CN116059383B - 一种氟比洛芬盐凝胶及其抗结晶剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域,具体涉及一种抑制凝胶制剂中氟比洛芬盐结晶的抗结晶剂,包括重量比为20~100:1的丙二醇和薄荷脑。本发明还包括所述的抗结晶剂在用于制备氟比洛芬钠凝胶制剂的应用。本发明中,通过所述的抗结晶剂的使用,能够有效降低凝胶制剂中的氟比洛芬钠的冻融析晶问题。
Description
技术领域:
本发明属于透皮给药制剂技术领域,具体涉及一种氟比洛芬凝胶组合物及其制备方法。
背景技术:
氟比洛芬盐如氟比洛芬钠为(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸钠盐二水合物,是一种苯丙酸类非甾体抗炎镇痛药。动物研究证明具有镇痛、解热和消炎作用,其作用机制主要为抑制环氧合酶(COX)活性,阻断***素的合成,缓解炎症反应。广泛用于肌肉骨骼和关节疾病,但与其它非甾体抗炎药一样,口服易引起消化道溃疡和出血等胃肠道副作用。经皮给药制剂可以提高氟比洛芬在疼痛部位的局部药物浓度,增强抗炎作用,避免胃肠道给药的不良反应。现已有氟比洛芬凝胶剂、软膏剂、搽剂、膜剂、贴剂等。但是其外用制剂中加入了多种辅料助剂,对主药活性成分的稳定性产生了较明显的影响,导致药物制剂不稳定。
凝胶剂为稠厚半固体制剂,具有吸收速度快、生物相容性好,且质地均匀、易于涂展和洗除、使用方便、患者依从性好等优点,且水凝胶制剂的主要成分为水,少量凝胶基质、保湿剂和抑菌剂等,由基质引起不良反应的可能性显著降低。故研究开发氟比洛芬凝胶,可以迅速发挥药效,增强其顺应性,降低不良反应率。
中国发明专利申请CN111904925A公开了一种氟比洛芬钠凝胶制剂及其制备方法和应用,提供了一种透皮吸收效果好,制备工艺简单,产品质量稳定的氟比洛芬凝胶,包括:氟比洛芬钠0.5~5%,基质0.5~5%,溶剂50~95%,pH调节剂0~5%,经皮吸收促渗剂0.1~20%,防腐剂0.1~1.0%。非临床研究结果表明:氟比洛芬钠凝胶对急性软组织损伤、骨关节炎、肌腱损伤模型均有显著改善。但是该配方产品仍然存在一定的缺点,活性成分在低温及冻融条件下会产生晶体,影响透皮吸收效果。为了避免活性成分析晶,可提高产品pH值,但在高pH值下抑菌剂发生降解,其降解产物与主药成分、其他辅料作用产生新的物质等杂质增长明显,严重影响了产品的安全性。
发明内容
针对现有技术存在的不足,本发明第一目的在于,提供一种能够抑制凝胶制剂中氟比洛芬盐结晶的抗结晶剂,旨在解决凝胶制剂中的氟比洛芬盐的析晶问题。
本发明第二目的在于,提供所述的抗结晶剂在抑制凝胶中的氟比洛芬盐结晶的应用。
本发明第三目的在于,提供一种添加有所述抗结晶剂的氟比洛芬盐凝胶。
凝胶制剂中的氟比洛芬盐在低温及冻融条件下容易产生晶体,影响凝胶质量以及药效稳定性。虽然通过提高凝胶的pH能一定程度降低低温以及冻融析晶问题,但容易增加相关杂质含量,影响凝胶产品的稳定性。针对该问题,本发明提供以下改进方案:
一种抑制凝胶制剂中氟比洛芬盐结晶的抗结晶剂,包括重量比为20~100:1的丙二醇和薄荷脑。
本发明研究表明,采用丙二醇和薄荷脑联合,进一步配合二者的重量比例的联合控制,能够意外地实现协同,能够意外地有效抑制氟比洛芬盐在凝胶制剂中的低温析晶问题,改善氟比洛芬盐凝胶的质量和药效稳定性。
本发明中,所述的丙二醇和薄荷脑成分以及比例的联合控制是协同解决凝胶中氟比洛芬盐析晶问题的关键。
本发明中,所述的抗结晶剂由所述重量比的丙二醇和薄荷脑组成。
作为优选,抗结晶剂中,丙二醇:薄荷脑的重量比为24~100:1;进一步优选为40~75:1。本发明研究发现,在该优选的比例下,除了能够获得良好的凝胶抗冻融析晶的效果外,还能够进一步改善凝胶的稳定性,降低相关物质的含量。
本发明中,所述的氟比洛芬盐为氟比洛芬的药学上可接受的盐,优选为氟比洛芬钠。
本发明还提供了一种所述的抗结晶剂的应用,将其作为抑制氟比洛芬盐结晶的抗结晶剂,用于制备含有氟比洛芬盐的凝胶药物。
本发明开发了所述特殊比例的抗结晶剂在抑制凝胶制剂中的氟比洛芬盐低温结晶的全新应用。本发明研究发现,将所述特殊组合和比例的抗结晶剂和氟比洛芬盐联合制备凝胶制剂,能够有效抑制其中的氟比洛芬盐在低温下析晶,有助于改善凝胶制剂的质量稳定以及药效问题。
优选地,所述的应用中,将所述的抗结晶剂用于制备含有氟比洛芬盐的透皮吸收凝胶药物。
优选地,所述的应用中,抗结晶剂中的丙二醇用量为凝胶制剂总重量的12~25%;进一步优选为12~20%。本发明中,在所述的抗结晶剂的使用下,能够获得良好的抗冻融效果,不仅如此,还能够使凝胶兼顾优异的稳定性,降低相关物质的降解释放。
本发明还提供了一种氟比洛芬盐凝胶,为包含氟比洛芬盐、基质、溶剂、抑菌剂、pH调节剂、所述抗结晶剂的凝胶。
本发明所述的氟比洛芬盐凝胶,得益于所述特殊比例的抗结晶剂的使用,以及其他成分的联合,能够协同解决凝胶体系中的氟比洛芬盐的低温析晶问题,不仅如此,还能够协同改善抗菌性能,减缓杂质增长速率,改善凝胶的质量以及效果稳定性。
作为优选,所述的溶剂为异丙醇、乙醇和水中的至少一种;进一步优选为异丙醇和水的混合溶剂,其中,所述异丙醇与所述丙二醇的用量总和为20~30%。
作为优选,所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的至少一种。
作为优选,所述的pH调节剂为三乙醇胺、二乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠和三乙胺中的至少一种。
作为优选,所述的基质为卡波姆、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠中的至少一种。
作为优选,氟比洛芬盐凝胶中,各成分的重量百分含量为:
氟比洛芬盐(以氟比洛芬计)0.5~4.0wt.%;
抗结晶剂12.2~25.5wt.%;
基质0.5~3.0wt.%;
抑菌剂0.05~1.0wt.%;
pH调节剂0.5~3.0wt.%;
余量为溶剂。
进一步优选,氟比洛芬盐凝胶中,各成分的重量百分含量为:
氟比洛芬盐(以氟比洛芬计)0.5~2.0wt.%;
抗结晶剂12.2~25.5wt.%;
基质0.7~2.0wt.%;
尼泊金酯0.05~0.2wt.%;
pH调节剂0.5~2.0wt.%;
余量为溶剂。
作为优选,本发明所述的氟比洛芬盐凝胶,为由氟比洛芬盐、抗结晶剂、基质、溶剂、尼泊金酯构成的均相凝胶。
本发明中,得益于所述的抗结晶剂的使用,可无需构建碱性的凝胶环境,例如,本发明所述的氟比洛芬盐凝胶其pH可以为6.0~7.4。
优选地,所述的氟比洛芬盐凝胶为透皮吸收外用凝胶。
本发明还提供了所述的氟比洛芬盐凝胶的制备方法,将基质用溶剂溶胀,再和其他成分混合,形成凝胶。
本发明还提供了所述氟比洛芬盐凝胶在制备治疗解热、镇痛或抗炎的外用药物制剂的应用。
有益效果
为避免凝胶制剂中的氟比洛芬盐的低温-冻融析晶所致的凝胶产品质量和药效不稳定性的问题,本发明研究发现,所述特殊比例要求的丙二醇和薄荷脑的联合,能够意外地实现协同,能够显著解决凝胶制剂中的氟比洛芬盐的析晶问题,改善氟比洛芬盐凝胶制剂的质量,以及制剂稳定性。
本发明中,得益于所述的抗结晶的使用,可无需在碱性条件下,即可解决氟比洛芬盐在凝胶制剂中的低温析晶问题,有助于协同降低杂质的增长,提高API的稳定性。
本发明中,进一步控制丙二醇和薄荷脑的比例以及抗结晶剂的添加量,有助于进一步协同改善凝胶的性能,使其兼顾优异的抗冻融以及稳定性。
具体实施方案
实施例:
处方如下表1所示:(其中氟比洛芬钠的含量以氟比洛芬计)
表1
制备的过程为:
1、按比例称取上述物质;
2、将卡波姆加至适量纯化水中,充分溶胀。
3、在溶胀后的溶液中加入三乙醇胺,搅拌得凝胶基质。
4、将抗结晶剂、异丙醇、尼泊金乙酯加入剩余纯化水中,搅拌均匀,再加入氟比洛芬钠,搅拌溶解。
5、将步骤4溶液加入步骤3的凝胶基质中,搅拌,灌封即得氟比洛芬钠凝胶。
对比例如下所示:
对比例1
和实施例2相比,区别仅在于,丙二醇采用等重量的异丙醇替换,其他操作和参数同实施例2。
对比例2
和实施例2相比,区别仅在于,丙二醇采用等重量的甘油替换,其他操作和参数同实施例2。
对比例3
和实施例7相比,区别仅在于,丙二醇采用等重量的甘油替换,其他操作和参数同实施例7。
对比例4
和实施例2相比,区别仅在于,薄荷脑采用等重量的肉豆蔻酸异丙酯替换,其他操作和参数同实施例2。
对比例5
和实施例2相比,区别仅在于,抗结晶剂的总量不变,丙二醇:薄荷脑的重量比为200:1,其他操作和参数同实施例2。
对比例6
与实施例2相比,区别仅在于,抗结晶剂的总量不变,丙二醇:薄荷脑的重量比为121:1,其他操作和参数同实施例2。
对比例1-6制备方法同实施例。
实施例12
与实施例2相比,区别仅在于,抗结晶剂的总量不变,丙二醇:薄荷脑的重量比为20:1,其他操作和参数同实施例2。
实施例13
与实施例2相比,区别在于,丙二醇:薄荷脑比例不变,丙二醇含量为30%,其他操作和参数同实施例2。
实施例1~13和对比例1~6样品性状考察结果如表2所示。
表2样品性状观察结果
a:低温冻融测试:
1)对于温度变化范围在冰点以上的药品,热循环实验应包括三次循环,每次循环应在2~8℃两天,然后在40℃加速条件下考察两天。(低温条件考察)
2)对于可能暴露于冰点以下的药品,热循环实验应包括三次循环,每次循环应在-10~-20℃两天,然后在40℃加速条件下考察两天。(冻融条件考察)
通过表2可知,采用本发明所述的抗结晶剂,基于成分以及含量的控制,能够实现协同,能够解决低温冻融结晶问题。
实验例二加速稳定性考察
将典型的非冻融析晶的凝胶进行稳定性测试。
本实验采用2020版中国药典四部中药物稳定性试验方法对实施例1、实施例2、实施例3、实施例5、实施例7与实施例12、实施例13制得的氟比洛芬钠凝胶制剂进行加速试验,其结果如下表3。
表3稳定性实验
可见,采用本发明所述的抗结晶剂制备凝胶除了能够获得良好的抗冻融效果外,还能够获得良好的稳定性。通过实施例1,2,3,5,7和实施例12~13的比较还能够发现,在所述的抗结晶剂下,进一步控制其在凝胶制剂中的比例以及添加量,能够进一步改善凝胶制剂的稳定性。
由上述实验研究发现,在氟比洛芬钠凝胶制剂中,意外发现薄荷脑与丙二醇的组合可作为增溶剂,提高氟比洛芬钠在制剂中的溶解度,避免使用其他增加皮肤刺激性的有机溶剂的情况下,解决了本制剂中API的析晶问题,同时使制剂杂质总量较现有技术明显降低,API含量能够保持稳定。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,为包含氟比洛芬盐、基质、溶剂、抑菌剂、pH调节剂、抗结晶剂的凝胶;
所述的抗结晶剂由重量比为24~100:1的丙二醇和薄荷脑组成;
所述的氟比洛芬盐凝胶中,成分的重量百分含量为:
氟比洛芬盐 0.5~4.0wt.%;
抗结晶剂 12.2~25.5wt.%;
基质 0.5~3.0wt.%;
抑菌剂 0.05~1.0wt.%;
pH调节剂 0.5~3.0wt.%;
余量为溶剂;
所述的基质为卡波姆;
所述的抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的至少一种;
所述的pH调节剂为三乙醇胺、二乙醇胺、氨丁三醇、氢氧化钠和三乙胺中的至少一种;
所述的溶剂为异丙醇和水的混合溶剂,或者为乙醇和水的混合溶剂。
2.如权利要求1所述的氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,所述的氟比洛芬盐为氟比洛芬的药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,所述的氟比洛芬盐为氟比洛芬钠。
4.如权利要求1所述的氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,丙二醇和薄荷脑的重量比为40~75:1。
5.如权利要求1所述的氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,所述的溶剂为异丙醇和水的混合溶剂,其中,所述异丙醇与抗结晶剂中丙二醇的用量总和为20~30%。
6.如权利要求1~5任一项所述的氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,成分的重量百分含量为:
氟比洛芬盐 0.5~2.0wt.%;
抗结晶剂 12.2~25.5wt.%;
基质 0.7~2.0wt.%;
抑菌剂 0.05~0.2wt.%;
pH调节剂 0.5~2.0wt.%;
余量为溶剂。
7.如权利要求1所述的氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,所述的氟比洛芬盐凝胶为透皮吸收外用凝胶。
8.如权利要求7所述的氟比洛芬盐凝胶,其特征在于,氟比洛芬盐凝胶的pH为6.0~7.4。
9.一种丙二醇和薄荷脑作为抗结晶剂用于抑制权利要求1~8任一项氟比洛芬盐凝胶结晶的应用。
10.一种权利要求1~8任一项所述的氟比洛芬盐凝胶在制备治疗解热、镇痛或抗炎的外用药物制剂的应用。
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CN111615381A (zh) * | 2018-01-18 | 2020-09-01 | 大化制药株式会社 | 水凝胶贴剂形式的用于经皮施用的药物组合物 |
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CN111615381A (zh) * | 2018-01-18 | 2020-09-01 | 大化制药株式会社 | 水凝胶贴剂形式的用于经皮施用的药物组合物 |
CN111012737A (zh) * | 2019-02-23 | 2020-04-17 | 湖南九典制药股份有限公司 | 氟比洛芬钠凝胶及其制备方法 |
CN111904925A (zh) * | 2020-04-28 | 2020-11-10 | 湖南九典制药股份有限公司 | 氟比洛芬钠凝胶制剂及其制备方法和应用 |
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