CN116077528A - 没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用 - Google Patents

没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用。在本发明中，以植物天然产物没食子酸为前体碳源制备出没食子酸碳点，相较于GA，GACDs对PRV表现出更显著的抗病毒作用，且GACDs于病毒感染前及感染前期加入均有显著抗病毒作用，为进一步探究GACDs抗病毒机理，对GACDs处理Vero细胞进行蛋白质组学分析，结果显示GACDs处理会导致细胞中MAVS、OAS1、ISG‑15等干扰素相关抗病毒蛋白表达量升高，同时干扰素下游信号通路的关键分子TYK2、STAT1的表达量也出现显著的变化，提示碳点可调控干扰素相关的信号通路，从而发挥抗病毒作用。本研究可为碳点的生物应用提供理论基础，也可为PRV的防治和新型抗病毒制剂的研发提供依据和思路。

Description

没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用
技术领域
本发明属于抗病毒材料制备领域，具体包含一种没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用。
背景技术
伪狂犬病毒(Pseudorabies Virus，PRV)与人单纯疱疹病毒(herpes simplexvirus type 1，HSV-1)以及带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)等同属α疱疹病毒。PRV与以上几种人的α疱疹病毒同源性很高，宿主范围也很广泛，是一种多种动物共患病毒，猪是该病毒的自然感染宿主和传染源，可感染猪、牛、羊、犬、猫、狐狸、浣熊等多种动物，自发现以来在全球范围广泛流行，其危害极其严重。尤其是近年来陆续有人感染PRV的报道，表明PRV对人类健康也具有潜在的威胁。
伪狂犬病也是老病新发的代表之一。2011年之前，由于有效的疫苗免疫很好的控制了伪狂犬疫情。然而，2011年末以来，我国多个省份免疫猪场暴发了疑似PR的疫情，病原分离及序列分析表明此次免疫猪群大面积暴发的伪狂犬疫情由变异PRV引起。分子流行病学调查显示，PRV变异毒株已成为我国流行的主要毒株，并且越来越多的研究显示疫苗毒株与野毒株发生了重组。由于毒株变异，导致现有疫苗不能提供完全保护。病毒的变异促使疫苗需要不断更新换代，因此研究有效的抗病毒制剂也越来越受到关注。
由于病毒易变异，传统抗病毒药物常面临耐受问题，催生出“纳米抗生素”的研究。纳米材料由于其独特的理化性质，表现出显著的抗病毒性能。其中碳点因其原材料广泛、成本低廉、制备简便、生物相容性好易于官能化等优势在生物医药方面有较好应用前景。作为一种新型荧光纳米材料，碳点(CDs)是一个广义术语，一般指至少有一个维度的尺寸在10nm以下，化学结构常常为sp2和sp3杂化碳结构、单层或多层石墨碳结构以及聚合物类的聚集结构的荧光碳纳米颗粒。Iannazzo等研究表明石墨烯量子点可抑制HIV，且与抗逆转录病毒药物CHI499结合后抑制HIV作用明显协同增强。Lin等采用一步法加热将姜黄素制备为碳点，其对EV71的抗病毒效果显著高于姜黄素本身，且其细胞毒性明显低于姜黄素。Tong等以甘草酸为原材料制备碳点，可显著抑制PRRSV的复制，并且该碳点可显著提高干扰素刺激基因ISG-54、ISG-56、ISG-60及ZAP的表达水平。这些研究表明采用适当条件将植物天然产物碳化制备成碳点可极大增强药物的生物相容性，并且具有较好的生物学活性，但是目前对于碳点在抗病毒领域的研究仍相对较少。
基于此，研究一种可应用于抗病毒领域的碳点，对于拓宽碳点的应用范围和抗病毒治疗方式的选择是十分必要的。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用。
为实现以上目的，本发明所采用的技术方案包括：
本发明公开一种没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用。
在本发明中，以植物天然产物没食子酸为前体碳源制备出没食子酸碳点(GACDs)，相较于没食子酸(GA)，GACDs对PRV表现出更显著的抗病毒作用，且GACDs于病毒感染前及感染前期加入均有显著抗病毒作用，为进一步探究GACDs抗病毒机理，对GACDs处理Vero细胞进行蛋白质组学分析，结果显示GACDs处理会导致细胞中MAVS、OAS1、ISG-15等干扰素相关抗病毒蛋白表达量升高，同时干扰素下游信号通路的关键分子TYK2、STAT1的表达量也出现显著的变化，提示碳点可调控干扰素相关的信号通路，从而发挥抗病毒作用。本研究可为碳点的生物应用提供理论基础，也可为PRV的防治和新型抗病毒制剂的研发提供依据和思路。
进一步，所述没食子酸碳点通过提升干扰素相关抗病毒蛋白的表达量和干扰素下游信号通路中关键分子的表达量来实现抗伪狂犬病毒作用。
进一步，所述干扰素相关抗病毒蛋白包括但不限于MAVS、OAS1或ISG-15中的一种或多种。
进一步，所述关键分子包括但不限于TYK2或STAT1中的一种或两种。
进一步，所述没食子酸碳点的平均粒径为2-20nm。
进一步，所述没食子酸碳点是按照如下步骤制备的：
称取没食子酸粉末，加入无水乙醇，完全溶解后转入含有聚四氟乙烯内衬的反应釜进行水热反应，反应结束后将反应液转入透析袋中进行透析，透析结束后冻干即得。
进一步，所述水热反应温度为160℃，水热反应时间为4-6h。
进一步，所述透析袋的截留分子量为1KDa。
进一步，所述透析时间为6-8h。
本发明有益效果：
本发明提供一种没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用。在本发明中采用温和、简便的反应方法，以植物天然产物没食子酸为前体制备了大小均一、生物相容性好的GACDs，相较于GA，在细胞水平及活体内对PRV均有更显著抗病毒作用，且GACDs抗病毒作用显著优于其前体GA。GA可抑制PRV增殖的复制过程，而碳点化后的GACDs可抑制PRV增殖过程中的吸附、侵入和复制多个过程，因而GACDs于病毒感染前及感染前期加入均有显著抗病毒作用。为进一步探究GACDs抗病毒机理，对GACDs处理Vero细胞进行蛋白质组学分析，结果显示GACDs处理会导致细胞中MAVS、OAS1、ISG-15等干扰素相关抗病毒蛋白表达量升高，同时干扰素下游信号通路的关键分子TYK2、STAT1的表达量也出现显著的变化，提示碳点可调控干扰素相关的信号通路，从而发挥抗病毒作用。动物实验结果显示GACDs对PRV感染小鼠可提供30％保护，且发病小鼠组织内的病毒含量也显著低于PRV感染组和GA治疗组，而GA不能提供保护力。GACDs的抗病毒活性的提升除与其更好的水溶性和生物相容性等性质相关外，GACDs还可更好的刺激细胞的天然免疫反应。本研究可为碳点的生物应用提供理论基础，也可为PRV的防治和新型抗病毒制剂的研发提供依据和思路。
附图说明
图1为实施例1制备的没食子酸碳点材料的TEM、HRTEM、AFM、XPS表征。
图2为实施例1制备的没食子酸碳点GACDs与GA的细胞毒性数据对比。
图3为实施例1制备的没食子酸碳点GACDs与GA在抑制PRV方面的效果对比。
图4为实施例1制备的没食子酸碳点GACDs与GA在PRV复制阶段的影响分析。
图5为实施例1制备的没食子酸碳点GACDs与GA在PRV感染小鼠的影响分析。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：碳点的制备
取没食子酸粉末(阿拉丁)粉末85mg于玻璃瓶中，加入10mL无水乙醇，完全溶解后转入聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，在160℃反应6h。待反应液冷却后转入透析袋(1KDa)透析8h。透析液冻干备用。
本发明采取了一种温和、简便的方法以没食子酸为前体碳源合成了没食子酸碳点(GACDs)。通过透射电镜(TEM)可以观察到GACDs为大小均一的分散的球形颗粒(图1中A)，平均粒径为3.2±0.6nm。HRTEM分析显示GACDs的晶格间距为0.22nm(图1中B)，与sp2碳的(100)面间距一致。原子力显微镜(AFM)也显示GACDs为小于10nm的颗粒(图1C)。值得注意的是AFM结果显示GACDs厚度在1nm左右(图1中C)，因而可定义为石墨烯量子点。
采用XPS分析GACDs的表面元素状态，图1中D所示结果显示分别在290eV以及529eV位置出现峰，其对应着C、O元素，含量分别为62.37％和37.63％。
然后将对上述制备的没食子酸碳点进行如下测试与分析：
1)GACDs细胞毒性
将Vero细胞接种96孔板，于37℃下5％CO2细胞培养箱中培养24h后，弃去旧培养液，然后加入不同浓度的待测试的材料，于细胞共孵育48h后，加入CCK810μL/孔，在培养箱内继续孵育2h，酶标仪测定在450nm处的吸光度，计算细胞活性。
2)噬斑形成试验
将Vero细胞接入12孔板中，待细胞长满单层后，用无血清DMEM培养基洗两遍。然后用无血清DMEM培养基将病毒稀释，每孔加入400μL稀释好的的病毒液，每个浓度梯度各做三个重复。于37℃孵育1h后，弃去孵育液，用无血清DMEM培养基洗一次，然后加入含1.5％羧甲基纤维素钠的DMEM覆盖，1mL/孔，37℃5％CO2细胞培养箱中放置5d。第5d用10％甲醛固定液固定12h后，加入结晶紫染色液染色，统计空斑数量。
3)GACDs影响PRV复制阶段分析
吸附：长满单层的PK-15细胞4℃预冷30min，PRV和碳点同时加入细胞，4℃孵育2h，吸附完成后弃去上清，DMEM洗涤2次，进行空斑试验。
侵入：长满单层的PK-15细胞4℃预冷30min，PRV感染细胞，4℃孵育2h，吸附完成后弃去上清，预冷的DMEM洗涤2次，加入含碳点培养基37℃孵育3h，弃上清，DMEM洗涤2次，进行空斑试验。
复制：细胞长至单层后弃去上清，感染PRV，37℃孵育1h，弃去孵育液，DMEM洗涤2次去除未吸附的病毒，加入含碳点培养基继续培养24h，取病毒液，荧光定量及TCID50检测病毒含量。
释放：细胞长至单层后弃去上清，感染PRV，37℃孵育1h，弃去孵育液，DMEM洗涤2次去除未吸附的病毒，加入含DMEM培养基继续培养18h，弃上清，DMEM洗涤2次，加入含碳点培养基继续培养2h，分别收集检测上清和细胞中的病毒含量。
4)GACDs对PRV感染小鼠的影响分析
选取6周龄雌性Balb/c小鼠分为四组：PRV+DMEM组(攻毒组)、PRV+GACDs组(碳点治疗组)、PRV+GA组(没食子酸治疗组)、DMEM组(空白对照组)，每组10只小鼠。
将PRV用DMEM稀释至103TCID50/100μL，除空白对照(注射等量DMEM)外，每只小鼠足底注射PRV100μL。GACDs组和GA组于感染前1d和感染1h后，每天按50mg/kg体重腹腔注射GACDs或GA。每天观察、记录小鼠的临床表现与死亡数量。取病死小鼠实质组织荧光定量检测病毒含量，取各组脑组织固定后进行免疫组化分析。
5)统计学分析
采用GraphpadPrism7统计分析软件统计试验中各组数据的平均值(means)及标准差(standarderrors)，并以means±SEM表示，利用t检验分析各组数据的均数差异显著性。其中ns为差异不显著；*，p<0.05为差异显著；**，P<0.01为差异极显著；***，P<0.001为差异非常显著。
试验例1：GACDs的细胞毒性测试
将GACDs从640到5μg/mL进行连续2倍倍比稀释，分别加入到Vero细胞中共孵育48h后检测细胞活性，结果如图2所示，碳点化后GACDs细胞毒性显著小于GA，且GACDs水溶性、稳定性相较于GA均显著增强。当GACDs浓度为160μg/mL时Vero细胞存活率仍大于80％，而GA在该浓度处理下细胞存活率仅为45.63％。当浓度为80μg/mL时对细胞活性影响较小，因此后续的研究中我们选择80μg/mL进行试验。
试验例2：GACDs的抑制PRV分析
将PRV病毒进行稀释，分别与GACDs或GA混合后在37℃条件下孵育1h，再将混合物感染Vero细胞测定病毒的噬斑形成数量，如图3中A显示，GACDs可显著减少PRV噬斑数量，其抑制PRV活性显著优于GA。我们还探究了传统柠檬酸碳点(cCDs，如图3中A所示)对PRV的抑制效果，结果显示cCDs不表现明显的抗病毒作用。这些结果表明碳点的抗病毒作用与其合成前体有密切的关系。GACDs对PRV的抑制作用有明显的剂量依赖效应(图3中B、C)。
试验例3：GACDs可抑制PRV的吸附、侵入及复制
GACDs影响PRV复制阶段分析结果显示(图4)，GACDs可抑制PRV增殖过程的吸附、侵入和复制过程，对释放过程无影响，而GA仅对PRV的复制有一定抑制作用，对其余阶段均无影响。这一结果再次表明没食子酸碳点化后显著增强了对PRV抑制的能力。
试验例4：GACDs可抑制PRV的感染小鼠
PRV感染机体后，病毒会在中枢神经***大量繁殖，从而引起脑部的神经炎症。为进一步评价GACDs能否在体内抑制PRV感染，本文以小鼠为模型，分析GACDs和GA治疗对PRV感染小鼠的影响。小鼠试验共分为空白对照组、PRV感染组、GACDs治疗组和GA治疗组4组，每组10只小鼠。结果如图所示，PRV感染后4d，PRV感染组和GA治疗组所有小鼠均出现明显的神经症状，如异常兴奋、搔痒、啃咬后肢接种部位(如图5中A)，直至死亡。GACDs治疗组出现症状的小鼠数量较少，且症状出现时间晚约24h。PRV感染组小鼠在感染后5d全部死亡，GA治疗组在感染后6d全部死亡，继续饲养至第10d，GACDs治疗组仍有3只小鼠存活，且无任何症状，保护率为30％(如图5中C)。剖检小鼠发现PRV感染组和GA组小鼠脾脏有明显梗死，肝脏有淤血，GACDs组于对照无明显差别(如图5中B)。
为探究不同处理组小鼠组织中病毒含量，各组小鼠解剖后取心、肝、脾、肺、肾、脑等实质器官，天平称量保证不同处理组的同一器官重量相等，研磨后提取核酸进行荧光定量检测PRV病毒含量。结果显示GACDs处理组中所有的未发病存活小鼠的器官中均未检测到PRV，而GACDs处理组中发病死亡小鼠的组织病毒含量也显著低于PRV感染组(图5中D)。脑组织免疫组化结果显示PRV感染组和GA组小鼠有明显PRV阳性信号，而GACDs组小鼠不明显。这些结果显示了GACDs可在小鼠体内显著抑制PRV的感染，可用作抗病毒治疗的候选制剂。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (9)

1.没食子酸碳点在抗伪狂犬病毒中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸碳点通过提升干扰素相关抗病毒蛋白的表达量和干扰素下游信号通路中关键分子的表达量来实现抗伪狂犬病毒作用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述干扰素相关抗病毒蛋白包括MAVS、OAS1或ISG-15中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述关键分子包括TYK2或STAT1中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸碳点的平均粒径为2-20nm。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述没食子酸碳点是按照如下步骤制备的：
称取没食子酸粉末，加入无水乙醇，完全溶解后转入含有聚四氟乙烯内衬的反应釜进行水热反应，反应结束后将反应液转入透析袋中进行透析，透析结束后冻干即得。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述水热反应温度为160℃，水热反应时间为4-6h。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述透析袋的截留分子量为1KDa。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述透析时间为6-8h。
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