CN115985497B - 基于血小板/脾脏长径比值的预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的*** - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种基于血小板/脾脏长径比值的用于预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的***1或***2；所述预后是指患者确诊原发性肝癌后1年生存概率和/或3年生存概率；所述***1或***2包括数据收集模块和计算1年生存概率和/或3年生存概率的模块，其中***1的计算模块基于建立的可视化Nomogram1模型，***2的计算模块基于建立的可视化Nomogram2模型，分别对显著影响患者生存的独立因素进行赋分并计算总得分。在两种模型中，血小板/脾脏长径比值≥909得分均为0，血小板/脾脏长径比值＜909得分均为100。本发明构建的预测模型优于经典预测模型。
Description
技术领域
本发明属于医学领域，具体涉及一种主要基于血小板/脾脏长径比值的预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的***。
背景技术
根据最新的2021年全球癌症统计，原发性肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)的死亡率居全球癌症的第四位。每年全球HCC的新增病例约90.6万人，而死亡病例数约有80.3万人。而我国HCC的死亡人数占到全球死亡总数的一半(Torre LA,等.Global cancerstatistics[J],2012.CA Cancer J Clin.2015,65(2):87-108)。手术虽然是治疗HCC的有效手段，但是相当大一部分患者在发现时已经丧失了手术机会，只能采用非手术治疗。预测非手术HCC患者的预后并对其进行风险分级，早期干预患者的治疗是提高非手术HCC患者生存的有效策略。当前HCC患者的预后预测模型主要包括Okuda、TNM、BCLC、Child和CLIP等。这些预后模型的预测指标主要集中在肿瘤负荷、肝脏功能和生活状态等。同时，这些经典模型构建时间较早，模型包含的预测因素较为单一，对某些特定人群的预测效果不详(周冬冬,等.常见肝癌预后预测模型的分析与比较[J].中国肿瘤临床,2020,47(24):1281-1286.)。所以有必要应用新方法筛选出较为全面的预后预测因素，并构建简单可视化的预后预测模型。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种主要基于血小板/脾脏长径比值的预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的***。本发明的***在预测患者3年生存率的准确性上优于现有的模型和***，从而为临床治疗手段和策略的选择提供依据和支持。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种主要基于血小板/脾脏长径比值的用于预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的***1；所述预后是指患者确诊原发性肝癌后1年生存概率和/或3年生存概率；所述***1包括：
数据收集模块：用于获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤个数、最大肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据；
计算1年生存概率和/或3年生存概率的模块：利用已经建立的预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram1模型，对所述血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的生存概率；所述可视化Nomogram1模型中，血小板/脾脏长径比值≥909得分为0，血小板/脾脏长径比值＜909得分为100；服用养阴扶正解毒方治疗超过3个月得分为0，未服用养阴扶正解毒方或者服用时间小于3个月得分为74.48659；无腹水得分为0，有腹水得分为21.03655；无门脉癌栓得分为0，有门脉癌栓得分为31.95534；肝内肿瘤单发得分为0，肝内肿瘤多发得分为20.74318；最大肿瘤直径＜5cm得分为0，最大肿瘤直径≥5cm得分为30.84085红细胞计数≥4×1012/L得分为0，红细胞计数＜4×1012/L得分为27.52993；总胆红素水平＜18.8μmol/L得分为0，总胆红素水平≥18.8μmol/L得分为14.72212；γ-谷氨酰转肽酶水平＜60U/L得分为0，γ-谷氨酰转肽酶水平≥60U/L得分为27.02208；碱性磷酸酶水平≤125U/L得分为0，碱性磷酸酶水平＞125U/L得分为35.13728；胆碱酯酶水平≤4000U/L得分为0，胆碱酯酶水平＞4000U/L得分为6.416764.
本发明还有一个目的在于提供另一种主要基于血小板/脾脏长径比值的用于预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的***2；所述预后是指患者确诊原发性肝癌后1年生存概率和/或3年生存概率；所述***2包括：
数据收集模块：用于获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据；
计算1年生存概率和/或3年生存概率的模块：利用已经建立的预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram2模型，对所述血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的生存概率；所述可视化Nomogram2模型中，血小板/脾脏长径比值≥909得分为0，血小板/脾脏长径比值＜909得分为100；服用养阴扶正解毒方治疗超过3个月得分为0，未服用养阴扶正解毒方或者服用时间小于3个月得分为65.86856；无门脉癌栓得分为0，有门脉癌栓得分为24.62139；肝内肿瘤单发得分为0，肝内肿瘤多发得分为20.62641；最大肿瘤直径＜5cm得分为0，最大肿瘤直径≥5cm得分为27.08241；碱性磷酸酶水平≤125U/L得分为0，碱性磷酸酶水平＞125U/L得分为38.25946；肌酐水平≤111μmol/L得分为0，肌酐水平＞111μmol/L得分为22.78374；乳酸脱氢酶水平≤250U/L得分为0，乳酸脱氢酶水平＞250U/L得分为36.49597；γ-谷氨酰转肽酶水平＜60U/L得分为0，γ-谷氨酰转肽酶水平≥60U/L得分为18.90881。
优选地，所述养阴扶正解毒方的原料组成为：
沙参15重量份，麦冬15重量份，生黄芪20重量份，柴胡9重量份，苦参9重量份，徐长卿12重量份，白术9重量份和白花蛇舌草20重量份。
本发明还提供一种预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的方法；所述预后是指患者确诊原发性肝癌后1年生存概率和/或3年生存概率；所述方法基于上述***1或***2，包括如下步骤：
S-1.数据采集步骤
获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据，或者获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据；
S-2.数据输入步骤
将步骤S-1采集的所述数据输入所述数据收集模块；
S-3.1年生存概率和/或3年生存概率计算步骤
利用已经建立的所述预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram1模型，为所述血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的1年生存概率和/或3年生存概率；
或者，
利用已经建立的所述预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram2模型，为血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的1年生存概率和/或3年生存概率。
本发明建立的主要基于血小板/脾脏长径比值的用于预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的两种***，准确度均高于Child、BCLC、ALBI、TNM、CLIP和Okuda等传统预测模型，显示出良好的预测效能；其中，***1更优于***2。两者都可以为临床提供简便快捷的决策工具。
附图说明
以下结合附图，对本发明作进一步的说明。
图1示出的是本发明建立的Nomogram模型的可视化图；其中：
A：Nomogram1模型的可视化图；
B：Nomogram2模型的可视化图。
图2示出的是本发明建立的Nomogram模型和经典预测模型的ROC曲线，其中：
A：本发明建立的Nomogram模型和经典预测模型在建模队列中的ROC曲线；
B：本发明建立的Nomogram模型和经典预测模型在验证队列中的ROC曲线。
A图和B图中，1-Nomogram1；2-Nomogram2；3-CLIP；4-BCLC；5-Okuda；6-Child；7-TNM；8-ALBI。
图3示出的是本发明建立的Nomogram模型的3年总生存率的校准曲线；其中：x轴为nomogram实际生存预测模型，y轴为Kaplan-Meier法计算的生存预测模型。
A：Nomogram1在建模队列的校准曲线；
B：Nomogram1在验证队列的校准曲线；
C：Nomogram2在建模队列的校准曲线；
D：Nomogram2在验证队列的校准曲线；
图4示出的是本发明建立的Nomogram模型的决策曲线；其中：
A：Nomogram1的决策曲线；
B：Nomogram2的决策曲线；
图中：1-Nomogram1；2-Nomogram2；3-All(全部获益)；4-None(没有获益)。
图5示出的是本发明建立的Nomogram1模型对低危、中危、高危三组患者都有良好的区分效果。其中：
A：Nomogram1在建模队列中3年总生存的高中低风险分层；
B：Nomogram1在验证队列中3年总生存的高中低风险分层；
图中，1-低风险组，2-中风险组，3-高风险组。
图6示出的是研究例1所建立的决策树示意图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
术语缩写：
AFP(α-fetoprotein)：甲胎蛋白；
ALB(serum albumin)：血清白蛋白；
ALP(Alkaline Phosphatase)：碱性磷酸酶；
ALT(alanine aminotransferase)：丙氨酸转氨酶；
AST(aspartate aminotransferase)：天冬氨酸转氨酶；
AUC(area under curve)：曲线下面积；
BCLC(Barcelona clinic liver cancer)：巴塞罗那肝癌临床分期***；
CA-199(Carbohydrate antigen199)：糖类抗原199；
CEA(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原；
CHE(cholinesterase)：胆碱酯酶；
CI(confidence interval)：置信区间；
CIC(clinical impact curve)：临床影响曲线；
Cr(creatinine)：肌酐；
CRP(C-reactive protein):C反应蛋白；
DCA(decision curve analysis)：决策曲线分析；
γ-GGT(γ-Glutamy1 transferase)：γ-谷氨酰转肽酶
HCC(Hepatocellular carcinoma)：原发性肝癌；
HCV：丙型肝炎病毒；
HbeAg：乙型肝炎e抗原；
HBsAg：乙型肝炎表面抗原；
HBV-DNA：乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸；
HR(hazard ratio)：风险比；
IDI(Integrated discrimination improvement)：整体鉴别指数
LDH(Lactic acid dehydrogenase)：乳酸脱氢酶；
MRI(magnetic resonance imaging)：磁共振成像；
NPV(Negative predictive value)：阴性预测率；
NRI(net reclassification index)：净重新分类指数
OR(odds ratio)：比值比；
PLT(platelet)：血小板；
PPV(Positive predictive value)：阳性预测率；
PSL(platelet count(PC)/spleen diameter(SD)ratio)：血小板/脾脏长径比值；
PTA(prothrombin time activity)：凝血酶原活动度；
PVTT(Portal vein tumor thrombus)：门脉癌栓；
RBC(red blood cell)：红细胞；
RECIST(Response evaluation critecia in solid tumors)：实体瘤疗效反应的评价标准；
ROC(receiver operating curve)：接受者操作特征曲线；
TCM：养阴扶正解毒方治疗；
TBIL(Total bilirubin)：总胆固醇；
tdROC(time-dependent receiver operating characteristics curve)：时间依赖接收机工作曲线；
WBC(white blood cell)：白细胞。
下面研究例中所用的养阴扶正解毒方，一剂的组成为：
沙参15g，麦冬15g，生黄芪20g，柴胡9g，苦参9g，徐长卿12g，白术9g,白花蛇舌草20g。
上述药味加水煎煮2-3次，煎液合并，每日分三次口服。
研究例1预测非手术治疗HCC患者预后的可视化Nomogram模型的构建1.研究对象
回顾性纳入2012年1月至2017年12月于首都医科大学附属北京地坛医院住院治疗的HCC患者2580例。本研究通过了地坛医院伦理委员会批准。
1.1诊断标准
原发性肝癌西医的诊断标准：根据《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》，要求符合以下条件中的(1)+(2)①两项或(1)+(2)②+(3)三项或具有明确的病理学诊断时，可诊断原发性肝癌：(1)具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染(HBV和/或HCV抗原阳性)的证据；(2)HCC典型影像学特征：同期多排CT扫描和/或动态对比增MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。①如果肝脏占位直径≥2cm，CT或MRI中有一项显示肝脏占位的特征；②如果肝脏占位直径为1-2cm，需要CT和MRI两项都显示肝脏占位的特征，来加强诊断的特异性。(3)血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，且排除其他原因(妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病等)引起的AFP升高。
1.2入组标准
(1)年龄18-75岁，性别不限；
(2)符合上述原发性肝癌西医的诊断标准；
(3)随访时间至少1个月，临床资料完整者。
1.3排除标准
(1)合并心、肺、肾、脑等重要脏器严重疾病伴有功能不全者；
(2)转移性肝癌患者或合并其他肿瘤；
(3)既往行脾脏切除术患者；
(4)行外科手术患者；
(5)入组时口服安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀片等抗肝纤维化药物的患者；
(6)临床资料、相关检查及检验结果不完整者。
1.4治疗
使用中药：符合纳排标准的患者服用养阴扶正解毒方治疗超过3个月。
未使用中药：未使用养阴扶正解毒方或服用时间小于三个月的患者。
2.终点事件
所有的患者定期每三个月进行CT、核磁、超声或者血清AFP检测。当患者血清AFP升高或者超声发现新的肝内结节则进一步采用动态CT或MRI确定肝癌是否进展。参考mRECIST标准(Lencioni R,等.Modified RECIST(mRECIST)assessment for hepatocellularcarcinoma[J].Semin Liver Dis.2010,30(1):52-60)，肿瘤进展定义为肝癌患者动脉期强化病灶直径总和增加＞20％或出现新病灶。当出现血管转移或者肝外扩散也被认为是肿瘤进展。无进展生存时间的定义为从基线时间至患者发生进展或死亡。生存时间定义为从患者入组到发生死亡或者最后随访时间2020年12月31日。
3.资料的收集与整理
采用回顾性队列研究的方法，通过查阅电子病例记录如下信息：
(1)基本信息和人口学特征：患者姓名、性别、年龄、初次和末次就诊日期、家族史、疾病史、吸烟史、饮酒史、治疗方法、用药史、病因、并发症等；
吸烟史定义：每日吸烟大于10支，连续一年以上；
饮酒史定义：每日饮酒超过20g，每周大于5次，持续一年以上。
(2)实验室检查：
血常规：白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白等；
凝血功能：凝血酶原活动度等；
生化分析：肝功能、肾功能等；
病毒学指标：HBsAg、HBeAg、HBV-DNA；
肿瘤指标：AFP、CEA、CA-199。
(3)影像学资料：B超、CT、MRI、胸片。
4.统计方法
本研究为回顾性研究，研究对象为符合入组标准的患者，根据随访结果将其随机分为建模队列和验证队列进行分析。根据临床实验室检查的正常值作为cutoff值，将连续变量转换为分类变量，使模型更加客观和简单。采用SPSS 24.0进行统计分析，对建模队列患者和验证队列患者的统计学资料和临床因素进行比较，分类变量采用χ2检验或Fisher精确概率检验。应用R软件版本4.0.4(http://www.rproject.org/)构建LASSO Cox回归、Nomogram、时间依赖ROC曲线、校准曲线、决策曲线、决策树。在建模队列中，应用LASSO Cox回归筛选的因素绘制可视化Nomogram1模型；应用正向逐步Cox回归筛选的因素构建可视化Nomogram2模型。根据建立的Nomogram1和Nomogram2，分别在建模队列及验证队列进行比较，通过NRI和IDI评分、C指数、ROC曲线面积及时间依赖ROC曲线来检验模型的区分度，绘制校准曲线检验模型的校准度，决策曲线用来比较模型的临床净获益和性能改良。并且与经典模型(Okuda、TNM、BCLC、Child、CLIP)进行C指数、ROC曲线面积及时间依赖ROC曲线进行比较。根据构建的Nomogram1和Nomogram2绘制决策树，展现模型所纳入指标的重要性。使用“foreign”、“survival”、“rms”、“glmnet”、“nricens”、“stdca”、“time ROC”等R包。应用MedCalc19.2.0绘制ROC曲线，根据构建模型的高中低风险组，采用Kalplan-Merier(K-M)法绘制HCC患者的生存曲线(P<0.05有统计学差异)。
5.研究结果
5.1建模队列和验证队列的临床资料特征
本研究共纳入符合纳入和排除标准的HCC患者1104例，以7:3的比例将患者随机分为建模队列和验证队列，其中建模队列772例HCC患者，验证队列共有332例HCC患者。我们将连续变量转换为分类变量，使模型更加客观和简单，分类变量的截止值为临床实验室检查的正常值。建模队列和验证队列的患者临床资料特征见表1所示。
表1本研究建模队列和验证队列患者的临床资料特征
2.Nomogram纳入指标的筛选
将表1中所有可用的临床指标，包括患者的一般特征、病因、并发症、实验室指标、乙肝相关特征、肿瘤相关特征均进LASSO Cox回归分析。结果发现在最小值时使用中药、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、红细胞、血红蛋白、血小板/脾脏长径、肌酐、总胆红素、乳酸脱氢酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆碱酯酶、总胆固醇、甲胎蛋白等16个指标与HCC患者3年总生存率相关；在1倍标准误时发现使用中药、腹水、门脉癌栓、肿瘤数量、肿瘤直径、红细胞、血小板/脾脏长径、总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆碱酯酶11个指标与HCC患者3年总生存率相关。
通过逐步Cox回归(Forward Stepwise Cox regression)单因素分析纳入所有临床指标，发现使用中药、肝硬化、脾功能亢进、腹水、肝性脑病、门脉癌栓、HBV-DNA、肝内肿瘤个数、最大肿瘤直径、NLR、红细胞、血红蛋白、血小板、血小板/脾脏长径、肌酐、谷草转氨酶、总胆红素、白蛋白、乳酸脱氢酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆碱酯酶、凝血酶原活动度、甲胎蛋白和CRP等25个指标与HCC患者3年总生存率具有显著相关性。然后进行Cox多因素分析后结果显示：中药、门脉癌栓、肝内肿瘤个数、最大肿瘤直径、血小板/脾脏长径、肌酐、乳酸脱氢酶、γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶等9个指标是影响HCC患者3年预后的独立危险因素(见表2)。
表2建模队列3年总生存率的单因素多因素分析
3.可视化Nomogram的构建
将筛选出来的相关因素的数据导入开源的数据分析用R软件版本4.0.4(http://www.rproject.org/)，得到治疗手段(是否服用中药)、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤个数、最大肿瘤直径、红细胞、血小板/脾脏长径、总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶和胆碱酯酶等11个指标的赋分值，以及总得分对应的HCC患者1年和3年的总生存概率。据此绘制了Nomogram1的可视化图，包括各相关因素的赋分，总得分轴以及1年和3年的总生存概率轴，见图1中的A所示。同时建立包含治疗手段(是否服用中药)、门脉癌栓、肝内肿瘤个数、最大肿瘤直径、血小板/脾脏长径、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平、γ-谷氨酰转肽酶水平和碱性磷酸酶水平等9个指标的Nomogram2模型，可视化图见图1中的B所示。
图1中，最上面的横轴为单因素分数轴(0～100)。分数轴以下依次平行排列各个单因素的赋分轴、总分数轴(0～450)、1年生存概率轴和3年生存概率轴。其中A图中：
血小板/脾脏长径比值(PSL)：≥909得分为0，＜909得分为100；
服用养阴扶正解毒方治疗(TCM)：超过3个月得分为0，未服用养阴扶正解毒方或者服用时间小于3个月得分为74.48659；
腹水(Ascites)：无得分为0，有得分为21.03655；
门脉癌栓(PVTT)：无得分为0，有得分为31.95534；
肝内肿瘤数(Tumor number)：单发得分为0，多发得分为20.74318；
最大肿瘤直径(Tumor size)：＜5cm得分为0，≥5cm得分为30.84085红细胞计数(RBC)：≥4×1012/L得分为0，＜4×1012/L得分为27.52993；
总胆红素水平(TBIL)：＜18.8μmol/L得分为0，≥18.8μmol/L得分为14.72212；
γ-谷氨酰转肽酶水平(γ-GGT)：＜60U/L得分为0，≥60U/L得分为27.02208；
碱性磷酸酶水平(ALP)：≤125U/L得分为0，＞125U/L得分为35.13728；
胆碱酯酶水平(CHE)：≤4000U/L得分为0，＞4000U/L得分为6.416764；
B图中：
血小板/脾脏长径比值(PSL)：≥909得分为0，＜909得分为100；
服用养阴扶正解毒方治疗(TCM)：超过3个月得分为0，未服用养阴扶正解毒方或者服用时间小于3个月得分为65.86856；
门脉癌栓(PVTT)：无得分为0，有得分为23.62139；
肝内肿瘤(Tumor number)：单发得分为0，多发得分为20.62641；
最大肿瘤直径(Tumor size)：＜5cm得分为0，≥5cm得分为27.08241；
碱性磷酸酶水平(ALP)：≤125U/L得分为0，＞125U/L得分为38.25946；
肌酐水平(Cr)：≤111μmol/L得分为0，＞111μmol/L得分为22.78374；
乳酸脱氢酶水平(LDH)：≤250U/L得分为0，＞250U/L得分为36.49597；
γ-谷氨酰转肽酶水平(γ-GGT)：＜60U/L得分为0，≥60U/L得分为18.90881。
使用上述构建的可视化nomogram1和nomogram2时，在赋分轴上找到每个因素相应的得分，然后将所有因素的得分相加，在总分数轴上找到相应的点，通过该点画一条垂直于总分数轴的直线并与下面的1年生存概率轴和/或3年生存概率轴相交，交点的数值即是1年生存概率和/或3年生存概率。
在建模队列中Nomogram1的敏感性为82.68％、特异性为78.75％、PPV为86.8％、NPV为72.9％；Nomogram2的敏感性为87.01％、特异性为68.29％、PPV为82.3％、NPV为75.7％。Nomogram2与Nomogram1比较，连续性切割点0.05NRI(-0.089)，分类切点0.5NRI(-0.02)，IDI:0.017(p＝0.001)。说明Nomogram1和Nomogram2虽然差别不大，但是前者略好于后者。
4.可视化Nomogram的评价
4.1模型区分度评价
在建模队列和验证队列中，比较本发明构建的可视化Nomogram1模型、Nomogram2模型、其它经典模型(Child、BCLC、ALBI、TNM、CLIP和Okuda等)的C指数和AUC，以评价模型区分度，具体见表3和表4。
表3各模型在建模队列及验证队列的C指数
表4各模型在建模队列及验证队列的AUC
表3示出，无论在建模队列，还是在验证队列中，Nomogram1的C指数(0.792,95％CI:0.772-0.812)都优于Nomogram2(0.788,95％CI:0.768-0.808)，且Nomogram1和Nomogram2的C指数均优于其他经典模型。
表4示出，在建模队列和验证队列中，Nomogram1的AUC(0.866,95％CI：0.840-0.889)都优于Nomogram2(0.854,95％CI:0.827-0.878)，且Nomogram1和Nomogram2的AUC均优于其他经典模型。
如图2中的A图和B图所示，时间依赖的ROC曲线显示，在建模队列和验证队列中，Nomogram1都优于Nomogram2，且本发明构建的两个模型均优于他经典模型。
总之，本发明构建的两个模型区分度优于经典模型，且Nomogram1更优于Nomogram2。
4.2模型校准度评价
在建模队列中，3年总生存率的校准曲线显示Nomogram1的预测与实际观测结果最吻合(如图3中的A和C图所示)；在验证队列中也得到了相同的结果(如图3中的B和D图所示)。由此认为Nomogram1的校准度高于Nomogram2，Nomogram1的准确性更高。
4.3决策曲线评价
无论是在建模队列还是验证队列中，Nomogram1和Nomogram2的净收益均高于50％，且差异不大(如图4中的A和B图所示)。
基于上述评价，本发明构建的Nomogram1和Nomogram2模型均优于传统模型，且Nomogram1更优于Nomogram2，是本发明优选的模型。
5.Nomogram1在风险分层中的应用
根据本发明构建的Nomogram1，我们将患者分为低危、中危、高危三组，在建模队列和验证队列中均显示良好的区分效果。在预测非手术治疗HCC患者3年总生存方面，在建模队列中，低风险组194例，中风险组385例，高风险组193例，组间总生存率分别为大于30个月、(25.570±0.994)个月、(5.370±0.748)个月(p＜0.001)；以低风险组为参照，中风险和高风险总生存的风险比(HR)值分别为4.46(95％CI:3.68-5.41；P＜0.001)、14.02(95％CI:10.38-18.95；P＜0.001)(如图5中的A图所示)。在验证队列中，低风险组75例，中风险组173例，高风险组84例，组间总生存率分别为＞30个月、(25.570±0.960)个月、(5.700±1.109)个月(p＜0.001)；以低风险组为参照，中风险和高风险总生存的风险比(HR)值分别为5.11(95％CI:3.82-6.83；P＜0.001)、15.08(95％CI:9.67-23.51；P＜0.001)(如图5中的B图所示)。
6.建立决策树显示不同危险因素中非手术治疗HCC患者3年总生存率
在建模队列中将Nomogram1模型的所有指标放入决策树中。如图6所示，在Nomogram1模型的决策树中，PSL在第一层，其列贡献最大；其次是养阴扶正解毒方治疗3个月以上为列贡献的第二位；PSL≥909并且服用中药的患者生存率明显高于PSL＜909并且没有应用中药的患者。
总之，本发明提供的两种预测非手术治疗原发性肝癌患者1年和/或3年生存率的可视化Nomogram模型，都主要基于血小板/脾脏长径比值。该两种模型均优于经典预测模型，从而为临床治疗决策提供一种新的工具。
Claims (5)
1.一种基于血小板/脾脏长径比值的用于预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的***；所述预后是指患者确诊原发性肝癌后1年生存概率和/或3年生存概率；所述***包括：
数据收集模块：用于获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤个数、最大肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据；
计算1年生存概率和/或3年生存概率的模块：利用已经建立的预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram1模型，对所述血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的生存概率；所述可视化Nomogram1模型中，血小板/脾脏长径比值≥909得分为0，血小板/脾脏长径比值＜909得分为100；服用养阴扶正解毒方治疗超过3个月得分为0，未服用养阴扶正解毒方或者服用时间小于3个月得分为74.48659；无腹水得分为0，有腹水得分为21.03655；无门脉癌栓得分为0，有门脉癌栓得分为31.95534；肝内肿瘤单发得分为0，肝内肿瘤多发得分为20.74318；最大肿瘤直径＜5cm得分为0，最大肿瘤直径≥5cm得分为30.84085红细胞计数≥4×1012/L得分为0，红细胞计数＜4×1012/L得分为27.52993；总胆红素水平＜18.8μmol/L得分为0，总胆红素水平≥18.8μmol/L得分为14.72212；γ-谷氨酰转肽酶水平＜60U/L得分为0，γ-谷氨酰转肽酶水平≥60U/L得分为27.02208；碱性磷酸酶水平≤125U/L得分为0，碱性磷酸酶水平＞125U/L得分为35.13728；胆碱酯酶水平≤4000U/L得分为0，胆碱酯酶水平＞4000U/L得分为6.416764。
2.根据权利要求1所述的***，其特征在于，所述养阴扶正解毒方的原料组成为：
沙参15重量份，麦冬15重量份，生黄芪20重量份，柴胡9重量份，苦参9重量份，徐长卿12重量份，白术9重量份，和白花蛇舌草20重量份。
3.一种基于血小板/脾脏长径比值的用于预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的***；所述预后是指患者确诊原发性肝癌后1年生存概率和/或3年生存概率；所述***包括：
数据收集模块：用于获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据；
计算1年生存概率和/或3年生存概率的模块：利用已经建立的预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram2模型，对所述血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的生存概率；所述可视化Nomogram2模型中，血小板/脾脏长径比值≥909得分为0，血小板/脾脏长径比值＜909得分为100；服用养阴扶正解毒方治疗超过3个月得分为0，未服用养阴扶正解毒方或者服用时间小于3个月得分为65.86856；无门脉癌栓得分为0，有门脉癌栓得分为24.62139；肝内肿瘤单发得分为0，肝内肿瘤多发得分为20.62641；最大肿瘤直径＜5cm得分为0，最大肿瘤直径≥5cm得分为27.08241；碱性磷酸酶水平≤125U/L得分为0，碱性磷酸酶水平＞125U/L得分为38.25946；肌酐水平≤111μmol/L得分为0，肌酐水平＞111μmol/L得分为22.78374；乳酸脱氢酶水平≤250U/L得分为0，乳酸脱氢酶水平＞250U/L得分为36.49597；γ-谷氨酰转肽酶水平＜60U/L得分为0，γ-谷氨酰转肽酶水平≥60U/L得分为18.90881。
4.根据权利要求3所述的***，其特征在于，所述养阴扶正解毒方的原料组成为：
沙参15重量份，麦冬15重量份，生黄芪20重量份，柴胡9重量份，苦参9重量份，徐长卿12重量份，白术9重量份，和白花蛇舌草20重量份。
5.一种预测非手术治疗原发性肝癌患者预后的方法；所述预后是指患者确诊原发性肝癌后1年生存概率和/或3年生存概率；所述方法基于权利要求1或权利要求3所述的***，包括如下步骤：
S-1.数据采集步骤
获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据，或者获取所述患者的血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据；
S-2.数据输入步骤
将步骤S-1采集的所述数据输入所述数据收集模块；
S-3.1年生存概率和/或3年生存概率计算步骤
利用已经建立的所述预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram1模型，为所述血小板/脾脏长径比值、治疗手段、腹水、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、红细胞计数、总胆红素水平、γ-谷氨酰转肽酶水平、碱性磷酸酶水平和胆碱酯酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的1年生存概率和/或3年生存概率；
或者，
利用已经建立的所述预测非手术治疗的原发性肝癌患者预后的可视化Nomogram2模型，为血小板/脾脏长径比值、治疗手段、门脉癌栓、肝内肿瘤数量、最大肿瘤直径、碱性磷酸酶水平、肌酐水平、乳酸脱氢酶水平和γ-谷氨酰转肽酶水平的数据进行赋分，计算总得分，根据所述总得分得到相应的1年生存概率和/或3年生存概率。
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