CN116041332A - 一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法 - Google Patents

一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法。本发明采用一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法操作简单、简化了反应后处理步骤、减少了溶剂种类的使用，选定的溶剂二氯甲烷可以实现三步反应，原料成本和生产成本低、产生母液量少、生产更加绿色环保，所得Molnupiravir液相纯度可达99.9％以上、三步总收率66.16％以上，更适合于工业化大生产。

Description

一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法。
背景技术
Molnupiravir，中文名：莫匹拉韦，化学名：4-肟-5′-(2-甲基丙酰基)尿苷(EIDD-2801，MK-4482)，是口服生物活性核糖核苷类似物β-d-N4-hydroxycytidine的前药，具有广谱的抗病毒活性，CAS号：2349386-89-4，分子式：C13H19N3O7，结构式如下：
莫匹拉韦是一种核苷类药物，血浆酯酶代谢物通过干扰RNA的合成而起作用，其代谢物造成病毒基因合成的高突变率，最终导致病毒死亡。由于RNA聚合酶在RNA病毒中结构相对保守，而该药物正是作用在RNA聚合酶，因此可对多种变异株有效。经研究，抑制SARS-CoV-2复制的活性比瑞德西韦高3-10倍，在多个临床前的SARS-CoV-2病毒感染预防、治疗和预防传播模型中均显示了活性。
2021年8月9日，美国默沙东公司的口服抗新冠药物莫匹拉韦被澳大利亚药品管理局授予临时批准，也是全球首个获批的口服抗新冠药物。2021年11月，莫匹拉韦口服药在英国获批上市，用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度COVID-19成人患者。12月23日，美国食药监局(FDA)批准了新冠口服药莫匹拉韦的紧急使用，用于18岁及以上治疗轻度到中度新冠肺炎。2022年3月23日，韩国食品医药品安全处决定批准默沙东新冠口服药莫匹拉韦的紧急使用授权。
文献N.Vasudevan等A Concise Route to MK-4482(EIDD-2801)fromcytidine.Chem Commun，2020，56(87)：13363-13364，报道了两条合成Molnupiravir的路线，二者的区别是先进行酯化还是羟胺化，虽然其路线将工艺步骤减少至2步，并且通过选择性酯化和单羟胺化从而消除了保护基的使用，将收率提升至75％。但该路线使用新化合物酶催化和市面难以购得的异丁酸肟酯，对于国内研究水平来说，仍然难以实现工业化生产。并且其第一步反应时间长达43-48h，因为是选择性的单羟胺化，对反应浓度、pH、温度也有苛刻的要求，从而进一步增大了工业化生产的难度。
文献V.Gopalsamuthiram等AConcise Route to MK-4482(EIDD-2801)fromCytidine：Part2[J]，Synlett 2021，32(03)：326-328，报道了以胞苷为起始物料的化学合成路线，该路线经过三步或者四步反应得到产物Molnupiravir。第二步反应过程为，先与异丁酸酐进行酯化反应、再以乙腈为溶剂，DBU为碱，反应液纯度仅为35％，所以产品需要用二氯甲烷进行柱层析，再用甲醇和氯仿进行重结晶得到收率78％的中间体。下个反应步骤以70％异丙醇-水为溶剂反应，硫酸羟胺用量为3.2eq，72-73℃反应17小时，反应完毕浓缩除去溶剂，加入乙腈后过滤除去过量的硫酸羟胺，滤液浓缩后得到中间体，最后甲酸脱保护得到产物Molnupiravir。该路线虽将总收率从17％提高到44％。但是其反应溶剂和后处理所用溶剂种类繁多，溶剂之间相互混合难以回收再套用，产生大量有机废液，并且操作步骤繁琐，多个步骤需要复杂的提纯工艺，生产周期长，三废量大，成本高昂，不适合工业大规模生产。
专利WO2019113462A公开了一种以尿苷为起始原料，先经丙酮叉保护双羟基，然后与异丁酸酐完成酯化反应，接着与1,2,4-***于三氯氧磷在氩气保护下缩合，后处理完毕再用硅胶层析得到固体，固体在异丙醇中与羟胺反应得到中间体，最后酸解脱去丙酮叉得到最终产品Molnupiravir。该路线多步中间体为油状物，需要柱层析纯化，与1,2,4-***对接的反应收率仅为29％，羟胺化反应收率60％也比较低；因纯化繁琐、收率较低、成本较高、操作复杂，三废较多且不易处理，导致本路线工艺成本过高，不适合放大生产。
专利CN113956312公开了一种以醇和水作为混合溶剂的羟胺化，反应完毕蒸出部分醇类溶剂，再降温析晶得到羟胺化中间体的固体，经过烘干后再用二氯甲烷或三氯甲烷溶解，滴加浓盐酸脱保护。后处理需要调碱后，再加入有机溶剂萃取，浓缩后再用水重结晶得到莫匹拉韦。该路线第一步回收溶剂中含大量水难以套用，并且蒸馏到后期体系中过量的硫酸羟胺浓度增大，具有一定的危险性。脱保护步骤用浓盐酸，水的引入会导致产品的酯键部分水解，后处理中也难以除去，所以产品纯度也难以达到99.9％以上，产品的提纯步骤相对繁琐，水量和萃取用有机溶剂量较大，三废产生多，成本高昂，不适合工业大规模生产。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明提供了一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法。该方法具有合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高等优点，更适合于工业化大生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法，包括如下步骤：
其中，结构式下面标注1的代表化合物1，结构式下面标注2的代表化合物2，结构式下面标注3的代表化合物3。
上述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，包括如下步骤：
S1；向二氯甲烷中加入化合物1、DMAP和有机碱，搅拌下加入异丁酸酐，反应完毕加入水；
S2；向化合物2的溶液中，加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，反应过程升温蒸除二氯甲烷，保温反应完毕，降温加入二氯甲烷萃取分液得到化合物3的溶液；
S3；向化合物3的二氯甲烷溶液中，通入氯化氢气体，至原料反应完毕，用碳酸氢钠水溶液调至中性，降温析晶离心得到湿品，再用水重结晶得到Molnupiravir精品。
上述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，所述步骤S1中二氯甲烷和化合物1的质量比为2.0-8.0：1。
优选的，所述步骤S1中二氯甲烷和化合物1的质量比3.0-6.0：1。
所述步骤S1中有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或者多种。优选为三乙胺。所述三乙胺和化合物1的质量比为0.40-1.33：1，优选为0.5-0.9：1。
步骤S2中二氯甲烷萃取时二氯甲烷和化合物1的质量比为2.0-8.0：1。
所述步骤S1中加入异丁酸酐的温度为20-40℃，所述步骤S2中保温反应温度为30-85℃。
所述步骤S2中硫酸羟胺和化合物1的质量比为0.4-1.2：1，所述无水醋酸钠和化合物1的质量比为0.1-0.3：1。
本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法中，所述碳酸氢钠水溶液为质量百分比浓度8％。DMAP为4-二甲氨基吡啶的简写。
本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，以化合物1为起始原料，溶于二氯甲烷后加入碱，通过异丁酸酐得到酯化化合物2，反应完毕有机层直接加水、硫酸羟胺和无水醋酸钠，蒸除二氯甲烷后升温反应得到化合物3，反应完毕用二氯甲烷萃取水相得到化合物3的二氯甲烷溶液，再向溶液中通氯化氢气体脱保护，反应完毕用碳酸氢钠水溶液调碱后过滤，湿品用水重结晶得到Molnupiravir精品。该方法合成路线简单、原辅料投料量少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产。
有益技术效果：
1、本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，通过使用可与水分层的二氯甲烷作溶剂，因化合物2和化合物3在二氯甲烷中均有良好的溶解性，所以通过简单的分液方式即可完成中间产品的分离，即使少量的水分残留也不会对下步骤反应产生影响，大大降低了中间体后处理和提纯步骤的繁琐程度。
2、本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，S1反应完毕，不进行单独的浓缩，直接加入水、硫酸羟胺和无水醋酸钠，在S2的反应升温过程，逐渐蒸出二氯甲烷，二氯甲烷全部蒸除后再升温反应，去除了单独浓缩的步骤，以水作为溶剂进行反应，去除了文献中乙腈或异丙醇的使用，也无浓缩离心干燥的操作，直接用二氯甲烷萃取后进行下一步反应，成品的后处理中也未使用其他有机溶剂，操作步骤简单，使用溶剂种类少，溶剂可回收套用，收率更高，成本低廉，非常适合工业大规模生产。
3、本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，仅使用一种有机溶剂二氯甲烷，可实现蒸馏后的套用，S1中的二氯甲烷，在S2中蒸馏后经水洗分液，再冷冻过滤除水，可直接套用到下一批S1中。S3中的二氯甲烷，蒸馏后可继续套用到本步骤中，实现有机溶剂的循环利用，大大降低生产成本。
4、本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，去除了中间体繁琐的后处理提纯过程，各步骤中间体均以有机溶液的形式向后进行反应，去除了现有文献乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、***等溶剂的使用，去除了柱层析的提纯操作，避免混合溶剂重结晶的精制步骤，也减少了过滤干燥的次数。使产品原料成本大大降低，减少了废液的排放，绿色环保，也解决了操作繁琐的问题。
5、本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，三步化学反应使用一锅法的方式，避免了后处理过程中产品的损失，并且通过溶剂的筛选以及物料配比的优化，反应的选择性好，转化率高，得到产品三步总收率在66.16％以上，产品纯度也在99.9％以上，是一种具有明显经济和环保优势的高纯度Molnupiravir的制备方法。
6、本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，在脱保护基步骤采用氯化氢气体，避免了多余水分的引入，并且氯化氢气体通入的方式相对浓盐酸可以更均匀的分散在反应体系中，易于控制反应浓度从而减少酯键水解副反应的发生。并且调碱时使用碳酸氢钠溶液，同样降低了其他强碱使产品水解的风险。也解决了文献中氨水调碱，导致回收溶剂中含有氨气显碱性而无法直接套用的问题。
7、本发明的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，操作简单、简化了反应后处理步骤、减少了溶剂种类的使用，选定的溶剂二氯甲烷可以实现三步反应，原料成本和生产成本低、产生母液量少、生产更加绿色环保，更适合于工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
实施例1：
向1000L反应釜中打入210kg二氯甲烷，70kg化合物1、0.4kgDMAP、47kg三乙胺，控温20-35℃，搅拌下滴加44kg异丁酸酐，液相检测化合物1反应完毕。加入纯化水300kg，搅拌下加入12.4kg无水醋酸钠和47.4kg硫酸羟胺，缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出，继续升温至70-80℃保温反应至液相检测化合物2反应完毕。降温至20-30℃加入150kg、100kg二氯甲烷萃取两次分液，合并有机相得到化合物3的溶液。控温-5-0℃向其通入氯化氢气体13.6kg，液相检测反应完毕，滴加8％碳酸氢钠水溶液400kg至pH＝7-8。控温-5-0℃搅拌1h离心，得到湿品再用100kg纯化水加热溶解、活性炭脱色，然后缓慢降温至0-10℃析晶2小时离心，湿品烘干得到Molnupiravir成品40.2kg，纯度99.94％，总摩尔收率66.16％。
溶剂回收方案：
1、缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出步骤中，蒸馏回收的二氯甲烷用水洗、分液，二氯甲烷层干燥后套用到下批次制备化合物2的反应中。
2、控温-5-0℃搅拌1h离心，得到的母液分液后，有机层经过蒸馏得到的二氯甲烷，套用到下批次化合物3的萃取中。
实施例2：
向2000L反应釜中打入420kg二氯甲烷，140kg化合物1、0.8kgDMAP、94kg三乙胺，控温20-35℃，搅拌下滴加88kg异丁酸酐，液相检测化合物1反应完毕。加入纯化水600kg，搅拌下加入24.8kg无水醋酸钠和94.8kg硫酸羟胺，缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出，继续升温至70-80℃保温反应至液相检测化合物2反应完毕。降温至20-30℃加入300kg、200kg二氯甲烷萃取两次分液，合并有机相得到化合物3的溶液。控温-5-0℃向其通入氯化氢气体27.2kg，液相检测反应完毕，滴加8％碳酸氢钠水溶液800kg至pH＝7-8。控温-5-0℃搅拌1h离心，得到湿品再用200kg纯化水加热溶解、活性炭脱色，然后缓慢降温至0-10℃析晶2小时离心，湿品烘干得到Molnupiravir成品81.7kg，纯度99.91％，总摩尔收率67.23％。
溶剂回收方案：
1、缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出步骤中，蒸馏回收的二氯甲烷用水洗、分液，二氯甲烷层干燥后套用到下批次制备化合物2的反应中。
2、控温-5-0℃搅拌1h离心，得到的母液分液后，有机层经过蒸馏得到的二氯甲烷，套用到下批次化合物3的萃取中。
实施例3：
向3000L反应釜中打入630kg二氯甲烷，210kg化合物1、1.2kgDMAP、141kg三乙胺，控温20-35℃，搅拌下滴加132kg异丁酸酐，液相检测化合物1反应完毕。加入纯化水900kg，搅拌下加入37.2kg无水醋酸钠和142.2kg硫酸羟胺，缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出，继续升温至70-80℃保温反应至液相检测化合物2反应完毕。降温至20-30℃加入450kg、300kg二氯甲烷萃取两次分液，合并有机相得到化合物3的溶液。控温-5-0℃向其通入氯化氢气体40.8kg，液相检测反应完毕，滴加8％碳酸氢钠水溶液1200kg至pH＝7-8。控温-5-0℃搅拌1h离心，得到湿品再用300kg纯化水加热溶解、活性炭脱色，然后缓慢降温至0-10℃析晶2小时离心，湿品烘干得到Molnupiravir成品121.7kg，纯度99.94％，总摩尔收率66.77％。
溶剂回收方案：
1、缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出步骤中，蒸馏回收的二氯甲烷用水洗、分液，二氯甲烷层干燥后套用到下批次制备化合物2的反应中。
2、控温-5-0℃搅拌1h离心，得到的母液分液后，有机层经过蒸馏得到的二氯甲烷，套用到下批次化合物3的萃取中。
实施例4：(回收溶剂的套用)
向3000L反应釜中打入实施例3中630kg回收二氯甲烷，210kg化合物1、1.2kgDMAP、141kg三乙胺，控温20-35℃，搅拌下滴加132kg异丁酸酐，液相检测化合物1反应完毕。加入纯化水900kg，搅拌下加入37.2kg无水醋酸钠和142.2kg硫酸羟胺，缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出，继续升温至70-80℃保温反应至液相检测化合物2反应完毕。降温至20-30℃加入实施例3中回收二氯甲烷450kg、300kg萃取两次分液，合并有机相得到化合物3的溶液。控温-5-0℃向其通入氯化氢气体40.8kg，液相检测反应完毕，滴加8％碳酸氢钠水溶液1200kg至pH＝7-8。控温-5-0℃搅拌1h离心，得到湿品再用300kg纯化水加热溶解、活性炭脱色，然后缓慢降温至0-10℃析晶2小时离心，湿品烘干得到Molnupiravir成品123.5kg，纯度99.95％，总摩尔收率67.75％。
溶剂回收方案：
1、缓慢升温至二氯甲烷全部蒸出步骤中，蒸馏回收的二氯甲烷用水洗、分液，二氯甲烷层干燥后套用到下批次制备化合物2的反应中。
2、控温-5-0℃搅拌1h离心，得到的母液分液后，有机层经过蒸馏得到的二氯甲烷，套用到下批次化合物3的萃取中。
以上实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种单一溶剂制备Molnupiravir的方法，包括如下步骤：
Figure FDA0003974184580000011
2.根据权利要求1所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1；向二氯甲烷中加入化合物1、DMAP和有机碱，搅拌下加入异丁酸酐，反应完毕加入水；
S2；向化合物2的溶液中，加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，反应过程升温蒸除二氯甲烷，保温反应完毕，降温加入二氯甲烷萃取分液得到化合物3的溶液；
S3；向化合物3的二氯甲烷溶液中，通入氯化氢气体，至原料反应完毕，用碳酸氢钠水溶液调至中性，降温析晶离心得到湿品，再用水重结晶得到Molnupiravir精品。
3.根据权利要求2所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，所述步骤S1中二氯甲烷和化合物1的质量比为2.0-8.0：1。
4.根据权利要求3所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，所述步骤S1中二氯甲烷和化合物1的质量比3.0-6.0：1。
5.根据权利要求2所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，所述步骤S1中有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或者多种。
6.根据权利要求5所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，所述步骤S1中有机碱为三乙胺。
7.根据权利要求2所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，所述三乙胺和化合物1的质量比为0.40-1.33：1。
8.根据权利要求7所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，所述三乙胺和化合物1的质量比为0.5-0.9：1。
9.根据权利要求2所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，步骤S2中二氯甲烷萃取时，二氯甲烷和化合物1的质量比为2.0-8.0：1。
10.根据权利要求2所述的单一溶剂制备Molnupiravir的方法，其特征在于，所述步骤S1中加入异丁酸酐的温度为20-40℃，所述步骤S2中保温反应温度为30-85℃。
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