CN115968368A - 喹诺酮化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的喹诺酮以及通过将胺***到其芳基炔酮中来制备它的方法。
Figure DDA0004083786560000011
本发明还涉及获得天然产物的方法，所述天然产物包括例如芸香碱、芸香宁碱、假单素IV、假单素VII、假单素VIII、假单素XII。本发明还涉及由所合成的喹诺酮以简明的方法全合成和他草喹诺酮F的方法。

Description

喹诺酮化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及式(I)的喹诺酮和类似物；以及通过将胺***到其芳基炔酮中来制备它的方法。
Figure BDA0004083786550000011
其中，X＝C、N、C-OMe；R1＝H、CH3；R2＝C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、3,4-亚甲基二氧苯基；R3＝H、OMe；R4＝H、C1-C8烷基、溴；R5＝H；R6＝H；R5和R6能够结合在一起形成-OCH2O-。
本发明还涉及作为具有通式(I)的喹诺酮的芸香碱(graveoline)(1)、芸香宁碱(graveolinine)(2)、假单素(pseudane)IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)、假单素XII(6)和和他草喹诺酮(waltherione)F(7)的制备方法。
Figure BDA0004083786550000012
Figure BDA0004083786550000021
具体地，本发明还涉及具有通式I的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)、假单素XII(6)和和他草喹诺酮F(7)的全合成。
背景技术
本申请中的方案聚焦于称为喹诺酮的双环含氮杂环化合物的合成。喹诺酮及其衍生物因其广泛存在于多种天然产物和药物中且表现出广泛的生物特性，已经引起了显著的关注(J.Med.Chem.2014,57,1952,Chem.Rev.2011,111,152)。4-喹诺酮环是存在于多种生物碱中的常见基序，并且是显示重要药物活性的药物中的重要基序，因此被认为是药物的优选构建单元。喹诺酮及其衍生物作为不同治疗剂的重要性在以下方面有很好的先例：抗肿瘤剂(US2005/0032832，WO 96/10563)，抗有丝***剂(WO02/26730,Eur.J.Med.Chem.2011,46,6046)，抗疟疾剂(J.Med.Chem.2014,57,3818)，抗病毒剂，黄嘌呤氧化酶和组织蛋白酶抑制活性(Arch.Pharm.2013,346,7)，自诱导物(WO 02/18342)，C-MYC/MAX/DNA复合物形成的抑制剂(WO 2018/021810 A1)，抗细菌或抗真菌剂，锌传感器(WO2017/017631A2，WO 2017/220205 A1)，赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抑制剂(WO 2017/139274A1)，治疗顶复门寄生虫相关病症(WO2017/112678 A1)，酪氨酸酶和相关蛋白的活性抑制剂(WO 2017/181379 A1)，作为变构调节剂用于治疗诸如阿尔茨海默病、精神***症疼痛或睡眠障碍等疾病(WO 2017/160670 A1)，在铜绿假单胞菌的细胞间通讯***中充当细胞间信号分子的自诱导物(WO 02/18342 A2)等。
合成4-喹啉酮的经典方法包括Lappin环化(J.Am.Chem.Soc.1948,70,3348)，涅门托夫斯基法(Tetrahedron Lett.2002,43,3911)，Conrad-Limpet法(Eur.J.Org.Chem.2010,2010,5841)，Camps环化(Chem.Ber.1899,32,3228,Org.Lett.2008,10,2609)和Grohe-Heitzer合成(Liebigs Ann.Chem.1987,1987,29)。在许多合成中，包括多步骤方法来构建烯胺酮前体，并且还需要高温以进行环化。Camps法是将苯胺与麦氏酸(或其衍生物)和原甲酸三甲酯缩合以得到相应的烯胺，然后将烯胺在高沸点溶剂中环化(Synthesis 1987,482)或在微波条件下环化(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1015)，以实现环化并产生喹诺酮。除上述之外，还有其他一些关于使用过渡金属催化剂合成喹诺酮的报道(J.Org.Chem.2007,72,7968,Eur.J.Org.Chem.2012,3001,Eur.J.Org.Chem.2014,4044)。在合成中，很少有方法包括高压或有毒的一氧化碳(Chem.Heterocycl.Compd.2009,45,757)、或有时几乎不可获得的N-(o-酮芳基)酰胺(N-(o-ketoaryl)amide)，这形成了合成喹诺酮的限制因素/瓶颈。由于喹诺酮及其衍生物的重要性，一些研究小组对一锅法合成喹诺酮产生了兴趣。几种获得喹诺酮的多组分方法包括：铜催化取代的3-(2-卤代苯基)-3-氧代丙烷、醛和aq.NH3的三组分合成，其中，使用水作为溶剂介质(Adv.Synth.Catal.2019,361,1-15)；用酰胺将炔酮氨酰化以得到取代的-3-芳酰基喹啉-4(1H)-酮骨架(Org.Lett.2010,12,212,J.Org.Chem.2016,81,12181,Org.Lett.2018,20,3907)；用炔烃或烯烃邻位官能化苯胺以及氮杂-迈克尔加成替代法(J.Org.Chem.2015,80,1464,J.Org.Chem.2018,83,2694)；在钯催化剂的存在下，邻碘苯胺与末端乙炔和一氧化碳的羰基化偶联(Tetrahedron Lett.1991,32,237)，等等。鉴于喹诺酮的广泛应用，非常期望开发克服普遍挑战的新方法以及以一锅法为主来获得喹诺酮的环保策略。
发明目的
本发明的主要目的是提供新颖的式(I)的喹诺酮和类似物。
本发明的另一个目的是提供一种通过胺***法制备式(I)的喹诺酮和类似物的有效方法。
本发明的另一个目的是提供一种方法，该方法可以通过使用式(II)的预制炔酮(pre-installed ynone)在一锅法中使用添加剂和氨源的方案来进行。
本发明的另一个目的是天然产物例如芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的全合成。
本发明的另一个目的是扩展策略并以简洁的方法利用所获得的喹诺酮产物中的一种进行天然产物和他草喹诺酮F(7)的全合成。
发明内容
因此，本发明提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0004083786550000041
其中，
X是C、N和C-OMe；
R1是H和CH3；
R2是C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基和3,4-亚甲基二氧苯基；
R3是H、Br和OMe；
R4是H、C1-C8烷基和溴；
R5和R6是H；以及
R5和R6能够结合在一起形成-OCH2O-。
在一个实施例中，本发明提供了一种通过胺***法制备通式(I)的喹诺酮的方法，包括具体实施方式中所述的步骤。
在优选的实施例中，本发明提供了一种式(2g)的化合物：
Figure BDA0004083786550000051
在一个实施例中，本发明提供了一种通式(II)的化合物：
Figure BDA0004083786550000052
其中，取代基R2、R4、R5、R6和X如上定义。
在另一个实施例中，本发明提供了一种制备通式(I)的喹诺酮的方法，包括：在金属卤化物作为添加剂的存在下，在极性溶剂如DMF或甲酰胺中，用氨源如碳酸铵、氨在约80-120℃下处理式(II)的炔酮约8-15小时。
Figure BDA0004083786550000053
在另一个实施例中，本发明提供了一种制备具有下式的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法。
Figure BDA0004083786550000061
在另一个实施例中，本发明提供了一种制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法，包括通式(I)的喹诺酮作为中间体。
Figure BDA0004083786550000062
和他草喹诺酮(7)
在另一个实施例中，本发明提供了一种制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法，包括以下步骤：
Figure BDA0004083786550000063
具体实施方式
本发明提供了制备喹诺酮及其衍生物的新颖且高效的方法及制备喹诺酮及其衍生物的中间体。
本发明的策略被扩展为利用所获得的喹诺酮产物中的一种进行天然产物的全合成，天然产物包括例如但不限于：芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)、假单素XII(6)和和他草喹诺酮F(7)。
如本文所用，修饰语“约”应该被认为是公开了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约1至约4”还公开了“1至4”的范围。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指包括所指示数字在内的所述数字的±10％。例如，“约10％”可以覆盖9％到11％的范围，“约1”是指0.9到1.1。
在一个实施例中，本发明提供了以下式(I)的化合物：
Figure BDA0004083786550000071
其中，
X是C、N和C-OMe；
R1是H和CH3；
R2是C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基和3,4-亚甲基二氧苯基；
R3是H、Br和OMe；
R4是H、C1-C8烷基和溴；
R5和R6是H；以及
R5和R6能够结合在一起形成-OCH2O-。
在另一个实施例中，式(I)的化合物选自：
Figure BDA0004083786550000072
Figure BDA0004083786550000081
在最优选的实施例中，式(I)的化合物是：
Figure BDA0004083786550000082
在一个实施例中，本发明提供了由式(I)的化合物2k得到的化合物芸香宁碱(2)：
Figure BDA0004083786550000083
在一个实施例中，本发明提供了通过胺***法制备通式(I)的喹诺酮的方法。
本方法可以通过使用预制炔酮在一锅法中使用添加剂和氨源的方案以高产率和高纯度来进行。该新开发的方法从预制炔酮(式I)开始，如图式1所示。
Figure BDA0004083786550000091
图式1：由式II合成式I
其中，
X是C、N和C-OMe；
R1是H和CH3；
R2是C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基和3,4-亚甲基二氧苯基；
R3是H、Br和OMe；
R4是H、C1-C8烷基和溴；
R5和R6是H；以及
R5-R6是-OCH2O-。
该方法可以非常有效地用多种底物(substrate)进行，并且是最适合于工业规模生产喹诺酮和类似物的高度可行策略。此外，该方法最适合于生成多种包含喹诺酮部分的中间体和相关分子。所有的反应/实验都包括单个反应产物的纯化和***表征，如在一般方法中所示。
制备喹诺酮和类似物、特别是通过如图式1所示的胺***法制备喹诺酮和类似物的该方法是包括使用添加剂和氨源以及其他反应参数的方案的最方便和简单的方法。
具体地，将式(II)的溴芳基炔酮化合物与无机碱如K2CO3或Cs2CO3或Na2CO3在极性溶剂如DMF或甲酰胺或DMSO或二恶烷中反应，并在碘化亚铜(I)的存在下加热该混合物以及乙酸铵或碳酸铵，得到式(I)的喹诺酮。
在一个优选的实施例中，本发明提供了制备通式(I)的喹诺酮的方法，包括：在金属卤化物作为添加剂的存在下，在极性溶剂如DMF或甲酰胺中，用氨源如碳酸铵、氨在约80-120℃下处理式(II)的炔酮约8-15小时。
在一个实施例中，本发明提供了制备通式(I)的喹诺酮的方法，其中，作为添加剂的金属卤化物选自碘化铜、溴化铜和氯化铜。
在一个实施例中，本发明提供了通式(II)的化合物：
Figure BDA0004083786550000101
其中，取代基R2、R4、R5、R6和X如上定义。
在另一个实施例中，式(II)的化合物选自：
Figure BDA0004083786550000102
Figure BDA0004083786550000111
在最优选的实施例中，式(II)的化合物是：
Figure BDA0004083786550000112
在另一个实施例中，本发明提供了制备具有通式(I)的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法。
Figure BDA0004083786550000113
在另一个实施例中，本发明提供了制备通式(I)的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法，包括：在金属卤化物作为添加剂的存在下，在极性溶剂如DMF或甲酰胺中用氨源如碳酸铵、氨处理式(II)的炔酮。
在一个实施例中，本发明提供了制备通式(I)的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法，其中，作为添加剂的金属卤化物选自碘化铜、溴化铜和氯化铜。
在另一个实施例中，本发明提供了将通式(I)的喹诺酮作为中间体制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法。
Figure BDA0004083786550000121
和他草喹诺酮(7)
在另一个实施例中，本发明提供了制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法，包括以下步骤。
Figure BDA0004083786550000122
在另一个实施例中，本发明具体地提供了制备8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)的方法；以及其作为全合成和他草喹诺酮F(7)的中间体的用途。
在另一个实施例中，本发明提供了制备和他草喹诺酮F(7)的方法，包括以下步骤：将8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)进行溴化，得到相应的溴化产物(8)；在碘化铜的存在下，用甲醇钠处理溴化产物(8)得到和他草喹诺酮F(7)。
Figure BDA0004083786550000123
缩写列表
HPLC＝高压液相色谱
TLC＝薄层色谱
NMR＝核磁共振
UV＝紫外
HRMS＝高分辨率质谱
GC＝气相色谱
IR＝红外光谱
DCM＝二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
实验中使用的材料和方法
在该方法中使用的试剂和化学品购自AVRA或Spectrochem或Sigma-Aldrich，并且无需任何进一步纯化而直接使用。在该方法中，用试剂级溶剂进行后处理和纯化步骤。所有的反应/实验步骤都通过薄层色谱法进行监控，并且使用结晶或色谱法或蒸馏或萃取或过滤对获得的粗产物进行纯化，以便以良好产率获得纯化合物。此外，使用各种分析和光谱方法***地表征所有获得的化合物/产物。
测量方法
高分辨率质谱(HRMS)由Xero-G2-XS-QTOF HRMS仪和Thermo Fisher ScientificExactive(APCI)仪获得。在CDCl3或DMSO-d6溶剂中，在Bruker 600或500或400或300MHz上记录核磁共振(NMR)谱。1H NMR的化学位移以相对于四甲基硅烷(δ0.00ppm)的百万分之一(ppm)表示。13C NMR的化学位移以相对于CDCl3(δ77.0ppm)的ppm表示。数据报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰、d＝二重峰、dd＝双二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sext＝六重峰、m＝多重峰)、耦合常数(Hz)和积分。
示例
以下示例通过说明的方式给出并且因此不应被解释为限制本发明的范围。
示例1：2-苯基喹啉-4(1H)-酮(2a)
示例2：2-(4-氟苯基)喹啉-4(1H)-酮(2b)
示例3：2-(4-乙基苯基)喹啉-4(1H)-酮(2c)
示例4：2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4(1H)-酮(2d)
示例5：2-苯基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2e)
示例6：2-(2-氟苯基)喹啉-4(1H)-酮(2f)
示例7：5-溴-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(2g)
示例8：6-苯基-[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-g]喹啉-8(5H)-酮(2h)
示例9：6-(2-氟苯基)-[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-g]喹啉-8(5H)-酮(2i)
示例10：2-(4-甲氧基苯基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2j)
示例11：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2k)
示例12：2-环己基喹啉-4(1H)-酮(2l)
示例13：2-甲基喹啉-4(1H)-酮(2m)
示例14：2-环丙基喹啉-4(1H)-酮(2n)
示例15：8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)
示例16：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮，芸香碱(1)
示例17：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基喹啉，芸香宁碱(2)
示例18：2-丁基喹啉-4(1H)-酮，假单素IV(3)
示例19：2-庚基喹啉-4(1H)-酮，假单素VII(4)
示例20：2-辛基喹啉-4(1H)-酮，假单素VIII(5)
示例21：2-十二烷基喹啉-4(1H)-酮，假单素XII(6)
如图式1所示的制备式I的化合物(2a-2o)的程序
Figure BDA0004083786550000151
图式1：由式II合成式I
其中，
X是C、N和C-OMe；
R1是H和CH3；
R2是C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基和3,4-亚甲基二氧苯基；
R3是H、Br和OMe；
R4是H、C1-C8烷基和溴；
R5和R6是H；以及
R5-R6是-OCH2O-。
一般程序1：在室温下，向Ace压力管(Sigma)中的式II的炔酮(0.2mmol)在非质子极性溶剂如甲酰胺、N,N,二甲基甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中加入氨源如氨或碳酸铵(1.0mmol)和金属卤化物如碘化铜(0.02mmol)，紧闭盖子，将反应混合物在预热的油浴中于100℃加热12小时。之后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)和冷水(5mL)稀释，分层并用EtOAc(5mL×2)萃取水层。将混合的有机萃取物用盐水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去挥发物，通过硅胶柱色谱法纯化获得的粗化合物，得到喹诺酮(2a-2q)和(3，4，5，6)。
示例1：2-苯基喹啉-4(1H)-酮(2a)
Figure BDA0004083786550000152
在室温下，向Ace压力管(Sigma)中的炔酮1a(57.0mg，0.2mmol)在甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铵(97mg，1.0mmol)和碘化铜(4.0mg，0.02mmol)，紧闭盖子，将反应混合物在预热的油浴中于100℃加热12小时。之后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)和冷水(5mL)稀释，分层并用EtOAc(5mL×2)萃取水层。将混合的有机萃取物用盐水溶液(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压除去挥发物，通过硅胶柱色谱法纯化获得的粗化合物，得到浅棕色固体的喹诺酮2a(35.4mg，80％)。其中，Rf＝0.3(50％EtOAc+己烷)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.11(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.87–7.81(m,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(ddd,J＝8.4,7.0,1.5Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),6.34(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ177.43,150.48,141.01,134.71,132.28,130.93,129.49,127.90,125.36,125.21,123.74,119.21,107.83.IR(neat)：υmax 3545,2922,1692,1627,1589,1502,
Figure BDA0004083786550000162
HRMS(ESIMS)：calcd.for C15H12NO[M+H]+：calcdm/z 222.0919；found：222.0912
按照上述示例1(2a)所述的程序和包括相应的式II的反应物、碘化铜和甲酰胺作为溶剂的一般程序，来合成式2b-2o的化合物。
Figure BDA0004083786550000161
Figure BDA0004083786550000171
示例16：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮，芸香碱(1)
在0℃下，向2k(30mg，0.11mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中加入NaH(9mg，0.22)和MeI(18L，0.33)，并在室温下继续搅拌3小时，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用2mL H2O稀释，用EtOAc(5mL×3)萃取。将混合的有机萃取物用Na2SO4干燥，减压除去挥发物得到粗化合物，将粗化合物通过柱色谱法纯化，得到浅棕色固体的1(22.4mg，71％)。Rf＝0.35(50％EtOAc+己烷)；Mp：188-190℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(dt,J＝8.0,4.7Hz,2H),6.86(d,J＝1.5Hz,1H),6.28(s,1H),6.06(s,2H),3.63(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.80,158.17,149.10,148.77,148.30,134.86,130.00,129.06,125.24,121.69,121.63,120.30,108.42,108.06,101.40,97.59,55.66；IR(neat)：υmax2854,2100,1622,1541,1434,1201,1108,1023,784；HRMS(ESIMS)：calcd.for C17H14NO3[M+H]+：calcd m/z 280.0974；found：280.0980。
示例17：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基喹啉，芸香宁碱(2)
室温下，向2k(30mg，0.11mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(30mg，0.22mmol)和MeI(18L，0.33mmol)，在80℃下继续搅拌30分钟，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用2mL H2O稀释，用EtOAc(5mL×3)萃取。将混合的有机萃取物用Na2SO4干燥，减压除去挥发物得到粗化合物，将粗化合物通过柱色谱法纯化，得到浅棕色固体2(21.5mg，68％)。Rf＝0.5(50％ EtOAc+己烷)；Mp：115-117℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54(s,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.30(d,J＝1.8Hz,1H),6.16(s,2H),3.32(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.81,158.15,149.06,148.77,148.30,134.80,130.01,129.02,125.24,121.70,121.62,120.30,108.42,108.05,101.39,97.58,55.66；IR(neat)：υmax 2776,1728,1597,1498,1409,1239,1045,815；HRMS(ESIMS)：calcd.for C17H14NO3[M+H]+：calcd m/z 280.0974；found：280.0975。
示例18：2-丁基喹啉-4(1H)-酮，假单素IV(3)
按照一般程序1，用炔酮1n，制备淡棕色固体的假单素IV(3)(31.7mg，79％)。
示例19：2-庚基喹啉-4(1H)-酮，假单素VII(4)
按照一般程序1，用炔酮1o，制备浅棕色固体的假单素VII(4)(39.8mg，82％)；Rf＝0.4(50％ EtOAc+己烷)。
示例20：2-辛基喹啉-4(1H)-酮，假单素VIII(5)
按照一般程序1，用炔酮1p，制备浅棕色固体的假单素VIII(5)(39.0mg，76％)；Rf＝0.4(50％ EtOAc+己烷)。
示例21：2-十二烷基喹啉-4(1H)-酮，假单素XII(6)
按照一般程序1，用炔酮1q，制备浅棕色固体的假单素XII(6)(48.8mg，78％)；Rf＝0.4(50％ EtOAc+己烷)。
本发明还提供了由上面获得的产物之一(2o)来全合成和他草喹诺酮F(7)的简明方法，描述如下：
Figure BDA0004083786550000191
向8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)(100mg，0.31mmol)在乙腈(8mL)中的搅拌溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(60mg，0.35mmol)的乙腈(5mL)溶液，并在室温下继续搅拌。搅拌2小时后，用CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物，用水(2×10mL)洗涤，用二氯甲烷(10mL)萃取水层，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3-溴-8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮，其为浅棕色固体(79mg，70％)。将溶于DMF(5mL)中的3-溴-8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(79g，0.22mmol)、NaOMe(0.20mL，1.08mmol)和CuI(20mg，0.11mmol)置于50mL圆底烧瓶中。将混合物加热至120℃，然后搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱法(0-7％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化产物，得到浅黄色固体的和他草喹诺酮F(7)(47mg，62％)。其中，M.p.110-112℃；1H NMR(500MHz,MeOD4)δ7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.77(s,3H),3.28–3.23(m,2H),2.48(s,3H),1.59(dt,J＝15.2,7.4Hz,2H),1.42–1.35(m,2H),1.34–1.22(m,10H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,MeOD4)δ175.93,147.86,143.21,142.79,136.73,132.40,125.38,125.02,110.57,60.23,56.54,36.35,33.72,33.08,30.90,30.80,30.56,23.75,14.44,14.11；IR(neat)：υmax 2920,1715,1621,1570,1521,1241,1182,1021,810,668；HRMS(ESIMS)：calcd.for C20H30NO3[M+H]+：calcd m/z332.226；found：332.226。
式II的2-溴芳基-炔酮的制备
Figure BDA0004083786550000201
其中，X＝C、N、C-OMe；R1＝H、CH3；R2＝C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基、3,4-亚甲基二氧苯基；R4＝H、C1-C8烷基、溴；R5＝H；R6＝H；R5-R6＝-OCH2O-。
Figure BDA0004083786550000202
一般程序2：用于合成代表性喹诺酮的式II的2-溴芳基炔酮(1a-1s)的制备
在-25℃至-15℃下，将碱如LiHMDS或n-BuLi(1.6M，5mmol)加入到搅拌的炔烃(6mmol)的无水THF(30mL)溶液中，并在同样的温度下将所得反应混合物再搅拌15分钟至半小时。向其中逐滴滴加2-溴芳基醛(5mmol)的THF(5mL)溶液，使其升温至室温，用TLC监测反应。在起始材料完全消耗后(通过TLC监测)，通过逐滴滴加饱和NH4Cl水溶液(10mL)来淬灭反应混合物，并用H2O(40mL)和EtOAc(20mL)稀释。分层并用EtOAc(3×10mL)萃取水层。用盐水溶液洗涤混合的有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗产物，将粗产物通过柱色谱法(EtOAc/己烷，1:5)纯化得到炔丙醇。在室温下，向炔丙醇(10mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中加入IBX(12mmol)，并将反应混合物搅拌2-3小时。在起始材料完全消耗后(通过TLC监测)，将反应混合物借助于EtOAc通过硅藻土过滤，所得滤液用冷H2O(25mL×2)、EtOAc(30mL)和盐水溶液(10mL)洗涤，并将有机层用无水Na2SO4干燥。减压除去挥发物，获得的粗混合物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷1:5)纯化，得到溴化取代的炔酮。
按照一般程序2和相应的具体起始材料，制备了下列化合物。
Figure BDA0004083786550000211
Figure BDA0004083786550000221
示例33：1-(2-溴苯基)丁基-2-炔-1-酮(1l)：在0℃下，向2-溴苯甲醛(925mg，5.0mmol)在10mL THF的搅拌溶液中加入1-丙炔基溴化镁(12.0mL，0.5M在THF中，6.0mmol)，搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭并用水(25mL)稀释，用EtOAc(2×25mL)萃取有机层，混合的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗仲醇，其用于下一步反应而无需进一步纯化。在室温下，向炔丙醇(5.0mmol)的DMSO(15mL)搅拌溶液中加入IBX(1.68g，6.0mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物借助于EtOAc(25mL)通过硅藻土过滤，所得滤液用冷H2O(25mL×2)洗涤。用EtOAc(25mL)萃取水层，混合的有机萃取物用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压除去挥发物，所得粗混合物通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷1:5)纯化，得到无色液体的溴-炔酮(1l)(870mg，78％)。
示例40：1-(2-溴-3-甲氧基-6-辛基苯基)丁基-2-炔-1-酮(1s)
将双颈圆底烧瓶在高真空下脱气，在N2下将二异丙胺(0.64mL，4.52mmol)加入到无水THF(10.0mL)中，在-78℃下将n-BuLi(2.8mL，1.6M在THF中，4.52mmol)逐滴滴加到搅拌溶液中。搅拌30分钟后，将溶于10mL THF中的2,4-二溴-1-甲氧基苯(1.0g，3.77mmol)和DMF(0.21mL，2.65mmol)加入到黄色悬浮液中，反应混合物在室温下再搅拌15分钟，然后用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭。用水(25mL)稀释反应混合物，用EtOAc(2×25mL)萃取有机层，混合的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物，将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到浅黄色固体的二溴醛(800mg，73％)。其中，Mp：120-122℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ190.20,160.13,137.69,126.52,126.29,118.14,112.49,56.50；IR(neat)：υmax2886,1692,1574,1456,1380,1267,1184,1128,1033,814,767；HRMS(ESIMS)：calcd.forC8H7O2Br2[M+H]+：calcd m/z 292.8813；found：292.8828。在将Ace压力管脱气后，在管中装入2,6-二溴-3-甲氧基苯甲醛(750mg，2.56mmol)、正辛基硼酸(485mg，3.07mmol)，依次加入Pd(PPH3)4(148mg，0.13mmol)、K2CO3(530mg，3.84mmol)和无水甲苯(12mL)。仔细密封该管，将反应混合物在100℃的油浴中加热12小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩滤液，得到粗化合物，将粗化合物通过柱色谱法纯化，得到无色液体的偶联产物(544mg，65％)。其中，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),6.73(d,J＝8.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.05(dd,J＝9.2,6.6Hz,2H),1.54–1.20(m,12H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ191.56,162.13,145.14,138.20,124.80,117.75,110.64,56.03,32.76,31.94,29.96,29.86,29.35,29.33,22.73,14.16；IR(neat):υmax2927,2857,1690,1575,1460,1408,1270,1173,1100,811,768；HRMS:(ESIMS):calcd.forC16H24O2Br[M+H]+:calcd m/z 327.0960；found:327.0969。
在0℃下，向辛基-溴-醛(530mg，1.62mmol)在10mL THF中的搅拌溶液中加入1-丙炔基溴化镁(3.9mL，0.5M在THF中，1.95mmol)，搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)猝灭。用水(25mL)稀释，用EtOAc(2×25mL)萃取有机层，混合的有机萃取物用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗仲醇，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。在室温下，向搅拌着的炔丙醇(595mg，1.62mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入IBX(545mg，1.95mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。借助于EtOAc(25mL)，将反应混合物通过硅藻土过滤，所得滤液用冷H2O(25mL×2)洗涤。用EtOAc(25mL)萃取水层，混合的有机萃取物用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥。减压除去挥发物，所得粗混合物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷1:5)纯化，得到无色液体的溴-炔酮(1s)(473mg，80％)。其中，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.71–2.61(m,2H),2.05(s,3H),1.60–1.51(m,1H),1.40–1.21(m,11H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ181.10,155.84,139.90,134.34,131.57,116.04,110.59,92.80,81.71,56.13,33.34,31.89,29.85,29.26,22.71,14.15,4.54；IR(neat):υmax2926,2857,2225,1659,1575,1461,1274,1091,923,809,765；HRMS(ESIMS):calcd.for C19H26O2Br[M+H]+:calcd m/z 365.116；found:365.1135。
所开展工作的意义
鉴于喹诺酮的重要性，提出了一种在CuI存在下由2-溴芳基-炔酮和作为氨源的碳酸铵制备喹诺酮的新颖且高效的方法。炔酮可以从容易获得的商业材料中用两步骤方法容易地获得。由我们提出的本发明的合成式I的取代喹诺酮的方法是合成几种喹诺酮的非常有效的新方法，也是分别合成其天然产物假单素IV、VII、VIII、XII和和他草喹诺酮F的方法。
本发明的优点
下面给出了本发明的方法的各种优点。
1.本发明的方法是制备喹诺酮和类似物，特别是通过胺***法制备喹诺酮和类似物的高效和可放大生产的方法。
2.本发明的优点是所述方法可以通过使用氨源和添加剂一锅法操作。
3.本发明的另一个优点是包括非常可行的反应参数。
4.产物的分离和/或纯化是直接的。
5.这是生产喹诺酮和类似物，特别是喹诺酮的有吸引力和经济的方法。
6.所述方法可用于生产大量的过程中间体和喹诺酮类似物。
7.所述方法可以直接合成芸香碱。
8.所述方法可以直接合成芸香宁碱。
9.所述方法可以直接合成假单素IV。
10.所述方法可以直接合成假单素VII。
11.所述方法可以直接合成假单素VIII。
12.所述方法可以直接合成假单素XII。
13.所述方法的另一个优点包括利用开发的方法合成的喹烯酮用于天然产物和他草喹诺酮F的合成。

Claims (11)

1.一种制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0004083786540000011
在一锅法中向式(II)的预制炔酮施用添加剂和氨源，
Figure FDA0004083786540000012
其中，
X是C、N和C-OMe；
R1是H和CH3；
R2是C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基和3,4-亚甲基二氧苯基；
R3是H、Br和OMe；
R4是H、C1-C8烷基和溴；
R5和R6是H；以及
R5和R6能够结合在一起形成-OCH2O-。
2.如权利要求1所述的制备式(I)的化合物的方法，其中，所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0004083786540000013
Figure FDA0004083786540000021
3.一种式(2g)的化合物：
Figure FDA0004083786540000022
4.一种由式(I)的化合物2k得到的化合物芸香宁碱(2)：
Figure FDA0004083786540000023
5.如权利要求1所述的方法，包括：
将式(II)的溴芳基炔酮与无机碱在极性溶剂中反应，并且
在添加剂的存在下，将所述混合物与氨源在80-120℃加热8-15小时，得到式(I)的喹诺酮。
6.如权利要求5所述的方法，其中，
所述无机碱选自由碳酸铯、DBU、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾和碳酸铵组成的组，
所述极性溶剂选自由醚、醇、酯、二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈组成的组。
7.如权利要求5所述的方法，其中，
所述氨源选自氯化铵、醋酸铵、碳酸铵和甲酸铵，
所述添加剂选自碘化铜、溴化铜、氯化铜和醋酸铜。
8.一种通式(II)的化合物，
Figure FDA0004083786540000031
其中，
X是C、N和C-OMe；
R2是C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基和3,4-亚甲基二氧苯基；
R4是H、C1-C8烷基和溴；
R5和R6是H；以及
R5和R6能够结合在一起形成-OCH2O-。
9.如权利要求8所述的式(II)的化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0004083786540000041
10.一种制备具有下列式的芸香碱(1)、芸香宁碱(2)、假单素IV(3)、假单素VII(4)、假单素VIII(5)和假单素XII(6)的方法：
Figure FDA0004083786540000042
所述方法包括：在选自DMF或甲酰胺的极性溶剂中，在作为添加剂的金属卤化物存在下，用氨源处理式(II)的炔酮：
Figure FDA0004083786540000043
其中，
X是C、N和C-OMe；
R2是C1-C12烷基、环丙基、环己基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙基苯基和3,4-亚甲基二氧苯基；
R4是H、C1-C8烷基和溴；
R5和R6是H；以及
R5和R6能够结合在一起形成-OCH2O-。
11.一种制备式(7)的和他草喹诺酮F的方法，包括以下步骤：
Figure FDA0004083786540000051
i)将8-甲氧基-2-甲基-5-辛基喹啉-4(1H)-酮(2o)溴化，得到相应的溴化产物(8)，以及
ii)在碘化铜的存在下，用甲醇钠处理所述溴化产物(8)，得到和他草喹诺酮F(7)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101766414B1 (ko) * 2016-04-07 2017-08-08 덕성여자대학교 산학협력단 1-알킬-2-페닐-1,8-나프티리딘-4-온의 신규한 제조방법
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101766414B1 (ko) * 2016-04-07 2017-08-08 덕성여자대학교 산학협력단 1-알킬-2-페닐-1,8-나프티리딘-4-온의 신규한 제조방법
WO2018102885A1 (en) * 2016-12-09 2018-06-14 Bionomics Limited Modulators of nicotinic acetylcholine receptors and uses thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUN SHAO等: "sSpeycinal ttohpiecsis of N-Alkyl-Substituted 4-Quinolones via Tandem Alkenyl and Aryl C–N Bond Formation", SYNTHESIS, vol. 44, 4 March 2012 (2012-03-04), pages 1798 *
SHWETA SINGH等: "Access to 2‑Alkyl/Aryl-4-(1H)‑Quinolones via Orthogonal "NH3" Insertion into o‑Haloaryl Ynones: Total Synthesis of Bioactive Pseudanes, Graveoline, Graveolinine and Waltherione F", ORGANIC LETTERS, vol. 22, no. 4, 4 February 2020 (2020-02-04), pages 1575 - 1579 *
SREENIVASULA REDDY BANDATMAKURU等: "Novel synthesis of graveoline and graveolinine", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 48, no. 20, 22 October 2018 (2018-10-22), pages 2635 - 2641, XP055909364, DOI: 10.1080/00397911.2018.1501581 *
VICTOR ZDORICHENKO等: "The Synthesis of Waltherione F and Its Analogues with Modifications at the 2- and 3-Positions as Potential Antitrypanosomal Agents", CHEM. EUR. J., vol. 25, 31 December 2019 (2019-12-31), pages 1286 - 1292, XP055909371, DOI: 10.1002/chem.201804061 *

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