CN116003344B

CN116003344B - 利用二氧化碳与邻氨基硫化物制备农药草除灵乙酯的方法及其产物

Info

Publication number: CN116003344B
Application number: CN202210664277.9A
Authority: CN
Inventors: 解瑞俊; 竺宁; 王阳; 曹志浩; 洪海龙
Original assignee: Inner Mongolia University of Technology
Current assignee: Inner Mongolia University of Technology
Priority date: 2022-06-14
Filing date: 2022-06-14
Publication date: 2024-04-12
Anticipated expiration: 2042-06-14
Also published as: CN116003344A

Abstract

本发明提供一种利用二氧化碳与邻氨基硫化物制备农药草除灵乙酯的方法及其产物，制备草除灵乙酯的方法，包括：(1)在有机碱和H₂S存在下，将邻氨基硫化物与CO₂反应，得到4‑氯苯并噻唑酮；所述邻氨基硫化物为和/或(2)将4‑氯苯并噻唑酮与氯醋酸乙酯进行反应，得到含有草除灵乙酯的产物。本发明为草除灵乙酯的工业生产提供了一种新路径，本工艺实现了CO₂的化学利用，有利于节能减排，更符合绿色化学的理念。

Description

利用二氧化碳与邻氨基硫化物制备农药草除灵乙酯的方法及其产物

技术领域

本发明涉及除草剂技术领域，尤其涉及一种利用二氧化碳与邻氨基硫化物制备农药草除灵乙酯的方法及其产物。

背景技术

草除灵乙酯是一种油菜田专用的高效、低毒、低残留除草剂。该除草剂对芽后油菜田阔叶草选择性高，芽后使用可以有效防治猪殃殃、繁缕、牛繁缕、豚草、雀舌草等阔叶杂草，它在土壤中降解迅速，对油菜及后茬作物安全性高，如与其他类药物制成混剂，能够扩大杀草谱和应用范围。

目前合成草除灵乙酯的方法多以邻氯苯胺和硫氰酸盐为起始原料，首先合成中间体邻氯苯基硫脲，再经2-氨基-4-氯苯并噻唑和2-羟基-4-氯苯并噻唑，最后与氯乙酸乙酯作用合成草除灵乙酯，关于中间体2-氨基-4-氯苯并噻唑和2-羟基-4-氯苯并噻唑的合成方法研究较多。以上的合成路线中涉及的中间体过多。

此外，各类工业生产和人类活动排放了大量CO₂，这不仅破坏了自然界的碳循环平衡，也使人类生存环境不断恶化，其有效利用成为实现碳达峰和碳中和所关注的热点，同时CO₂还储量丰富、廉价易得。因此将CO₂清洁高效地转化为具有高附加值的化学品对保护生态环境和促进碳资源有效利用具有重要意义。

因此，如何提供一种合成线路短、反应更温和草除灵乙酯的制备方法，是目前需要解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种利用二氧化碳与邻氨基硫化物制备农药草除灵乙酯的方法及其产物，本发明以邻氨基硫化物为初始原料，先与二氧化碳反应制得4-氯苯并噻唑，然后与氯乙酸乙酯反应制备草除灵乙酯的方法，该方法合成路线简短、反应条件温和、产物收率高。

本发明的第一个方面是提供一种草除灵乙酯的制备方法，包括：

(1)在有机碱和H₂S存在下，将邻氨基硫化物与CO₂反应，得到4-氯苯并噻唑酮；

所述邻氨基硫化物为

(2)将4-氯苯并噻唑酮与氯醋酸乙酯进行反应，得到含有草除灵乙酯的产物。

根据本发明，步骤(1)中所述反应在溶剂中或者无溶剂的情况下进行

当步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，所述溶剂的选择范围较宽，在本发明一种优选的实施方式中，所述溶剂选自NMP、1,4二氧六环、DMSO、甲苯、DMF中的至少一种；优选为NMP、DMF、甲苯中的至少一种。

步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，相对于1mmol的邻氨基硫化物，所述溶剂的用量的选择范围较宽，包括但不限于为1.5-4.0mL。

步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，所述反应的条件可以在较宽的范围内选择，在本发明一种优选的实施方式中，所述反应的条件包括：

温度为0-100℃，优选25-70℃，更优选为40-60℃，和/或，反应时间为3h以上；优选为12-24h，和/或，反应压力为1-5Mpa，优选为2-5Mpa。

根据本发明，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比可以在较宽的范围内选择，在本发明一种优选的实施方式中，所述邻氨基硫化物以苯基的摩尔量计：步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比为1：(0.1-3.0)：(0.1-4.0)；优选为1：(0.2-1.0)：(0.5-2.0)，

根据本发明，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比可以在较宽的范围内选择，在本发明另一种优选的实施方式中，所述邻氨基硫化物以苯基的摩尔量计：步骤(1)中所述反应在无溶剂的超临界二氧化碳条件下进行时，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比为1：(0.2-3)：(3-8)；优选为1：(0.4-1.0)：(3-5)。

根据本发明，步骤(1)中所述反应在无溶剂的情况下进行时，优选所述反应的温度和压力条件处于CO₂的超临界压力和温度范围；更优选地，

步骤(1)中所述反应在无溶剂的超临界二氧化碳条件下进行时，所述反应的条件包括：温度为31.1-100℃，优选为35-70℃，更优选为40-60℃，和/或，反应时间为5h以上，优选为18-30h；优选为24-30h，和/或，反应压力为9-16Mpa，优选为9-10Mpa。

根据本发明，本发明需要在有机碱的存在下进行，有机碱可以在较宽的范围内选择，在本发明一种优选的实施方式中，所述有机碱为DBU、DBN、TMG、Et₃N、MTBD、TBD；优选地，所述有机碱为DBU、TMG、DBN、TBD中的至少一种。

在本发明一种优选的实施方式中，步骤(1)还包括在反应之后，对所得的产物进行后处理的步骤。

对于后处理的步骤，可以采用本领域的常规的处理方式，优选地，所述后处理包括以下一种或多种工序的组合：萃取、洗涤、干燥、柱层析。

根据本发明，步骤(2)中的反应条件可以在较宽的范围内选择，在本发明一种优选的实施方式中，步骤(2)中的反应在碱金属盐和/或碱土金属盐的存在下进行；优选地，步骤(2)中的所述反应在K₂CO₃、MgSO₄中的至少一种的存在下进行。

对于碱金属盐和/或碱土金属盐的用量配比，选择范围较宽，包括但不限于本发明后文的实施例中的配比。

根据本发明，步骤(2)中所述反应的条件可以在较宽的范围内选择，在本发明一种优选的实施方式中，步骤(2)中所述反应的条件包括：

温度为30-90℃，优选为50-70℃，和/或，反应时间为3-12h；优选为3-4h；和/或，步骤(2)中的所述反应在K₂CO₃和MgSO₄的存在下进行。

在本发明一种更加优选的实施方式中，4-氯苯并噻唑酮、氯醋酸乙酯和K₂CO₃的摩尔比为1：(1.05-1.2)：(0.1-2.0)，优选为1：(1.1-1.2)：(0.1-0.25)。

在本发明一种优选的实施方式中，步骤(2)中还包括在反应之后，对所得的产物进行后处理的步骤，优选地，所述后处理包括以下一种或多种工序的组合：萃取、浓缩、重结晶。

本发明的第二个方面是提供一种根据第一个方面所述的制备方法制备得到的产物。

根据上述技术方案，本发明所提供的利用邻氨基硫化物与氯乙酸乙酯制备草除灵乙酯的方法，该方法合成路线简短、反应条件温和、产物收率高，为草除灵乙酯的工业生产提供了一种新路径，本工艺实现了CO₂的化学利用，有利于节能减排，更符合绿色化学的理念。

附图说明

图1是本发明利用邻氨基硫化物作初始原料与氯乙酸乙酯制备草除灵乙酯的方法的流程示意图。

图2是本发明实施例1制得的4-氯苯并噻唑酮的核磁共振氢谱图。

图3是本发明实施例1制得的4-氯苯并噻唑酮的核磁共振碳谱图。

图4是本发明实施例1制得的草除灵乙酯的核磁共振氢谱图。

图5是本发明实施例1制得的草除灵乙酯的核磁共振碳谱图。

图6是本发明实施例1制得的草除灵乙酯的单晶结构图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式进行描述。

以下实施例中，若无特殊说明，所用原料和设备均为常规市售品；所用设备均为本领域的常规设备。

以下实施例中，产率的计算公式为：

以下实施例中所得的草除灵乙酯纯品的纯度均大于99％，其中，草除灵乙酯的纯度通过液相色谱方法检测。

实施例1：

(1)制备4-氯苯并噻唑酮：

称取0.5mmol二硫化物(见反应式)、0.5mmol DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)及2mL溶剂NMP(N-甲基吡咯烷酮)依次加入反应釜中，充入1mmol H₂S，充入CO₂至压力为3MPa，在50℃下反应12小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，将有机相减压除去溶剂得粗产物。粗产物柱层析分离(200-300目硅胶，二氯乙烷和乙酸乙酯作洗脱剂)得到4-氯苯并噻唑酮，产率92％。

(2)制备草除灵乙酯：

称取20mmol 4-氯苯并噻唑酮投入Schlenk管并加入20mL DMF。待固体完全溶解后，再加入2mmol K₂CO₃和5mmol无水MgSO₄，搅拌30分钟。将24mmol氯乙酸乙酯加入反应液，60℃下反应4h，之后用1mol/L盐酸溶液缓慢调至中性，过滤得草除灵乙酯粗品，用二氯甲烷和石油醚重结晶，得到草除灵乙酯纯品，纯度为99％，产率90.7％。反应式如下：

采用高效液相色谱质谱联用仪和Agilent Technologies 500MHZ核磁共振仪分别测定实施例1制备的4-氯苯并噻唑酮和草除灵乙酯的质谱与核磁共振谱(见图2～图5)，采用X-射线单晶衍射仪测定了草除灵乙酯的单晶结构(图6)，质谱和核磁数据如下：

4-氯苯并噻唑酮：¹H NMR(500MHz,Chloroform-d,TMS)δ(ppm)9.31(brs,1H),7.31(d,1H,J＝7.9Hz),7.28(dd,1H,J₁＝8.2Hz,J₂＝1.0Hz),7.11(t,J＝8.0Hz,1H).¹³C NMR(Chloroform-d,125MHz):δ(ppm)170.64,132.86,126.31,124.90,123.79,120.91,116.57.m.p.:203-205℃.

草除灵乙酯：¹H NMR(500MHz,CDCl₃,TMS):δ(ppm)7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),5.14(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ(ppm)170.13,167.85,132.76,129.02,124.52,123.77,121.43,116.94,61.91,45.91,14.11.LCMS(ESI):m/z calcd for C₃H₆N₂O[M+Na]⁺:294.0,found 271.0.m.p.:78-80℃.

实施例2：

实施例2与实施例1的区别仅在于：制备4-氯苯并噻唑酮过程中反应的溶剂使用的不同；其余则与实施例1相同。

实施例2中使用的溶剂列表见表1：

表1反应使用的不同溶剂

实施例3：

实施例3与实施例1的区别仅在于：制备4-氯苯并噻唑酮过程中反应的温度和时间不同；其余则与实施例1相同。

实施例3中反应的温度和时间列表见表2：

表2反应的温度和时间

温度(℃)	时间(h)	4-氯苯并噻唑酮产率(％)
			25	12	87
40	12	88
			50	24	97
60	12	88.4
			70	12	86.3
50	18	94

实施例4：

实施例4与实施例1的区别仅在于：制备4-氯苯并噻唑酮过程中有机碱的选择不同；其余则与实施例1相同，见表3。

表3反应使用的有机碱

有机碱	4-氯苯并噻唑酮产率(％)
		DBN	90
Et₃N	75
		TMG	89
MTBD	81
		TBD	85

实施例5：

实施例5与实施例1的区别仅在于：制备4-氯苯并噻唑酮过程中邻氨基硫化物:DBU:H₂S摩尔比不同；其余则与实施例1相同。

实施例5中邻氨基硫化物(摩尔量以苯环计)、DBU与H₂S摩尔比见表4：

表4邻氨基硫化物与DBU及H₂S摩尔比对反应产率的影响

邻氨基硫化物:DBU:H₂S(摩尔比)	4-氯苯并噻唑酮产率(％)
		1:0.5:0.5	77.3
1:0.5:0.75	88.5
		1:0.5:1.5	86.2
1:0.5:2	80.4
		1:0.25:1	76.5
1:1:1	86.6
		1:1:1.5	89.9

实施例6：

实施例6与实施例1的区别仅在于：制备4-氯苯并噻唑酮过程中二氧化碳的压力不同；其余则与实施例1相同。结果见表5。

表5二氧化碳压力对反应产率的影响

CO₂压强(MPa)	4-氯苯并噻唑酮产率(％)
		1	83
0	0
		5	92

实施例7：

实施例7与实施例1的区别在于：制备4-氯苯并噻唑酮的过程中，使用超临界二氧化碳(9MPa)，反应时间30小时，反应温度50℃，无需加入NMP；其余则与实施例1相同。

实施例7中邻氨基硫化物(摩尔量以苯环计)、DBU与H₂S摩尔比见表6：

表6邻氨基硫化物与DBU及H₂S摩尔比对反应产率的影响

邻氨基硫化物:DBU:H₂S(摩尔比)	4-氯苯并噻唑酮产率(％)
		1:0.5:3	84.4
1:0.5:3.5	92.8
		1:0.5:4	90.3
1:0.5:5	87.5
		1:0.4:3.5	81.4
1:0.75:3.5	80.5

对比实施例7与实施例1的过程，超临界CO₂能够替代NMP作为溶剂使用，同时又能够作为羰基化试剂。

实施例8：

实施例8与实施例7的区别在于：制备4-氯苯并噻唑酮的过程中，在保证邻氨基硫化物:DBU:H₂S＝1:0.5:3.5前提下，使用超临界二氧化碳的压力、反应时间和反应温度不同；其余则与实施例7相同。

实施例8中反应温度、CO₂压力及反应时间等见表7：

表7反应温度、CO₂压力及反应时间对反应产率的影响

实施例9：

实施例9与实施例1的区别仅在于：制备草除灵乙酯过程中反应的温度和时间不同；其余则与实施例1相同。

实施例9中反应的温度和时间列表见表8：

表8反应的温度和时间

温度(℃)	时间(h)	草除灵乙酯产率(％)
			50	4	82.6
70	3	85.4
			80	5	80.6

实施例10：

实施例10与实施例1的区别仅在于：制备草除灵乙酯过程中4-氯苯并噻唑：氯乙酸乙酯：K₂CO₃的摩尔用量比不同；其余则与实施例1相同。

不同摩尔用量比的产率数据见表9；

表9不同摩尔用量比的产率

摩尔用量比	草除灵乙酯产率/％
		1:1.05:0.25	85.0
1:1.1:0.25	88.2
		1:1.2:0.25	93.6

在不冲突的情况下，本文中上述实施例及实施例中的特征可以相互结合。

实施例11：

称取1mmol 2-氨基-3-氯苯硫酚、0.5mmol DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)及2mL溶剂NMP(N-甲基吡咯烷酮)依次加入反应釜中，充入1mmol H₂S，充入CO₂至压力为3MPa，在50℃下反应12小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，将有机相减压除去溶剂得粗产物。粗产物柱层析分离(200-300目硅胶，二氯乙烷和乙酸乙酯作洗脱剂)得到4-氯苯并噻唑酮，产率90％。

对比例1

按照实施例1的方法制备4-氯苯并噻唑酮，不同的是，不添加任何有机碱时。经验证，不能得到4-氯苯并噻唑酮。

对比例2

按照实施例1的方法制备4-氯苯并噻唑酮，不同的是，不加H₂S得不到4-氯苯并噻唑酮。

对比例3

按照实施例1的方法制备4-氯苯并噻唑酮，不同的是，将H₂S替换为等摩尔量的Na₂S时，4-氯苯并噻唑酮的收率仅为15％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

本说明书提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全都通过引用并入本文。除非另有定义，本说明书所用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员常规理解的含义。在有冲突的情况下，以本说明书的定义为准。

当本说明书以词头“本领域技术人员公知”、“现有技术”或其类似用语来导出材料、物质、方法、步骤、装置或部件等时，该词头导出的对象涵盖本申请提出时本领域常规使用的那些，但也包括目前还不常用，却将变成本领域公认为适用于类似目的的那些。

在本申请文件中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在下文中，各个技术方案之间原则上可以相互组合而得到新的技术方案，这也应被视为在本文中具体公开。

在本说明书的上下文中，除了明确说明的内容之外，未提到的任何事宜或事项均直接适用本领域已知的那些而无需进行任何改变。

而且，本文描述的任何实施方式均可以与本文描述的一种或多种其他实施方式自由结合，由此而形成的技术方案或技术思想均视为本发明原始公开或原始记载的一部分，而不应被视为是本文未曾披露或预期过的新内容，除非本领域技术人员认为该结合是明显不合理的。

Claims

1.一种草除灵乙酯的制备方法，包括：

(1)在有机碱和H₂S存在下，将邻氨基硫化物与CO₂反应，得到4-氯苯并噻唑酮；所述有机碱为DBU、DBN、TMG、Et₃N、MTBD、TBD；

所述邻氨基硫化物为和/或/>

(2)将4-氯苯并噻唑酮与氯乙酸乙酯进行反应，得到含有草除灵乙酯的产物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在溶剂中或者无溶剂的情况下进行。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，所述溶剂选自NMP、1,4二氧六环、DMSO、甲苯、DMF中的至少一种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，所述溶剂选自NMP、DMF、甲苯中的至少一种。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，所述反应的条件包括：

温度为0-100℃，和/或，反应时间为3h以上，和/或，反应压力为1-5Mpa。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

温度为25-70℃，和/或，反应时间为12-24h，和/或，反应压力为2-5Mpa。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：

温度为40-60℃。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

所述邻氨基硫化物以苯基的摩尔量计：

步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比为1：(0.1-3.0)：(0.1-4.0)。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在溶剂存在下进行时，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比为1：(0.2-1.0)：(0.5-2.0)。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在无溶剂的超临界二氧化碳条件下进行时，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比为1：(0.2-3)：(3-8)。

11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在无溶剂的超临界二氧化碳条件下进行时，邻氨基硫化物、有机碱和硫化氢的摩尔比为1：(0.4-1.0)：(3-5)。

12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在无溶剂的情况下进行时，所述反应的温度和压力条件处于CO₂的超临界压力和温度范围。

13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在无溶剂的超临界二氧化碳条件下进行时，所述反应的条件包括：温度为31.1-100℃，和/或，反应时间为5h以上和/或，反应压力为9-16Mpa。

14.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在无溶剂的超临界二氧化碳条件下进行时，所述反应的条件包括：温度为35-70℃，和/或，反应时间为18-30h和/或，反应压力为9-10Mpa。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述反应在无溶剂的超临界二氧化碳条件下进行时，所述反应的条件包括：温度为40-60℃，和/或，反应时间为24-30h。

16.根据权利要求1-15之一所述的制备方法，其特征在于：

所述有机碱为DBU、TMG、DBN、TBD中的至少一种。

17.根据权利要求1-15之一所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)还包括在反应之后，对所得的产物进行后处理的步骤。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：

所述后处理包括以下一种或多种工序的组合：萃取、洗涤、干燥、柱层析。

19.根据权利要求1-15之一所述的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中的反应在碱金属盐和/或碱土金属盐的存在下进行。

20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中的所述反应在K₂CO₃、MgSO₄中的至少一种的存在下进行。

21.根据权利要求1-15之一所述的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述反应的条件包括：

温度为30-90℃，和/或，反应时间为3-12h；和/或，

步骤(2)中的所述反应在K₂CO₃和MgSO₄的存在下进行。

22.根据权利要求1-15之一所述的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述反应的条件包括：

温度为50-70℃，和/或，反应时间为3-4h；和/或，

步骤(2)中的所述反应在K₂CO₃和MgSO₄的存在下进行，4-氯苯并噻唑酮、氯醋酸乙酯和K₂CO₃的摩尔比为1：(1.05-1.2)：(0.1-2.0)。

23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于：

4-氯苯并噻唑酮、氯醋酸乙酯和K₂CO₃的摩尔比为1：(1.1-1.2)：(0.1-0.25)。

24.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中还包括在反应之后，对所得的产物进行后处理的步骤。

25.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中还包括在反应之后，对所得的产物进行后处理的步骤，所述后处理包括以下一种或多种工序的组合：萃取、浓缩、重结晶。