0004013865490000031
上述方法具体反应路线如下：
Figure BDA0004013865490000032
本发明以双氰胺与二硫化碳为原料发生环合反应，进而依次与2,4,5-三氟苄基胺和盐酸发生取代反应和水解反应，进一步与卤代烷烃发生取代反应制备得到所述的恩赛特韦中间体。本发明的关键在于母核六环二羰基中间体的构建，通过双氰胺引入母核所需氮原子，通过二硫化碳引入母核所需硫原子，可成功实现关键母核结构的高效构建。
具体的，步骤(1)中，在-10-0℃的条件下，向双氰胺溶液中加入二硫化碳和碱，随后升温至15-25℃，反应4-8h，制备得到粗产物，粗产物经后处理得到中间体2。
步骤(1)和步骤(2)中，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；步骤(1)中的碱优选为氢氧化钾，步骤(2)中的碱优选为氢氧化钠。
步骤(1)中采用的反应溶剂选自选自丙酮、乙腈或四氢呋喃；双氰胺、二硫化碳与碱的摩尔比优选为1：1.1-1.5：2.0-3.0。
步骤(2)中采用的反应溶剂选自1,4二氧六环、乙腈或四氢呋喃；中间体2、2,4,5-三氟苄胺与碱的摩尔比优选为1：1.2-1.5：2.0-3.0。
优选的，步骤(2)中，反应温度为101-105℃，反应时间为4-8h。
步骤(3)中，所述的酸优选为盐酸，浓度为6-8mol/L。盐酸浓度过高会导致该水解反应的产率下降。
优选的，步骤(3)中，反应温度为100-110℃，反应时间为4-6h。
步骤(4)中，所述的卤代烷烃选自碘甲烷或溴乙烷；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾；采用的反应溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
步骤(4)中，反应温度为25-30℃，反应时间为1-2h。
优选的，步骤(4)中，中间体5、卤代烷烃与碱的摩尔比为1：1.1-1.5：1.1-1.5。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明中方法通过双氰胺引入氮原子，通过二硫化碳引入硫原子，实现关键母核六环二羰基中间体结构的构建，并进一步通过两步取代反应和一步水解反应实现了恩赛特韦中间体的合成，合成路线设计思路不同于现有技术，且原料廉价易得，工艺成本低，制备得到的恩赛特韦中间体经亲核取代反应即可制备得到恩赛特韦。
(2)本发明方法工艺简洁，条件温和，安全性好，生产的环保压力小，反应收率较高，最高总收率达到31％，合成效率高，对环境友好，为恩赛特韦中间体的大规模生产提供了一条新的途径。
附图说明
图1为实施例1中所述的恩赛特韦中间体的合成路线图。
图2为实施例1制得的所述的恩赛特韦中间体的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例与附图，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
实施例1
本实施例中，所述的恩赛特韦中间体的合成路线图如图1所示，具体包括以下步骤：
步骤1：
Figure BDA0004013865490000051
在-10℃条件下，向双氰胺1(12.6g,0.15mol)的丙酮(acetone，100mL)溶液中加入二硫化碳(10mL，0.17mol)和氢氧化钾(16.8g，0.3mol)，随后温度升至15℃，在该温度下搅拌4小时后得到黄色产物，黄色产物经过滤、丙酮洗涤以及干燥得到固体二钾盐。将该二钾盐固体溶解于水(300mL)，随后通过滴加乙酸将pH调至7左右，将析出的黄色固体过滤、水洗和干燥得到中间体2(15.6g,65％)。
HRMS(ESI):calcd for C3H5N4S2 +[M+H]+160.9950,found 160.9951.
反应过程中，反应溶剂丙酮可用乙腈或四氢呋喃代替；使用的碱氢氧化钾也可用氢氧化钠或氢氧化锂替代。
步骤2：
Figure BDA0004013865490000052
在室温条件下，向中间体2(10g,62.5mmol)的1,4二氧六环(100mL)的溶液中依次加入2,4,5-三氟苄胺(12.1g,75.0mmol)和2M的氢氧化钠溶液(62.5mL,125.0mmol)，加热至101℃搅拌4小时后，冷却反应液后浓缩，残留物用2M的氢氧化钠溶液洗涤和少量水洗，得到的固体残余物在DMF与水的混合溶剂中重结晶，得到中间体4(15.7g,82％)。
HRMS(ESI):calcd for C10H10F3N4S2 +[M+H]+307.0293,found307.0291.
反应过程中，反应溶剂1,4二氧六环可用乙腈或四氢呋喃代替；使用的碱氢氧化钠也可用氢氧化钾或氢氧化锂替代。
步骤3：
Figure BDA0004013865490000061
在25℃条件下，向中间体4(5.0g,16.3mmol)中加入6mol/L的盐酸溶液(13.6mL,81.7mmol)，101℃搅拌回流4小时后，反应液经浓缩，水洗以及干燥得到中间体5(3.9g,78％)。
HRMS(ESI):calcd for C10H8F3N2O2S2 +[M+H]+308.9974,found308.9974.
步骤4：
Figure BDA0004013865490000062
在常温条件(25-30℃)下，向中间体5(5.0g,16.2mmol)的水溶液(20mL)中依次加入碘甲烷(2.5g,17.8mmol)和2M的氢氧化钠溶液(8.9mL,17.8mmol)，搅拌1小时后，反应液经过滤、水洗以及干燥得到中间体6(3.9g,75％)，中间体6即为所述的恩赛特韦中间体，其核磁共振氢谱图如图2所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.40–7.30(m,5H),5.16(s,2H),2.58(s,3H).
HRMS(ESI):calcd for C11H10F3N2O2S2 +[M+H]+323.0130,found323.0131.
反应过程中，反应溶剂水可用N,N-二甲基甲酰胺或乙腈代替；使用的碱氢氧化钠也可用氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾替代。
实施例2
本发明中所述的恩赛特韦中间体的合成方法与实施例1中相同，区别仅在于，步骤4中采用溴乙烷与中间体5发生取代反应，制备得到下式所示的结构的恩赛特韦中间体；
Figure BDA0004013865490000071
以上所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述的仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱的存在下，以双氰胺与二硫化碳为原料发生环合反应制备得到中间体2；
(2)在碱的存在下，以中间体2与2,4,5-三氟苄胺为原料发生取代反应制备得到中间体4；
(3)中间体4在酸的作用下发生水解反应制备得到中间体5；
(4)在碱的存在下，中间体5与卤代烷烃发生取代反应制备得到所述的恩赛特韦中间体；
所述的恩赛特韦中间体具有如下式所示的结构，式中，R为甲基或乙基；
Figure FDA0004013865480000011
2.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，在-10-0℃的条件下，向双氰胺溶液中加入二硫化碳和碱，随后升温至15-25℃，反应4-8h，制备得到粗产物，粗产物经后处理得到中间体2。
3.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
4.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中采用的反应溶剂选自丙酮、乙腈或四氢呋喃；双氰胺、二硫化碳与碱的摩尔比为1：1.1-1.5：2.0-3.0。
5.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中采用的反应溶剂选自1,4二氧六环、乙腈或四氢呋喃，中间体2、2,4,5-三氟苄胺与碱的摩尔比为1：1.2-1.5：2.0-3.0。
6.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为101-105℃，反应时间为4-8h。
7.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的酸为盐酸，浓度为6-8mol/L。
8.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为100-110℃，反应时间为4-6h。
9.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的卤代烷烃选自碘甲烷或溴乙烷；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钾；采用的反应溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
10.根据权利要求1所述的恩赛特韦中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应温度为25-30℃，反应时间为1-2h；中间体5、卤代烷烃与碱的摩尔比为1：1.1-1.5：1.1-1.5。
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