CN116023368A - Crbn免疫调节剂 - Google Patents

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CN116023368A CN202211330489.XA CN202211330489A CN116023368A CN 116023368 A CN116023368 A CN 116023368A CN 202211330489 A CN202211330489 A CN 202211330489A CN 116023368 A CN116023368 A CN 116023368A
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王静晗
刘爽
闵汪洋
陈三许
张赛飞
解博闻
于海洋
赵胜
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Abstract

本申请涉及式I所示的CRBN免疫调节剂.具体地，本发明涉及CRBN免疫调节的小分子化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物在制备治疗与细胞增殖异常相关的疾病的药物中的用途，例如治疗癌症。

Description

CRBN免疫调节剂
技术领域
本发明涉属于医药技术领域，具体地，本发明涉及CRBN免疫调节的小分子化合物。
背景技术
泛素蛋白酶体***(UPS)已被证明是药物发现和开发的一个极具挑战性但极具前景的生物学领域.针对蛋白酶体本身的药物有几种，但考虑到泛素连接酶和去泛素化酶的结合区域有超过700个潜在的药物靶点，临床开发中的药物相对较少，针对这些酶的已批准药物就更少了.E3连接酶是UPS中数量最多的成员，已被证明是非常具有挑战性的药物靶标。开发复杂的酶筛选级联反应是困难的，发现真正的E3连接酶抑制剂就更困难了。只有针对IAP的p53-mdm2相互作用或Smac模拟物的抑制剂已经进入临床阶段。随着该领域努力寻找E3连接酶的抑制剂，近年来，另一种方法引发了巨大的兴趣。2001年的研究表明，E3泛素连接酶可以从内源性底物重定向，选择性地泛素化目标蛋白，导致蛋白酶体降解。Crews和Deshaies开创了一项技术，即E3连接酶被增选为泛素化非天然蛋白质底物，并创造了术语PROTACs。在该方法中，离散的底物结合部分通过接头连接到E3连接酶识别元件。使用这种方法作为靶点的蛋白质的早期例子包括雄激素受体，***受体-α，进一步的工作已经成功地以BRD4为靶点，并确定了一系列易受这种策略影响的激酶。到目前为止，从药物发现的角度来看，对两个独立结合部分的要求已经产生了相当大的分子，但这种方法有相当大的希望。
目前，沙利度胺及其衍生物如来那度胺、泊马度胺以是临床上使用的蛋白质降解剂。已知这些药物在多发性骨髓瘤中特别有效。这些药物靶向cereblon(CRBN)，CRL4型E3连接酶复合物的底物受体。自从2010年CRBN被发现为沙利度胺的直接靶标以来，已经进行了广泛的研究以揭示CRBN介导沙利度胺及其相关化合物的各种药理活性的机制，从而发现了十几种新底物.
CRBN是一种442个氨基酸的蛋白质，在进化上从植物到人类都是保守的，1274C/T突变导致在Arg419处产生提前终止密码子.CRBN是含有DDB1、CUL4和RBX1的Cullin环E3泛素连接酶4(CRL4)的底物受体，在沙利度胺或其类似物存在下识别特定的新底物，并诱导其泛素化和蛋白酶体降解.
目前基于CRBN类免疫调节剂开发药物主要有两个方向：一种方法利用能够同时结合E3泛素连接酶和靶蛋白的异双功能配体，也被称为蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)，而另一类分子被称为CELMoDs(Cereblon E3连接酶调节药物)，它们是低分子小分子，通过与Cereblon-CRL4 E3泛素连接酶结合并通过蛋白-蛋白相互作用直接连接到靶蛋白上来诱导特定蛋白靶点的降解.这类分子也被称为“分子胶”。上述两类分子都能够作用于不能成药，甚至不能被连接的靶点上。目前，临床上已经有多种基于CRBN类免疫调节剂开发的药物进入临床试验，例如用于治疗急性白血病靶向降解GSPT1的CC-90009、用于治疗复发性难治性骨髓瘤靶向降解Ikaros和Aiolos的CC-220、用于治疗***癌靶向降解雄激素受体的ARV-110和用于治疗乳腺癌靶向降解***的ARV-471.
虽然最终会导致蛋白质的定向降解，但CELMoDs或“分子胶”的作用模式与异质双功能降解物不同。CELMODs开创了蛋白质降解的先河，已经显示出它们的临床相关性，并具有低分子量和类药物特性的优势。以CELMODs为代表的分子胶法提供了招募和降解没有配体的蛋白质的可能性，但需要蛋白质和配体之间的特异性互补。PROTACs为可以连接的化合物提供了无限的可能性，但这些分子可能需要优化底物和连接酶的相容性。在PROTACs中添加来自它们之间的连接物的附加特性增加了这种形式的额外挑战.这些方法中的每一种都可能提供战略优势，具体取决于具体的目标和可用的工具.
c-Myc是一种转录因子，存在于细胞核中，调节细胞的生长、分化、代谢和死亡，在许多人类癌症中经常失调。它是Myc家族的成员，在哺乳动物细胞中也包含N-Myc和L-Myc蛋白，所有这些蛋白都高度同源，但分布不同。c-Myc在增殖细胞中普遍存在并高度丰富，而N-Myc和L-Myc在细胞和组织发育的不同阶段表现出较强的限制性表达。MYC蛋白存在于Myc/Max/MXD网络中。为了折叠并在转录上变得活跃，c-Myc必须首先与MAX异源二聚，这一过程由它们的bHLHZip结构域的卷曲控制.一旦二聚化，c-Myc/Max复合体通过其碱基区与特定的DNA共识序列CANNTG结合，成为主要的转录调节因子，称为增强子盒(E-box).
c-Myc在正常细胞中的表达受到严格控制，但在大多数人类癌症中变得失控和过度表达，使其成为最重要的人类癌基因之一.这可以由DNA、RNA和蛋白质水平上的许多机制驱动，尽管很少通过c-Myc直接突变。c-Myc的过度表达可以增加与低亲和力E-box的相互作用，通过基因激活的变化触发肿瘤发生，例如那些调节细胞增殖和生长的基因在正常生理浓度下不会发生.
多年来，Myc家族的抑制一直是通过基因敲除、siRNA或阻碍c-Myc功能的间接机制在体内模拟的.基于脂质纳米颗粒的制剂(DCR-MYC)已被用于向肿瘤细胞运送siRNA，从而抑制c-Myc蛋白的翻译和表达。后来发现，这种方法没有达到治疗预期被叫停.然而，使用反义寡核苷酸靶向c-Myc mRNA的工作仍在继续。最近，一种c-Myc显性负性蛋白——抑制剂Omomyc，阐明了直接抑制c-Myc介导的恶性肿瘤的影响。Omomyc已经被证明可以在一系列癌症中诱导显著的肿瘤消退，甚至在那些c-Myc不是驱动癌基因的癌症中也是如此，从而证实了c-Myc是癌症的潜在药物靶点。c-Myc去调控在癌症中普遍存在，这也使其抑制成为许多癌症有吸引力的治疗选择，这些癌症几乎没有治疗方法并且预后不佳。这其中包括肺癌、胰腺癌、食道癌和脑癌等。例如，c-Myc在胰腺癌中表现突出，而胰腺癌只有5％的患者存活超过5年。
PROTAC技术正是一种人为化学诱导靶蛋白(protein of interest，POI)多聚泛素化，最终通过蛋白酶体通路靶向降解POI的新兴技术，为疾病的治疗提供了新的策略。在克服耐药性以及传统“不可成药”(undruggable)靶点方面有巨大的潜力，更是一种全新的药物研发策略.
本发明所属化合物，是拥有自主知识产权的新型具有降解MYC蛋白活性的抗肿瘤CRBN免疫调节剂衍生物。其可以利用CRBN并诱导目标蛋白降解，以期安全，有效的治疗多种肿瘤。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BSA0000287581580000031
其中，
X为CR8R9或者(C＝O)，
R8和R9各自独立地选自卤素、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OC1-6烷基和-NHC1-6烷基，
L1为-O-CH2CH2-，其中C2H2可任选地被卤素、CF3或者C1-6烷基取代，
L2、L3、L4和L5各自独立地选自键、-(O-CH2CH2)1-8-、-(CH2)1-12-、-NR10-CH2CH2-、-NR10-CH2CH2-NR10-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-CR12＝CR12-、-CO-CR12＝CR12-、-C≡C-、-CO-C≡C-、
Figure BSA0000287581580000032
-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-(CO)-、-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-CH2-、-CH2-(CO)-NR10-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-O-(CO)-NR10-、-O-CH2-(CO)-NR10-、-NR10-(CO)-NR10-、-NR10-CH2-(CO)-NR10-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、3-12元杂环、-(5-12元亚杂芳基)-(CO)-、-(3-12元碳环)-(CO)-、-(3-12元杂环)-(CO)-、-(C6H4)-(CO)-、-(C6H4)-(CO)-NR10-、-CH2-(C6H4)-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-(C6H4)-、-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-、-CH2-(C6H4)-CH2-、-(C6H4)-NR10-、-NR10-(C6H4)-NR10-、-(C6H4)-O-和-O-(C6H4)-O-，其中C6H4为亚苯基，C2H2、C6H4、亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、CF3或者C1-6烷基取代，L2、L3、L4和L5的基团选择不包括化学上不成立的情况，
Ar为能够结合靶蛋白的小分子配体，优选为能够与c-Myc或GSPT1靶向结合的小分子配体，更优选为c-Myc小分子配体，
具体地，所述小分子配体为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被1-4个R1取代，
R1各自独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OR11、-NR10R11、-(CO)-R12、-(CO)-NR10R11、-NR11-(CO)-R12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)2NR10R11、或者-NR10S(O)2R12，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R10各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素取代，
R11各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R12各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R2选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OR13、-NR13R14、-(CO)-R15、-(CO)-NR13R14、-NH-(CO)-R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2NR13R14、或者-NR14S(O)2R15，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R3取代，
R13各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R3取代，
R14各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素取代，
R15各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R3取代，
R3选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-NHC1-6烷基、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NHC1-6烷基、或者-NHC1-6烷基S(O)2C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-NHC1-6烷基、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NHC1-6烷基、或者-NHC1-6烷基S(O)2C1-6烷基取代，
q为0、1、2、3、4、5、6、7、或8。
在一些实施方式中，L2、L3、L4和L5各自独立地选自键、-(CH2)1-4-、-NR10-CH2CH2-、-NR10-CH2CH2-NR10-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-CR12＝CR12-、-CO-CR12＝CR12-、-C≡C-、-CO-C≡C-、
Figure BSA0000287581580000041
-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-(CO)-、-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-CH2-、-CH2-(CO)-NR10-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-O-(CO)-NR10-、-O-CH2-(CO)-NR10-、-NR10-(CO)-NR10-、-NR10-CH2-(CO)-NR10-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、3-12元杂环、-(C6H4)-(CO)-NR10-、-CH2-(C6H4)-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-(C6H4)-、-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-、-CH2-(C6H4)-CH2-、-(C6H4)-NR10-、-NR10-(C6H4)-NR10-、-(C6H4)-O-和-O-(C6H4)-O-，其中C6H4为亚苯基，C2H2、C6H4、亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、CF3或者C1-6烷基取代，L2、L3、L4和L5的基团选择不包括化学上不成立的情况，
其中R10和R12如以上所定义。
在一些实施方式中，R8和R9各自独立地选自卤素、-CF3、-C1-6烷基和3-12元环烷基；
在一些实施方式中，X为CH2或者(C＝O)；
在一些实施方式中，L1为-O-CH2CH2-；
在一些实施方式中，q为0、1、2、3、4、5、或者6，优选为0、1、2、3、或者4，更优选为0；
在一些实施方式中，L2、L3、L4和L5各自独立地选自键、-(CH2)1-4-、-NR10-CH2CH2-、-NR10-CH2CH2-NR10-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-CR12＝CR12-、-CO-CR12＝CR12-、-C≡C-、-CO-C≡C-、
Figure BSA0000287581580000051
-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-(CO)-、-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-CH2-、-CH2-(CO)-NR10-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-O-(CO)-NR10-、-O-CH2-(CO)-NR10-、-NR10-(CO)-NR10-、-NR10-CH2-(CO)-NR10-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、3-12元杂环、-(C6H4)-(CO)-NR10-、-CH2-(C6H4)-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-(C6H4)-、-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-、-CH2-(C6H4)-CH2-、-(C6H4)-NR10-、-NR10-(C6H4)-NR10-、-(C6H4)-O-和-O-(C6H4)-O-，其中C6H4为亚苯基，C2H2、C6H4、亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、CF3或者C1-6烷基取代，其中R10和R12如以上所定义；
在一些实施方式中，L2、L3、L4和L5各自独立地选自键、-(CH2)1-4-、-NR10-CH2CH2-、-NR10-CH2CH2-NR10-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-NR10-、-(CO)-、-(CO)-NR10-、-O-(CO)-NR10-、-NR10-(CO)-NR10-、-NR10-CH2-(CO)-NR10-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、3-12元杂环、-(C6H4)-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-(C6H4)-、-(C6H4)-NR10-、-NR10-(C6H4)-NR10-、-(C6H4)-O-和-O-(C6H4)-O-，其中R10如以上所定义；
在一些实施方式中，R1各自独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OR11、-NR10R11、-(CO)-R12、-(CO)-NR10R11、-NR11-(CO)-R12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)2NR10R11、或者-NR10S(O)2R12，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R10各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素取代，
R11各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R12各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R2选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-NH2、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、或者-NHS(O)2R15；
在一些实施方式中，本发明提供以下化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，
Figure BSA0000287581580000052
Figure BSA0000287581580000061
Figure BSA0000287581580000071
Figure BSA0000287581580000081
Figure BSA0000287581580000091
Figure BSA0000287581580000101
Figure BSA0000287581580000111
Figure BSA0000287581580000121
Figure BSA0000287581580000131
Figure BSA0000287581580000141
Figure BSA0000287581580000151
Figure BSA0000287581580000161
本发明提供了双功能小分子PROTACs的中间体，
Figure BSA0000287581580000162
各取代基团定义同上。
另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本发明的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，并任选地包含药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供治疗哺乳动物与细胞增殖异常相关的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本发明化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请提供本发明化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗与细胞增殖异常相关的疾病的药物中的用途。
在本申请的部分实施方式中，所述与细胞增殖异常相关的疾病为急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胶质瘤、甲状腺癌、肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌、***癌、睾丸癌、乳腺癌、***、子宫内膜癌、卵巢癌、黑色素瘤、或者多发性骨髓瘤。
本发明的化合物可通过抑制/降解GSPT1或c-Myc来发挥其主要功能。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”、“碳环”是指稳定的非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环***，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环***，其可能包含稠环、螺环或桥环***，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文单独或组合使用的术语“亚芳基”是指由上述定义的一价芳基衍生的二价基团。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指由上述定义的一价杂芳基衍生的二价基团。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方式
化合物的通用合成方法
方法A：
Figure BSA0000287581580000211
在室温下，向羧酸(1eq)、氨基化合物(1.2eq)和DIEA(3eq)的DMF溶液中加入HATU(1.5eq)。反应液在室温下搅拌16h。将溶剂减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析纯化，获得目标酰胺化合物。
方法B：
Figure BSA0000287581580000212
室温下，向Boc保护的氨基化合物(1eq)中加入HCl二氧六环溶液(4N，10eq)。反应液在室温下搅拌16h。将反应液减压浓缩，获得氨基化合物盐酸盐。
方法C：
Figure BSA0000287581580000213
氮气保护下，将氨基化合物(1eq)、芳基氟化合物(1.2eq)和DIEA(3eq)的DMSO溶液加热至140℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，并缓慢倒入水中。过滤获得析出固体，干燥后通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得对应的芳胺类化合物。
方法D：
Figure BSA0000287581580000214
室温下，向苯并吡喃酮衍生物(1.0eq)和碳酸钾(2.0eq)的DMF溶液中加入卤代物(1.5eq)。将反应液温度升至60℃搅拌过夜。将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析纯化，获得所对应目标化合物。
方法E：
Figure BSA0000287581580000215
室温下，向苯并吡喃酮的乙醇溶液中加入对应的肼衍生物。反应液加热至80℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，同时获得两种所对应的吡唑衍生物异构体。
方法F：
Figure BSA0000287581580000216
室温下，向所对应的叔丁酯中加入4N HCl二氧六环溶液(20eq)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得到对应羧酸化合物无需进一步纯化直接用于下一部反应。
方法G：
Figure BSA0000287581580000221
室温下，将所对应的缩醛化合物加入到甲醇/1N盐酸水(10∶1)溶液中。反应液在室温下搅拌6h直至反应结束。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得对应化合物醛。
方法H：
Figure BSA0000287581580000222
室温下，向氨基化合物(1.1eq)和冰醋酸(3eq)的甲醇溶液中加入醛基化合物(1eq)，反应液在室温下搅拌2h，随后向其中加入氰基硼***(3eq)。反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得对应的有机胺化合物。
方法I：
Figure BSA0000287581580000223
氮气保护下，向相应的芳基溴化合物(1eq)、炔基化合物(1.5eq)、CuI(0.1eq)和三乙胺(2eq)的DMF溶液中加入双三苯基膦二氯化钯(0.1eq)。反应液加热至100℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得对应的取代炔基化合物。
方法J：
Figure BSA0000287581580000224
室温下，向化合物醇(1eq)的二氯甲烷溶液中分批加入Dess-Martin氧化剂(1.5eq)。向反应液中依次加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取。萃取液和有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化获得相应的醛基化合物。
方法K：
Figure BSA0000287581580000225
向所对应的硝基化合物(1eq)和还原铁粉(10eq)在甲醇中的混合物中加入冰醋酸(10eq)。将反应液加热至50℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得相应的有机胺化合物。
方法L：
Figure BSA0000287581580000226
氮气保护下，向芳基卤化合物(1eq)、芳基硼酸(1.5eq)和无水碳酸钠(2eq)在二氧六环/水(4∶1)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq)。将反应液加热至80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得对应目标化合物。
方法M：
Figure BSA0000287581580000231
冰浴下，向化合物醇(1eq)、三苯基膦(2.0eq)和相应的亲核反应物(1.5eq)的四氢呋喃溶液中滴加DIAD(2.0eq)，反应液缓慢升温至室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得相应的目标化合物。
方法N：
Figure BSA0000287581580000232
室温下，向相应的芳基腈化合物的甲醇溶液中加入雷尼镍(10％，wt％)。反应体系用氢气置换后在室温下反应过夜。过滤除去镍催化剂，所得滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得相应的氨基化合物。
方法O：
Figure BSA0000287581580000233
氮气保护下，向芳基卤化合物(1eq)，有机胺(1.2eq)，碳酸铯(2.0eq)的干燥二氧六环溶液中加入RuPhos Pd G3催化剂(0.1eq)。反应液加热至100℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得相应芳胺化合物。
方法P：
Figure BSA0000287581580000234
冰浴下，向相应的甲酯化合物(1eq)中分批加入四氢铝锂(1.5eq)，反应液升温至室温搅拌2h。冰浴降温，向反应液中缓慢滴加1％氢氧化钠水溶液(1.5eq)淬灭反应。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得相应的化合物醇。
方法Q：
Figure BSA0000287581580000235
向氮取代邻苯二甲酰亚胺化合物(1eq)的乙醇溶液中加入水合肼(5eq)。反应液加热至60℃搅拌至反应结束。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得对应的氨基化合物。
方法R：
Figure BSA0000287581580000241
向相应的有机胺或氮杂环化合物(1eq)和碳酸铯(3eq)的DMF溶液中加入甲磺酸酯(1.5eq)，反应液加热至80℃搅拌过夜。将反应液倒入水中，所得水相用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化，获得相应目标化合物。
实施例1：4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000242
以化合物1-1为起始原料，通过依次采用通用合成方法A、方法B、方法C合成实施例1化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.02(s，1H)，9.71(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(t，J＝6.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06-7.16(m，2H)，6.83-6.96(m，6H)，6.81(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.51(d，J＝5.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.78-2.88(m，1H)，2.40-2.58(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)。
实施例2：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)N-(4-((2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)氨甲酰)苄基)-3，6，9，12-四氧代十五烷-15-酰胺
Figure BSA0000287581580000243
以化合物2-1为起始原料，通过采用通用合成方法A，合成实施例2化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.57(s，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，6.97-7.02(m，3H)，6.87-6.91(m，2H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，4.90(dd，J＝11.6Hz，5.2Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，4.27(t，J＝4.4Hz，2H)，3.86-3.88(m，2H)，3.80(s，3H)，3.70-3.75(m，4H)，3.56-3.63(m，6H)，3.53(s，4H)，2.65-2.87(m，3H)，2.52(t，J＝5.6Hz，2H)，2.06-2.12(m，1H)。
实施例3：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)氨甲酰)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000251
以化合物3-1为起始原料，通过采用通用合成方法A，合成实施例3化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，9.70(s，1H)，9.50(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.35(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08-7.16(m，2H)，6.93-6.97(m，2H)，6.88-6.92(m，2H)，6.82(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.82-2.92(m，1H)，2.49-2.62(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)。
实施例4：4-((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙酰胺)甲基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000252
以化合物1-3为起始原料，通过依次采用通用合成方法A、方法B、方法C合成实施例4化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.03(s，1H)，9.68(s，1H)，8.64(t，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.17(m，2H)，6.81-6.97(m，7H)，5.02(dd，J＝12.8Hz，6.0Hz，1H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.79-2.90(m，1H)，2.44-2.56(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)。
实施例5：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)-N-(4-((2-(3-羟基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酰胺)甲基)苯基)-3，6，9，12-四氧代十五烷-15-酰胺
Figure BSA0000287581580000261
以化合物5-1为起始原料，依次通过通用合成方法方法D、方法A、方法E、方法B、方法A制备实施例化合物5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，13.77-13.87(br，1H)，11.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.62(t，J＝6.0Hz，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.42(d，J＝6.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.05(dd，J＝12.8Hz，1.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.28-4.32(m，2H)，4.26(d，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.58-3.66(m，4H)，3.44-3.50(m，10H)，2.46-2.59(m，5H)，1.94-2.03(m，1H)。
实施例6：2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-N-(4-((2-(3-羟基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酰胺)甲基)苯基)乙酰胺
Figure BSA0000287581580000262
以化合物6-1为起始原料，通过采用通用合成方法A，合成实施例6化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，13.85(s，1H)，11.03(s，1H)，10.17(s，1H)，8.65(t，J＝6.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(t，J＝6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96-7.00(m，2H)，6.87-6.92(m，2H)，6.70(s，1H)，5.01(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.27(d，J＝6.0Hz，2H)，4.06(d，J＝7.2Hz，2H)，2.78-2.88(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，1.92-2.01(m，1H)。
实施例7：2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-N-(4-((2-((6-羟基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-基)氧)乙酰胺)甲基)苯基)乙酰胺
Figure BSA0000287581580000271
以化合物7-1为起始原料，依次通过通用合成方法D、方法E、方法F、方法A、方法B、方法A制备实施例7化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.03(s，1H)，10.15(s，1H)，9.16(s，1H)，8.31(t，J＝6.4Hz，1H)，8.14(s，2H)，8.00(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(t，J＝5.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69-6.71(m，2H)，5.01(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.22(d，J＝6.0Hz，2H)，4.06(d，J＝6.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.79-2.90(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，1.92-2.01(m，1H)。
实施例8：N-(4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)苄基)-2-(3-羟基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酰胺
Figure BSA0000287581580000272
冰浴下，向化合物8-1(0.5g)和三乙胺(0.6mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入溴乙酰溴(0.62g)。反应液在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释反应液，依次用0.1N盐酸水溶液(20mL×3)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得化合物8-2(610mg)。
以化合物8-2为起始原料，依次通过合成通用方法D、方法E、方法G和方法H制备实施例8化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，13.44(s，1H)，10.98(s，1H)，10.49(s，1H)，8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.19(m，3H)，6.95(s，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，6.56-6.58(m，2H)，6.51(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.27-6.37(br，1H)，5.08(dd，J＝12.8Hz，4.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.33(s，2H)，4.4.25-4.29(m，3H)，4.16(d，J＝17.6Hz，1H)，2.85-2.94(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)。
实施例9：4-(((5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)甲基)N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000281
以化合物1-3为起始原料，依次通过化合物通用合成方法H、方法I合成实施例9化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.11(s，1H)，9.72(s，1H)，7.82-7.87(m，4H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08-7.18(m，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.69(s，3H)，2.78-2.90(m，3H)，2.44-2.61(m，4H)，1.98-2.06(m，1H)，1.76-1.85(m，2H)。
实施例10：N-(4-(((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)氨基)甲基)苄基)-2-(3-羟基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酰胺
Figure BSA0000287581580000282
以化合物8-5为起始原料，通过通用合成方法H，制备获得实施例10化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.50-7.54(m，2H)，7.26(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.79(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.55-6.58(m，2H)，5.01(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.43(s，2H)，3.77(s，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.62-2.86(m，5H)，2.02-2.10(m，1H)。
实施例11：4-(((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)甲基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000291
以化合物1-3为起始原料，通过通用合成方法C，制备获得实施例11化合物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.08(s，1H)，9.70(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.31(t，J＝6.0Hz，1H)，7.06-7.15(m，2H)，6.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.94(d，J＝9.2Hz，2H)，6.86-6.90(m，3H)，6.80(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.82-2.90(m，1H)，2.45-2.60(m，2H)，1.98-2.06(m，1H).
实施例12：N-(4-((5-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)苯基)-2-(3-羟基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙酰胺
Figure BSA0000287581580000292
冰浴下，向化合物12-1(0.4g)和三乙胺(0.6mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入溴乙酰溴(0.64g)。反应液在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(50mL)稀释反应液，依次用0.1N盐酸水溶液(20mL×3)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，获得化合物12-2(660mg)。
以化合物12-2为起始原料，依次通过通用合成方法D、方法E、方法K、方法J、方法H合成实施例12化合物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，13.44(s，1H)，11.11(s，1H)，10.51(s，1H)，9.72(s，1H)，7.80-7.87(m，3H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.52-6.58(m，4H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.48-2.61(m，4H)，1.99-2.06(m，1H)，1.76-1.86(m，2H)。
实施例13：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)-N-(4-((2-((6-羟基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-基)氧)乙酰胺)甲基)苯基)-3，6，9，12-四氧代十五烷-15-酰胺
Figure BSA0000287581580000301
以化合物7-6为起始原料，通过通用合成方法A制备获得实施例13化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.01(s，2H)，7.87(s，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.04(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26-4.32(m，5H)，3.83-3.85(m，2H)，3.75-3.78(m，4H)，3.67-3.69(m，2H)，3.52-3.60(m，10H)，2.76-2.82(m，1H)，2.64-2.73(m，2H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，2.03-2.10(m，1H)。
实施例14：N-(4-((2，5-二氧代-3-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000302
将化合物14-1(500mg)、化合物14-2(1.37g)和无水碳酸钾(0.8g)的DMF(5mL)溶液加热至60℃搅拌过夜。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，获得化合物14-3。
以化合物14-3为起始原料，依次通过合成通用方法B、方法A合成实施例14化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.40(t，J＝5.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.32(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.96-8.01(m，3H)，7.45-7.50(m，3H)，7.28-7.32(m，3H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.45(d，J＝5.2Hz，2H)，2.80-2.92(m，1H)，2.46-2.62(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)。
实施例15：1-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)-N-(4-(2-((6-羟基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-基)氧)乙酰胺)苯基)-3，6，9，12-四氧代十五烷-15-酰胺
Figure BSA0000287581580000311
实施例15的合成方法与实施例13的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.08(s，2H)，7.93(s，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.40(m，4H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.06(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.29-4.31(m，2H)，3.84-3.87(m，2H)，3.76-3.79(m，5H)，3.68-3.71(m，2H)，3.54-3.61(m，10H)，2.78-2.88(m，1H)，2.62-2.74(m，2H)，2.58(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04-2.11(m，1H)。
实施例16：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-(2-((6-羟基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-基)氧)乙酰胺)苯基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000312
以化合物7-4为起始原料，依次通过合成通用方法A、方法K、方法A制备获得实施例16化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.22(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.14(s，2H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝9.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.14(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.85(s，3H)，2.66-2.90(m，3H)，2.08-2.16(m，1H).
实施例17：N-((6′-((4-氯苄基)氧)-2′-羟基-3′-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000321
以化合物17-1为起始原料，依次通过合成通用方法L、方法E、方法B、方法A制备获得实施例17化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，13.53(s，1H)，11.13(s，1H)，9.52(t，J＝4.8Hz，1H)，8.64-8.76(br，1H)，8.42(s，1H)，8.38(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.39(dd，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.29(m，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.17(dd，J＝13.2Hz，5.6Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.56(d，J＝6.4Hz，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.49-2.62(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)。
实施例18：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-(2-(萘-1-基氧)乙氧基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000322
以化合物18-1为起始原料，依次通过合成通用方法M、方法N、方法A制备获得实施例18化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，9.38(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.34(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.49(m，4H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97-7.01(m，3H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.40-4.48(m，6H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)。
实施例19：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((2-甲基-[1，1′-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000331
实施例19的合成路线与实施例18的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.37(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.33(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.44(m，3H)，7.32-7.36(m，1H)，7.22-7.29(m，5H)，7.14-7.17(m，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.43(d，J＝5.6Hz，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.15(s，3H)，2.02-2.09(m，1H).
实施例20：4-((((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基)甲基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000332
以化合物1-1为起始原料，依次通过合成通用方法A、方法G、方法A制备获得实施例20化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，9.71(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79-7.87(m，3H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-7.16(m，3H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.76(s，2H)，3.68(s，3H)，2.81-2.92(m，1H)，2.48-2.61(m，2H)，1.98-2.07(m，1H).
实施例21：(9H-芴-9-基)甲基(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺)甲基)苄基)氨基甲酸酯
Figure BSA0000287581580000333
以化合物21-1为起始原料，依次通过合成通用方法A制备获得实施例20化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.16-8.23(m，3H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.20-7.30(m，6H)，6.88(t，J＝5.6Hz，1H)，5.21(t，J＝6.0Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，4.43(d，J＝6.8Hz，2H)，4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，4.19(t，J＝7.6Hz，1H)，2.66-2.90(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例22：苄基(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺)甲基)苄基)氨基甲酸酯
Figure BSA0000287581580000341
以化合物22-1为起始原料，依次通过合成通用方法A制备获得实施例20化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.16-8.22(m，3H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.37(m，9H)，6.85-6.92(br，1H)，5.16-5.24(br，1H)，5.10(s，2H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，4.8Hz，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，4.34(d，J＝6.4Hz，2H)，2.66-2.91(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例23：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((3-羟基-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)氨甲酰)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000342
以化合物23-1为起始原料，依次通过合成通用方法L、方法K、方法A、方法B、方法A制备获得实施例23化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.33(s，1H)，8.31(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.74(s，3H)，2.83-2.92(m，1H)，2.67-2.78(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)。
实施例24：(E)-4-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)烯丙基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000351
氮气保护下，将化合物24-1(0.4g)、乙烯基三正丁基锡(0.56g)和四三苯基膦钯(0.14g)的DMF(10mL)溶液加热至80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)，获得化合物24-2(307mg).
以化合物1-1为原料通过合成通用方法A合成化合物24-4。氮气保护下，向化合物24-4(200mg)和化合物24-2(174mg)的DMF(2mL)溶液中加入Grubb’s二代催化剂(50mg).反应液在40℃下搅拌过夜.将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1至10∶1)，获得实施例化合物24(130mg).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，9.69(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80-7.87(m，4H)，7.72(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07-7.16(m，2H)，6.80-6.89(m，6H)，6.69(d，J＝15.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，4.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.63(d，J＝6.8Hz，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.44-2.61(m，2H)，1.99-2.06(m，1H)。
实施例25：4-(3-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)丙基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000352
室温下，向化合物24(90mg)的DMF(2mL)溶液中加入钯炭催化剂(20mg)，在氢气气氛下搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)，获得实施例25化合物(34mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，9.66(s，1H)，7.75-7.82(m，4H)，7.68-7.72(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06-7.15(m，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.76-2.91(m，3H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46-2.60(m，2H)，1.90-2.05(m，3H)。
实施例26：N-((6′-((4-氯苄基)氧代)-2′-羟基-3′-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000361
实施例26的合成方法与实施例17的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，9.51(t，J＝6.0Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.41(s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.31(m，4H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)。
实施例27：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((3-羟基-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000362
以化合物5-1为起始原料，依次通过合成通用方法D、方法E、方法B、方法A制备获得实施例27化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，10.11(s，1H)，9.45(t，J＝5.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53-6.60(m，3H)，5.17(dd，J＝13.2Hz，5.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.50(s，2H)，3.68(s，3H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.01-2.09(m，1H).
实施例28：4-((((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚林-5-基)甲基)氨基)甲基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000363
实施例28的合成方法与实施例20的和合成方法相同.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.95(s，1H)，9.68(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.42-7.47(m，3H)，7.07-7.16(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.41(d，J＝17.6Hz，1H)，4.28(d，J＝17.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.72(s，2H)，3.69(s，3H)，2.84-2.93(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，1.94-2.01(m，1H).
实施例29：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000371
以化合物29-1为起始原料，依次通过合成通用方法O、方法P、方法M、方法Q、方法A制备获得实施例29化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.35(t，J＝5.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(，H)J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05-7.12(m，3H)，6.98-7.02(m，1H)，5.15(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.79(s，3H)，2.81-2.91(m，1H)，2.47-2.62(m，2H)，2.00-2.09(m，1H).
实施例30：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((2-(4-乙氧基苯氧基)苯基)氨甲酰)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000372
实施例30的合成方法与实施例3的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52-8.58(m，2H)，8.21-8.26(m，2H)，8.04-8.12(br，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95-7.03(m，3H)，6.83-6.91(m，3H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，4.71(d，J＝5.6Hz，2H)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.94(m，3H)，2.13-2.22(m，1H)，1.40(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例31：叔丁基(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-一二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺)甲基)苄基)氨基甲酸酯
Figure BSA0000287581580000373
实施例31的合成方法与实施例21的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.41(s，1H)，8.19-8.21(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13-7.20(br，1H)，4.91-5.02(m，2H)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H)，4.25(d，J＝5.6Hz，2H)，2.68-2.88(m，3H)，2.09-2.16(m，1H)，1.43(s，9H).
实施例32：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000381
以化合物32-1为起始原料，依次通过合成通用方法R、方法B、方法A制备获得实施例32化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.24(s，1H)，8.11-8.16(m，2H)，7.82-7.92(m，2H)，7.48-7.60(m，2H)，7.10-7.29(m，8H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72-6.78(m，1H)，5.31(s，2H)，4.93(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.62-2.88(m，3H)，2.06-2.12(m，1H)。
实施例33：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧-N-(4-((1，3，4，5-四氢-2H-苯基并[c]氮杂
Figure BSA0000287581580000383
-2-基)甲基)苄基)异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000382
以化合物33-1为起始原料，依次通过合成通用方法R、方法B、方法A制备获得实施例33化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.25(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10-7.14(m，2H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，6.57(t，J＝5.2Hz，1H)，4.98(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.31(s，2H)，2.70-2.91(m，7H)，2.13-2.18(m，1H)，1.54-1.65(m，4H).
实施例34：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((4-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)甲基)苄基)氨基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000391
以化合物34-1为起始原料，依次通过合成通用方法J、方法H制备获得实施例34化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.39(m，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-7.13(m，3H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.81(s，2H)，3.79(s，3H)，3.60(s，2H)，2.82-2.91(m，1H)，2.48-2.60(m，2H)，1.98-2.06(m，1H)。
实施例35：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-(((1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基)甲基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000392
以化合物35-1为起始原料，依次通过合成通用方法O、方法B、方法A制备获得实施例35化合物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.39(t，J＝5.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.32(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98-7.04(m，3H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.49(d，J＝6.4Hz，2H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.81-2.91(m，1H)，2.46-2.62(m，2H)，2.00-2.09(m，1H)。
实施例36：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-((2′-羟基-3′-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000393
Figure BSA0000287581580000401
以化合物36-1为起始原料，依次通过合成通用方法L、方法L方法B、方法A制备获得实施例36化合物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.49(t，J＝5.6Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.39(s，1H)，8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.64(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)。
实施例37：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-(((7-吗啉基噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000402
向化合物37-2(223mg)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸铯(223mg)和37-1(300mg).将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，获得化合物37-3(270mg)。
将化合物37-3(230mg)和***啉(0.5mL)的正丁醇(2mL)溶液微波加热至140℃反应3h。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，获得化合物37-4(150mg)。
以化合物37-4为原料，通过合成通用方法B、方法A制备获得实施例37化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.40(t，J＝5.6Hz，1H)，8.72(t，J＝5.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，4H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.42-4.49(m，4H)，3.96-4.04(m，4H)，3.56-3.63(m，4H)，2.81-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.01-2.09(m，1H)。
实施例38：6-((4-氯苄基)氧)-3-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-基(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺)甲基)苄基)氨基甲酸酯
Figure BSA0000287581580000411
冰浴下，向化合物38-1(200mg)和三乙胺(0.2mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三光气(35mg)，将反应液升温至室温搅拌过夜。随后向反应液中加入化合物38-2(95mg)，反应液在室温下搅拌8h，将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得化合物38-3(150mg)。
以化合物38-3为原料，通过化合物通用合成方法B、方法A制备获得实施例化合物38。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，9.41(t，J＝5.6Hz，1H)，8.30-8.38(m，3H)，7.94-8.04(m，5H)，7.26-7.33(m，5H)，7.10-7.15(m，3H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，3.99(d，J＝6.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)。
实施例39：5-((((6′-((4-氯苄基)氧)-2′-羟基-3′-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000412
以化合物39-1为起始原料，依次通过合成通用方法L、方法E、方法G、方法H制备获得实施例39化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.78(d，J＝9.2Hz，1H)，5.14(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.05(s，2H)，3.96(s，2H)，2.82-2.91(m，1H)，2.67-2.78(m，2H)，2.08-2.16(m，1H)。
实施例40：6-((4-氯苄基)氧)-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-2-基(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺)甲基)苄基)氨基甲酸酯
Figure BSA0000287581580000421
实施例40的合成方法与实施例38的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.30(s，1H)，8.28(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.91-7.97(m，4H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.28(m，7H)，6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，6.60(s，1H)，5.13-5.17(m，3H)，4.54(s，2H)，3.98(s，2H)，3.77(s，3H)，2.80-2.86(m，1H)，2.68-2.77(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)。
实施例41：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((3-(4-甲氧基苯基)-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000422
以41-1为原料，通过合成通用方法H制备获得化合物41-2.
在室温下向化合物41-2(340mg)和三乙胺(O.2mL)的乙腈(5mL)溶液中加入三光气(82mg)。反应液加热至60℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得化合物41-3(210mg)。
以化合物41-3为原料，依次通过合成通用方法B、方法A制备获得实施例41化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.42-8.48(br，1H)，8.22(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.22-7.30(m，4H)，6.94-7.02(m，5H)，6.89-6.92(m，1H)，5.04(s，2H)，4.93(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.64-2.88(m，3H)，2.07-2.14(m，1H)。
实施例42：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((4-((3-羟基-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)甲基)苄基)氨基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000431
以化合物42-1为起始原料，依次通过合成通用方法D、方法E、方法G、方法H制备获得实施例42化合物.1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.97(s，1H)，7.90(s，2H)，7.46-7.51(m，4H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56-6.60(m，2H)，6.46(s，1H)，5.14(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.24(s，2H)，4.11(s，2H)，3.74(s，3H)，2.82-2.92(m，1H)，2.66-2.78(m，2H)，2.08-2.16(m，1H)。
实施例43：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((2-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧)苯基)氨甲酰)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000432
实施例43的合成方法与实施例1的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.81(s，1H)，9.49(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz 1H)，7.91(d，J＝3.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.10-7.19(m，2H)，6.87(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.81-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.02-2.10(m，1H).
实施例44：N-(4-((2，5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000433
向实施例14化合物(200mg)的甲醇(5mL溶液)中加入钯炭催化剂(20mg)，在氢气气氛下搅拌过夜，反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，获得实施例44化合物(113mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.41(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.33(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.33(m，9H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.20(dd，J＝9.2Hz，5.2Hz，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.78-2.92(m，2H)，2.48-2.64(m，2H)，2.01-2.09(m，1H)。
实施例45：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-((甲基((8-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000441
以化合物45-1为起始原料，依次通过合成通用方法H、方法R、方法L、方法B、方法A制备获得实施例45化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.40(t，J＝6.0Hz，1H)，5.53(d，J＝6.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.33(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(t，J＝6.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.47(d，J＝5.2Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.87(s，3H)，3.51(s，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，1.98-2.10(m，4H)。
实施例46：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-((1-((2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)氨甲酰)哌啶-4-基)甲基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000442
室温下，向化合物46-1(0.35g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入化合物46-2(370mg)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得化合物46-3(312mg)。
以46-3为起始原料，依次通过合成通用方法B、方法A制备获得实施例46化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，8.86(t，J＝5.6Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.29(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.99(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.58(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，6.95-7.03(m，2H)，6.89(s，4H)，6.76(dd，J＝7.2Hz，2.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.95(d，J＝10.0Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.11-3.16(m，2H)，2.80-2.91(m，1H)，2.48-2.72(m，4H)，2.02-2.09(m，1H)，1.67-1.78(m，1H)，1.58-1.66(m，2H)，0.92-1.05(m，2H)。
实施例47：N-(4-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺)甲基)苄基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000451
以化合物47-1为起始原料，依次通过合成通用方法A、方法B、方法A制备获得实施例47化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.11(s，1H)，9.39(t，J＝6.0Hz，1H)，8.97(t，J＝6.0Hz，1H)，8.29-8.35(m，3H)，8.24(s，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.24-7.32(m，5H)，7.19(s，1H)，5.15(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.42-4.50(m，4H)，2.81-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.00-2.08(m，1H).
实施例48：N-(4-((2-(4-氰基苯氧基)苯基)氨甲酰)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000452
实施例48的合成方法与实施例1的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.86(s，1H)，9.46(t，J＝6.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.34(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64-7.69(m，3H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)。
实施例49：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-(4-***啉-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000461
以化合物49-1为起始原料，依次通过合成通用方法L、方法A制备获得实施例49化合物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，12.19(s，1H)，11.15(s，1H)，10.67(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(s，1H)，5.20(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.82-3.89(m，4H)，3.69-3.76(m，4H)，2.84-2.94(m，1H)，2.48-2.64(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)。
实施例50：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-(4-***啉-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000462
实施例50的合成方法与实施例49的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，12.20(s，1H)，11.13(s，1H)，9.45(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(s，1H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.52(d，J＝5.6Hz，2H)，3.81-3.88(m，4H)，3.67-3.76(m，4H)，2.82-2.93(m，1H)，2.46-2.63(m，2H)，2.02-2.10(m，1H).
实施例51：4-(((2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)乙基)氨基)甲基)-N-(2-(4-甲氧基苯氧基)苯基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000463
以化合物5为起始原料，通过合成通用方法H制备获得实施例51化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.04(s，1H)，9.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H)，7.55-7.60(m，3H)，7.32-7.39(br，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.00(s，1H)，6.95(d，J＝9.2Hz，2H)，6.86-6.92(m，3H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.01(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.68(s，3H)，3.43-3.53(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，2.78-2.90(m，1H)，2.42-2.60(m，2H)，1.91-2.01(m，1H)。
实施例52：2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-N-(4-(2-((6-羟基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3′，5′-双(三氟甲基)-[1，1′-双苯基]-2-基)氧)乙酰氨基)苯基)乙酰胺
Figure BSA0000287581580000471
实施例52的合成方法与实施例15的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.03(s，1H)，10.11(s，1H)，10.00(s，1H)，9.17(s，1H)，8.15(s，2H)，8.02(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.40(t，J＝6.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.01(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.05(d，J＝5.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.79-2.89(m，1H)，2.41-2.58(m，2H)，1.92-2.00(m，1H).
实施例53：N-(4-((3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐
Figure BSA0000287581580000472
实施例53的合成方法与实施例14的合成方法相同.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.92-10.10(br，1H)，9.49(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.35(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.54(m，4H)，7.10-7.30(m，4H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，4.22-4.48(m，3H)，3.52-3.70(m，1H)，3.20-3.34(m，2H)，2.96-3.11(m，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.64(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)。
实施例54：N-(4-((4-(2-(4-(丙烯酰胺基甲基)苯甲酰胺基)苯氧基)苯氧基)甲基)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000473
以化合物54-1为起始原料，依次通过合成通用方法D、方法K、方法B、方法A、方法A制备获得实施例54化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.68(s，1H)，9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，8.64(t，J＝6.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.34(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.35(m，4H)，7.07-7.16(m，2H)，6.92-6.98(m，4H)，6.82(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝16.8Hz，10.0Hz，1H)，6.10(dd，J＝16.8H乙2.0Hz，1H)，5.60(dd，J＝10.0Hz，2.4Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，4.37(d，J＝6.0Hz，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.48-2.65(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)。
实施例55：N-(4-((4-(2-(4-((2-氰基乙酰氨基)甲基)苯甲酰氨基)苯氧基)苯氧基)甲基)苯基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000481
实施例55的合成方法与实施例54的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.30(s，1H)，8.26(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.03-8.08(m，1H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33-7.39(m，6H)，7.06-7.11(m，2H)，6.89-6.95(m，4H)，6.81-6.85(m，1H)，5.09(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.58(s，2H)，4.41(s，2H)，3.33(s，2H)，2.68-2.84(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例56：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代-N-(4-((2-(吡啶-4-基氧)苯基)氨甲酰)苄基)异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000482
实施例56的合成方法与实施例1的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.32(s，1H)，8.30(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，2H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)，7.53-7.63(m，4H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝7.6Hz，2H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，2.83-2.89(m，1H)，2.71-2.78(m，2H)，2.10-2.19(m，1H)。
实施例57：N-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-4-(2-(呋喃基-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000483
以化合物57-1为起始原料，通过合成通用方法A制备获得实施例49化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，9.37(t，J＝6.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，2H)，8.35-8.37(m，3H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82(d，J＝8.0H乙1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.67(d，J＝5.2Hz，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.46-2.65(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)。
实施例58：5-(2-(6′-((4-氯苄基)氧)-2′-羟基-3′-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000491
以化合物58-1为起始原料，依次通过合成通用方法L、方法E、方法M制备获得实施例58化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)，10.40(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33(d，J＝7.61Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.84(s，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.93(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.07-4.15(m，2H)，3.96(s，3H)，2.88-2.94(m，3H)，2.64-2.78(m，2H)，2.03-2.10(m，1H)。
实施例59：5-(2-(6′-((4-氯苄基)氧)-2′-羟基-3′-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-[1，1′-联苯基]-4-基)乙氧基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000492
实施例59的合成方法与实施例58的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.21(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.36(m，3H)，7.14-7.21(m，4H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.40(s，1H)，5.02(s，2H)，4.93(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.21(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.07-2.16(m，1H)。
实施例60：N-(4-((2-(9H-氨甲酰基-9-基)乙酰氨基)甲基)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000493
实施例60的合成方法与实施例14的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.15-8.19(m，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(t，J＝5.6Hz，1H)，6.11(t，J＝5.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.92(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.54(d，J＝5.2Hz，2H)，4.30-4.40(m，2H)，2.59-2.84(m，3H)，2.08-2.15(m，1H)。
实施例61：N-(4-((2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000501
实施例61的合成方法与实施例14的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.40(s，1H)，8.26(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，1H)，8.18-8.21(m，2H)，7.91(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04-7.10(m，4H)，6.84(t，J＝5.6Hz，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.94(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.55(d，J＝5.2Hz，2H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，2.65-2.90(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例62：N-(4-((2-(1H-吲哚-1-基)乙酰氨基)甲基)苄基)-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000502
实施例62的合成方法与实施例14的和合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.16-8.20(m，2H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90-6.96(br，1H)，6.57(d，J＝3.6Hz，1H)，5.89(t，J＝6.0Hz，1H)，4.92(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，4.31-4.33(m，2H)，2.62-2.86(m，3H)，2.07-2.14(m，1H)。
实施例63：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-N-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苄基)-1，3-二氧代异吲哚啉-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000503
室温下，向化合物42-1(0.25g)和冰醋酸(0.3mL)的甲醇(10mL)溶液中加入化合物63-1(330mg)。反应液在室温下搅拌24h，将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得化合物63-2(210mg)。
以化合物63-2为起始原料，依次通过合成通方法B、方法A制备获得实施例23化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.38(s，1H)，8.22-8.25(m，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(t，J＝6.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.24(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.16-7.21(m，5H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.97(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.68-2.92(m，3H)，2.10-2.17(m，1H)。
实施例64：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(((4-(((1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基)氨基)甲基)苄基)氨基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000511
以化合物35-1为起始原料，依次通过合成通用方法O、方法G、方法H制备获得实施例64化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，7.78-7.88(m，4H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26-7.39(m，5H)，7.00-7.04(m，3H)，6.89(t，J＝6.0Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.75(s，3H)，3.63(s，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.48-2.64(m，2H)，1.98-2.06(m，1H)。
实施例65：N-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-4-(2-(呋喃基-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000512
以化合物57-1为起始原料，通过合成通用方法A制备获得实施例49化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.96(s，1H)，9.31(t，J＝6.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35-8.38(m，3H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(d，J＝17.6Hz，1H)，4.29(d，J＝17.6Hz，1H)，2.84-2.92(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，1.94-2.00(m，1H)。
实施例66：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-N-{[4-({[2-(吡啶并[2，3-b]吲哚-9-基)乙酰基]氨基}甲基)苯基]甲基}-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000521
实施例66的合成方法与实施例14的和合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.40(t，J＝5.6Hz，1H)，8.71(t，J＝6.0Hz，1H)，8.51(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(dd，J＝5.6Hz，2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.28(m，6H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H)，4.25(d，J＝5.6Hz，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.46-2.62(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)。
实施例67：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-[(4-{[3-(4-甲氧基苯基)-2-硫亚基苯并[d]咪唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000522
向化合物41-2(300mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入硫光气(80μL)和三乙胺(0.3mL).反应液加热至回流搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1)，获得化合物67-1(176mg)。
以化合物67-1为原料，依次通过合成通用方法B、方法A制备获得实施例67化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.19-8.21(m，2H)，8.17(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.43(m，4H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10-7.18(m，3H)，7.05-7.09(m，2H)，6.94-6.96(m，1H)，6.80(t，J＝5.6Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.96(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.59(d，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.68-2.90(m，3H)，2.11-2.17(m，1H)。
实施例68：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-{[4-({[7-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000523
以化合物68-1为原料，依次通过合成通用方法L、方法H和方法A制备获得实施例68化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.27(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01-7.04(m，3H)，5.15(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝4.4Hz，4H)，3.83(s，3H)，2.66-2.88(m，3H)，2.09-2.16(m，1H)。
实施例69：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-{[4-({[4-(4-甲氧基苯基)异喹啉-1-基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000531
向化合物69-1(300mg)的DMF(5mL)溶液中加入({[4-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基)甲酸-2-甲基丙-2-基酯(380mg)和碳酸铯(604mg)。反应液加热至90℃搅拌过夜。将反应液倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)，获得化合物69-2(310mg)。
以化合物69-2为起始原料，依次通过合成通用方法L、方法B和方法A合成获得实施例69化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，9.45(t，J＝5.6Hz，1H)，8.50-8.70(m，1H)，8.35(s，1H)，8.31(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68-7.92(m，3H)，7.52(s，1H)，7.32-7.38(m，6H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.81(d，J＝5.2Hz，2H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.82-2.91(m，1H)，2.50-2.64(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)。
实施例70：N-[(4-{[3-(2，3-二氯苯基)-2，5-二氧亚基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000532
实施例70的合成方法与实施例14的和合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.30(s，1H)，8.27(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.63(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.36(m，4H)，7.03(s，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.57(s，2H)，2.67-2.88(m，3H)，2.10-2.18(m，1H)。
实施例71：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-{[4-({[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-硫杂氮杂环戊熳-2-基]氨基}甲基)苯基]甲基}-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000541
以化合物71-1为起始原料，依次通过通用合成方法H、方法L、方法B和方法A制备获得实施例71化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.27(s，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，4H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，4.98-5.03(m，1H)，4.55(s，2H)，4.42(s，2H)，3.76(s，3H)，2.70-2.84(m，3H)，2.09-2.18(m，1H)。
实施例72：4-{5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-羟基-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基]苯基}-N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000542
以化合物72-1原料，通过通用化合物合成方法L制备获得化合物72-2。
向化合物72-2(509mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入***啉(678mg)和碘单质(825mg).反应液在室温下搅拌过夜。向反应液加入乙酸乙酯(60mL)。有机相用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)制备获得化合物72-3(622mg)。
以化合物72-3为原料，通过通用化合物合成方法L制备获得化合物72-4。
向化合物72-4(200mg)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(100mg)，加热至回流搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入水，并用1N盐酸将反应液pH调至3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩获得化合物72-5。
以化合物72-5为起始原料，通过通用化合物合成方法A制备获得实施例72化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.07(s，2H)，7.90-7.93(m，4H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.67(m，3H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(t，J＝5.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.75(s，1H)，5.15(dd，J＝13.6Hz，5.6Hz，1H)，4.70-4.81(m，2H)，4.44(d，J＝16.4Hz，1H)，4.30(d，J＝16.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.78-2.93(m，2H)，2.27-2.37(m，1H)，2.15-2.21(m，1H).
实施例73：4-{5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-羟基-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基]苯基}-N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000551
实施例73化合物的合成方法同实施例72化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.10(s，1H)，8.07(s，2H)，7.91(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(t，J＝6.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.80(s，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.77(d，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.67-2.90(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例74：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-{4-羟基-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基]-5-(4-硝基苯基)苯基}苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000552
实施例74化合物的合成方法同实施例72化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84-7.86(m，2H)，7.75-7.80(m，3H)，7.65-7.68(m，3H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(t，J＝6.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.61(s，1H)，4.96(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.81(d，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.69-2.93(m，3H)，2.12-2.18(m，1H)。
实施例75：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[3-(呋喃-2-基)-4-羟基-5-(4-硝基苯基)苯基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000553
实施例75化合物的合成方法同实施例72化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.83-7.91(m，5H)，7.76-7.81(m，3H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.45(brs，1H)，6.85(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72(t，J＝6.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，4.97(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.82(d，J＝5.6Hz，2H)，2.70-2.93(m，3H)，2.12-2.18(m，1H)。
实施例76：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-{6-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基}苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000561
将化合物76-1(2.0g)和化合物76-2(1.7g)溶解在甲醇(50mL)中，并添加8％氢氧化钾(10mL)水溶液。反应混合物在室温下搅拌48小时，生成大量黄色固体沉淀。过滤黄色沉淀物并用适量的水洗涤，用甲醇重结晶，获得化合物76-3(2.6g).
向化合物76-3(2.6g)和化合物76-4(2.48g)的DMF溶液(30mL)中加入冰醋酸(20mL)和醋酸铵(17.8g)。反应液加热至100℃并反应过夜。将反应液减压浓缩.向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥并减压浓缩.残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得化合物76-5(3.1g)。
向化合物76-5(3.1g)的甲醇/水溶液(20mL/20mL)中加入氢氧化锂(1g)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后将反应液浓缩，向残留物中加入水(20mL)，并用1N盐酸将其pH调至3，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。萃取液合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)，获得化合物76-6(2.1g).
以化合物76-6为原料，通过通用合成方法A制备获得实施例76化合物.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，9.38(t，J＝5.6Hz，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.54(s，1H)，8.36-8.39(m，3H)，8.24(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，4.38(s，3H)，2.42-2.61(m，3H)，2.01-2.06(m，1H)。
实施例77：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[6-(2-甲基吡唑-3-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000571
实施例77化合物的合成方法与实施例76化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，9.38(t，J＝6.4Hz，1H)，8.57(d，J＝8.8Hz，2H)，8.45(s，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，2H)，8.18-8.21(m，3H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，4.28(s，3H)，2.40-2.61(m，3H)，2.00-2.06(m，1H)。
实施例78：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-({4-[({2-羟基-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基}氨基)甲基]苯基}甲基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000572
以化合物78-1为原料，依次通过通用合成方法H、方法L、方法B和方法A合成获得实施例78化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.31-7.36(m，4H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57-6.61(m，1H)，6.44-6.52(m，2H)，5.47(s，3H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.32(s，2H)，2.66-2.92(m，3H)，2.10-2.18(m，1H)。
实施例79：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000573
向化合物79-2(1.06g)的异丙醇溶液(20mL)中加入金属钠(270mg)，随后反应液加热至回流并反应2h。向上述反应液中加入化合物79-1(3.0g)并回流反应过夜。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。获得化合物79-3(1.5g)。
向化合物79-3(1.2g)的甲醇/水溶液(10mL/10mL)中加入氢氧化锂(0.2g)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后将反应液浓缩，向残留物中加入水(20mL)，并用1N盐酸将其pH调至3，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。萃取液合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)，获得化合物79-4(2.1g)。
以79-4为原料，通过通用合成方法A合成实施例79化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.53(d，J＝9.2Hz，2H)，8.39-8.43(m，4H)，8.30(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.82-7.87(m，2H)，7.75(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.05-5.09(m，1H)，4.75(d，J＝5.6Hz，2H)，2.71-2.84(m，3H)，2.08-2.16(m，1H)。
实施例80：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-3-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000581
实施例80化合物的合成方法同实施例57化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.96(s，1H)，9.30(t，J＝6.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35-8.38(m，3H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.09(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.42(d，J＝17.6Hz，1H)，4.29(d，J＝17.6Hz，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.35-2.43(m，1H)，2.54-2.61(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)。
实施例81：N-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000582
实施例81化合物的合成方法同实施例57化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，10.96(s，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，8.37-8.39(m，3H)，8.18-8.25(m，5H)，8.15(d，J＝1.2Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.13(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.48-2.63(m，3H)，2.01-2.10(m，1H)。
实施例82：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-{4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000591
实施例82化合物的合成方法同实施例76化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.16(s，1H)，10.82(s，1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.36-8.43(m，4H)，8.20(s，1H)，8.10-8.16(m，3H)，7.91-7.94(m，2H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.21(dd，J＝12.8Hz，4.8Hz，1H)，2.84-2.94(m，1H)，2.50-2.66(m，2H)，2.04-2.12(m，1H)。
实施例83：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-{4-[2-(呋喃-2-基)-6-(实施例83：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-{[4-({4-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基]苯并[d]咪唑-1-基}甲基)苯基]甲基}-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000592
以83-1为原料，依次通过通用合成方法C、方法K获得化合物83-3。
将化合物83-3(500mg)在原甲酸三乙酯(12mL)和冰醋酸(2mL)中的溶液加热至60℃搅拌3小时。将反应液倒入乙酸乙酯(50mL)中，并依次用水(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩.残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)，获得化合物83-4(420mg)。
以化合物83-4为原料，依次通过通用合成方法L、方法B和方法A制备获得实施例83化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.34(m，3H)，7.25-7.27(m，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(t，J＝5.6Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.39(s，2H)，4.96(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.62(d，J＝5.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.67-2.90(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例84：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000593
实施例84化合物的合成方法同实施例79化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，9.41(t，J＝5.6Hz，1H)，8.81(d，J＝8.8Hz，2H)，8.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.41(d，J＝8.8Hz，2H)，8.37(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，5.13(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.82-2.91(m，1H)，2.47-2.62(m，2H)，1.99-2.08(m，1H)。
实施例85：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰胺
Figure BSA0000287581580000601
在冰浴下，向化合物85-1(400mg)的浓盐酸(10mL)溶液中缓慢滴加亚硝酸钠(100mg)的水(2mL)溶液.滴加完毕后，反应液在冰浴冷却下搅拌30分钟。随后，向反应液中加入氯化亚铜(40mg)，并在室温下滴加饱和二氧化硫醋酸溶液(10mL)。反应液在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冰水混合物中，过滤并干燥，获得化合物85-2粗品(314mg)。
向上述化合物85-2(314mg)粗品的吡啶(5mL)溶液中加入化合物85-3(220mg)，反应液在微波下加热至90℃并反应3小时。将反应液降至室温，减压浓缩。残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)获得实施例85化合物(103mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.06(s，1H)，8.79(t，J＝5.6Hz，1H)，8.56(d，J＝8.8Hz，2H)，8.38(d，J＝8.4Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01-8.05(m，2H)，7.94-7.98(m，2H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，5.02(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.38(d，J＝5.6Hz，2H)，2.71-2.82(m，1H)，2.30-2.54(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)。
实施例86：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-5-(4-{[4-({4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}羰基)哌嗪-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)异吲哚-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000602
以化合物86-1为原料，依次通过通用合成方法C、方法B和方法A，制备获得实施例86化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.05(s，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.07-8.09(m，3H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.98-4.06(m，2H)，3.58-3.70(m，2H)，3.32-3.43(m，2H)，2.81-2.98(m，3H)，2.29-2.59(m，6H)，2.17(d，J＝6.4Hz，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.74-1.88(m，3H)，1.07-1.19(m，2H)。
实施例87：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-N-{4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000611
实施例87化合物的合成方法同实施例76化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.15(s，1H)，10.80(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.52(s，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.06-8.11(m，4H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，5.21(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，2.84-2.94(m，1H)，2.50-2.65(m，2H)，2.05-2.13(m，1H)。
实施例88：N-({4-[({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000612
以化合物57-1为起始原料，依次通过通用合成方法A、方法B、方法A制备获得实施例88化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.43(t，J＝6.0Hz，1H)，9.18(t，J＝6.8Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，2H)，8.32-8.38(m，5H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.30(s，4H)7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.48(d，J＝5.6Hz，4H)，2.8(m，1H)，2.36-2.62(m，2H)，2.02-2.08(m，1H)。
实施例89：4-[2，6-二(呋喃-2-基)吡啶-4-基]-N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000621
实施例89化合物的合成方法同实施例76化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.73(s，2H)，7.64-7.66(m，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，2H)，7.22(d，J＝3.6Hz，2H)，7.11(t，J＝5.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，2H)，4.98(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.84(d，J＝6.4Hz，2H)，2.70-2.93(m，3H)，2.13-2.18(m，1H)。
实施例90：4-[6-(4-氨基苯基)-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-基]-N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000622
实施例90化合物的合成方法同实施例76化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86-7.88(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.60-7.63(m，2H)，7.56(s，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(t，J＝6.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，6.57(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，4.98(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.82(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82-4.05(brs，2H)，2.68-2.94(m，3H)，2.12-2.18(m，1H)。
实施例91：4-[({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-3-氧亚基-2，3-二氢-1H-吡咯并[4，3-c]吡啶-6-基]羰基}氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺甲氧基苯
Figure BSA0000287581580000623
在3atm一氧化碳中，将化合物91-1(8g)、Pd(dppf)Cl2(1g)和三乙胺(5mL)的甲醇(30mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1)，获得化合物91-2(5.1g)。
在氮气保护下，将化合物91-2(1.83g)、NBS(1.5g)和BPO(0.2g)的四氯化碳(50mL)溶液加热至回流搅拌过夜。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1)，获得化合物91-3(1.78g)。
将化合物91-3(1.2g)、91-4(684mg)和三乙胺(1mL)的DMF(10mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至10∶1)，获得化合物91-5(572mg)。
在冰浴下，向化合物91-5(180mg)的水(2mL)溶液中滴加1N氢氧化钠水溶液(2mL)，在冰浴冷却下搅拌30分钟。随后加入浓盐酸将反应体系pH调节至3。反应液减压浓缩，残留物91-6粗品不经纯化直接用于下一步反应中。
以91-6粗品为起始原料，通过通用合成方法A制备获得实施例91化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.99(s，1H)，8.30(s，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-7.09(m，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.52-4.63(m，2H)，3.75(s，3H)，2.81-2.85(m，2H)，2.36-2.48(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)。
实施例92：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]-2-[(三氟甲基)氧基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000631
实施例92化合物的合成方法同实施例76化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.29(s，4H)，7.78-7.87(m，7H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.00-5.05(m，1H)，4.71(s，2H)，2.69-2.81(m，3H)，2.10-2.15(m，1H)。
实施例93：N-{4-[({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)甲基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000632
实施例93化合物的合成方法同实施例88化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，9.36(s，1H)，8.52(t，J＝5.6Hz，1H)，8.20-8.29(m，6H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.58(m，3H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.91-4.95(m，1H)，4.52(d，J＝5.6Hz，2H)，2.68-2.82(m，3H)，2.06-2.11(m，1H)。
实施例94：N-(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}乙基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000641
以化合物57-1为原料，通过通用合成方法A制备获得实施例94化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.33-8.39(m，4H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，4.93-4.98(m，1H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67-2.78(m，3H)，2.04-2.08(m，1H)。
实施例95：4-(2-{4-[4-({4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]苯基}-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000642
在氮气保护下，向化合物95-1(200mg)、95-2(164mg)和无水碳酸铯(600mg)的二氧六环(5mL)溶液中加入RuPhos Pd G3催化剂(100mg)。反应液加热至100℃搅拌过夜.将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至30∶1)，获得化合物95-3(180mg)。
向化合物95-3(180mg)的甲醇/水(2mL/2mL)溶液中加入LiOH(50mg)，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残留物化合物95-4粗品无需纯化直接用于下一步反应中.
向化合物95-4粗品的DMF(5mL)溶液中依次加入氯化铵(200mg)、DIEA(0.2mL)和HATU(150mg)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)获得化合物95-5(125mg)。
向化合物95-5(125mg)的甲醇(5mL)溶液中加入钯炭催化剂(20mg)，反应液在氢气中室温搅拌过夜，过滤，滤液减压浓缩得到化合物95-6粗品，无需经过进一步纯化直接用于下一步反应中。
以化合物95-6为原料，通过通用合成方法C制备获得实施例95化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.06(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，8.10(s，1H)，7.99-8.05(m，5H)，7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.05(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.80-3.88(m，2H)，3.38-3.47(m，4H)，2.72-2.90(m，3H)，2.42-2.60(m，6H)，2.21(d，J＝6.8Hz，2H)，1.93-2.04(m，1H)，1.70-1.86(m，3H)，1.14-1.29(m，2H)。
实施例96：4-(2-{4-[4-({4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-6-氟-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌嗪-1-基}甲基)六氢吡啶-1-基]苯基}-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000651
实施例96化合物的合成方法同实施例95化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.00-8.04(m，5H)，7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.71(d，J＝11.6Hz，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.08(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.80-3.88(m，2H)，3.20-3.28(m，4H)，2.72-2.91(m，3H)，2.43-2.60(m，6H)，2.22(d，J＝6.4Hz，2H)，1.96-2.03(m，1H)，1.70-1.86(m，3H)，1.16-1.29(m，2H)。
实施例97：4-[2-(4-{4-[(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]六氢吡啶-1-基}苯基)-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基]苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000652
以化合物95-6为原料，通过通用合成方法A，制备获得实施例97化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.00-8.04(m，5H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83-7.89(m，4H)，7.46(s，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，2H)，6.68(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.79-3.86(m，2H)，3.60-3.69(m，2H)，3.25-3.31(m，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，2.28-2.62(m，6H)，2.19(d，J＝7.6Hz，2H)，2.01-2.08(m，1H)，1.67-1.84(m，3H)，1.16-1.27(m，2H)。
实施例98：N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}己基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000653
实施例98化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.27-8.33(m，4H)，7.91-7.93(m，3H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.84-4.88(m，1H)，3.41(q，J＝6.4Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.79(m，3H)，2.02-2.07(m，1H)，1.60-1.67(m，4H)，1.37-1.50(m，4H).
实施例99：N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}丁基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000661
实施例99化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.33-8.39(m，4H)，8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，4.95(d，J＝11.6Hz，4.8Hz，1H)，3.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，2.64-2.78(m，3H)，2.04-2.08(m，1H)，1.20-1.32(m，4H)。
实施例100：N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}丁基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000662
实施例100化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90-7.95(m，4H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59-7.60(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，6.26(t，J＝5.6Hz，2H)，4.91(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.34-3.40(m，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.10-2.15(m，1H)，1.76-1.83(m，4H).
实施例101：N-(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}乙基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000663
实施例101化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.69(s，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，8.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86-7.90(m，3H)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.25-7.39(m，1H)，7.22(d，J＝3.2Hz，1H)，6.94-6.97(m，2H)，6.56(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，6.45(t，J＝5.6Hz，1H)，4.89(dd，J＝11.6Hz，5.2Hz，1H)，3.62-3.72(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，2.65-2.84(m，3H)，2.04-2.10(m，1H)。
实施例102：N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}辛基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000671
实施例102化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.31-8.36(m，4H)，7.94-7.98(m，4H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.88-4.93(m，1H)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67-2.77(m，3H)，2.02-2.09(m，1H)，1.53-1.68(m，6H)，1.22-1.44(m，6H)。
实施例103：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-5-[(4-{[1-({4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}羰基)六氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)羰基]异吲哚-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000672
以化合物57-1为原料，依次通过通用合成方法A、方法B、方法A制备获得实施例103化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.05-8.08(m，3H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.71-6.73(m，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.41-4.52(m，1H)，3.52-3.70(m，3H)，3.21-3.31(m，2H)，2.98-3.12(m，1H)，2.73-2.92(m，2H)，2.38-2.64(m，4H)，2.26-2.36(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)，1.56-1.88(m，3H)，1.02-1.16(m，2H)。
实施例104：N-[2-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)乙基]-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000673
以化合物57-1为原料，依次通过通用合成方法A、方法B、方法A制备获得实施例104化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，9.13(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.30-8.37(m，5H)，8.10-8.13(m，3H)，8.00-8.03(m，3H)，7.92(s，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.17(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.45-3.55(m，4H)，2.82-2.92(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，2.02-2.10(m，1H)。
实施例105：N-{10-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-10-氧亚基-9-氮杂-3，6-二氧杂癸-1-基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000681
实施例105化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.93(s，1H)，8.24-8.32(m，4H)，8.12-8.17(m，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.34(t，J＝4.8Hz，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，7.00(t，J＝4.8Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，4.93-4.97(m，1H)，3.60-3.76(m，12H)，2.66-2.87(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)。
实施例106：N-{4-[({5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]戊-4-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000682
以化合物106-1为原料，依次通过通用合成方法A、方法B、方法A制备获得实施例106化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.11(s，1H)，10.55(s，1H)，8.60(d，J＝8.0Hz，2H)，8.34-8.51(m，4H)，8.11-8.25(m，5H)，7.78-7.96(m，8H)，7.41(s，1H)，6.74(s，1H)，5.09-5.17(m，1H)，3.36-3.47(m，2H)，2.78-2.92(m，1H)，2.38-2.64(m，4H)，1.98-2.06(m，1H)，1.78-1.90(m，2H).
实施例107：N-{4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]丁-3-炔基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000683
实施例107化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.11(s，1H)，8.94(t，J＝5.6Hz，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35-8.38(m，3H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83-7.89(m，3H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.56(q，J＝6.0Hz，2H)，2.67-2.90(m，3H)，2.34-2.61(m，2H)，1.99-2.06(m，1H).
实施例108：N-{4-[({4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]丁-3-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000691
实施例108化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.11(s，1H)，10.58(s，1H)，8.66-8.73(m，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，2H)，8.36-8.40(m，3H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.13-8.18(m，3H)，7.83-7.94(m，8H)，7.42(s，1H)，6.73(s，1H)，5.10-5.16(m，1H)，3.48-3.56(m，2H)，2.80-2.92(m，1H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.46-2.61(m，2H)，2.00-2.08(m，1H)。
实施例109：N-{5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]戊-4-炔基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000692
实施例109化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，8.71(t，J＝5.6Hz，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.33-8.38(m，3H)，8.08-8.13(m，3H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.83(m，2H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.10(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.46(q，J＝6.0Hz，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.38-2.60(m，4H)，1.94-2.02(m，1H)，1.83-1.92(m，2H)。
实施例110：N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}己基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000693
实施例110化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.26-8.34(m，5H)，7.89-7.93(m，3H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，6.40(t，J＝5.6Hz，1H)，6.21(t，J＝5.6Hz，1H)，4.87-4.91(m，1H)，3.48(q，J＝6.8Hz，2H)，3.25(q，J＝6.8Hz，2H)，2.65-2.88(m，3H)，2.06-2.14(m，1H)，1.62-1.72(m，4H)，1.40-1.53(m，4H)。
实施例111：N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}癸基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000701
实施例111化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.33(d，J＝8.8Hz，2H)，8.28(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.90-7.92(m，3H)，7.82(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.58(m，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.58(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，6.31(t，J＝6.0Hz，1H)，6.20(t，J＝5.6Hz，1H)，4.87-4.91(m，1H)，3.47(q，J＝6.4Hz，2H)，3.23(q，J＝6.8Hz，2H)，2.66-2.88(m，3H)，2.08-2.13(m，1H)，1.60-1.68(m，4H)，1.27-1.43(m，12H)。
实施例112：N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}辛基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000702
实施例112化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.91-7.94(m，3H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07(d，J＝6.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，6.20-6.25(m，2H)，4.90(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，3.49(q，J＝6.8Hz，2H)，3.26(q，J＝6.8Hz，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.09-2.15(m，1H)，1.60-1.70(m，4H)，1.34-1.46(m，8H)。
实施例113：N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}癸基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000703
实施例113化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90-7.95(m，4H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.61(m，2H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.2Hz，2.0Hz，1H)，6.17-6.22(m，1H)，4.91(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，4.48-4.57(m，1H)，3.49(q，J＝6.8Hz，2H)，3.18-3.24(m，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.61-1.69(m，4H)，1.22-1.45(m，12H)。
实施例114：N-(4-{[(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}丁基)氨基]羰基}苯基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000711
实施例114化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.33-8.38(m，4H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99-8.01(m，2H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80-7.83(m，4H)，7.63-7.64(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59-6.61(m，1H)，4.95(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，3.40-3.47(m，2H)，3.32-3.38(m，2H)，2.65-2.80(m，3H)，2.06-2.12(m，1H)，1.71-1.78(m，4H)。
实施例115：N-{5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊-4-炔基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000712
实施例115化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.99(s，1H)，8.69(t，J＝5.6Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(d，J＝9.2Hz，2H)，8.33(s，1H)，8.06-8.11(m，3H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.14(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.48(d，J＝18.0Hz，1H)，4.33(d，J＝18.0Hz，1H)，3.47(q，J＝6.4Hz，2H)，2.86-2.96(m，1H)，2.39-2.61(m，4H)，1.93-2.03(m，1H)，1.82-1.90(m，2H)。
实施例116：N-[3-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-3-氧亚基丙基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000713
以化合物116-1为原料，依次通过通用合成方法A、方法B、方法A制备获得实施例116化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.67(s，1H)，8.25-8.34(m，4H)，7.88(s，1H)，7.75-7.82(m，4H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)，6.57-6.60(m，1H)，4.94(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，4.47-4.58(m，2H)，3.68-3.75(m，2H)，2.60-2.88(m，5H)，2.05-2.12(m，1H)。
实施例117：N-{4-[({5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊-4-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000721
实施例117化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.99(s，1H)，10.56(s，1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，2H)，8.46(t，J＝5.6Hz，1H)，8.36-8.39(m，3H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13-8.18(m，3H)，7.93(s，1H)，7.84-7.89(m，4H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，5.14(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.89(d，J＝17.6Hz，1H)，4.34(d，J＝17.6Hz，1H)，3.40-3.46(m，2H)，2.87-2.96(m，1H)，2.44-2.61(m，4H)，1.96-2.02(m，1H)，1.78-1.87(m，2H)。
实施例118：N-{4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]丁-3-炔基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000722
实施例118化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.00(s，1H)，8.88(t，J＝5.6HZ，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35-8.38(m，3H)，8.10-8.13(m，3H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.38(d，J＝17.6Hz，1H)，4.25(d，J＝17.6Hz，1H)，3.56(q，J＝6.4Hz，2H)，2.82-2.91(m，1H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45-2.54(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，1.90-1.98(m，1H).
实施例119：N-{4-[({4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]丁-3-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000723
实施例119化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.96(s，1H)，10.56(s，1H)，8.66(t，J＝5.2Hz，1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36-8.40(m，3H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13-8.18(m，3H)，7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86-7.91(m，4H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.06(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.35(d，J＝18.0Hz，1H)，4.24(d，J＝18.0Hz，1H)，3.51(q，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.93(m，1H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.52-2.60(m，1H)，2.15-2.26(m，1H)，1.88-1.98(m，1H)。
实施例120：N-{5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]戊基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000731
实施例120化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.55-8.61(m，3H)，8.32-8.39(m，3H)，8.08-8.13(m，3H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.76-7.82(m，2H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.10(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，3.24-3.30(m，2H)，2.75-2.89(m，3H)，2.50-2.59(m，2H)，1.98-2.04(m，1H)，1.52-1.72(m，4H)，1.29-1.39(m，2H).
实施例121：N-{4-[({5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]戊基}氨基)羰基]苯基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000732
实施例121化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，10.55(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，2H)，8.32-8.46(m，4H)，8.12-8.24(m，5H)，7.93(s，1H)，7.76-7.89(m，6H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70-6.78(m，1H)，5.08-5.16(m，1H)，3.19-3.28(m，2H)，2.74-2.92(m，3H)，2.50-2.61(m，2H)，1.98-2.08(m，1H)，1.50-1.70(m，4H)，1.27-1.38(m，2H)。
实施例122：N-{5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000733
实施例122化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.97(s，1H)，8.55-8.62(m，3H)，8.34-8.40(m，3H)，8.08-8.13(m，3H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.54(dd，J＝6.4Hz，2.0Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，4.8Hz，1H)，4.46(d，J＝17.2Hz，1H)，4.30(d，J＝17.2Hz，1H)，3.26-3.32(m，2H)，2.83-2.95(m，1H)，2.36-2.66(m，4H)，1.94-2.03(m，1H)，1.55-1.68(m，4H)，1.33-1.42(m，2H).
实施例123：N-(4-{[(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}己基)氨基]羰基}苯基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000741
实施例123化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.31-8.36(m，4H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76-7.81(m，4H)，7.60(s，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.88-4.92(m，1H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.81(m，3H)，2.06-2.10(m，1H)，1.58-1.72(m，4H)，1.36-1.50(m，4H).
实施例124：N-(4-{[(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}丁基)氨基]羰基}苯基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000742
实施例124化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.31-8.35(m，4H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(t，J＝5.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76-7.81(m，4H)，7.61(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.59(dd J＝3.6Hz，1.6HZ，1H)，4.88-4.92(m，1H)，3.38-3.46(m，2H)，3.20-3.26(m，2H)，2.66-2.80(m，3H)，2.04-2.10(m，1H)，1.67-1.76(m，4H)。
实施例125：N-(4-{[(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}辛基)氨基]羰基}苯基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000743
实施例125化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.30-8.36(m，4H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85-7.91(m，3H)，7.76-7.82(m，4H)，7.61(s，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，6.23(t，J＝5.2Hz，1H)，4.89-4.93(m，1H)，3.36(q，J＝6.8Hz，2H)，3.22-3.27(m，2H)，2.66-2.80(m，3H)，2.05-2.12(m，1H)，1.55-1.70(m，4H)，1.30-1.44(m，8H)。
实施例126：N-(4-{[(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}己基)氨基]羰基}苯基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000751
实施例126化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.30-8.36(m，4H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(t，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.81(m，4H)，7.62(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝3.6HZ，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.58-6.60(m，1H)，4.88-4.93(m，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67-2.80(m，3H)，2.04-2.10(m，1H)，1.59-1.70(m，4H)，1.38-1.50(m，4H)。
实施例127：N-(4-{[(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}辛基)氨基]羰基}苯基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000752
实施例127化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.29-8.34(m，4H)，8.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.79(m，5H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.58(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.86-4.91(m，1H)，3.31-3.39(m，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65-2.79(m，3H)，2.04-2.08(m，1H)，1.53-1.65(m，4H)，1.29-1.43(m，8H)。
实施例128：N-{4-[({5-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000753
实施例128化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.98(s，1H)，10.57(s，1H)，8.60(d，J＝9.2Hz，2H)，8.36-8.40(m，4H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14-8.15(m，3H)，7.94(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝6.4Hz，2.0Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，6.73-6.74(m，1H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.45(dd，J＝17.6Hz，1H)，4.30(d，J＝17.6Hz，1H)，3.20-3.28(m，2H)，2.86-2.94(m，1H)，2.54-2.65(m，3H)，2.36-2.46(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，1.51-1.66(m，4H)，1.31-1.41(m，2H)。
实施例129：N-{4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]丁基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000761
实施例129化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.99(s，1H)，8.63(t，J＝5.2Hz，1H)，8.58(d，J＝8.0Hz，2H)，8.35-8.38(m，3H)，8.08-8.13(m，3H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝3.2Hz，1H)，6.71-6.74(m，1H)，5.11(dd，J＝13.2Hz，4.8Hz，1H)，4.45(d，J＝17.2Hz，1H)，4.29(d，J＝17.2Hz，1H)，3.31-3.38(m，2H)，2.85-2.94(m，1H)，2.67-2.71(m，2H)，2.52-2.59(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.55-1.70(m，4H)。
实施例130：N-{4-[({4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]丁基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000762
实施例130化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.97(s，1H)，10.56(s，1H)，8.60(d，J＝9.2Hz，2H)，8.37-8.39(m，4H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14-8.16(m，3H)，7.94(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53-7.56(m，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72-6.75(m，1H)，5.10(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，4.29(d，J＝16.8Hz，1H)，3.28-3.36(m，2H)，2.85-2.94(m，1H)，2.66-2.69(m，2H)，2.50-2.61(m，1H)，2.32-2.41(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，1.52-1.69(m，4H)。
实施例131：N-{4-[({4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]丁基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000763
实施例131化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，10.56(s，1H)，8.61(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37-8.39(m，4H)，8.21(d，J＝8.0Hz，2H)，8.12-8.17(m，3H)，7.93(s，1H)，7.79-7.89(m，6H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72-6.75(m，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，4.8Hz，1H)，3.24-3.30(m，2H)，2.79-2.81(m，3H)，2.48-2.62(m，2H)，1.99-2.06(m，1H)，1.61-1.71(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)。
实施例132：N-{4-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]丁基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000771
实施例132化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34-8.38(m，3H)，8.08-8.13(m，3H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.28-3.36(m，2H)，2.80-2.91(m，3H)，2.45-2.61(m，2H)，1.98-2.06(m，1H)，1.62-1.72(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)。
实施例133：4-(6-{4-[(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}-3，6-二氧杂辛-1-基)氧基]苯基}-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000772
冰浴下，向化合物133-1(500mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加三溴化硼(0.2mL)，反应液升温至室温搅拌20小时。向反应液中滴加甲醇(1mL)淬灭反应。随后将反应液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)获得化合物133-2(310mg)。
以化合物133-2为原料，通过通用合成方法M制备获得实施例133化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.08(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01-8.12(m，6H)，7.91(s，1H)，7.98(s，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.47(s，1H)，7.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.68-6.70(m，1H)，6.59(t，J＝6.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.12-4.16(m，2H)，3.74-3.78(m，2H)，3.56-3.64(m，6H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，2.79-2.88(m，1H)，2.38-2.57(m，2H)，1.94-2.01(m，1H)。
实施例134：N-[9-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-9-氧亚基壬基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000781
实施例134化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.35(d，J＝8.8Hz，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.72-7.80(m，4H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.26(d，J＝3.2Hz，1H)，6.58-6.61(m，1H)，6.48(t，J＝5.6Hz，1H)，6.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.92-4.97(m，1H)，4.55(d，J＝6.4Hz，2H)，3.41-3.46(m，2H)，2.66-2.94(m，3H)，2.28(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.15(m，1H)，1.54-1.67(m，6H)，1.29-1.41(m，6H)。
实施例135：N-[10-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-10-氧亚基癸基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000782
实施例135化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.37(s，1H)，8.33(d，J＝9.2Hz，2H)，8.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71-7.79(m，4H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25-7.26(m，1H)，6.59(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，6.40-6.45(m，2H)，4.92-4.96(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.26(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.54-1.73(m，6H)，1.20-1.46(m，8H)。
实施例136：N-[2-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)乙基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000783
实施例136化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.28-8.34(m，5H)，8.25(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91-7.95(m，3H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60-7.61(m，1H)，7.23(d，J＝2.8Hz，1H)，6.57-6.58(m，1H)，5.03-5.07(m，1H)，3.67(s，4H)，2.69-2.81(m，3H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例137：N-[4-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)丁基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000791
实施例137化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.26-8.32(m，5H)，8.24(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.58(m，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.96-5.00(m，1H)，3.42-3.48(m，4H)，2.71-2.83(m，3H)，2.09-2.14(m，1H)，1.66-1.73(m，4H)。
实施例138：N-[6-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)己基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000792
实施例138化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.59(t，J＝5.6Hz，1H)，8.24-8.30(m，6H)，8.21(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86-7.89(m，3H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58-7.59(m，1H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，5.01-5.05(m，1H)，3.36-3.44(m，4H)，2.68-2.80(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.59-1.71(m，4H)，1.40-1.50(m，4H)。
实施例139：N-[8-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)辛基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000793
实施例139化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，8.36(t，J＝5.6Hz，1H)，8.24-8.30(m，4H)，8.23(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90-7.95(m，3H)，7.89(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.96-5.01(m，1H)，3.34-3.41(m，4H)，2.68-2.83(m，3H)，2.06-2.16(m，1H)，1.56-1.66(m，4H)，1.31-1.42(m，8H)。
实施例140：N-[10-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)癸基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000801
实施例140化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.62-8.69(brs，1H)，8.24-8.30(m，4H)，8.16(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.85-7.87(m，3H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(d，J＝3.2Hz，1H)，6.99-7.09(brs，1H)，6.52-6.59(m，2H)，4.94-4.99(m，1H)，3.38-3.48(m，4H)，2.66-2.90(m，3H)，2.08-2.15(m，1H)，1.56-1.67(m，4H)，1.21-1.42(m，12H).
实施例141：N-{13-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-13-氧亚基-12-氮杂-3，6，9-三氧杂十三烷-1-基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000802
实施例141化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.40(s，1H)，8.30-8.36(m，4H)，8.20-8.23(m，2H)，7.88-7.91(m，3H)，7.83-7.85(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.60(m，1H)，7.30-7.34(brs，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，6.94(t，J＝5.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.60-3.74(m，16H)，2.67-2.90(m，3H)，2.12-2.18(m，1H)。
实施例142：N-{7-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-7-氧亚基-6-氮杂-3-氧杂庚-1-基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000803
实施例142化合物的合成方法同实施例104化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.48(s，1H)，8.27-8.33(m，5H)，8.17(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.85-7.88(m，3H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58-7.59(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90(t，J＝5.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.89-4.93(m，1H)，3.64-3.80(m，8H)，2.62-2.86(m，3H)，2.04-2.19(m，1H)。
实施例143：N-{10-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-8-氧亚基-9-氮杂-3，6-二氧杂癸-1-基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000804
实施例143化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.29-8.35(m，5H)，7.90(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.51(t，J＝6.4Hz，1H)，7.26(d，J＝3.2Hz，1H)，6.74-6.79(m，1H)，6.59(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.89-4.93(m，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.62-3.76(m，8H)，2.64-2.88(m，3H)，2.06-2.12(m，1H)。
实施例144：4-{2-[4-({2-[(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基}乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基}苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000811
实施例144化合物的合成方法同实施例133化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08-8.12(m，2H)，8.01-8.06(m，4H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝3.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.08(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.33-4.35(m，2H)，4.18-4.21(m，2H)，3.84-3.88(m，4H)，2.80-2.89(m，1H)，2.41-2.58(m，2H)，1.94-2.03(m，1H)。
实施例145：4-(6-{4-[(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基}-3，6-二氧杂辛-1-基)氧基]苯基}-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000812
实施例145化合物的合成方法同实施例133化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.08(s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08-8.12(m，2H)，8.01-8.06(m，4H)，7.91(s，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝3.2Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，6.68-6.69(m，1H)，5.08(dd，J＝13.6Hz，5.2Hz，1H)，4.28-4.29(m，2H)，4.15-4.17(m，2H)，3.75-3.79(m，4H)，3.62(s，4H)，2.80-2.89(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，1.96-2.02(m，1H)。
实施例146：4-(2-{4-[(11-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基}-3，6，9-三氧杂十一烷-1-基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000813
实施例146化合物的合成方法同实施例133化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.09(s，1H)，8.01-8.06(m，4H)，7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，6.67-6.69(m，1H)，5.07(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.25-4.28(m，2H)，4.13-4.16(m，2H)，3.74-3.77(m，4H)，3.52-3.61(m，8H)，2.80-2.89(m，1H)，2.40-2.59(m，2H)，1.93-2.03(m，1H).
实施例147：N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-10-氧亚基癸基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000821
实施例147化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.54(s，1H)，8.28-8.35(m，4H)，8.22(s，1H)，8.07(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.82-7.96(m，4H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.26(m，1H)，6.59-6.60(m，1H)，6.41(t，J＝5.6Hz，1H)，4.93(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.49(q，J＝6.8Hz，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.56-1.78(m，8H)，1.30-1.45(m，6H)。
实施例148：N-{7-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-5-氧亚基-6-氮杂-3-氧杂庚-1-基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000822
实施例148化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)，8.54(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(t，J＝6.4Hz，1H)，8.34(s，4H)，7.92-7.97(m，4H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝2.8Hz，1H)，6.58-6.60(m，1H)，4.91-4.95(m，1H)，4.55(s，2H)，4.07(s，2H)，3.70-3.74(m，2H)，3.64-3.69(m，2H)，2.64-2.78(m，3H)，2.00-2.05(m，1H)。
实施例149：N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-8-氧亚基-3，6-二氧杂辛-1-基)-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000823
实施例149化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.13(s，1H)，8.49(s，1H)，8.28-8.34(m，4H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.25-7.16(m，1H)，6.93(t，J＝5.6Hz，1H)，6.58-6.60(m，1H)，4.89(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.70-3.85(m，8H)，2.63-2.88(m，3H)，2.03-2.09(m，1H)。
实施例150：N-{2-[(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-2-氧亚基乙基)氧基]乙基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000831
实施例150化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.32(s，1H)，8.28-8.35(m，5H)，8.17(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.78-7.83(m，4H)，7.58-7.59(m，1H)，7.26(d，J＝3.2Hz，1H)，6.70-6.75(brs，1H)，6.59-6.60(m，1H)，4.93(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.84(s，4H)，2.67-2.90(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)。
实施例151：N-(11-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-11-氧亚基-3，6，9-三氧杂十一烷-1-基)-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000832
实施例151化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.29(s，1H)，8.33-8.38(m，4H)，8.18(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86-7.89(m，3H)，7.74-7.77(m，3H)，7.60(s，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87-6.92(brs，1H)，6.60-6.61(m，1H)，4.91(dd，J＝12.0Hz，4.8Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.63-3.80(m，12H)，2.64-2.90(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)。
实施例152：N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}丁基)-5-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000833
以化合物152-1为起始原料，通过通用合成方法A制备获得实施例152化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，8.03(s，1H)，7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.28(t，J＝6.0Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.89-4.96(m，2H)，3.57(q，J＝6.4Hz，2H)，3.26-3.33(m，2H)，2.66-2.91(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.74-1.85(m，4H)。
实施例153：N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}辛基)-5-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000841
实施例153化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.09(s，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝4.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.18(t，J＝6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.64-6.65(m，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.60(t，J＝5.2Hz，1H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.15-3.21(m，2H)，2.65-2.90(m，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.59-1.70(m，4H)，1.31-1.45(m，8H)。
实施例154：N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}癸基)-5-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000842
实施例154化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.94(s，1H)，7.67(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.17(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.64-6.66(m，1H)，4.91(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，4.52(t，J＝5.6Hz，1H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.17-3.22(m，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.60-1.74(m，4H)，1.28-1.44(m，12H)。
实施例155：N-(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}乙基)-5-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000843
实施例155化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.00(s，1H)，7.67-7.68(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35(d，J＝4.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，5.62(t，J＝4.8Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.82(q，J＝6.0Hz，2H)，3.50(q，J＝5.2Hz，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)。
实施例156：N-{4-[({3-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]丙-2-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000844
实施例156化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.00(s，1H)，10.60(s，1H)，8.99(t，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝9.2Hz，2H)，8.37-8.39(m，3H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14-8.17(m，3H)，7.88-7.94(m，5H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73-6.74(m，1H)，5.11-5.15(m，1H)，4.45(d，J＝17.6Hz，1H)，4.37(d，J＝5.6Hz，2H)，4.31(d，J＝17.6Hz，1H)，2.84-2.94(m，1H)，2.29-2.66(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)。
实施例157：4-(6-{4-[(11-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}-3，6，9-三氧杂十一烷-1-基)氧基]苯基}-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000851
实施例157化合物的合成方法同实施例133化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.08(s，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08-8.13(m，2H)，8.01-8.06(m，4H)，7.91(s，1H)，7.88(s，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.47(s，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，6.99(d，J＝6.8Hz，1H)，6.68-6.70(m，1H)，6.57(t，J＝6.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.13-4.15(m，2H)，4.73-4.75(m，2H)，3.49-3.61(m，10H)，3.41-3.45(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，2.39-2.58(m，2H)，1.92-2.00(m，1H)。
实施例158：N-{4-[({6-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]己-5-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000852
实施例158化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.98(s，1H)，10.57(s，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，2H)，8.43(t，J＝5.2Hz，1H)，8.36-8.40(m，3H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14-8.16(m，3H)，7.94(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73-6.74(m，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.44(d，J＝17.6Hz，1H)，4.30(d，J＝17.6Hz，1H)，3.26-3.34(m，2H)，2.83-2.93(m，1H)，2.38-2.58(m，4H)，1.94-2.01(m，1H)，1.57-1.73(m，4H)。
实施例159：N-(9-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-9-氧亚基壬基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000853
实施例159化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.73(s，1H)，8.24-8.37(m，5H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90-8.02(m，3H)，7.74-7.87(m，4H)，7.59(s，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.59(s，1H)，6.37(t，J＝5.6Hz，1H)，4.93(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.53(q，J＝6.0Hz，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.15(m，1H)，1.53-1.83(m，8H)，1.34-1.45(m，4H)。
实施例160：N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}己基)-5-(呋喃-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000861
实施例160化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.98(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.20(t，J＝6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.91(dd，12.8Hz，5.2Hz，1H)，1.68(t，J＝5.6Hz，1H)，3.52(q，J＝7.2Hz，2H)，3.21(q，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.90(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.64-1.73(m，4H)，1.41-1.54(m，4H)。
实施例161：N-{3-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]丙基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000862
实施例161化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.63(t，J＝5.6Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，2H)，8.34-8.38(m，3H)，8.09-8.12(m，3H)，7.99(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.81-7.83(m，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，4.8Hz，1H)，3.33(t，J＝7.6Hz，2H)，2.81-2.91(m，3H)，2.50-2.60(m，2H)，1.89-2.04(m，3H)。
实施例162：N-(5-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-5-氧亚基戊基)-4-[6-(呋喃-2-基)-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000863
实施例162化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.81(s，1H)，8.30-8.36(m，4H)，8.22(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95-7.99(m，4H)，7.84-7.86(m，3H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，6.66(t，J＝6.0Hz，1H)，6.60-6.61(m，1H)，4.94(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.62(q，J＝6.4Hz，2H)，2.65-2.90(m，3H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09-2.14(m，1H)，1.71-1.90(m，4H)。
实施例163：N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-6-氧亚基己基)-4-[6-(呋喃-2-基)-4-(4-硝基苯基)吡啶-2-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000871
实施例163化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.31-8.37(m，4H)，8.15-8.20(m，2H)，8.03(s，1H)，7.92-7.97(m，3H)，7.80-7.90(m，4H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，6.60-6.61(m，1H)，6.49-6.54(m，1H)，4.88(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.56(q，J＝6.8Hz，2H)，2.61-2.88(m，3H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.02-2.08(m，1H)，1.82-1.90(m，2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)。
实施例164：N-(7-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-7-氧亚基庚基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000872
实施例164化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.49(s，1H)，8.30-8.37(m，4H)，8.15(s，1H)，8.02(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.92-7.98(m，4H)，7.82-7.86(m，3H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，6.60-6.61(m，1H)，6.29-6.34(m，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.51-3.56(m，2H)，2.68-2.71(m，3H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.76-1.84(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.43-1.52(m，4H)。
实施例165：7-(氯二氟甲基)-N-(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}乙基)-5-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000873
实施例165化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.03(s，1H)，7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝6.8Hz，1H)，7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.65-6.66(m，1H)，5.56-5.70(brs，1H)，4.89-4.93(m，1H)，3.81-3.85(m，2H)，3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，2.66-2.89(m，3H)，2.08-2.13(m，1H)。
实施例166：7-(氯二氟甲基)-N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}丁基)-5-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000881
实施例166化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.96(s，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.29(t，J＝6.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.88-4.95(m，2H)，3.59(q，J＝6.8Hz，2H)，3.28-3.34(m，2H)，2.68-2.90(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.76-1.84(m，4H)。
实施例167：7-(氯二氟甲基)-N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}己基)-5-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000882
实施例167化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.91(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.22(t，J＝6.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.64(t，J＝5.2Hz，1H)，3.52(q，J＝6.8Hz，2H)，3.20-3.25(m，2H)，2.70-2.91(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.65-1.74(m，4H)，1.43-1.52(m，4H).
实施例168：7-(氯二氟甲基)-N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}辛基)-5-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000883
实施例168化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.24(s，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝3.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.21(t，J＝6.0Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.54-4.82(brs，1H)，3.48(q，J＝6.8Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65-2.89(m，3H)，2.07-2.12(m，1H)，1.57-1.71(m，4H)，1.29-1.45(m，8H)。
实施例169：7-(氯二氟甲基)-N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}癸基)-5-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000884
实施例169化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.05(s，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.20(t，J＝6.0Hz，1H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.56-4.61(brs，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，2.68-2.89(m，3H)，2.08-2.13(m，1H)，1.59-1.70(m，4H)，1.26-1.42(m，12H).
实施例170：N-(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}乙基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000891
实施例170化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.21(s，1H)，7.74(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.53-7.59(m，3H)，7.27(s，1H)，7.16-7.19(m，1H)，6.96(s，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(t，J＝4.4Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，3.77-3.82(m，2H)，3.45-3.51(m，2H)，2.65-2.88(m，3H)，2.07-2.13(m，1H)。
实施例171：N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}丁基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000892
实施例171化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.03(s，1H)，8.45(t，J＝6.4Hz，1H)，8.31(d，J＝4.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.17(s，1H)，7.12(t，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.99(dd，J＝12.4Hz，5.2HZ，1H)，3.31-3.37(m，2H)，3.16-3.22(m，2H)，2.78-2.88(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，1.92-1.98(m，1H)，1.56-1.68(m，4H)。
实施例172：N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}己基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000893
实施例172化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.03(s，1H)，8.41(t，J＝6.0Hz，1H)，8.31(d，J＝3.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，7.08(t，J＝5.2Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.99(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.26-3.33(m，2H)，3.10-3.15(m，2H)，2.80-2.89(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，1.92-2.00(m，1H)，1.51-1.61(m，4H)，1.30-1.44(m，4H)。
实施例173：N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}辛基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000901
实施例173化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.06(s，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.28(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.59(t，J＝5.2Hz，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.16-3.21(m，2H)，2.68-2.89(m，3H)，2.08-2.13(m，1H)，1.60-1.70(m，4H)，1.32-1.45(m，8H)。
实施例174：N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}癸基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000902
实施例174化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.97(s，1H)，7.76(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.55(s，1H)，7.29(s，1H)，7.14-7.20(m，2H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，4.54(t，J＝4.8Hz，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.17-3.22(m，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.08-2.13(m，1H)，1.60-1.70(m，4H)，1.26-1.44(m，12H)。
实施例175：7-(氯二氟甲基)-N-(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}乙基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000903
实施例175化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.07(s，1H)，8.59(t，J＝5.6Hz，1H)，8.34(d，J＝3.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(t，J＝5.6Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.24(s，1H)，7.07(d，J＝1.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，5.04(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.50-3.53(m，2H)，3.40-3.44(m，2H)，2.83-2.92(m，1H)，2.42-2.60(m，2H)，1.96-2.02(m，1H)。
实施例176：7-(氯二氟甲基)-N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}丁基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000904
实施例176化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.90(s，1H)，7.77(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.52(s，1H)，7.31(s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.86-4.93(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.09-2.12(m，1H)，1.77-1.84(m，4H)。
实施例177：7-(氯二氟甲基)-N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}己基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000911
实施例177化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.20(s，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22(t，J＝6.0Hz，1H)，7.16-7.19(m，1H)，6.91(s，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.65-4.86(brs，1H)，3.49-3.54(m，2H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65-2.88(m，3H)，2.07-2.12(m，1H)，1.59-1.76(m，4H)，1.40-1.54(m，4H)。
实施例178：7-(氯二氟甲基)-N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}辛基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000912
实施例178化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.18(s，1H)，7.75(d，J＝4.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.29(s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，6.91(d，J＝1.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.52-4.76(brs，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，2.66-2.88(m，3H)，2.07-2.12(m，1H)，1.58-1.70(m，4H)，1.30-1.45(m，8H)。
实施例179：7-(氯二氟甲基)-N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}癸基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000913
实施例179化合物的合成方法同实施例152化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.14(s，1H)，7.75(d，J＝4.0Hz，1H)，7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.31(s，1H)，7.16-7.20(m，2H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.51-4.75(brs，1H)，3.46-3.51(m，2H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65-2.88(m，3H)，2.07-2.12(m，1H)，1.58-1.69(m，4H)，1.23-1.44(m，12H)。
实施例180：N-[8-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-8-氧亚基辛基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000914
实施例180化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.38(s，1H)，8.29-8.35(m，4H)，7.83-7.90(m，4H)，7.71-7.76(m，4H)，7.58-7.61(m，2H)，7.24-7.26(m，1H)，6.59(s，1H)，6.51-6.56(m，1H)，6.44-6.50(m，1H)，4.90-4.94(m，1H)，4.48-4.60(m，2H)，3.42-3.50(m，2H)，2.66-2.88(m，3H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07-2.13(m，1H)，1.56-1.73(m，6H)，1.34-1.44(m，4H)。
实施例181：N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-8-氧亚基辛基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000921
实施例181化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.48(s，1H)，8.29-8.36(m，4H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89-7.96(m，4H)，7.78-7.83(m，3H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.26(d，J＝3.2Hz，1H)，6.59-6.60(m，1H)，6.35(t，J＝5.2Hz，1H)，4.92(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.50-3.55(m，2H)，2.64-2.90(m，3H)，2.41(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.13(m，1H)，1.62-1.80(m，4H)，1.37-1.47(m，6H)。
实施例182：N-{13-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-11-氧亚基-12-氮杂-3，6，9-三氧杂十三烷-1-基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000922
实施例182化合物的合成方法同实施例116化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl2)，8.31-8.36(m，4H)，8.11(s，1H)，7.92-7.95(m，3H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76-7.80(m，4H)，7.63-7.69(m，2H)，7.59(s，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96-7.01(brs，1H)，6.59-6.61(m，1H)，4.93(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.59(d，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.58-3.72(m，12H)，2.66-2.90(m，3H)，2.10-2.15(m，1H)。
实施例183：4-{6-[4-({2-[(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}乙基)氧基]乙基}氧基)苯基]-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-基}苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000923
实施例183化合物的合成方法同实施例133化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08-8.13(m，2H)，8.01-8.07(m，4H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.46(s，1H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，2H)，7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，6.64(t，J＝6.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.17-4.19(m，2H)，3.79-3.83(m，2H)，3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(q，J＝5.6Hz，2H)，2.80-2.88(m，1H)，2.42-2.58(m，2H)，1.94-2.03(m，1H)。
实施例184：N-{4-[({7-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]庚-6-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000931
实施例184化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.98(s，1H)，10.56(s，1H)，8.59(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36-8.42(m，4H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14-8.16(m，3H)，7.94(s，1H)，7.82-7.88(m，4H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73-6.74(m，1H)，5.12(dd，J＝13.6Hz，5.2Hz，1H)，4.43(d，J＝17.6Hz，1H)，4.29(d，J＝17.6Hz，1H)，3.23-3.28(m，2H)，2.83-2.93(m，1H)，2.40-2.60(m，4H)，1.94-2.02(m，1H)，1.42-1.64(m，6H)。
实施例185：N-{7-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]庚基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000932
实施例185化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.56-8.60(m，3H)，8.34-8.38(m，3H)，8.08-8.12(m，3H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.10(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.24-3.30(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.36-2.60(m，2H)，1.98-2.04(m，1H)，1.48-1.65(m，4H)，1.23-1.36(m，6H)。
实施例186：N-{4-[({8-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]辛-7-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000933
实施例186化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.98(s，1H)，10.56(s，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，2H)，8.34-8.39(m，4H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14-8.16(m，3H)，7.94(s，1H)，7.83-7.89(m，4H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73-6.74(m，1H)，5.12(dd，J＝13.6Hz，4.8Hz，1H)，4.43(d，J＝17.6Hz，1H)，4.29(d，J＝17.6Hz，1H)，3.21-3.28(m，2H)，2.83-2.93(m，1H)，2.38-2.59(m，4H)，1.94-2.02(m，1H)，1.31-1.62(m，8H)。
实施例187：N-{8-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]辛基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000941
实施例187化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，8.57-8.60(m，3H)，8.34-8.38(m，3H)，8.09-8.12(m，3H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.10(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.23-3.29(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.60(m，2H)，1.98-2.04(m，1H)，1.48-1.64(m，4H)，1.23-1.33(m，8H)。
实施例188：N-{4-[({9-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]壬-8-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000942
实施例188化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.98(s，1H)，10.56(s，1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，2H)，8.33-8.39(m，4H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14-8.16(m，3H)，7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83-7.89(m，4H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73-6.74(m，1H)，5.12(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.43(d，J＝17.6Hz，1H)，4.28(d，J＝17.6Hz，1H)，3.20-3.26(m，2H)，2.82-2.93(m，1H)，2.37-2.61(m，4H)，1.94-2.02(m，1H)，1.29-1.60(m，10H).
实施例189：N-{9-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]壬基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000943
实施例189化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.10(s，1H)，8.57-8.61(m，3H)，8.34-8.38(m，3H)，8.09-8.12(m，3H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.10(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.23-3.28(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.43-2.59(m，2H)，1.97-2.04(m，1H)，1.47-1.63(m，4H)，1.16-1.34(m，10H)。
实施例190：N-{6-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]己基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000951
实施例190化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.56-8.59(m，3H)，8.34-8.37(m，3H)，8.09-8.12(m，3H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.11(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.23-3.29(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.60(m，2H)，1.99-2.06(m，1H)，1.48-1.68(m，4H)，1.28-1.39(m，4H)。
实施例191：N-{4-[({10-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1-氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]癸-9-炔基}氨基)羰基]苯基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000952
实施例191化合物的合成方法同实施例106化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，10.98(s，1H)，10.56(s，1H)，8.60(d，J＝9.2Hz，2H)，8.32-8.39(m，4H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14-8.16(m，3H)，7.93(s，1H)，7.83-7.89(m，4H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.2Hz，1H)，6.73-6.74(m，1H)，5.12(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.42(d，J＝18.0Hz，1H)，4.28(d，J＝18.0Hz，1H)，3.20-3.25(m，2H)，2.84-2.94(m，1H)，2.38-2.60(m，4H)，1.93-2.01(m，1H)，1.37-1.60(m，6H)，1.26-1.34(m，6H)。
实施例192：N-{10-[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]癸基}-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000953
实施例192化合物的合成方法同实施例94化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.09(s，1H)，8.56-8.60(m，3H)，8.34-8.38(m，3H)，8.09-8.12(m，3H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.10(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.23-3.33(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.32-2.60(m，2H)，1.94-2.04(m，1H)，1.48-1.63(m，4H)，1.18-1.32(m，12H)。
实施例193：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-{4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000961
向化合物193-1(2.0g)和化合物76-4(2.34g)的DMF(30mL)溶液中加入冰醋酸(20mL)和醋酸铵(17.0g)。反应液加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得化合物193-2(1.65g)。
以化合物193-2为原料，依次通过通用合成方法L、方法A制备获得实施例193化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.11(s，1H)，9.31(t，J＝6.0Hz，1H)，8.59(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36-8.38(m，3H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89-7.95(m，6H)，7.85(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，2.81-2.91(m，1H)，2.50-2.61(m，2H)，2.00-2.06(m，1H)。
实施例194：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-{4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}六氢吡啶-4-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000962
以化合物193-2为原料，依次通过通用合成方法O、方法A制备获得实施例193化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.11(s，1H)，8.54-8.59(m，3H)，8.35(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85-7.90(m，4H)，7.75(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝3.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.43(d，J＝5.6Hz，2H)，3.88-3.95(m，2H)，2.79-2.91(m，3H)，2.40-2.61(m，3H)，2.00-2.07(m，1H)，1.78-1.85(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)。
实施例195：N-[(3Z)-5-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)-2-甲亚基戊-3-烯基]-4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000971
实施例195化合物的合成方法同实施例88化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.14(s，1H)，10.58(s，1H)，9.20(t，J＝6.0Hz，1H)，8.59(d，J＝8.4Hz，2H)，8.47(s，1H)，8.36-8.42(m，4H)，8.05-8.16(m，6H)，7.93(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72-6.73(m，1H)，5.19(dd，J＝13.2Hz，5.2Hz，1H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，2.84-2.93(m，1H)，2.49-2.64(m，2H)，2.04-2.10(m，1H)。
实施例196：4-{6-[4-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)苯基]-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-基}苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000972
以化合物196-1为原料，依次通过通用合成方法K、方法A制备获得实施例196化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.15(s，1H)，10.78(s，1H)，8.52(s，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.97-8.12(m，9H)，7.90(s，1H)，7.47(s，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.70-6.72(m，1H)，5.21(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，2.84-2.94(m，1H)，2.37-2.60(m，2H)，2.06-2.11(m，1H).
实施例197：4-(6-{4-[({4-[({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)氨基]苯基}-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580000973
以化合物196-2为原料，依次通过通用合成方法H、方法B、方法A制备获得实施例197化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.12(s，1H)，9.41(t，J＝6.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98-8.02(m，7H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.44(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.65-6.70(m，4H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，4.32(d，J＝5.2Hz，2H)，2.82-2.92(m，1H)，2.50-2.62(m，2H)，2.02-2.07(m，1H).
实施例198：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-5-(4-{[1-({4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}羰基)六氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-1-基)异吲哚-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000981
实施例198化合物的合成方法同实施例86化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.06(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.06-8.08(m，3H)，7.92(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72-6.73(m，1H)，5.04(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.42-4.54(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.36-3.46(m，4H)，3.03-3.15(m，1H)，2.74-2.90(m，2H)，2.42-2.59(m，6H)，213-2.26(m，2H)，1.95-2.02(m，1H)，1.77-1.92(m，2H)，1.62-1.73(m，1H)，1.06-1.26(m，2H)。
实施例199：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯磺酰胺
Figure BSA0000287581580000982
实施例199化合物的合成方法同实施例85化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.07(s，1H)，8.54-8.59(m，3H)，8.38(d，J＝9.2Hz，2H)，8.32(d，J＝1.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.74(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，5.04(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72-2.82(m，1H)，2.34-2.51(m，2H)，1.81-1.88(m，1H)。
实施例200：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-5-[(4-{[4-({4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}羰基)哌嗪-1-基]甲基}六氢吡啶-1-基)羰基]异吲哚-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580000983
实施例200化合物的合成方法同实施例88化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，11.13(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.07-8.09(m，3H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.2Hz，1.6Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，4.41-4.50(m，1H)，3.54-3.69(m，2H)，3.26-3.47(m，3H)，3.00-3.09(m，1H)，2.74-2.92(m，2H)，2.28-2.63(m，6H)，2.14-2.23(m，2H)，2.02-2.07(m，1H)，1.76-1.86(m，2H)，1.57-1.66(m，1H)，1.06-1.18(m，2H)。
实施例201：N-[4-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-4-氧亚基丁基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000991
实施例201化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.30-8.36(m，4H)，8.17(s，1H)，7.93-7.96(m，3H)，7.85(s，1H)，7.79-7.81(m，3H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，7.12(t，J＝5.6Hz，1H)，6.97(t，J＝5.6Hz，1H)，6.59-6.60(m，1H)，4.93(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，3.57(q，J＝6.0Hz，2H)，2.65-2.89(m，3H)，2.43-2.46(m，2H)，1.98-2.11(m，3H)。
实施例202：N-[5-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-5-氧亚基戊基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000992
实施例202化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.29-8.34(m，5H)，7.91(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72-7.77(m，4H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.25-7.26(m，1H)，6.83(t，J＝5.6Hz，1H)，6.64(t，J＝5.6Hz，1H)，6.58-6.60(m，1H)，4.92(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，3.50(q，J＝6.0Hz，2H)，2.64-2.91(m，3H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06-2.12(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)。
实施例203：N-[6-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-6-氧亚基己基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580000993
实施例203化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.31-8.37(m，4H)，7.97(s，1H)，7.90-7.93(m，3H)，7.85(s，1H)，7.73-7.79(m，4H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，6.60-6.61(m，1H)，6.51(t，J＝5.6Hz，1H)，6.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.94(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，3.49-3.54(m，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.10-2.14(m，1H)，1.66-1.82(m，6H)。
实施例204：N-[7-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-7-氧亚基庚基]-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580001001
实施例204化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.30-8.37(m，4H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77-7.80(m，4H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，6.60-6.61(m，1H)，6.40(t，J＝6.0Hz，1H)，6.31(t，J＝6.0Hz，1H)，4.94(dd，J＝12.4Hz，5.6Hz，1H)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H)，3.46(q，J＝6.4Hz，2H)，2.66-2.90(m，3H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.09-2.15(m，1H)，1.61-1.76(m，4H)，1.38-1.46(m，4H)。
实施例205：N-(3-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-3-氧亚基丙基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580001002
实施例205化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.22(s，1H)，8.86(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，2H)，8.29(d，J＝8.8Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.88-7.95(m，4H)，7.80-7.83(m，3H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.08-7.11(m，1H)，6.59(s，1H)，4.98(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，3.88(q，J＝6.0Hz，2H)，2.70-2.95(m，5H)，2.10-2.16(m，1H)。
实施例206：N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧亚基丁基)-4-[6-(呋喃-2-基)-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯甲酰胺
Figure BSA0000287581580001003
实施例206化合物的合成方法同实施例116的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.83(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，2H)，8.32(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(s，2H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.96(m，3H)，7.84(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，6.72(t，J＝6.0Hz，1H)，6.60-6.62(m，1H)，4.91(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.64-3.71(m，2H)，2.63-2.90(m，3H)，2.50-2.53(m，2H)，1.98-2.13(m，3H)。
实施例207：4-(2-{4-[(2-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基}乙基)氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)吡啶-4-基)苯-1-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001011
实施例207化合物的合成方法同实施例133化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.49(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.85-6.86(m，1H)，5.13(dd，J＝12.8Hz，5.6Hz，1H)，4.17-4.29(m，4H)，2.85-2.95(m，2H)，2.64-2.75(m，1H)，2.06-2.14(m，1H)。
实施例208：N-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001012
步骤1：将化合物208-1(2mL)、化合物208-2(4.56g)和浓盐酸(3.4mL)的冰醋酸溶液(68mL)加热至120℃并反应过夜。反应完毕后，反应液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得化合物208-3(1.68g)。
步骤2：将化合物208-3(166mg)、化合物208-4(322mg)、醋酸铵(1.55g)的冰醋酸/醋酸酐(4mL/0.4mL)溶液加热至100℃并反应过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)，获得化合物208-5(250mg).
步骤3：向化合物208-5(50mg)、化合物208-6(40mg)、HOBt(29mg)、三乙胺(0.1mL)的DMF(1.5mL)溶液中，加入EDCI(41mg)。反应液于80℃反应过夜直至反应完毕。反应液加水(15mL)稀释并乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，并减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(二氯甲醇∶甲醇＝10∶1)，得到实施例208化合物(27mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，9.49(t，J＝6.0Hz，1H)，8.33(s，4H)，8.15-8.17(m，2H)，7.88(s，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.61(s，1H)，7.25(d，J＝3.2Hz，1H)，6.58(dd，J＝3.6Hz，1.6Hz，1H)，4.99-5.03(m，1H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)，2.70-2.80(m，3H)，2.08-2.14(m，1H)。
实施例209：N-[8-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-8-氧亚基辛基]-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001021
以化合物152-1为原料，依次通过通用合成方法A、方法F、方法A制备获得实施例209化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.16(s，1H)，7.74-7.80(m，3H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.23(s，1H)，7.18-7.21(m，2H)，6.33(t，J＝6.0Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.27(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.60-1.72(m，4H)，1.32-1.44(m，6H)。
实施例210：7-(氯二氟甲基)-N-[8-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-8-氧亚基辛基]-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001022
实施例210化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.53(s，1H)，7.72-7.76(m，3H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，6.60(t，J＝5.2Hz，1H)，4.94(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，3.45(q，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.88(m，3H)，2.25(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.13(m，1H)，1.56-1.70(m，4H)，1.26-1.42(m，6H)。
实施例211：N-[10-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-10-氧亚基癸基]-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001023
实施例211化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.60(s，1H)，7.71-7.75(m，3H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.15-7.17(m，1H)，6.58(t，J＝6.0Hz，1H)，4.94(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，4.53(d，J＝6.4Hz，2H)，3.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.71-2.88(m，3H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.57-1.68(m，4H)，1.22-1.40(m，10H)。
实施例212：7-(氯二氟甲基)-N-[10-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-10-氧亚基癸基]-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001031
实施例212化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同.1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.57(s，1H)，7.73-7.77(m，3H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.16-7.18(m，1H)，6.52(t，J＝6.0Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.45(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.89(m，3H)，2.25(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.14(m，1H)，1.58-1.69(m，4H)，1.22-1.41(m，10H)。
实施例213：N-[4-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-4-氧亚基丁基]-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001032
实施例213化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.22(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝4.0Hz，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.45(t，J＝6.4Hz，1H)，7.38(t，J＝6.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.18-7.20(m，1H)，4.96(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，3.57(q，J＝6.4Hz，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.38(t，J＝6.8Hz，2H)，2.11-2.16(m，1H)，1.98-2.05(m，2H)。
实施例214：7-(氯二氟甲基)-N-[4-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-4-氧亚基丁基]-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001033
实施例214化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.16(s，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.46(t，J＝6.4Hz，1H)，7.37-7.43(brs，1H)，7.28(s，1H)，7.18-7.20(m，1H)，4.96(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.92(m，3H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.12-2.16(m，1H)，1.99-2.05(m，2H)。
实施例215：N-(10-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-10-氧亚基癸基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001041
实施例215化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.38(s，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.98(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，2.11-2.15(m，1H)，1.62-1.78(m，6H)，1.22-1.44(m，8H)。
实施例216：N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-8-氧亚基辛基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001042
实施例216化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52(s，1H)，8.12-8.14(m，2H)，7.98(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.75-7.77(m，2H)，7.61(d，J＝5.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.17-7.20(m，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.52(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.90(m，3H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.58-1.79(m，6H)，1.36-1.45(m，4H)。
实施例217：7-(氯二氟甲基)-N-(8-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-8-氧亚基辛基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001043
实施例217化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.60(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.52(q，J＝6.8Hz，2H)，2.69-2.90(m，3H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.60-1.78(m，6H)，1.35-1.44(m，4H).
实施例218：N-[6-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-6-氧亚基己基]-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001044
实施例218化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.00(s，1H)，7.75-7.80(m，3H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.18-7.20(m，1H)，6.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，3.50(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.67-1.80(m，6H)。
实施例219：7-(氯二氟甲基)-N-[6-({[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}氨基)-6-氧亚基己基]-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001051
实施例219化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.98(s，1H)，7.75-7.81(m，3H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.18-7.20(m，1H)，6.20(t，J＝5.6Hz，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，3.51(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.91(m，3H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.66-1.81(m，6H).
实施例220：N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧亚基丁基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001052
实施例220化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，10.03(s，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(t，J＝6.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.19-7.21(m，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.67(q，J＝6.4Hz，2H)，2.69-2.91(m，3H)，2.48-2.51(m，2H)，2.04-2.16(m，3H)。
实施例221：7-(氯二氟甲基)-N-(4-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-4-氧亚基丁基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001053
实施例221化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，10.11(s，1H)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03-8.06(m，2H)，7.77-7.79(m，2H)，7.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.19-7.22(m，1H)，4.95(dd，J＝12.4Hz，4.8Hz，1H)，3.65-3.70(m，2H)，2.72-2.92(m，3H)，2.49-2.52(m，2H)，2.04-2.16(m，3H)。
实施例222：2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-5-{4-[2-(呋喃-2-基)-6-(4-硝基苯基)吡啶-4-基]苯基}异吲哚-1，3-二酮
Figure BSA0000287581580001061
步骤1：将化合物222-1(2.7g)、化合物222-2(3g)、醋酸铵(15g)和冰醋酸(4mL)的DMF(40mL)溶液加热至90℃并反应过夜。反应结束后将反应液减压浓缩。残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得化合物222-3(3g)。
步骤2：在氮气保护下，将化合物222-3(420mg)、联硼酸频哪醇酯(380mg)、Pd(dppf)Cl2(73mg)、无水醋酸钾(197mg)的1，4-二氧六环(5mL)溶液加热至100℃并反应过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)，获得化合物222-4(400mg)。
步骤3：在氮气保护下，向化合物222-4(50mg)、化合物222-5(20mg)、X-phos(30mg)、无水醋酸钾(31mg)的1，4-二氧六环/水(2mL/0.5mL)的溶液中加入Pd2(dba)3(15mg)。反应液通过微波加热至130℃并反应0.5h。反应结束后，将反应液减压浓缩。所得残留物通过快速硅胶柱层析进行分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至20∶1)，获得实施例222化合物(23mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.32-8.39(m，4H)，8.17(s，1H)，8.04(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.99-8.01(m，3H)，7.90-7.92(m，3H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61-6.62(m，1H)，5.03(dd，J＝8.4Hz，5.2Hz，1H)，2.72-2.97(m，3H)，2.17-2.22(m，1H)。
实施例223：N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-6-氧亚基己基)-5-(噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001062
实施例223化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.59(s，1H)，8.45(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.34(t，J＝6.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.18-7.20(m，1H)，4.96(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，4.52(q，J＝7.2Hz，2H)，2.70-2.91(m，3H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.69-1.76(m，2H)，1.45-1.53(m，2H).
实施例224：7-(氯二氟甲基)-N-(6-{[2-(2，6-二氧亚基六氢吡啶-3-基)-1，3-二氧亚基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氨基}-6-氧亚基己基)-5-(噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BSA0000287581580001071
实施例224化合物的合成方法同实施例209化合物的合成方法相同。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝4.0Hz，1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.35(t，J＝6.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.17-7.20(m，1H)，4.96(dd，J＝12.4Hz，5.2Hz，1H)，3.53(q，J＝6.8Hz，2H)，3.70-3.91(m，3H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.16(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.46-1.53(m，2H)。
生物测试
1.化合物抑制HL-60细胞增殖的活性测定
人急性早幼粒细胞白血病细胞系HL-60细胞使用RPMI-1640培养基加20％的胎牛血清(FBS，购自Gibco)和1％青霉素/链霉素(P/S，购自Thermo Fisher Scientific)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2。将HL-60细胞以5000个细胞/195μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购自CORNING)中。24小时后将化合物从10mM开始用100％DMSO进行3倍的梯度稀释混匀(共10个浓度)，然后每个浓度取4μL的化合物加入到96μL不含血清的RPMI-1640培养基中进行稀释混匀。稀释后的化合物每个浓度取5μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在细胞培养箱中共孵育3天。之后加入35μL的Cell-Titer
Figure BSA0000287581580001073
(G7571，购自Promega)试剂，摇床混匀5分钟。在BMG CLARIO star上读取化学发光值，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到该化合物对细胞增殖抑制的IC50值(表1.).
表1.化合物抑制HL-60细胞增殖的活性测定
Figure BSA0000287581580001072
Figure BSA0000287581580001081
2.化合物对HL-60细胞MYC蛋白降解活性的检测方法
化合物对人急性早幼粒细胞白血病细胞系HL-60细胞中MYC蛋白表达水平的调控采用Human c-MYC Cell-Based Kits(63ADK053PEH，购自Cisbio)测定。实验方法同试剂盒说明书，具体如下：HL-60细胞使用RPMI-1640培养基加20％的胎牛血清(FBS，购自Gibco)和1％青霉素/链霉素(P/S，购自Thermo Fisher Scientific)进行培养，培养条件为37℃，5％CO2.将HL-60细胞以20000个细胞/57μL/孔的浓度铺于96孔板(#3917，购自CORNING)中。化合物从10mM开始用DMSO进行10倍的梯度稀释混匀(共5个浓度)，然后每个浓度取2μL的化合物加入到98μL不含血清的RPMI-1640培养基中进行稀释混匀。稀释后的化合物每个浓度取3μL加入铺好的细胞悬液中，将化合物与细胞在培养箱中共孵育4小时.之后向细胞悬液中直接加入20μL 4×lysis buffer(终浓度为1×)，将96孔板置于震荡仪室温振荡30min.从96孔板转移10μL细胞裂解液到白色384孔板(6007290，购自Perkin Elmer)中，同时加入10μL稀释的Cryptate-antibody和d2-antibody。室温孵育3h后，使用Envision酶标仪读取665nm和620nm的荧光信号。数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到化合物对MYC蛋白表达调控的IC50值(表2)。
表2.化合物对HL-60中MYC降解IC50
实施例 <![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]> 实施例 <![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]> 实施例 <![CDATA[IC<sub>50</sub>(nM)]]>
实施例84 344 实施例168 751 实施例209 191
实施例89 425 实施例169 980 实施例210 88.8
实施例90 1538 实施例172 67.6 实施例211 64.7
实施例92 1382 实施例173 142 实施例212 25.1
实施例104 1455 实施例174 428 实施例215 97.8
实施例119 1492 实施例177 99.5 实施例216 126
实施例120 1076 实施例178 317 实施例217 192
实施例144 12.9 实施例179 1087 实施例223 861
实施例153 317 实施例183 67.7 实施例224 838
实施例161 161 实施例197 529  

Claims (12)

1.式(I)化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，
Figure FSA0000287581570000011
其中，
X为CR8R9或者(C＝O)，
R8和R9各自独立地选自卤素、-CF3、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OC1-6烷基和-NHC1-6烷基，
L1为-O-CH2CH2-，其中C2H2可任选地被卤素、CF3或者C1-6烷基取代，
L2、L3、L4和L5各自独立地选自键、-(O-CH2CH2)1-8-、-(CH2)1-12-、-(CH2)1-4-、-NR10-CH2CH2-、-NR10-CH2CH2-NR10-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-CR12＝CR12-、-CO-CR12＝CR12-、-C≡C-、-CO-C≡C-、
Figure FSA0000287581570000012
-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-(CO)-、-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-CH2-、-CH2-(CO)-NR10-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-O-(CO)-NR10-、-O-CH2-(CO)-NR10-、-NR10-(CO)-NR10-、-NR10-CH2-(CO)-NR10-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、3-12元杂环、-(5-12元亚杂芳基)-(CO)-、-(3-12元碳环)-(CO)-、-(3-12元杂环)-(CO)-、-(C6H4)-(CO)-、-(C6H4)-(CO)-NR10-、-CH2-(C6H4)-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-(C6H4)-、-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-、-CH2-(C6H4)-CH2-、-(C6H4)-NR10-、-NR10-(C6H4)-NR10-、-(C6H4)-O-和-O-(C6H4)-O-，其中C6H4为亚苯基，C2H2、C6H4、亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、CF3或者C1-6烷基取代，L2、L3、L4和L5的基团选择不包括化学上不成立的情况，
Ar为能够结合靶蛋白的小分子配体，优选能够与c-Myc或GSPT1靶向结合的小分子配体，
R10各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素取代，
R12各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R2选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OR13、-NR13R14、-(CO)-R15、-(CO)-NR13R14、-NH-(CO)-R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2NR13R14、或者-NR14S(O)2R15，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R3取代，
R13各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R3取代，
R14各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素取代，
R15各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R3取代，
R3选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-NHC1-6烷基、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NHC1-6烷基、或者-NHC1-6烷基S(O)2C1-6烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OC1-6烷基、-NHC1-6烷基、-(CO)-C1-6烷基、-(CO)-NHC1-6烷基、-NH-(CO)-C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2NHC1-6烷基、或者-NHC1-6烷基S(O)2C1-6烷基取代，
q为0、1、2、3、4、5、6、7、或8。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中L2、L3、L4和L5各自独立地选自键、-(CH2)1-4-、-NR10-CH2CH2-、-NR10-CH2CH2-NR10-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-CR12＝CR12-、-CO-CR12＝CR12-、-C≡C-、-CO-C≡C-、
Figure FSA0000287581570000021
Figure FSA0000287581570000022
-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-(CO)-、-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-CH2-、-CH2-(CO)-NR10-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-O-(CO)-NR10-、-O-CH2-(CO)-NR10-、-NR10-(CO)-NR10-、-NR10-CH2-(CO)-NR10-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、3-12元杂环、-(C6H4)-(CO)-NR10-、-CH2-(C6H4)-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-(C6H4)-、-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-、-(C6H4)-CH2-(CO)-NR10-CH2-(C6H4)-、-(C6H4)-CH2-、-CH2-(C6H4)-CH2-、-(C6H4)-NR10-、-NR10-(C6H4)-NR10-、-(C6H4)-O-和-O-(C6H4)-O-，其中C6H4为亚苯基，C2H2、C6H4、亚芳基、亚杂芳基、碳环和杂环可任选地被卤素、CF3或者C1-6烷基取代，L2、L3、L4和L5的基团选择不包括化学上不成立的情况，
R10和R12如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中Ar为6-10元芳基或者5-12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被1-4个R1取代，
R1各自独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NO2、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OR11、-NR10R11、-(CO)-R12、-(CO)-NR10R11、-NR11-(CO)-R12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)2NR10R11、或者-NR10S(O)2R12，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R10各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素取代，
R11各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R12各自独立地选自-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被R2取代，
R2如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地选自卤素、-CF3、-C1-6烷基和3-12元环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中X为CH2或者(C＝O)。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中L1为-O-CH2CH2-。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中q为0、1、2、3、或者4。
8.根据权利要求1所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，其中L2、L3、L4和L5各自独立地选自键、-(CH2)1-4-、-NR10-CH2CH2-、-NR10-CH2CH2-NR10-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2-O-、-C≡C-、-CO-C≡C-、-O-、-S-、-NR10-、-(CO)-、-(CO)-NR10-、-O-(CO)-NR10-、-NR10-(CO)-NR10-、-NR10-CH2-(CO)-NR10-、-C(O)O-、6-10元亚芳基、5-12元亚杂芳基、3-12元碳环、3-12元杂环、-(C6H4)-(CO)-NR10-、-(CO)-NR10-(C6H4)-、-(C6H4)-NR10-、-NR10-(C6H4)-NR10-、-(C6H4)-O-和-O-(C6H4)-O-，其中R10如权利要求1所定义。
9.一种双功能小分子PROTACs的中间体，其具有式(II)所示的结构：
Figure FSA0000287581570000031
各取代基团定义同权利要求1。
10.以下化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，
Figure FSA0000287581570000032
Figure FSA0000287581570000041
Figure FSA0000287581570000051
Figure FSA0000287581570000061
Figure FSA0000287581570000071
Figure FSA0000287581570000081
Figure FSA0000287581570000091
Figure FSA0000287581570000101
Figure FSA0000287581570000111
Figure FSA0000287581570000121
Figure FSA0000287581570000131
Figure FSA0000287581570000141
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8，10中任一项所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐，并任选地包含药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求1-8，10中任一项所述的化合物、或其前药、溶剂化物、多晶型物、异构体、酯、氘代化合物或上述任一种的药学上可接受的盐、或者根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗与细胞增殖异常相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述与细胞增殖异常相关的疾病为急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胶质瘤、甲状腺癌、肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、尿路上皮癌、***癌、睾丸癌、乳腺癌、***、子宫内膜癌、卵巢癌、黑色素瘤、或者多发性骨髓瘤。
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