CN115916749A - 作为α-1抗胰蛋白酶调节剂的取代的5-羟基吲哚化合物 - Google Patents
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Abstract
新颖化合物、组合物及其使用和制备方法，所述化合物和组合物可用于治疗α‑1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。
Description
本申请要求2020年4月3日提交的美国临时申请号63/004,713的优先权益，所述申请的内容以引用方式整体并入本文。
本公开提供了能够调节α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性的化合物和通过施用一种或多种此类化合物来治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的方法。
AATD是特征在于AAT的低循环水平的遗传疾病。虽然存在AATD治疗方法，但目前还没有治愈方法。AAT主要在肝细胞中产生并分泌到血液中，但它也由其他细胞类型产生，包括肺上皮细胞和某些白细胞。AAT抑制炎症细胞分泌的若干种丝氨酸蛋白酶(最显著的是中性粒细胞弹性蛋白酶[NE]、蛋白酶3和组织蛋白酶G)，从而保护器官诸如肺免受蛋白酶诱导的损伤，特别是在炎症期间。
最常见的与AATD相关的突变包括编码AAT蛋白的SERPINA1基因中的谷氨酸被赖氨酸取代(E342K)。这种突变被称为Z突变或Z等位基因，导致翻译的蛋白质错误折叠，因此不会分泌到血液中，并且可以在生成细胞内聚合。因此，对于Z等位基因(PiZZ)纯合的个体中的循环AAT水平显著降低；仅大约15％的突变体Z-AAT蛋白正确折叠并由细胞分泌。Z突变的另一个后果是分泌的Z-AAT与野生型蛋白相比具有降低的活性，为正常抗蛋白酶活性的40％至80％(美国胸科协会/欧洲呼吸协会，Am J Respir Crit Care Med.2003；168(7):818-900；和Ogushi等人J Clin Invest.1987；80(5):1366-74)。
肝细胞内聚合的Z-AAT蛋白的积聚导致功能获得性细胞毒性，这可导致12％患者在以后的生活中发生肝硬化或肝癌以及新生儿肝病。这种积聚可能会自发消退，但对少数儿童来说是致命的。循环AAT的缺乏导致蛋白酶活性不受调节，随着时间的推移降解肺组织，从而导致一种慢性阻塞性肺病(COPD)的形式，即肺气肿。这种影响在PiZZ个体中是严重的，并且通常在中年表现出来，从而导致生活质量下降和寿命缩短(平均68岁)(Tanash等人Int J Chron Obstruct Pulm Dis.2016；11:1663-9)。所述影响在吸烟的PiZZ个体身上更明显，导致寿命进一步缩短(58岁)。(Piitulainen和Tanash,COPD 2015；12(1):36-41)。PiZZ个体占患有临床相关AATD肺病的患者的大多数。因此，需要用于AATD的额外有效治疗。
较温和形式的AATD与SZ基因型有关，其中Z等位基因与S等位基因结合。S等位基因与循环AAT水平的降低有关，但不会引起肝细胞的细胞毒性。结果是临床上显著的肺病，而不是肝病。(Fregonese和Stolk,Orphanet J Rare Dis.2008；33:16)。与ZZ基因型一样，SZ基因型受试者的循环AAT缺乏导致蛋白酶活性不受调节，随着时间的推移降解肺组织，并可导致肺气肿，特别是在吸烟者中。
对于患有或表现出发展明显肺部或肝脏疾病的迹象的AAT缺陷个体，目前的护理标准是强化疗法或蛋白质替代疗法。强化疗法包括施用从汇集的供体血浆中纯化的人AAT蛋白浓缩物，以增强缺失的AAT。尽管已显示输注血浆蛋白能提高存活率或减慢肺气肿进展速度，但在具有挑战性的状况下，例如在活动性肺部感染期间，强化疗法通常是不够的。类似地，尽管蛋白质替代疗法在减慢疾病进展方面显示出前景，但增强疗法并不能恢复患者AAT的正常生理调节，并且其疗效难以证明。此外，强化疗法需要每周进行治疗随访，并且强化疗法不能解决由Z等位基因的毒性功能获得性驱动的肝脏疾病。因此，持续需要新的且更有效的AATD治疗。
本公开的一个方面提供了可用于治疗AATD的式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐。例如，式(I)化合物、其互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐可以描绘为：
其中：
V1和V2各自独立地为N或-CR2；
U为-OH或-NH2；
X不存在或为键、-(CRaRa)p-或-Ra’C＝CRa’-；
Y不存在或为键、-(CRbRb)q-或-Rb’C＝CRb’-；
T为-CRcRcCOOH、-CRc＝CRcCOOH、-CN或
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Ra’和Rb’在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Rc在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
环A为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、C6或C10芳基或5至10元杂芳基；
Z为-CN、
其中：
当T不为-CN时，环C为C3-C12环烷基、C6或C10芳基、3至12元杂环基或5至10元杂芳基；
当T为-CN时，环C为C3-C12环烷基或3至12元杂环基；
RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-CRp(＝N)ORs、-NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-ORs、-OC(＝O)Rs或-OC(＝O)NRpRq；其中：
RE、RF和RG中任一者的C1-C6烷基或C2-C6烯基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-NRpS(＝O)rRs、-ORs、-OC(＝O)Rs、-OC(＝O)ORs、-OC(＝O)NRpRq、-S(＝O)rRs和-S(＝O)rNRpRq的基团取代；其中：
Rp、Rq和Rr在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基；其中：
Rp、Rq和Rr中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷氧基、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rp、Rq和Rr中任一者的C3-C6环烷基或3至6元杂环基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rs在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
Rs的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rs的C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R1为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或-O-(C3-C6环烷基)；
R2在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-NRhRi、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6环烷基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rk、-C(＝O)ORk、-C(＝O)NRhRi、-NRhRi、-NRhC(＝O)Rk、-NRhC(＝O)ORk、-NRhC(＝O)NRiRj、-NRhS(＝O)sRk、-ORk、-OC(＝O)Rk、-OC(＝O)ORk、-OC(＝O)NRhRi、-S(＝O)sRk和S(＝O)sNRhRi的基团取代；其中：
Rh、Ri和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；其中：
Rh、Ri和Rj中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rh、Ri和Rj中任一者的C3-C6环烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rk在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
-ORk不能是-OH；
Rk的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rk的C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R3和R4在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-C(＝O)NRvORy、-C(＝O)NRvS(＝O)tRy、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)tRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy、-S(＝O)tNRvRw、-S(＝O)tNRvC(＝O)Ry、-P(＝O)RzRz、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R3和R4中任一者的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)rRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy和-S(＝O)tNRvRw的基团取代；其中：
Rv、Rw和Rx在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中：
Rv、Rw和Rx中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rv、Rw和Rx中任一者的C3-C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Ry在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中
Ry的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Ry的C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rz在每次出现时独立地为C1-C2烷基、-OH或-O(C1-C2烷基)；
k、m和n各自独立地为选自0、1、2和3的整数；并且
p、q、r、s和t各自独立地为选自1和2的整数。
式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物是AAT活性调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在AAT功能测定中测试时，具有2.0μM或更小的EC50。在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在AAT功能测定中测试时，具有小于0.5μM的EC50。
在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时，具有5.0μM或更小的IC50。在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时，具有2.0μM的IC50。
在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在AAT功能测定中测试时具有2.0μM或更小的EC50，并且当在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有5.0μM或更小的IC50。在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在AAT功能测定中测试时具有小于0.5μM的EC50并且当在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有小于5.0μM或更小的IC50。在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在AAT功能测定中测试时具有小于2.0μM或更小的EC50并且当在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有小于2.0μM的IC50。在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐当在AAT功能测定中测试时具有小于0.5μM的EC50并且当在Z-AAT弹性蛋白酶活性测定中测试时具有小于2.0μM的IC50。
在一些实施方案中，提供了用于治疗AATD的式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物，以及这些化合物、互变异构体或氘化衍生物的药学上可接受的盐。在本公开的一个方面，用于治疗AATD的式I化合物选自化合物1-203和206-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在本公开的一些实施方案中，用于治疗AATD的本公开的化合物选自化合物1-227、化合物1-227的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，药物组合物可以包含选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。这些组合物可还包含至少一种额外活性药物成分和/或至少一种载体。
本公开的另一方面提供了治疗AATD的方法，包括向有需要的受试者施用至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物，或者包含至少一种此类化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，所述治疗方法包括将至少一种额外活性剂与至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物以同一药物组合物或者单独组合物的形式向有需要的受试者施用。在一些实施方案中，所述方法包括将选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物与至少一种额外活性剂以同一药物组合物或者单独组合物的形式施用。在一些实施方案中，需要治疗的受试者携带ZZ突变。在一些实施方案中，需要治疗的受试者携带SZ突变。
在一些实施方案中，所述治疗方法包括将至少一种额外活性剂与至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物以同一药物组合物或者单独组合物的形式向有需要的受试者施用，其中所述额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。在一些实施方案中，所述方法包括将选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物与至少一种额外活性剂以同一药物组合物或者单独组合物的形式施用，其中所述额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。
在一些实施方案中，所述治疗方法包括将至少一种额外活性剂与至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物以同一药物组合物或者单独组合物的形式向有需要的受试者施用，其中所述额外活性剂是重组AAT。在一些实施方案中，所述方法包括将选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物与至少一种额外活性剂以同一药物组合物或者单独组合物的形式施用，其中所述额外活性剂是重组AAT。
还提供了调节AAT的方法，其包括向有需要的受试者施用至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物，或包含至少一种化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，调节AAT的方法包括施用至少一种选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物，或包含至少一种此类化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐的药物组合物。
还提供了用于疗法的式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体，以及这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于疗法的选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
还提供了用于疗法的药物组合物，其包含式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物，以及这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了用于疗法的药物组合物，其包含选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
I.定义
如本文所用，术语“AAT”意指α-1抗胰蛋白酶或其突变，包括但不限于AAT基因突变，诸如Z突变。如本文所用，“Z-AAT”意指具有Z突变的AAT突变体。
如本文所用，“突变”可以是指SERPINA1基因(编码AAT的基因)中的突变或基因序列改变对AAT蛋白的影响。“SERPINA1基因突变”是指SERPINA1基因的突变，并且“AAT蛋白突变”是指产生AAT蛋白的氨基酸序列的变化的突变。基因缺陷或突变或基因中的核苷酸的变化通常产生从此基因翻译的AAT蛋白的突变。
如本文所用，对于特定基因突变为“纯合”的患者在每个等位基因上具有相同的突变。
如本文所用，具有PiZZ基因型的患者是AAT蛋白中对于Z突变为纯合的患者。
如本文所用，术语“AATD”意指α-1抗胰蛋白酶缺乏症，这是特征在于低AAT循环水平的遗传病症。
术语“化合物”，当指本公开的化合物时，是指具有相同化学结构的分子的集合，除非另外指明为立体异构体的集合(例如，外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合或(E)和(Z)立体异构体的集合)，除了在分子的组成原子之间可能存在同位素差异。因此，本领域技术人员应清楚，由含有指示的氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有较少量的在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素体。本公开的化合物中此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中同位素的并入效率。然而，如上文所阐述，全部此类同位素体的相对量将小于化合物的49.9％。在其他实施方案中，此类同位素体全部的相对量将为化合物的小于47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
本公开的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选被取代”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都是指用特定取代基的基团置换给定结构中的氢基团。除非另外指示，否则“任选地被取代”的基团可在该基团的每个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，在每个位置处的取代基可以相同或不同。本公开所设想的取代基的组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基的组合。
术语“同位素体”是指化学结构仅在其同位素组成上不同于本公开的特定化合物的物质。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子的情况下不同的化合物。例如，除了用氘或氚替换氢或用13C或14C替换碳之外，具有本发明结构的化合物都在本公开的范围内。
除非另有说明，否则本文绘示的结构还意在包括结构的所有异构形式，例如外消旋混合物、顺式/反式异构体、几何(或构象)异构体，如(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
如本文所用，术语“互变异构体”是指一种化合物的两种或多种异构体中的一种，它们一起以平衡状态存在，并且容易通过原子或基团在分子内迁移而互换。
“立体异构体”指对映异构体异构体和非对映异构体异构体两者。
如本文所使用，“氘化衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构但一个或多个氢原子被氘原子(“D”)置换的化合物。将认识到，根据合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天然同位素丰度的一些变化。尽管有这种变化，但天然丰富的稳定氢同位素的浓度与本文所述的氘化衍生物的稳定同位素取代度相比是很小的且无关紧要的。因此，除非另有说明，否则当提及本公开的化合物的“氘化衍生物”时，至少一个氢被远高于其天然同位素丰度(通常为约0.015％)的氘取代。在一些实施方案中，本公开的氘化衍生物对于每个氘原子具有至少3500(在每个指定氘处52.5％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入、至少6466.7(97％氘掺入或至少6600(99％氘掺入)的同位素富集因子。
如本文所使用，术语“同位素富集因子”意指指定同位素之同位素丰度与天然丰度之间的比率。
如本文所用，术语“烷基”意指直链(即直链或无支链)或支链、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或可含有一个或多个饱和单元，但不是完全芳族的。除非另有说明，否则烷基含有1-12个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1-8个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1-6个烷基碳原子，在其他实施方案中，烷基含有1-4个烷基碳原子，并且在其他实施方案中，烷基含有1-3个烷基碳原子和1-2个烷基碳原子。
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中一个或两个碳原子独立地被氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个取代的脂族基团。杂烷基可以是取代的或未取代的、支链的或无支链的。
如本文所用，术语“烯基”意指含有一个或多个碳碳双键的直链(即直链或无支链)、支链、取代或未取代的烃链。
术语“环烷基”、“环状烷基”、“碳环基”和“碳环”是指稠合、螺环或桥接的单环C3-9烃或稠合、螺环或桥接的双环或三环C8-14烃，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是完全芳族的，其中所述双环***中的任何单个环具有3-9个成员。通常，环烷基是完全饱和的，而碳环基可以含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。在一些实施方案中，环烷基或碳环基团含有3至12个碳原子。在一些实施方案中，环烷基或碳环基团含有3至8个碳原子。在一些实施方案中，环烷基或碳环基团含有3至6个碳原子。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”是指稠合、螺环或桥接的非芳族的单环、双环或三环***，其中一个或多个环成员是杂原子。在一些实施方案中，“杂环(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic)”基团具有3至14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮、磷和硅的杂原子，并且***中的每个环含有3至9个环成员。在一些实施方案中，杂环基含有3至12个环成员原子。在一些实施方案中，杂环基含有3至8个环成员原子。在一些实施方案中，杂环基含有3至6个环成员原子。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“烷氧基”是指如前定义的烷基，其中烷基的一个碳分别被氧(“烷氧基”)原子置换，条件是氧原子连接在两个碳原子之间。“环状烷氧基”是指含有至少一个烷氧基但不是芳族的单环、稠合、螺环、双环、桥接双环、三环或桥接三环烃。环状烷氧基的非限制性实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基和氧杂环庚烷基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”或意指F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤素选自F、Cl和Br。卤代烷基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-和全卤代烷基，诸如-CF2CF3。
如本文所用，“＝O”是指氧代基团。
如本文所用，“氰基”或“腈”基团是指-C≡N。
如本文所用，“羟基”是指-OH。
如本文所用，“芳香基团”或“芳香环”是指含有共轭平面环***的化学基团，所述***具有由[4n+2]p轨道电子组成的离域π电子轨道，其中n是0至6的整数。芳基的非限制性实例包括芳基和杂芳基。
术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环、双环和三环***，其中所述***中至少一个环是芳族的，并且其中所述***中每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，芳基含有6或10个碳原子。芳基的非限制性实例是苯环。
术语“杂芳基”是指具有总共5至10个环成员的单环、双环和三环***，其中所述***中至少一个环是芳族的，所述***中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中所述***中每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，杂芳基含有6或10个环原子。
含氮基团如胺基的有用保护基的实例包括例如氨基甲酸叔丁酯(Boc)、苄基(Bn)、四氢吡喃基(THP)、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、乙酰胺、三氟乙酰胺、三苯基甲胺、亚苄基胺和对甲苯磺酰胺(OTs)。添加(通常称为“保护”的过程)和除去(通常称为“去保护”的过程)此类胺保护基团的方法为本领域熟知的，并且可以在例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,1994中获得，其以引用的方式整体并入本文，并且在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中获得。
可用于本公开的合适溶剂的实例包括但不限于水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或“甲叉二氯”(CH2Cl2)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、叔丁醇、***(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可用于本公开的合适碱的实例包括但不限于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
本公开包括所公开的化合物的药学上可接受的盐。化合物的盐在酸与化合物的碱性基团如氨基官能团，或碱与化合物的酸性基团如羧基官能团之间形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指在施用于接受者时能够直接或间接提供本公开的化合物的任何无毒盐。合适的药学上可接受的盐是例如S.M.Berge等人J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中所公开的那些盐。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一些实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸诸如盐酸和氢溴酸形成的那些盐，以及与有机酸诸如马来酸形成的那些盐。
衍生自适宜的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还设想本文公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的合适非限制性实例包括钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其它非限制性实例包括铵、季铵以及使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例包括苯磺酸盐和葡糖胺盐。
术语“患者”和“受试者”可互换使用并且指包括人的动物。
术语“有效剂量”、“有效量”、“治疗有效剂量”和“治疗有效量”在本文中可互换使用，并且是指产生施用化合物所期望的效果(例如，改善AATD或AATD症状、减轻AATD或AATD症状的严重性和/或降低AATD或AATD症状的发作率或发病率)的化合物的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”及其同源词(例如“治疗(treat/treating)”)是指改善受试者的AATD或其症状、延迟受试者的AATD或其症状的发作、或减轻受试者的AATD或其症状的严重性。如本文所用，“治疗”及其同源词包括但不限于：改善肝脏和/或脾脏功能、减轻黄疸、改善肺功能、减轻肺部疾病和/或肺部恶化(例如肺气肿)、减轻皮肤疾病(例如坏死性脂膜炎)、增加儿童生长、改善食欲和减轻疲劳。可以根据本领域已知或随后开发的方法和技术容易地评估这些症状中任一者的改善或其严重程度的减轻。
当与组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比结合使用时，术语“约”和“大约”包括包括本领域的普通技术人员认为可提供与自指定剂量、量或重量百分比所获得的药理学作用等效的药理学作用的指定剂量、量或重量百分比的值、或该剂量、量或重量百分比的范围。通常，术语“约”是指给定值的高达10％、高达5％或高达2％的变化。
可以每日一次、每日两次或每日三次施用式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐中的任何一种或多种，以用于治疗AATD。在一些实施方案中，任何一种或多种化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天施用一次至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天施用一次选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物每天施用两次。在一些实施方案中，选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物每天施用两次。在一些实施方案中，至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物每天施用三次。在一些实施方案中，选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物每天施用三次。
式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物、以及前述任一者的药学上可接受的盐中的任何一种或多种可以与AAT强化疗法或AAT替代疗法组合施用，以用于治疗AATD。在一些实施方案中，任何一种或多种化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
如本文所用，“AAT强化疗法”是指使用来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)来增强(增加)在血液中循环的α-1抗胰蛋白酶水平。“AAT替代疗法”是指施用重组AAT。
在一些实施方案中，10mg至1,500mg、100mg至1,800mg、100mg至500mg、200mg至600mg、200mg至800mg、400mg至2,000mg、400mg至2,500mg或400mg至600mg的式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐每天一次、每天两次或每天三次地施用。在一些实施方案中，10mg至1,500mg、100mg至1,800mg、100mg至500mg、200mg至600mg、200mg至800mg、400mg至2,000mg或400mg至600mg的选自化合物1-227的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐每天一次、每天两次或每天三次地施用。在一些实施方案中，10mg至1,500mg、100mg至1,800mg、100mg至500mg、200mg至600mg、200mg至800mg、400mg至2,000mg或400mg至600mg的选自化合物1-227的化合物每天一次、每天两次或每天三次地施用。
本领域普通技术人员将认识到，当公开化合物的量时，化合物的药学上可接受的盐形式的相关量是等效于所述化合物的游离碱浓度的量。应注意，所公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物和药学上可接受的盐的量是基于参考化合物的游离碱形式。例如，“10mg至少一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的化合物”包括10mg式(I)化合物和相当于10mg式(I)化合物的式(I)化合物的药学上可接受的盐的浓度。
如本文所用，术语“环境条件”意指室温、露天条件和不受控制的湿度条件。
应当理解，本文提及的使用一种或多种化合物(例如式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe))的化合物)，以及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及这些化合物的药学上可接受的盐)的治疗方法(例如治疗AATD的方法)也应解释为对以下的提及：-一种或多种化合物(例如，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物)，以及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及这些化合物的药学上可接受的盐)，用于治疗例如AATD的方法中；和/或
-一种或多种化合物(例如，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物)，以及这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及这些化合物的药学上可接受的盐)在制造用于治疗例如AATD的药物中的用途。
示例实施方案：
在没有限制的情况下，本公开的一些实施方案包括：
1.一种由以下结构式表示的化合物：
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
V1和V2各自独立地为N或-CR2；
U为-OH或-NH2；
X不存在或为键、-(CRaRa)p-或-Ra’C＝CRa’-；
Y不存在或为键、-(CRbRb)q-或-Rb’C＝CRb’-；
T为-CRcRcCOOH、-CRc＝CRcCOOH、-CN或
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Ra’和Rb’在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Rc在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
环A为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、C6或C10芳基或5至10元杂芳基；
环B为C4-C12环烷基、C6或C10芳基、苄基或5至10元杂芳基；
Z为-CN、
其中：
当T不为-CN时，环C为C3-C12环烷基、C6或C10芳基、3至12元杂环基或5至10元杂芳基；
当T为-CN时，环C为C3-C12环烷基或3至12元杂环基；
RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-CRp(＝N)ORs、-NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-ORs、-OC(＝O)Rs或-OC(＝O)NRpRq；其中：
RE、RF和RG中任一者的C1-C6烷基或C2-C6烯基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-NRpS(＝O)rRs 、-ORs、-OC(＝O)Rs、-OC(＝O)ORs、-OC(＝O)NRpRq、-S(＝O)rRs和-S(＝O)rNRpRq的基团取代；其中：
Rp、Rq和Rr在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基；其中：
Rp、Rq和Rr中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷氧基、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rp、Rq和Rr中任一者的C3-C6环烷基或3至6元杂环基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rs在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
Rs的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rs的C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R1为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或-O-(C3-C6环烷基)；
R2在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-NRhRi、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6环烷基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rk、-C(＝O)ORk、-C(＝O)NRhRi、-NRhRi、-NRhC(＝O)Rk、-NRhC(＝O)ORk、-NRhC(＝O)NRiRj、-NRhS(＝O)sRk、-ORk、-OC(＝O)Rk、-OC(＝O)ORk、-OC(＝O)NRhRi、-S(＝O)sRk和S(＝O)sNRhRi的基团取代；其中：
Rh、Ri和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；其中：
Rh、Ri和Rj中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rh、Ri和Rj中任一者的C3-C6环烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rk在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
-ORk不能是-OH；
Rk的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rk的C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R3和R4在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-C(＝O)NRvORy、-(＝O)NRvS(＝O)tRy、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)tRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy、-S(＝O)tNRvRw、-S(＝O)tNRvC(＝O)Ry、-P(＝O)RzRz、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R3和R4中任一者的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)rRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy和-S(＝O)tNRvRw的基团取代；其中：
Rv、Rw和Rx在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中：
Rv、Rw和Rx中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rv、Rw和Rx中任一者的C3-C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Ry在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中
Ry的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Ry的C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rz在每次出现时独立地为C1-C2烷基、-OH或-O(C1-C2烷基)；
k、n和o各自独立地为选自0、1、2和3的整数；并且
p、q、r、s和t各自独立地为选自1和2的整数。
2.根据实施方案1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(IIa)表示：
其中：
Y不存在或为键、-CRbRb-或-Rb’C＝CRb’-；
Rb在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
环B任选地被R1取代并且环B为C4-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1中所定义。
3.根据实施方案1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(IIb)或(IIc)表示：
其中：
Y不存在或为键、-CRbRb-或-Rb’C＝CRb’-；
Rb在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
环B任选地被R1取代并且环B为C4-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如实施方案1中所定义。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中Y不存在或为键、-CH2或
-HC＝CH-；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(III)表示：
其中：
X不存在或为键或-(CRaRa)p-；
Ra在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；
Rc在每次出现时独立地为氢、F、-OH、苄基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
环B任选地被R1取代并且环B为环丁基、苯基、吡啶基或嘧啶基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X不存在或为键、-CH2-、-CHCH3-、-CH2CH2-或-CHCH3CH2-；
环B任选地被R1取代并且环B为环丁基、苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(IV)表示：
其中：
T为-CH2COOH、-CHCH3COOH、-CHC2H5COOH、-C(CH3)2COOH、-CF2COOH、-CH＝CHCOOH、-C(CH3)(OH)COOH、-C(CH3)(OCH3)COOH、氰基、-CH(苄基)COOH或任选地被R3取代的环A；
当Z为环C时，环C任选地被R4取代并且环C为C3-C6环烷基、4至8元杂环基、苯基或5或6元杂芳基；并且
R1为卤素、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；并且
k是选自0、1和2的整数；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R1是F、Cl或-CH3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A是C3-C7环烷基、4至6元杂环基、苯基或5或6元杂芳基；并且
其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A是C3-C7环烷基、4至6元杂环基、苯基或含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A选自
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
12.根据实施方案1至11中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A选自
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
13.根据实施方案1至12中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z是环C时，环C任选地被R4取代，并且环C是C3-C4环烷基或4至6元杂环基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
14.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z是环C时，环C任选地被R4取代，并且环C是
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
15.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z是环C时，环C任选地被R4取代，并且环C是
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
16.根据实施方案1至12中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-CRp(＝N)ORs、-NRpRq或-ORs；其中:
RE、RF和RG中任一者的C1-C6烷基任选地被1至3个选自氰基和-ORs的基团取代；其中：
Rp和Rq在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Rs在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
17.根据实施方案1至12和16中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、C1-C2烷基、-NRpRq或-ORs；其中：
RE、RF和RG中任一者的C1-C2烷基任选地被1至3个选自氰基、-OH和-OCH3的基团取代；其中：
Rp和Rq在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Rs在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
18.根据实施方案1至12、16和17中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、F、-CH2CN、-OH、-OCH3、-CH3、-C2H5或-CH2OCH3；并且
当Z为
时，RE和RF各自独立地为-CH3或-NH2；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
19.根据实施方案1至18中任一项的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(Va)、(Vb)或(Vc)表示：
其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
20.根据实施方案1至19中任一项的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(VIa)、(VIb)或(VIc)表示：
其中n是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
21.根据实施方案1至20中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)表示：
其中n是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
22.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R2在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-NRhRi或环丙基；其中Rh和Ri在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
23.根据实施方案1至22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R2在每次出现时独立地为氢、F、Cl、-CH3、-NH2或环丙基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
24.根据实施方案1至23中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Rw、-P(＝O)RzRz或5或6元杂芳基；其中：
R3的C1-C6烷基或5元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)ORy、-ORy和-NRvRw的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
25.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Ry或5元杂芳基；其中：
R3的C1-C4烷基或5元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)ORy、-ORy和-NRvRw的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
26.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Ry、四唑基或噁二唑基；其中：
R3的C1-C2烷基或噁二唑基任选地被1至3个选自氰基、-COOH和-OH的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或-CH3；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或
-CH3；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
27.根据实施方案1至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为F、氰基、＝O、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-COOH、-CH2COOH、-C(＝O)NHS(＝O)2CH3、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、四唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基或1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
28.根据实施方案1至27中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、C(＝O)NRvRw、-NRvRw、-ORy或-P(＝O)RzRz；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
29.根据实施方案1至28中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、C(＝O)NRvRw、-NRvRw或-ORy；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
30.根据实施方案1至29中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、-C(＝O)ORy或-ORy；其中：
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
31.根据实施方案1至30中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时为-C(＝O)OC(CH3)3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中m为0；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
33.一种化合物，其选自化合物1-227、其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐。
34.一种药物组合物，其包含至少一种根据实施方案1至33中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐。
35.一种治疗α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种根据实施方案1至33中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据实施方案34所述的药物组合物。
36.一种调节α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性的方法，所述方法包括使所述AAT与治疗有效量的至少一种根据实施方案1至33中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐或治疗有效量的根据实施方案34所述的药物组合物接触的步骤。
37.根据实施方案35或实施方案36所述的方法，其中所述治疗有效量的至少一种化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐与AAT强化疗法和/或AAT替代疗法组合施用。
II.化合物和组合物
在一些实施方案中，本公开的化合物是式(I)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘化衍生物或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
V1和V2各自独立地为N或-CR2；
U为-OH或-NH2；
X不存在或为键、-(CRaRa)p-或-Ra’C＝CRa’-；
Y不存在或为键、-(CRbRb)q-或-Rb’C＝CRb’-；
T为-CRcRcCOOH、-CRc＝CRcCOOH、-CN或
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Ra’和Rb’在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Rc在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
环A为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、C6或C10芳基或5至10元杂芳基；
环B为C4-C12环烷基、C6或C10芳基、苄基或5至10元杂芳基；
Z为-CN、
其中：
当T不为-CN时，环C为C3-C12环烷基、C6或C10芳基、3至12元杂环基或5至10元杂芳基；
当T为-CN时，环C为C3-C12环烷基或3至12元杂环基；
RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-CRp(＝N)ORs、-NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-ORs、-OC(＝O)Rs或-OC(＝O)NRpRq；其中：
RE、RF和RG中任一者的C1-C6烷基或C2-C6烯基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-NRpS(＝O)rRs、-ORs、-OC(＝O)Rs、-OC(＝O)ORs、-OC(＝O)NRpRq、-S(＝O)rRs和-S(＝O)rNRpRq的基团取代；其中：
Rp、Rq和Rr在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基；其中：
Rp、Rq和Rr中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷氧基、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rp、Rq和Rr中任一者的C3-C6环烷基或3至6元杂环基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rs在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
Rs的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rs的C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R1为卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或-O-(C3-C6环烷基)；
R2在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-NRhRi、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R2的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6环烷基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rk、-C(＝O)ORk、-C(＝O)NRhRi、-NRhRi、-NRhC(＝O)Rk、-NRhC(＝O)ORk、-NRhC(＝O)NRiRj、-NRhS(＝O)sRk 、-ORk、-OC(＝O)Rk、-OC(＝O)ORk、-OC(＝O)NRhRi、-S(＝O)sRk和S(＝O)sNRhRi的基团取代；其中：
Rh、Ri和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；其中：
Rh、Ri和Rj中任一者的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rh、Ri和Rj中任一者的C3-C6环烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rk在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
-ORk不能是-OH；
Rk的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rk的C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R3和R4在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-C(＝O)NRvORy、-C(＝O)NRvS(＝O)t Ry、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)tRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy、-S(＝O)tNRvRw、-S(＝O)tNRvC(＝O)Ry、-P(＝O)RzRz、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R3和R4中任一者的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C6环烷基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)rRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy和-S(＝O)tNRvRw的基团取代；其中：
Rv、Rw和Rx在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中：
Rv、Rw和Rx的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rv、Rw和Rx中任一者的C3-C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Ry在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中
Ry的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和
-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Ry的C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和
-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rz在每次出现时独立地为C1-C2烷基、-OH或-O(C1-C2烷基)；
k、m和n各自独立地为选自0、1、2和3的整数；并且
p、q、r、s和t各自独立地为选自1和2的整数。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IIa)表示：
其中：
Y不存在或为键、-CRbRb-或-Rb’C＝CRb’-；
Rb在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
环B任选地被R1取代并且环B为C4-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中所有其他变量如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由由式(IIb)或式(IIc)表示：
其中：
Y不存在或为键、-CRbRb-或-Rb’C＝CRb’-；
Rb在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
环B任选地被R1取代并且环B为C4-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中所有其他变量如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，在本公开的式(I)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，Y不存在或为键，或选自-CH2-和-HC＝CH-；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(III)表示：
其中：
X不存在或为键或-(CRaRa)p-；
Ra在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；
Rc在每次出现时独立地为氢、F、-OH、苄基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
环B任选地被R1取代并且环B为环丁基、苯基、吡啶基或嘧啶基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)中任一者的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，X不存在或为键，或选自-CH2-、-CHCH3-、CH2CH2-和-CHCH3CH2-；环B任选地被R1取代，并且环B选自环丁基、苯基、吡啶-4-基和嘧啶-4-基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(IV)表示：
其中：
T为-CH2COOH、-CHCH3COOH、-CHC2H5COOH、-C(CH3)2COOH、-CF2COOH、-CH＝CHCOOH、-C(CH3)(OH)COOH、-C(CH3)(OCH3)COOH、-CN、-CH(苄基)COOH，或者环A任选地被R3取代；
当Z为环C时，环C任选地被R4取代并且环C为C3-C6环烷基、4至8元杂环基、苯基或5或6元杂芳基；并且
R1为卤素、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；并且
k是选自0、1和2的整数；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)中任一者的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中R1是F、Cl或-CH3；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)中任一者的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中T是环A，环A任选地被R3取代，并且环A是C3-C7环烷基、4至6元杂环基、苯基或5或6元杂芳基；并且所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，环A任选地被R3取代，并且环A是C3-C7环烷基、5或6元杂环基、苯基或含有一个或两个氮原子的4至6元杂芳基；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的一些实施方案中，T是任选地被R3取代的环A，并且环A选自：
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的一些实施方案中，T是任选地被R3取代的环A，并且环A选自：
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的一些实施方案中，Z是任选地被R4取代的环C，并且环C是3或4元环烷基或4至6元杂环基；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的一些实施方案中，Z是任选地被R4取代的环C，并且环C选自：
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的一些实施方案中，Z是任选地被R4取代的环C，并且环C选自：
在式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的一些实施方案中，Z为
RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-CRp(＝N)ORs、-NRpRq或-ORs；其中：
RE、RF和RG中任一者的C1-C6烷基任选地被1至3个选自氰基和-ORs的基团取代；其中：
Rp和Rq在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Rs在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，其中当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、C1-C2烷基、-NRpRq或-ORs；其中：
RE、RF和RG中任一者的C1-C6烷基任选地被1至3个选自氰基、-OH和-OCH3的基团取代；其中：
Rp和Rq在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Rs在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，其中：
当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、F、-CH2CN、-OH、-OCH3、-CH3、-C2H5或-CH2OCH3；并且
当Z为
时，RE和RF各自独立地为-CH3或-NH2；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(Va)、式(Vb)或式(Vc)表示：
其中所有其他变量如式(I)或上文所述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(VIa)、式(VIb)或式(VIc)表示：
其中n是选自0、1和2的整数；并且本文未具体定义的所有其他变量如式(I)或上文所述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐由式(VIIa)、式(VIIb)、式(VIIc)、式(VIId)或式(VIIe)表示：
其中n是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如式(I)或上文所述实施方案中任一者所定义。
在式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的一些实施方案后，R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-NRhRi和环丙基；其中Rh和Ri在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自F、Cl、-CH3、-NH2和环丙基；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基(任选地被1至3个选自-CN、-OH、-OCH3和-NH2的基团取代)、C1-C2卤代烷基和C3-C4环烷基；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Ry、-P(＝O)RzRz和5和6元杂芳基；
其中R3的C1-C6烷基或5元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-ORy和-NRvRw的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Ry和5元杂芳基；
其中R3的C1-C4烷基或5元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-ORy和-NRvRw的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、＝O、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Ry、四唑基和噁二唑基；
其中R3的C1-C2烷基任选地被1至3个选自氰基和-OH的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或-CH3；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或-CH3；
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R3在每次出现时独立地选自F、氰基、＝O、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-COOH、-CH2COOH.、-C(＝O)NHS(＝O)2CH3、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、四唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基和1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮基；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R4在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-ORy和-S(＝O)2Ry；其中：
其中R4的C1-C6烷基任选地被1至3个选自氰基、-ORy、-C(＝O)ORy和-NRvRw的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C6烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢和C1-C4烷基；其中：
Ry的C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-OCH3和-NH2的基团取代；
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R4在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、C(＝O)NRvRw、-NRvRw、-ORy和-P(＝O)RzRz；
其中Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R4在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、C(＝O)NRvRw、-NRvRw和-ORy；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R4在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、-C(＝O)ORy和-ORy；其中：
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，R4在每次出现时为C(＝O)OC(CH3)3；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐中，m为0；并且本文未具体定义的所有其他变量如前述实施方案中任一项所定义。
在一些实施方案中，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)中任一者的化合物选自化合物1-227(下表I)以及这些化合物的互变异构体、这些互变异构体和化合物的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
表I.化合物1-227
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐。
本公开的一些实施方案包括化合物1-227的衍生物或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物或其互变异构体。在一些实施方案中，衍生物是硅衍生物，其中选自化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)化合物的化合物中的至少一个碳原子已被硅取代。在一些实施方案中，衍生物是硼衍生物，其中选自化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物或其互变异构体的化合物中的至少一个碳原子已被硼取代。在其他实施方案中，所述衍生物是磷酸酯衍生物，其中选自化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物或其互变异构体的化合物中的至少一个碳原子被磷取代。由于硅、硼和磷的一般特性与碳的一般性特性相似，因此用硅、硼或磷置换碳可产生具有与含碳的原始化合物相似的生物活性的化合物。
在一些实施方案中，所述衍生物是硅衍生物，其中选自化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物及其互变异构体的化合物中的一个碳原子被硅取代。在其他实施方案中，两个碳原子被硅置换。被硅置换的碳可以是非芳香族碳。在一些实施方案中，叔丁基部分的季碳原子可以被硅置换。在一些实施方案中，本公开的硅衍生物可以包含一个或多个被氘置换的氢原子。例如，叔丁基部分的一个或多个氢(其中碳已被硅置换)可以被氘置换。在其他实施方案中，选自化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物及其互变异构体的化合物的硅衍生物可以具有并入到杂环中的硅。
在一些实施方案中，化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物的硅衍生物的实例包括以下化合物：
在一些实施方案中，化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物的硅衍生物的实例包括以下化合物：
在一些实施方案中，化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物的硼衍生物的实例包括以下化合物：
在一些实施方案中，化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物的硼衍生物的实例包括以下化合物：
在一些实施方案中，化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物的磷酸酯衍生物的实例包括以下化合物：
在一些实施方案中，化合物1-227或式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物的磷酸酯衍生物的实例包括以下化合物：
本公开的另一方面提供了药物组合物，其包含选自根据式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)中任一者的化合物、化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，将包含至少一种选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)和化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物的药物组合物向有需要的患者施用。
药物组合物可以还包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒介物和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，至少一种药学上可接受的选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
还应当理解，本公开的药物组合物可以用于组合疗法中；也就是说，本文所述的药物组合物可以还包含至少一种其他活性剂。或者，包含至少一种式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可以作为单独的组合物在包含至少一种额外活性剂的组合物同时、之前或之后施用。在一些实施方案中，包含至少一种选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物的药物组合物可以作为单独的组合物在包含至少一种额外活性剂的组合物同时、之前或之后施用。
在一些实施方案中，将式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐与至少一种额外活性剂组合，以同时、分别或依次用于治疗AATD。在一些实施方案中，当同时使用时，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐以及至少一种额外活性剂处于单独的药物组合物中。在一些实施方案中，当同时使用时，式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐以及至少一种额外活性剂一起处于同一药物组合物中。在一些实施方案中，所述化合物是选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
在一些实施方案中，提供了式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，用于治疗AATD的方法中，其中所述方法包括共同施用所述化合物和额外活性剂。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在同一药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在单独的药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂同时共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂依次共同施用。在一些实施方案中，化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐与额外活性剂的组合，用于治疗AATD的方法中。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在同一药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在单独的药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂同时共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂依次共同施用。在一些实施方案中，化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了额外活性剂用于治疗AATD的方法中，其中所述方法包括共同施用额外活性剂和式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在同一药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂在单独的药物组合物中共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂同时共同施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂依次共同施用。在一些实施方案中，化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐，用于治疗AATD的方法中，其中所述化合物被制备用于与额外活性剂组合施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在同一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于同时施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于连续共同施用。在一些实施方案中，化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐与额外活性剂的组合，用于治疗AATD的方法中。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在同一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于同时施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于连续共同施用。在一些实施方案中，化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了额外活性剂用于治疗AATD的方法中，其中所述额外活性剂被制备用于与式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在同一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于在单独的药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于同时施用。在一些实施方案中，化合物和额外活性剂被制备用于连续共同施用。在一些实施方案中，化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述额外活性剂选自由来自健康人供体的血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)和重组AAT组成的组。在一些实施方案中，额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。在一些实施方案中，额外活性剂是来自健康人供体血浆的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)。
如上所述，本文公开的药物组合物可以任选地还包含至少一种药学上可接受的载体。至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒介物。如本文所使用，至少一种药学上可接受的载体包括适合于所需的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其它液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,D.B.Troy编辑,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia和Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开用于配制药物组合物的各种载体和用于制备其的已知技术。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则预期其使用在本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸偏甘油酯混合物、水盐和电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯，、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素和其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(诸如可可脂和栓剂蜡)、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(诸如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、乙醇、磷酸盐缓冲液、无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
在本公开的另一方面，本文所述的化合物和药物组合物用于治疗AATD。在一些实施方案中，需要用本公开的化合物和组合物治疗的受试者携带ZZ突变。在一些实施方案中，需要用本公开的化合物和组合物治疗的受试者携带SZ突变。
在一些实施方案中，本公开的方法包括向有需要的患者施用选自式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的任一种化合物的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有需要的患者在α-1抗胰蛋白酶基因中具有Z突变。在一些实施方案中，所述有需要的患者对于在α-1抗胰蛋白酶基因中的Z突变是纯合的。
本公开的另一方面提供了调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法，其包括将所述α-1-抗胰蛋白酶与至少一种式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐接触的步骤。在一些实施方案中，调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法包括将所述α-1抗胰蛋白酶与至少一种选自化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物以及前述任一者的药学上可接受的盐的化合物接触的步骤。
在一些实施方案中，调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法在体内进行。在一些实施方案中，调节α-1抗胰蛋白酶活性的方法离体进行，并且所述α-1-抗胰蛋白酶来自从人类受试者获得的生物样品。在一些实施方案中，调节AAT的方法在体外进行，并且所述α-1-抗胰蛋白酶来自从人类受试者获得的生物样品。在一些实施方案中，生物样品是血液样品。在一些实施方案中，生物样品是取自肝活检物的样品。
III.化合物的制备
本文公开的所有属、亚属和特定化合物式都被认为是本公开的一部分。
A.式I化合物
本公开的化合物可以根据标准化学实践或如本文所述来制备。在下面的合成方案中以及在制备式(I)、(IIa)-(IIc)、(III)、(IV)、(Va)-(Vc)、(VIa)-(VIc)和(VIIa)-(VIIe)的化合物、化合物1-227、这些化合物的互变异构体、这些化合物的氘化衍生物和互变异构体以及前述任一者的药学上可接受的盐的描述中，使用了下面的缩写：
缩写
BrettPhos Pd G4＝二环己基-[3,6-二甲氧基-2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]磷烷；甲磺酸；N-甲基-2-苯基苯胺；钯
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
HATU＝[二甲基氨基(***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟化磷离子)
MeOH＝甲醇
MP-TMT清除剂树脂＝大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪，树脂结合的2,4,6-三巯基三嗪(TMT)等效物。
MTBE＝甲基叔丁基醚
NMM＝N-甲基吗啉
NMP＝N-甲基吡咯烷
Pd(dppf)2Cl2＝[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2＝二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)
SFC＝超临界流体色谱法
SPhos Pd G3＝(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)
TBAF＝四丁基氟化铵
tBuXPhos Pd G1＝氯[2-(二-叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)或t-BuXPhos钯(II)氯化苯乙胺
tBuXPhos Pd G3＝[(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)
tBuXPhos Pd G4＝二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷；二氯甲烷；甲磺酸；N-甲基-2-苯基-苯胺钯(II)
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
XPhos Pd G1＝(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨乙基)苯基)]氯化钯(II)或(XPhos)氯化钯(II)苯乙胺。
在一些实施方案中，制备式(I)化合物、其互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐的方法包括使式(I)化合物、互变异构体、氘化衍生物、或药学上可接受的盐与脱保护试剂反应，如以下方案1至11中所示(其中所有变量如上文针对式(I)所定义)：
方案1
方案1示出了用于制备式(I)的化合物的方法。PG1是醇保护基，例如苯甲基(Bn)、甲氧基甲基(MOM)或甲基。在一些实例中，在PG1是苄基的情况下，可通过在氢气气氛下使用钯/碳催化剂对式1-1的化合物进行氢解来制备式1-2的化合物。反应可以在高压下进行。可以使用溶剂诸如甲醇、EtOH或EtOAc。在PG1为诸如MOM的基团的情况下，式(I)的化合物可以通过用酸如HCl进行处理来制备。在其中PG1是甲基的实例中，该基团可以通过在辛硫醇的存在下用AlCl3处理来除去。在一些实例中，可以使用诸如BBr3的试剂。可以使用任何其他适于除去醇基的标准方法从式1-1化合物制备式1-2化合物。
方案2
方案2示出了用于制备式2-5的化合物的方法。Q1是卤素，例如Br、I或Cl。式2-3的化合物是具有R20烷基(Me)或氢的硼酸或酯。所有其他变量如上文定义。式2-1的化合物可以使用用于卤化反应的任何合适方法转化为式2-2的化合物。例如，可以使用溶剂例如二氯甲烷中的N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。式2-4的化合物使用标准铃木偶联条件从2-2和2-3制备。在一些实例中，铃木偶联条件可能涉及催化剂，如Pd(dppf)Cl2和碱，如Na2CO3。在一些实例中，可以使用在配体诸如XPhos的存在下的催化剂诸如Pd2(dba)3。可以使用溶剂如DMF或DME。反应可在附加热(例如，90℃)的存在下进行。式2-5的化合物可使用用于除去醇保护基的合适的方法由式2-4的化合物制备。
方案3
用于制备式3-4的化合物的方法示于方案3中。PG2是任何合适的羧酸保护基。例如,PG2可以是Me、Et、苄基或叔丁基。所有其他变量如上文定义。式3-2的化合物可以使用用于铃木偶联的任何合适的方法由式3-1的化合物制备。例如，可以使用在Na2CO3存在下的Pd(dppf)Cl2。式3-3的化合物可使用用于除去醇保护基的合适的方法由式3-2的化合物制备。例如，在PG2是甲酯的情况下，可以使用在溶剂如THF和水中的碱如LiOH或NaOH的水解。在PG2为例如叔丁基的基团的情况下，用酸例如TFA或HCl的处理提供式3-3的化合物。在一些实例中，当PG1和PG2均为苄基时，式3-4的化合物可通过氢化直接由式3-2的化合物制备。
方案4
方案4示出了用于制备式4-4的化合物的方法。所有变量如上文定义。式4-2的化合物可通过式2-1的吲哚与式4-1的酮的还原烷基化来制备。在一些实例中，还原烷基化可以在试剂诸如三乙基硅烷和酸(诸如三氟乙酸或甲磺酸)的存在下进行。反应可在溶剂如二氯甲烷中进行。
方案5
方案5描绘了用于制备式5-4的化合物的方法。所有变量如上文定义。式5-2的化合物可使用适于进行还原烷基化的任何条件由式5-1的酮或醛和式2-1的吲哚制备。在一些实例中，反应可以在三乙基硅烷和三氟乙酸的存在下进行。可使用溶剂如二氯甲烷。反应可在附加热(例如，40℃)的存在下进行。
方案6
方案6示出了用于制备式2-1的吲哚的方法。Q2和Q3是卤素，例如Br、Cl或I。E1是氢或SiMe3。例如，在一些方法中，Q2是碘，并且Q3是溴。在一些实例中，式6-3的化合物可使用适于进行Sonagashira偶联的任何合适条件由式6-1的化合物和式6-2的炔制备。在一些实例中，可以使用在CuI的存在下的催化剂，例如Pd(PPh3)2Cl2。可以使用碱如三乙胺或二异丙基乙胺。反应可以在溶剂如DMF中在附加热的存在下进行。在一些实例中，其中E1是SiMe3，反应可在TBAF的存在下进行。式6-5的化合物可以由式6-3的化合物通过用式6-4的胺进行过渡金属催化胺化来制备。胺化可以在钯催化剂如tBuXPhos Pd G3、tBuXPhos Pd G或任何其他适合进行Buchwald胺化的催化剂存在下进行。可以使用碱，例如NaOtBu。反应可在溶剂如二甲苯中进行。反应可在室温或附加热的存在下进行。在一些实例中，在胺化反应中自发地环化成式2-1的化合物。在一些实例中，通过在溶剂如MeCN中用PdCl2处理，由6-5制备式2-1的化合物。反应可在附加热(例如，50℃)的存在下进行。
方案7
方案7示出了用于制备式6-5的化合物的方法。Q4是卤素如Br或I。R21是氢或烷基如乙基。式7-1的N-苯胺可以用硼酸或酯7-2，使用任何合适的N-芳基化条件芳基化，得到式7-3的化合物。在一些实例中，可以使用Cu(OAc)2催化剂。反应可在碱如K2CO3的存在下进行。可以使用溶剂如DMSO。式6-5的化合物可以通过式7-3的化合物与式7-4的炔烃进行Sonagashira偶联反应制备，得到式6-5的化合物。
方案8
方案8描述了由通式8-1的二卤代芳基制备通式8-7的化合物的方法。Q5是卤素如Cl、Br或I。在一些实施方案中，基团A是芳族或杂芳族环。用式8-2的胺将式8-1的化合物胺化，得到式8-3的化合物。可以使用任何合适的方法用胺来胺化芳基卤化物。例如，反应可以在催化剂诸如Pd(OAc)2的存在下在配体如dppf的存在下进行。在一些实例中，反应可以在tBuXPhos Pd G1存在下进行。反应可以在碱如NaOtBu存在下进行。式8-5的吲哚可以通过式8-3的化合物与式8-4的二取代的炔烃在合适的钯催化剂存在下反应来制备。例如，可以使用催化剂，例如Pd(tBu3P)2或JackiePhos Pd G3。在一些替代实施方案中，可以使用Pd(OAc)2。反应在合适的配体的存在下进行。例如，可以使用二环己基甲胺(cHx)2NMe。反应可以在溶剂诸如1,4-二噁烷中，并且在附加热(例如，60℃)的存在下进行。
方案9
如方案9所示，式9-1的化合物与式9-2的碘化物的Chan-Lam偶联的任何合适条件可用于制备式9-3的化合物。式9-4的化合物可以使用用于使C2位置处的吲哚溴化的任何合适的方法由式9-3的化合物制备。在一些实施方案中，反应在叔丁基锂存在下进行，随后用亲电溴化物源如1,2-二溴四氯乙烷淬灭。从式9-4的吲哚得到式9-5的化合物的sp2-sp3偶联可以使用光氧化还原交叉偶联条件进行。例如，在流动反应器中使用三氟硼酸盐和基于铱的光催化剂，使用Vaportech LED 124瓦灯在450nM下照射。使用醇去保护的标准方法，可以从式9-5的化合物制备式9-6的化合物。
方案10
如方案10所示，苯醌与式8-2的胺和式10-1的酮酯Nenitzescu形成吲哚的任何合适条件都可以用于制备式10-2的化合物。在一些实施方案中，反应在氯化锌和乙酸存在下进行。使用醇保护的标准方法，可以由式10-2的化合物制备式10-3的化合物。
方案11
如方案11所示，乙烯基-锡烷与式2-2的碘化物的Stille交叉偶联反应的任何合适条件可用于制备式11-1的化合物。在一些实施方案中，反应在四钯和四乙基氯化铵存在下用溶剂如二甲基甲酰胺进行。在(R,R)-PyBox存在下，用试剂诸如2-重氮乙酸乙酯进行环丙烷化。反应可以在溶剂诸如甲苯中，并且在附加热(例如，50℃)的存在下进行。可以使用先前所述的酯水解的标准方法由式11-2的化合物制备式11-3的化合物。使用醇去保护的标准方法，可以从式11-3的化合物制备式11-4的化合物。
实施例
为了可以更充分地理解本文描述的公开内容，阐述了以下实施例。应理解，这些实施例仅出于示意的目的而不应解释为以任何方式限制本公开。
实施例1.化合物的合成
所有具体和一般的化合物、制备那些化合物的方法和公开用于制备那些化合物的中间体都被认为是本公开的一部分。
A.合成起始物质
S1-S22的制备描述了用于合成化合物1-227的中间体的合成路线。
S1-S6的制备
5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(S1)
步骤1. 4-(苄氧基)-1-溴-2-碘苯(C2)的合成
向4-溴-3-碘-苯酚(88.1g,291.9mmol)在丙酮(840mL)的溶液中添加K2CO3(48.4g,350.3mmol)和NaI(13.1g,87.6mmol)。将所得悬浮液加热至45-50℃。逐滴添加苄基溴(36.7mL,306.5mmol)并将反应混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温。通过过滤去除固体并用丙酮洗涤。将所得滤液在真空中浓缩，用二氯甲烷(400mL)稀释并用1MNaOH(2x200mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(200mL)萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到112g所需产物。4-苄氧基-1-溴-2-碘-苯(99％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.50-7.32(m,7H),6.84(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.02(s,2H)。
步骤2. 4-((5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃(C3)的合成
向4-苄氧基-1-溴-2-碘-苯C2(141.1g,344.6mmol)和三甲基(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)硅烷(75.0g,407.2mmol)在三乙胺(900mL)的溶液中添加水(13.0mL,721.6mmol)，随后添加碘化亚铜(8.0g,42.0mmol)和二氯钯；三苯基磷烷(12.0g,17.1mmol)。将反应混合物用氮气吹扫2分钟并然后冷却至0℃持续5分钟。向混合物中添加四丁基氟化铵(430mL于THF中的1M溶液,430.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将所得残余物用二氯甲烷稀释并通过硅胶垫过滤。将所得滤液在真空中浓缩，得到黑色油状物，其在静置后结晶，得到320克固体。将固体再次稀释于二氯甲烷中并通过硅胶塞使用庚烷(100％)并然后使用利用(1:9EtOAc-CH2Cl2)/庚烷(0-40％)的梯度纯化，直到所有产物都出现。将主要的均相级分在真空中浓缩并在真空下干燥，得到固体，将所述固体用庚烷研磨并过滤。在干燥后，获得81.6g米色固体。将母液浓缩并通过MPLC-0-15％ EtOAc/庚烷在880g硅胶柱上纯化；纯级分得到油状物，在静置后结晶，得到另外49.6g所需产物。4-((5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃(95％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.38-7.04(m,6H),6.88(d,J＝3.0Hz,1H),6.59(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.81(m,2H),3.41(m,2H),2.75(dt,J＝7.8,3.7Hz,1H),1.94-1.42(m,4H)。ESI-MS m/z计算值370.06，实测值372.36(M+H)+。
步骤3. 5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(S1)
向4-((5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃C3(3.3g,8.1mmol)、4-氟苯胺(1.0g,9.0mmol)和tBuXxPhos Pd G3(0.34g,0.43mmol)在二噁烷(30mL)混合物中添加叔丁醇钠(8.5mL 2M溶液,17.0mmol)。将所得材料在50℃下搅拌1h。在冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(80gISCO柱)用0-10％ EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱来纯化，得到4-苄氧基-N-(4-氟苯基)-2-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)苯胺，其不经进一步纯化即使用。向4-苄氧基-N-(4-氟苯基)-2-(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)苯胺于CH3CN(30mL)的溶液中添加PdCl2(0.20g,1.13mmol)。将反应混合物在50℃下加热。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80gISCO柱)用0-30％ CH2Cl2/庚烷洗脱来纯化，得到1.2g产物。5-苄氧基-1-(4-氟苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚(37％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝7.0Hz,2H),7.45-7.22(m,7H),7.21-7.11(m,1H),6.96-6.81(m,2H),6.39(d,J＝0.9Hz,1H),5.14(s,2H),4.08-3.92(m,2H),3.35(td,J＝11.8,2.1Hz,2H),2.79(ddd,J＝11.6,7.6,3.8Hz,1H),1.94-1.64(m,4H)。ESI-MS m/z计算值401.18，实测值402.0(M+H)+。
化合物S2-S6(表1)通过与S1类似的方法，将适当苯胺代入Buchwald胺化反应中来制备。
表1.中间体S2-S6的结构和物理化学数据
S7的制备
5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(S7)
步骤1. 1-溴-2-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯(C4)的合成
向4-溴-3-碘-苯酚(300.7g,1.006mol)在CH2Cl2(2.5L)中的冷(0℃)中添加iPr2NEt(185.0mL,1.062mol)，随后以一定速率添加氯甲基甲基醚(80mL,1.053mol)，以将温度保持低于10℃。在添加后，从冷却浴移除反应物并在室温下搅拌过夜。将所得深红色-棕色溶液倒入分液漏斗中并用1N柠檬酸洗涤。将有机层分离并用1N NaOH洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，并经短硅胶塞过滤。将所述塞用CH2Cl2洗脱并在真空中蒸发滤液，得到309.5g产物。1-溴-2-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯(90％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.12(s,2H),3.46(s,3H)。
步骤2. 4-((2-溴-5-(甲氧基甲氧基)苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃(C5)
向1-溴-2-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯C4(2.0g,5.8mmol)和三甲基(2-四氢吡喃-4-基乙炔基)硅烷(1.4g,7.6mmol)在三乙胺(14mL)的溶液中添加水(0.21mL,11.68mmol)。向混合物中添加碘铜(0.12g,0.65mmol)和二氯钯；三苯基磷烷(0.21g,0.29mmol)。将混合物用氮气吹扫2分钟并添加四丁基氟化铵(7.6mL 1M溶液,7.6mmol)。将所得黑色混合物在室温下搅拌过夜.在真空中除去溶剂并将残余物用CH2Cl2稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并将所得粗材料通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到1.8g产物。4-[2-[2-溴-5-(甲氧基甲氧基)苯基]乙炔基]四氢吡喃(95％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝3.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.01(ddd,J＝11.6,6.5,3.5Hz,2H),3.62(ddd,J＝11.3,7.6,3.3Hz,2H),3.48(s,3H),2.96(tt,J＝8.0,4.2Hz,1H),1.97(ddt,J＝13.8,7.1,3.8Hz,2H),1.89-1.71(m,2H)。
步骤3. 5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(S7)
向4-((2-溴-5-(甲氧基甲氧基)苯基)乙炔基)四氢-2H-吡喃C5(5.02g,15.44mmol)在叔-BuOH(50mL)的溶液中添加2-甲基吡啶-4-胺(1.70g,15.72mmol)，随后添加NaOtBu(4.41g,45.89mmol)。添加tBuXPhos Pd G1(0.59g,0.86mmol)并将混合物加热并在回流下搅拌过夜，驱使反应完成。将粗反应物倒入水中。将混合物用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中蒸发，得到深红色油状物。将油状物溶解于CH2Cl2中并经硅胶塞过滤。将塞用25％EtOAc/CH2Cl2洗脱并在真空中蒸发滤液，得到呈淡红色固体的粗产物。将所得固体溶解于CH2Cl2中并通过硅胶色谱法(330g ISCO硅胶柱)使用10％EtOAc/CH2Cl2洗脱杂质来纯化，随后使用25％ EtOAc/CH2Cl2用于洗脱呈淡黄色固体的产物。将固体用戊烷研磨，过滤，并在真空中浓缩，得到6.0g产物。5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-4-吡啶基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚(110％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(d,J＝5.3Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.43(s,1H),5.19(s,2H),3.98(dd,J＝11.7,2.5Hz,2H),3.51(s,3H),3.36(td,J＝11.8,2.4Hz,2H),2.90(tt,J＝11.4,3.9Hz,1H),2.67(s,3H),1.88-1.65(m,4H)。ESI-MS m/z计算值352.18，实测值353.33(M+1)+。
S8-S11的制备
5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(S8)
步骤1. 4-(苄氧基)-1-溴-2-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯(C6)的合成
向3L圆底烧瓶中4-苄氧基-1-溴-2-碘-苯(172.0g,442.1mmol)在三乙胺(1.5L)的溶液中添加3-甲基丁-1-炔(40.0g,563.7mmol)，随后添加CuI(12.0g,63.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(17.4g,24.8mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。在此时间期间沉淀出固体。从反应物中除去溶剂并将其悬浮于20％ CH2Cl2/庚烷中；装载到硅胶塞(约1.5Kg)，并用庚烷(2x1 L)洗脱并然后用20％ CH2Cl2/庚烷洗脱，直到不再洗脱出更多纯产物。将纯级分合并，得到蜡状棕褐色固体，将其干燥，得到140g产物。4-苄氧基-1-溴-2-(3-甲基丁-1-炔基)苯(92％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.51-7.31(m,6H),7.08(d,J＝3.0Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),5.04(s,2H),2.85(七重峰,J＝6.9Hz,1H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值328.04，实测值338.56(M+1)+。
步骤2. 5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(S8)的合成
向1L圆底烧瓶中4-苄氧基-1-溴-2-(3-甲基丁-1-炔基)苯C6(57.4g,165.6mmol)在叔-BuOH(1L)的溶液中添加4-氟-3-甲基-苯胺(25.0g,199.8mmol)。将混合物加热至80℃并添加NaOtBu(49.0g,494.6mmol)。将混合物用氮气吹扫10分钟并然后添加t-BuXPhos PdG1(5.3g,7.7mmol)并将反应物加热至回流过夜。通过首先穿过氮气以冷却反应物；然后用旋转蒸发将体积降低至约200mL来除去大部分溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2(500mL)并通过500g硅胶垫过滤。将硅胶垫用CH2Cl2(约3x500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到72g深棕色固体。1H NMR显示材料为未环化中间体和闭合吲哚S8的2:1混合物。将残余物溶解于DMSO(116mL)，得到约0.7M溶液，将其加热至150℃持续30分钟，然后冷却至室温。将反应混合物分配于饱和NaCl水溶液与10％EtOAc/CH2Cl2之间。将水相用CH2Cl2萃取多次，直到没有看到更多UV材料。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将所得粗材料在1L5％CH2Cl2/庚烷之间研磨。将过滤的固体用庚烷洗涤，然后通过使空气穿过固体来风干30分钟。在干燥后获得36.2g的灰色固体。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(62％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(ddt,J＝21.3,11.8,7.2Hz,9H),7.12(s,1H),6.77(q,J＝8.8Hz,2H),6.32(s,1H),5.10(s,2H),3.01-2.78(m,1H),2.31(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值373.18，实测值374.41(M+1)+。
化合物S9-S11(表2)通过与S8类似的方法，将适当苯胺代入胺化步骤中来制备。
表2.中间体S9-S11的结构和物理化学数据
S12的制备
2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚(S12)
S12通过与S8类似的方法使用OMOM作为OBn的替代物并使用2-甲基吡啶-4-胺作为4-氟-3-甲基-苯胺的替代物来制备。核心通过Sonagashira、Buchwald、环化来制备。1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-5-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.67(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.13(ddd,J＝5.3,2.0,0.6Hz,1H),7.03(dt,J＝8.8,0.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.41(t,J＝0.8Hz,1H),5.19(s,2H),3.51(s,3H),3.03(pd,J＝6.8,0.8Hz,1H),2.66(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值310.17，实测值311.35(M+1)+。
S13-S15的制备
5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚(S13)
步骤1. 4-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(C7)的合成
向4-苄氧基-1-溴-2-碘-苯C2(13.3g,34.2mmol)和2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(4.0g,40.8mmol)在二噁烷(75mL)的溶液中添加iPr2NEt(15.0mL,86.1mmol)。将反应混合物用氮气吹扫5-10分钟。添加PdCl2(PPh3)2(1.2g,1.7mmol)，随后添加CuI(0.7g,3.7mmol)。将反应混合物在室温下在氮气和箔下搅拌过夜。借助于EtOAc过滤反应物并然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(330g ISCO柱)使用0-100％ EtOAc/庚烷梯度纯化，得到7.2g产物4-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇(81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.09(d,J＝3.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.05(s,2H),3.55(d,J＝7.2Hz,2H),2.10(d,J＝7.1Hz,1H),1.35(s,6H)。ESI-MS m/z计算值358.06，实测值359.17(M+1)+。
步骤2. 4-(苄氧基)-1-溴-2-(4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯(C8)的合成
在室温下向4-(5-苄氧基-2-溴-苯基)-2,2-二甲基-丁-3-炔-1-醇C7(7.2g,19.9mmol)和1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯(3.2mL,21.9mmol)在2-MeTHF(40mL)中的溶液/悬浮液中添加NaH(0.8g 60％w/w,20.9mmol)。将反应混合物的温度增加至约35℃。添加水和EtOAc并分离各层。将水层用EtOAc再萃取并将合并的有机相在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(220g ISCO柱)使用0-100％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到1.71g产物。获得甲基化产物。4-苄氧基-1-溴-2-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯(23％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.33(m,7H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.04(s,2H),3.47(s,3H),3.40(s,2H),1.36(s,6H)。ESI-MS m/z计算值372.07，实测值375.24(M+1)+。
步骤3. 4-(苄氧基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯胺(C8)的合成
将4-苄氧基-1-溴-2-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯C7(1.71g,4.58mmol)和4-氟-3-甲基-苯胺(0.64g,5.08mmol)在二噁烷(5mL)和叔-BuOH(5mL)中的溶液用氮气吹扫5-10分钟。在吹扫期间依次添加tBuXphos Pd G1(0.20g,0.29mmol)，随后叔丁醇钠(1.00g,10.41mmol)。将反应混合物在氮气下在室温下搅拌4小时.借助于EtOAc将反应混合物通过硅藻土过滤并然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(80g GOLD柱)0-100％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到1.91g产物4-(苄氧基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯胺(100％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.38(m,4H),7.37-7.32(m,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(d,J＝2.9Hz,1H),6.97-6.90(m,3H),6.84(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.43(s,3H),3.34(s,2H),2.29-2.24(m,3H),1.34(s,6H)。ESI-MSm/z计算值417.21，实测值418.41(M+1)+。
步骤4. 5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚(S13)
向N-[4-苄氧基-2-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯基]-4-氟-3-甲基-苯胺C8(1.23g,2.946mmol)在2-MeTHF(20mL)的溶液中添加KOt-Bu(3.25mL 1M溶液,3.25mmol)。将反应混合物在50℃加热，直到反应完成。
添加水和CH2Cl2并借助于相分离器分离各层。将水相用CH2Cl2再萃取并再次通过相分离器分离各层并且将合并的有机物浓缩。添加MTBE并过滤出灰白色固体，得到800mg产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚(65％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(ddt,J＝7.5,1.4,0.7Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.21(tq,J＝7.5,2.1Hz,2H),7.16-7.13(m,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.57(dt,J＝8.9,0.6Hz,1H),6.43(d,J＝0.8Hz,1H),5.11(s,2H),3.25(s,3H),3.19(s,2H),2.35(d,J＝2.0Hz,3H),1.30(s,3H),1.28(s,3H)。ESI-MS m/z计算值417.21，实测值418.41(M+1)+。
化合物S14-S15(表3)通过与S13类似的方法，将适当炔烃代入Sonagashira偶联步骤中来制备。
表3.中间体S14-S15的结构和物理化学数据
S16的制备
5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚(S16)的合成
向5-苄氧基-1H-吲哚(10.0g,44.8mmol)和1-氟-4-碘-2-甲基-苯(12.0g,50.8mmol)在DMF(50mL)的溶液中添加CuI(0.5g,2.6mmol)和Cs2CO3(25.0g,76.7mmol)。在耐压瓶(Qian盖)中将混合物用氮气吹扫5分钟，然后将瓶密封并在130℃下加热24h。将溶液用EtOAc(200mL)稀释并过滤固体。将滤液用水(200mL)洗涤并将有机层分离，并将有机层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)用0-15％ EtOAc/庚烷洗脱来纯化，得到7.8g呈白色固体的产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚(51％)。ESI-MS m/z计算值331.14，实测值326.11(M+1)+。
S17的制备
5-(苄氧基)-4-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(S17)
步骤1. 3-(苄氧基)-6-溴-2-氟苯胺(C10)的合成
向1-苄氧基-4-溴-2-氟-3-硝基-苯(4.96g,15.21mmol)、Fe(4.25g,76.10mmol)在甲醇(150mL)的溶液中添加NH4Cl(4.09g,76.46mmol)。将反应混合物加热至70℃过夜。在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤并将所得固体用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩并然后稀释到H2O中并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将所得粗材料通过硅胶色谱法(330g ISCO柱)使用0-15％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到4.02g产物，其在干燥后形成为白色固体。3-苄氧基-6-溴-2-氟-苯胺(88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48-7.29(m,5H),7.06(dd,J＝8.9,1.3Hz,1H),6.38-6.28(m,1H),5.11(s,2H),4.12(s,2H)。ESI-MS m/z计算值295.0，实测值296.5(M+1)+。
步骤2. 1-(苄氧基)-4-溴-2-氟-3-碘苯(C11)的合成
用注射泵以0.20mL/min的速率向3-苄氧基-6-溴-2-氟-苯胺C10(3.28g,10.92mmol)和TsOH-H2O(6.24g,32.80mmol)在乙腈(100mL)中的冷(-5℃)悬浮液中逐滴添加NaNO2(1.51g,21.89mmol)和KI(4.53g,27.29mmol)在水(7.0mL)中的溶液。对于整个添加，内部温度为<-5℃。随着时间推移，反应混合物变成黄色，然后变成黑色，然后变成深橘色。使反应混合物缓慢升温至室温过夜。在减压下除去溶剂并将所得粗制物稀释到水并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用a 0-10％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到仍不纯的材料。通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用0-40％ CHCl3/庚烷进行第二次纯化，得到呈澄清无色油状物的产物。1-(苄氧基)-4-溴-2-氟-3-碘苯.1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.45-7.29(m,6H),6.88(dd,J＝8.8,8.3Hz,1H),5.13(s,2H)。
步骤3. 1-(苄氧基)-4-溴-2-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯(C12)的合成
向用氮气吹扫5分钟的1-苄氧基-4-溴-2-氟-3-碘-苯C11(1.08g,2.63mmol)在三乙胺(7.0mL)的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.09g,0.13mmol)、CuI(0.03g,0.13mmol)和3-甲基丁-1-炔(0.33mL,3.18mmol)。将反应混合物在40℃下加热过夜。LCMS显示反应不会完成。将额外3-甲基丁-1-炔(0.33mL,3.18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.09g,0.13mmol)和CuI(0.03g,0.13mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在40℃下再次加热过夜。在真空中除去溶剂。添加H2O并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1M HCl洗涤并然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(120g ISCO柱)使用CHCl3/庚烷梯度来纯化，得到548mg所需产物。1-苄氧基-4-溴-2-氟-3-(3-甲基丁-1-炔基)苯(60％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.29(m,5H),7.2(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,8.3Hz,1H),5.12(s,2H),2.87(双七重峰,J＝6.9,0.9Hz,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值346.0，实测值346.9(M+1)+。
步骤4. 5-(苄氧基)-4-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(S17)的合成
向1-苄氧基-4-溴-2-氟-3-(3-甲基丁-1-炔基)苯C12(0.55g,1.58mmol)在二噁烷(7mL)的溶液中添加4-氟-3-甲基-苯胺(0.23g,1.84mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟。将tBuXPhos Pd G3(0.06g,0.08mmol)和NaOtBu(0.46g,4.74mmol)添加到混合物中，然后将其再次用氮气吹扫。将反应混合物密封并加热至80℃。在10分钟后，将反应物冷却至室温。将混合物通过氟硅酸垫过滤并用CH2Cl2/EtOAc洗涤。将滤液在真空中浓缩。将所得残余物稀释到水中并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到515mg所需产物。5-苄氧基-4-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(82％)。ESI-MS m/z计算值391.17，实测值391.36(M+1)+。
化合物S18-S20通过与S17类似的方法，使用适当碘苯胺(表4)通过与异丙炔发生Sonagashira偶联，随后用4-溴2-甲基溴苯进行N-芳基化来制备。
表4.中间体S18-S20的结构和物理化学数据
S21的制备
5-(苄氧基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(S21)的合成
向6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚S19(0.8g,2.5mmol)在CH2Cl2(25mL)中的冷(0℃)溶液中添加BBr3(5.0mL 1M溶液,5.0mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌120min。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-5-醇。将粗产物溶解于丙酮(25mL)中并添加苄基溴(0.35mL,2.94mmol)和CS2CO3(1.6g,4.911mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌24h。将混合物稀释到水(25mL)中并用EtOAc(3x25 mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到781mg呈白色固体的产物。5-苄氧基-6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝7.5Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.20-7.05(m,4H),6.75(d,J＝11.5Hz,1H),6.31(s,1H),5.17(s,2H),2.99-2.85(m,1H),2.46-2.33(m,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,7H)。ESI-MS m/z计算值391.17，实测值390.69(M+1)+。
S22的制备
4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(S22)的合成
步骤1. 4-乙炔基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(C13)的合成
向1,1-二氧代硫化环戊烷-4-甲醛(2.93g,18.06mmol)、1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(5.20g,27.07mmol)在甲醇(20mL)的溶液中添加K2CO3(5.00g,36.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩并将所得残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用10-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到2.28g所需产物。4-乙炔基硫化环戊烷1,1-二氧化物(80％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.92-4.76(m,1H),3.14-3.04(m,4H),2.44-2.33(m,2H),2.10(dtd,J＝14.2,10.1,3.7Hz,2H)。
步骤2. 4-((5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(C14)的合成
向4-苄氧基-1-溴-2-碘-苯(3.50g,8.99mmol)和4-乙炔基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物C13(1.98g,12.51mmol)在三甲基胺(15ml)和二噁烷(15ml)的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.61g,0.87mmol)和CuI(0.31g,1.62mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应物冷却至室温并然后通过硅藻土塞过滤。将滤液用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用10-90％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到2.1g产物。4-[2-(5-苄氧基-2-溴-苯基)乙炔基]硫化环戊烷1,1-二氧化物(51％)ESI-MS m/z计算值418.02，实测值419.35(M+1)+。
步骤3. 4-((5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(C15)的合成
向4-((5-(苄氧基)-2-溴苯基)乙炔基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物C14(2.09g,4.98mmol)和4-氟-3-甲基-苯胺(0.65g,5.19mmol)在t-BuOH(8mL)和二噁烷(8mL)的溶液中添加tBuXPhos Pd G3(0.20g,0.25mmol)和NaOtBu(1.25g,13.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并将所得残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用10-40％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到2.12g产物。N-[4-苄氧基-2-[2-(1,1-二氧代硫化环戊烷-4-基)乙炔基]苯基]-4-氟-3-甲基-苯胺(61％)。ESI-MS m/z计算值463.16，实测值464.23(M+1)+。
4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-2-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(S22)的合成
向N-[4-苄氧基-2-[2-(1,1-二氧代硫化环戊烷-4-基)乙炔基]苯基]-4-氟-3-甲基-苯胺C15(1.12g,2.42mmol)在THF(20mL)的溶液中添加KOtBu(0.27g,2.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用10-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到820mg产物。4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-2-基]硫化环戊烷1,1-二氧化物(43％)。ESI-MS m/z计算值463.16，实测值464.23(M+1)+。
S23的制备
2-异丙基-5-甲氧基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(S23)的合成
步骤1.N-(2-碘-4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺(C16)的合成
将2-碘-4-甲氧基-苯胺(2.52g,10.12mmol)、4-氯-2-甲基-嘧啶e(1.80g,14.00mmol)和iPr2NEt(4.0mL,22.9mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在180℃下在微波下照射20分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到1.0g产物。N-(2-碘-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-胺(29％)。ESI-MS m/z计算值341.0，实测值342.0(M+1)+。
步骤2.N-(2-碘-4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶-4-胺(S23)的合成
向N-(2-碘-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-胺C16(1.00g,2.93mmol)和3-甲基丁-1-炔(0.40g,5.87mmol)在三甲基胺(10mL)的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.20g,0.28mmol)和CuI(0.15g,0.79mmol)。将反应混合物在50℃下加热1小时。将混合物在真空中浓缩并用EtOAc稀释，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-100％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到420mg产物。N-[4-甲氧基-2-(3-甲基丁-1-炔基)苯基]-2-甲基-嘧啶-4-胺(51％)。ESI-MS m/z计算值281.2，实测值282.0(M+1)+。
向N-[4-甲氧基-2-(3-甲基丁-1-炔基)苯基]-2-甲基-嘧啶-4-胺(0.42g)在THF(20mL)的溶液中添加KOtBu(0.40g,3.57mmol。将反应混合物加热至回流并在该温度下保持过夜。将混合物冷却，在真空中浓缩并用水稀释。将水相用CH2Cl2萃取并将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-30％EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到320mg产物。2-异丙基-5-甲氧基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚(39％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.44(dt,J＝9.0,0.6Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.49(t,J＝0.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.62(pd,J＝6.8,0.9Hz,1H),2.81(d,J＝0.5Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值281.2，实测值282.0(M+1)+。
S24的制备
5-(苄氧基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(S24)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(4.00g,10.50mmol)在CH2Cl2(70mL)中的冷(0℃)溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(2.98g,12.58mmol)。将溶液在0℃下搅拌2.5h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液、1N Na2S2O3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用0-30％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到所需产物。5-(苄氧基)-6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52-7.47(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,1H),7.18-7.06(m,3H),7.01(dd,J＝2.4,0.5Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),5.14(s,2H),3.13-3.01(m,1H),2.34(d,J＝2.1Hz,3H),1.34(dd,J＝7.2,3.2Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值499.08，实测值499.59(M+1)+。
化合物S25-S26(表5)通过与S24类似的方法由适当吲哚中间体来制备。
表5.化合物S25-S29的结构和物理化学数据
制备S30和S31
6-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(S30)和7-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(S31)的合成
步骤1. 3-((4-氟-3-甲基苯基)氨基)丁-2-烯腈(C17)的合成
向3-氧代丁腈(4.93g,59.33mmol)和4-氟-3-甲基-苯胺(7.42g,59.29mmol)的溶液中添加三氟甲磺酸锌(1.08g,2.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，此时混合物固化。将固体溶解于CH2Cl2中并通过硅胶色谱法(330g ISCO柱)使用0-100％ CH2Cl2/庚烷梯度来纯化，得到7.9g呈E构建体和Z构建体的可能混合物形式的产物。(Z)异构体：(Z)-3-(4-氟-3-甲基-苯胺基)丁-2-烯腈(68％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06-6.83(m,3H),5.70(s,1H),4.21(s,1H),2.26(d,J＝2.1Hz,3H),2.24(s,3H)。ESI-MS m/z计算值190.09，实测值191.29(M+1)+。
步骤2. 6-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(C18)和7-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(C19)的合成
向2-溴-1,4-苯醌(9.07g,43.65mmol)和二碘锌(1.33g,4.17mmol)在CH2Cl2(120mL)中的回流溶液中逐滴添加3-(4-氟-3-甲基-苯胺基)-丁-2-烯腈C17(7.91g,41.58mmol)在CH2Cl2(33mL)中的溶液。将混合物在回流下加热1小时并然后冷却至室温。将样品分成两批进行纯化。将残余物通过硅胶色谱法使用0-10％EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到1.5g第一产物。6-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈(20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),2.35(s,3H),2.34-2.27(m,3H)。ESI-MS m/z计算值358.01，实测值359.02(M+1)+。分离的第二产物。7-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈(1.04g,14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.48-7.38(m,1H),7.38-7.29(m,2H),7.00-6.86(m,2H),2.34-2.26(m,3H),2.23(s,3H)。ESI-MS m/z计算值358.01，实测值359.07(M+1)+。
步骤3a.6-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(S30)的合成
向6-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈C18(0.94g,2.57mmol)和K2CO3(0.71g,5.15mmol)在DMF(6mL)中的悬浮液中添加苄基溴(0.35mL,2.94mmol)。将反应混合物加热至70°持续4小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并搅拌30分钟。过滤出棕色沉淀。用庚烷研磨并过滤。将棕色固体通过硅胶色谱法(120g ISCO柱)使用CH2Cl来纯化，得到1.12g产物。5-苄氧基-6-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈(95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.48(m,3H),7.46-7.37(m,5H),7.37-7.30(m,1H),7.28(s,1H),5.31(s,2H),2.37(s,3H),2.32(d,J＝1.4Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值448.06，实测值449.1(M+1)+。
步骤3b.7-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(S31)的合成
向7-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈C19(0.54g,1.47mmol)和K2CO3(0.61g,4.41mmol)在DMF(3.5mL)中的悬浮液中添加苄基溴(0.35mL,2.94mmol)。将反应混合物加热至70°持续1小时。将混合物冷却至室温，用水和EtOAc稀释。将有机相洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-50％ CH2Cl2/庚烷梯度来纯化，得到620mg产物。5-苄氧基-7-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈(94％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.31(m,5H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.18-7.05(m,4H),5.11(s,2H),2.35(d,J＝2.1Hz,3H),2.30(s,3H)。
S32的制备
5-(苄氧基)-2-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲腈(S32)的合成
步骤1. 1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(C20)的合成
向用氮气吹扫的5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈S32(1.25g,7.28mmol)、1-氟-4-碘-苯(1.76g,7.93mmol)在DMF(12mL)的溶液中添加碘铜(0.28g,1.45mmol)和Cs2CO3(3.56g,10.92mmol)。将反应物密封并在120℃下加热15小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到1.03g产物。1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈(53％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.58-7.40(m,2H),7.38-7.11(m,4H),6.99(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),3.93(d,J＝2.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值266.08，实测值267.12(M+1)+。
步骤2. 2-溴-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(C21)的合成
向1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈C20(12.05g,45.25mmol)在THF(280mL)中的冷(-10℃)溶液中逐滴添加叔丁基锂(31mL 1.7M于戊烷中的溶液,52.70mmol)溶液。1小时后，逐滴添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯-乙烷(19.0g,58.0mmol)在THF(60mL)中的溶液。1小时后，移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(220gISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到14.7g产物。2-溴-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈(94％)。ESI-MS m/z计算值344.0，实测值345.1(M+1)+。
步骤3. 2-溴-1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-甲腈(C22)的合成
向2-溴-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈C21(13.2g,38.2mmol)在CH2Cl2(250mL)中的冷(0℃)溶液中添加三溴硼烷(90mL于CH2Cl2中的1M溶液,90.0mmol)。90分钟后，移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌1h。小心添加水。将混合物用CH2Cl2萃取三次。水相中存在白色固体并通过过滤收集。将合并的有机相蒸发。将残余物和固体溶解于20％MeOH/CH2Cl2中并将混合物通过硅胶色谱法(220g ISCO柱)使用0-4％ MeOH/CH2Cl2梯度来纯化，得到11.9g产物。2-溴-1-(4-氟苯基)-5-羟基-吲哚-3-甲腈(94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.83-7.58(m,2H),7.57-7.34(m,2H),6.95(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),6.80(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值329.98，实测值330.65(M+1)+。
步骤4. 5-(苄氧基)-2-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲腈(S32)的合成
向2-溴-1-(4-氟苯基)-5-羟基-吲哚-3-甲腈C22(1.10g,3.32mmol)和CS2CO3(3.50g,10.74mmol)在丙酮(25mL)的溶液中添加苄基溴(0.75mL,6.31mmol)。将反应混合物在室温下在70℃下加热18小时。在减压下除去溶剂并将所得残余物溶解于EtOAc(10mL)中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到870mg产物。5-苄氧基-2-溴-1-(4-氟苯基)吲哚-3-甲腈(60％)。ESI-MS m/z计算值420.02，实测值420.98(M+1)+。
S33的制备
2-溴-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲腈(S33)
S33通过与S32类似的方法使用OMOM作为OBn的替代物来制备.2-溴-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲腈。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.60(m,2H),7.58-7.40(m,2H),7.31(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),7.11-6.89(m,2H),5.27(s,3H),3.40(s,3H)。ESI-MS m/z计算值374.00，实测值375.01(M+1)+。
制备S34
2-溴-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(S34)
S34通过与S32类似的方法使用OMe作为OBn的替代物来制备.2-溴-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈。ESI-MS m/z计算值344.0，实测值345.1(M+1)+。
S35的制备
5-(苄氧基)-2-溴-1-苯基-1H-吲哚-3-甲腈(S35)
S35通过与S30类似的方法使用碘苯来制备.5-(苄氧基)-2-溴-1-苯基-1H-吲哚-3-甲腈。ESI-MS m/z计算值402.04，实测值403.09(M+1)+。
S36的制备
2-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(S36)的合成
步骤1. 2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(C23)的合成
向5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(6.45g,40.01mmol)在THF(80mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加正丁基锂(16mL于己烷中的2.5M溶液,40mmol)，同时用冰/乙醇浴将内部温度保持低于10℃。0.25小时后，逐滴添加氯化锌(80mL于THF中的0.5M,40mmol)，同时将内部温度保持在0-2℃之间。移除冷却浴，并将混合物搅拌2h并然后在减压下浓缩，得到蜡状物，将其溶解于甲苯(80mL)中。向该溶液中添加溴乙腈(2.75mL,40.01mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。添加额外溴乙腈(2.75mL,40.01mmol)并将混合物再搅拌1小时。将反应混合物用1M HCl(30mL)淬灭并分离各层。将有机相用盐水洗涤。将水层用EtOAc再萃取一次，然后用盐水洗涤一次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-5％ EtOAc/CH2Cl2
梯度来纯化，得到4.1g产物。2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(51％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.93(s,2H),3.76(s,3H),2.35(s,3H)。ESI-MS m/z计算值200.1，实测值201.0(M+1)+。
步骤2. 2-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(S36)的合成
向用氮气脱气10分钟的2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈C23(1.32g,6.59mmol)在甲苯(13.2mL)中的悬浮液中添加K3PO4(4.2g,19.8mmol)、碘铜(0.75g,3.96mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.42mL,3.956mmol)和1-氟-4-碘-苯(大约2.93g,13.18mmol)。将耐压烧瓶用旋转盖密封并将反应混合物在110℃下加热16h。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2进一步洗涤。将滤液在减压下浓缩至黑色油状物并将粗材料通过硅胶色谱法使用0-20％ EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到845mg产物。2-[1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]乙腈(44％)。ESI-MS m/z计算值294.1，实测值295.2(M+1)+。
S37的制备
1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(S37)的合成
步骤1. 1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(C24)的合成
向5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(0.133g,0.704mmol)、(4-氟-3-甲基-苯基)硼酸(0.219g,1.423mmol)、乙酸铜(II)(0.270g,1.487mmol)、碳酸钾(0.225g,1.628mmol)在二甲基亚砜(2mL)的溶液中添加3埃分子筛(0.235g)。将反应混合物在敞开于空气时在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水、盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到88mg产物。1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.52(m,2H),7.50-7.37(m,2H),7.28-7.17(m,2H),7.06(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.34(d,J＝2.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值280.10，实测值281.47(M+1)+。
步骤2. 1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-碘-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(S37)的合成
向1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲氧基-吲哚-2-甲腈(0.088g,0.306mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的冷(0℃)溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(0.077g,0.342mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。移除冰浴并将混合物升温至室温并搅拌36小时。将反应物用水淬灭并用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相用1N硫代硫酸钠洗涤，使其穿过相分离器，并在减压下浓缩所得滤液。将残余物通过硅胶色谱法(24g ISCO柱)使用0-100％ EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到52mg产物。1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-碘-5-甲氧基-吲哚-2-甲腈(39％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33-7.25(m,2H),7.22(t,J＝8.7Hz,1H),7.17(dd,J＝9.1,0.6Hz,1H),7.08(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.89(dd,J＝2.3,0.5Hz,1H),3.94(s,3H),2.40(d,J＝2.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值406.0，实测值407.3(M+1)+。
S38的制备
5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吲哚(S38)的合成
步骤1. 1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(C25)的合成
将密封特氟龙隔膜小瓶中4-氟-3-甲基-苯胺(2.00g,15.98mmol)和3-氧代-3-四氢呋喃-2-基-丙酸乙酯(大约2.97g,15.98mmol)在AcOH(0.09mL,1.59mmol)中的悬浮液在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释并然后在减压下浓缩，并将此重复两次。然后将残余物在高真空下进一步干燥1h，然后在氮气气氛下溶解于无水CH2Cl2(62mL)，此时添加1,4-苯醌(1.73g,15.98mmol)，随后添加二碘锌(0.51g,1.59mmol)并然后在氮气气氛下将反应物加热回流24h。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化。将所得级分合并并在真空中浓缩并将固体用Et2O/己烷研磨，得到350mg产物。1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢呋喃-2-基-吲哚-3-甲酸乙酯(5％)。SFC手性色谱法得到对映异构体体的分离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.41-7.19(m,3H),6.66(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.79-5.70(m,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.55-3.47(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.30(s,3H),2.27-2.17(m,1H),1.98-1.71(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值383.1533，实测值384.5(M+1)+。
步骤2.(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-基)甲醇(C26)的合成
向1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]吲哚-3-甲酸乙酯C25(0.63g,1.65mmol)在DMF(6.5mL)的溶液中添加K2CO3(0.71g,5.10mmol)并将反应物冷却至0℃。在氮气气氛下缓慢添加溴甲基苯(0.26mL,2.14mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌4小时。将混合物用水和***稀释。将水相用***洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到725mg产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]吲哚-3-甲酸乙酯(93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.52-7.19(m,8H),6.95-6.83(m,1H),6.70(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),5.76(q,J＝8.2Hz,1H),5.16(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(dt,J＝7.9,4.1Hz,1H),3.00(p,J＝7.0Hz,1H),2.37-2.16(m,4H),1.92(dt,J＝12.1,8.7Hz,1H),1.79(dt,J＝20.1,8.1Hz,1H),1.56(s,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值473.20，实测值474.37(M+1)+。
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]吲哚-3-甲酸乙酯(0.70g,1.48mmol)在THF(18mL)的溶液中添加氢化铝锂(1.5mL 1M,1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加罗谢尔盐和CH2Cl2。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到533mg产物。[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]吲哚-3-基]甲醇(84％)。ESI-MS m/z计算值431.19，实测值430.78(M+1)+。
步骤3. 5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(C27)的合成
向[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]吲哚-3-基]甲醇C26(0.44g,1.02mmol)在CH2Cl2(12mL)中的冷(0℃)溶液中添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-
5，2-苯碘酰-1-基)乙酸酯(0.43g,1.02mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。30分钟后，将混合物稀释到2N NaOH和CH2Cl2中。通过穿过相分离器来分离各相。将残余物通过硅胶色谱法使用EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到113mg产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]吲哚-3-甲醛(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.59-7.24(m,8H),6.94(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.99(dt,J＝12.7,7.6Hz,1H),3.86(dq,J＝13.5,6.9Hz,1H),3.69(q,J＝7.1Hz,1H),2.32(d,J＝2.3Hz,3H),2.17(d,J＝7.0Hz,1H),2.04-1.79(m,3H)。ESI-MS m/z计算值429.17，实测值430.31(M+1)+。
步骤4. 5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吲哚(S38)的合成
在氮气下将n-BuLi(0.165mL 2.5M,0.413mmol)添加到甲基-(三苯基)溴化鏻(0.131g,0.367mmol)在THF(2.4mL)中的冷(0℃)溶液中。将所得黄色溶液在0℃下搅拌2小时并逐滴添加THF(0.6mL)中的5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]吲哚-3-甲醛C27(0.113g,0.182mmol)。移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。在减压下除去溶剂并将粗产物溶解于EtOAc(200mL)并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过色谱法在中性氧化铝上使用EtOAc/庚烷来纯化，得到79mg产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-3-乙烯基-吲哚(100％)。ESI-MS m/z计算值427.19，实测值428.33(M+1)+。
化合物S39-S44(表6)如对于S38的制备所述由适当吲哚中间物制备。
表6.化合物S39-S44的结构和物理化学数据
化合物1和2
步骤1. 4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己-3-烯-1-甲酸乙酯(C28)的合成
将5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚S5(0.35g,0.84mmol)、4-氧代环己烷羧酸乙酯(0.60g,3.53mmol)、三氟乙酸(0.30mL,3.89mmol)和三乙基硅烷(0.54mL,3.38mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液在50℃下搅拌3天。将反应混合物用水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂并将粗产物通过硅胶色谱法用0-50％ EtOAc/庚烷洗脱来纯化，得到226mg产物。4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯(47％)。保留时间：0.9分钟1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53-7.47(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.19-7.06(m,3H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.79-6.66(m,1H),5.81(s,1H),5.11(s,1H),4.27-4.23(m,2H),3.97(d,J＝11.4Hz,2H),3.30(t,J＝12.0Hz,2H),2.87-2.69(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.43(m,2H),2.37(d,J＝2.0Hz,3H),2.19-2.17(m,1H),2.11-1.92(m,3H),1.64-1.62(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值567.28，实测值568.53(M+1)+。
步骤2.反式-4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己烷-1-甲酸(1)和顺式-4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己烷-1-甲酸(2)的合成
向用氮气吹扫的4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己-3-烯-1-甲酸乙酯C28(0.20g,0.35mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd(OH)2(0.10g,0.1424mmol)。将***抽真空并用氢气(气球)吹扫3小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化使用0-80％ EtOAc/庚烷梯度，得到168mg呈顺式异构体(主要)和反式异构体(次要)的混合物形式的产物。4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己烷-甲酸乙酯(100％)。ESI-MS m/z计算值479.25，实测值480.56(M+1)+。向4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己烷-甲酸乙酯(168mg)在MeOH(5mL)、THF(1mL)和水(1mL)的溶液中添加LiOH(0.10g,4.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在减压下蒸发溶剂。将粗残余物用10％ HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。
将残余物通过硅胶色谱法0-80％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到110mg(63％)主要产物1和10mg(6％)次要产物2。主要产物1反式-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己烷羧酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.13(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.53(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.95(dd,J＝11.6,4.1Hz,2H),3.30-3.28(m,2H),3.06(m,1H),2.83-2.81(m,2H),2.42-2.27(m,7H),2.18-1.96(m,2H),1.80-1.60(m,6H)。ESI-MS m/z计算值451.22，实测值452.56(M+1)+。次要产物2顺式-4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己烷羧酸。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.26-7.14(m,2H),7.10(dd,J＝8.5,2.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.96(dd,J＝11.5,4.1Hz,2H),3.30-3.30(m,2H),3.05(m,1H),2.90-2.74(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.34(d,J＝1.9Hz,3H),2.23-1.98(m,7H),1.88-1.86(m,2H),1.70-1.55(m,4H)。ESI-MS m/z计算值451.22，实测值452.56(M+1)+。
化合物3-104如对于化合物1和2所述通过用适当醛或酮试剂以及相关吲哚中间体进行还原性烷基化来制备。
表7.化合物3-104的制备方法、结构和物理化学数据
1.还原烷基化Et3SiH,TFA,CH2Cl2在50℃下。
2.氢化：H2,Pd(OH)2
3.水解条件：LiOH,THF,MeOH,H2O
4.氢化：H2,Pd/C,MeOH或EtOAc
5.水解条件：NaOH,MeOH
6.SFC手性分离获得单个立体异构体。
7.氢化：H2,Pd/C(木炭),EtOAc
8.BBr3,CH2Cl2
9.还原烷基化Et3SiH,MeSO3H,CH2Cl2在50℃下。
10.水解条件：KOH,MeOH,THF,H2O,70℃
11.注意：在氢化条件下从N-3-氯-4-氟苯基中间体的过度还原获得N-单氟苯基取代
12.最终化合物为异构体的外消旋混合物
13.还原条件：Mg,MeOH
14.最终化合物是未知绝对构型的单一立体异构体
15.最终化合物是顺式异构体和反式异构体的混合物
化合物105
顺式-2-(3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己基)乙酸(105)的合成
步骤1. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己-1-酮(C29)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚S5(0.30g,0.69mmol)和环己-2-烯-1-酮(0.10mL,1.04mmol)在CH3CN(6mL)中的悬浮液中添加铋；2-甲基丙烷-2-磺酸盐(0.06g,0.10mmol)。将悬浮液在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，将粗产物溶解于EtOAc(10mL)，并用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到300mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己酮(83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.43-7.30(m,2H),7.26-7.05(m,2H),6.62(d,J＝8Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.85(d,J＝11.0Hz,2H),3.42(d,J＝12.9Hz,1H),3.22-3.05(m,3H),2.80-2.63(m,2H),2.42-2.24(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.92-1.75(m,3H),1.65-1.62(m,2H)。ESI-MS m/z计算值511.25，实测值512.6(M+1)+。向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己酮(0.07g)在MeOH(5mL)和EtOAc(2mL)混合物中添加湿润Degussa Pd/C(0.05g,0.05mmol)。将悬浮液用氮气吹扫。将***抽真空并用氢气吹扫并且然后将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。将混合物过滤，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到60mg产物。3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己酮(20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.43-7.30(m,2H),7.26-7.05(m,2H),6.62(d,J＝8Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.85(d,J＝11.0Hz,2H),3.42(d,J＝12.9Hz,1H),3.22-3.05(m,3H),2.80-2.63(m,2H),2.42-2.24(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.92-1.75(m,3H),1.65-1.62(m,2H)。ESI-MS m/z计算值421.21，实测值422.59(M+1)+。
步骤2.(E)-2-(3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)亚环己基)乙酸乙酯(C30)的合成
向2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(0.26g,1.15mmol)在THF(5mL)的溶液中添加KOtBu(0.13g,1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。逐滴添加3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己酮C29(0.30g,0.57mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发并将残余物溶解于水(10mL)中。将水相用EtOAc萃取两次并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到240mg产物。2-[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]亚环己基]乙酸乙酯(69％)。ESI-MS m/z计算值581.29，实测值582.57(M+1)+。
步骤3.顺式-2-(3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己基)乙酸(105)
向(2E)-2-[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]亚环己基]乙酸乙酯C30(0.18g,0.30mmol)在MeOH(5mL)、THF(1mL)和水(1mL)的溶液中添加LiOH。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂。将粗产物溶解于水(5mL)并用6N HCl酸化。将水相用6M HCl酸化。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到160mg产物。2-[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]亚环己基]乙酸(96％)。ESI-MS m/z计算值553.26，实测值554.49(M+1)+。将产物(155mg)溶解于甲醇(5mL)中并添加湿润Degussa Pd/C(0.10g,0.09mmol)。将***抽真空并用氢气吹扫并且将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。将溶液过滤并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-80％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到112mg产物。外消旋顺式-2-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己基]乙酸(78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.00(m,4H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.54(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),3.96(d,J＝11.5Hz,2H),3.29-3.27(m,2H),3.16-3.05(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.73-2.47(m,1H),2.34(s,3H),2.27(q,J＝6.7,5.8Hz,1H),2.17-1.45(m,12H),1.24-1.08(m,1H)。ESI-MS m/z计算值465.2，实测值466.6(M+1)+。
化合物106和107
反式-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸(106)和顺式-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸(107)的合成
步骤1. 1-(羟基甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C31)的合成
向3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二羧酸二异丙酯(10.00g,34.68mmol)在THF(40mL)中的冷(-78℃)溶液中添加三叔丁氧基氢化铝锂(80.0mL 1M溶液,80.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并然后加热至50℃持续2小时。将混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用CH2Cl2萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到4.5g产物。1-(羟基甲基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯(56％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.08(p,J＝6.3Hz,1H),3.83(d,J＝6.6Hz,2H),3.25-3.11(m,6H),2.61-2.48(m,2H),2.42(td,J＝6.5,1.1Hz,1H),2.26-2.14(m,2H),1.35-1.22(m,6H)。
步骤2. 3,3-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸异丙酯(C32)的合成
向1-(羟基甲基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯C31(1.00g,4.31mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加NaH(0.27g 60％w/w,6.67mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。向混合物中添加甲基碘(4.00mL 2M溶液,8.00mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将水相用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到180mg产物。3,3-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)环丁烷羧酸异丙酯(17％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.07(七重峰,J＝6.2Hz,1H),3.63(s,2H),3.36(s,3H),3.16(d,J＝2.2Hz,6H),2.62-2.51(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。
步骤3. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸异丙酯(C33)的合成
向装有双(三氟甲基磺酰基)氰酸；铟(3+)(0.045g,0.047mmol)的小瓶中添加二噁烷(0.5mL)并将混合物搅拌5分钟。向混合物中添加5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚S5(0.200g,0.481mmol)、3,3-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)环丁烷羧酸异丙酯C32(0.130g,0.528mmol)和甲基(二苯基)硅烷(0.120g,0.605mmol)。将反应混合物在47℃下加热90min并然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-30％ CH2Cl2/庚烷梯度来纯化，得到170mg产物。ESI-MS m/z计算值599.3，实测值600.0(M+1)+。
步骤4.反式-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸(106)和顺式-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸(107)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(甲氧基甲基)环丁烷羧酸异丙酯C33(0.169g,0.283mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加Pd/C(0.050g 10％w/w,0.047mmol)。将混合物在氢气气氛下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩滤液，得到100mg 3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(甲氧基甲基)环丁烷羧酸酯(69％)。ESI-MS m/z计算值509.26，实测值510.0(M+1)+。
向产物在MeOH(10mL)的溶液中添加NaOH(0.50mL 3M溶液,1.50mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应物用1N HCl中和并用CH2Cl2萃取。将所得残余物通过反相HPLC纯化，得到10.4mg产物。反式-3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(甲氧基甲基)环丁烷羧酸(7％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.44(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),7.13-7.03(m,1H),6.68-6.48(m,2H),4.11(p,J＝9.8Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),3.80(s,2H),2.84(q,J＝13.8,12.5Hz,3H),2.71-2.58(m,2H),2.34(d,J＝2.0Hz,3H),2.03(q,J＝12.7Hz,2H),1.63(d,J＝13.4Hz,2H)。ESI-MS m/z计算值467.2，实测值468.5(M+1)+。顺式-3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(甲氧基甲基)环丁烷羧酸(10.9mg,7％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.28-7.18(m,3H),7.18-7.08(m,1H),4.13(tt,J＝10.2,9.0Hz,1H),3.92(dt,J＝11.2,3.1Hz,3H),3.71(s,2H),3.40(s,4H),3.36(dd,J＝11.0,3.7Hz,1H),2.94-2.77(m,4H),2.75-2.62(m,3H),2.34(d,J＝2.3Hz,3H),1.77(td,J＝9.9,8.9,3.8Hz,4H)。ESI-MS m/z计算值467.21，实测值468.58(M+1)+。
C34的制备
1-(氟甲基)-3,3-二甲氧基环丁烷-1-甲酸异丙酯(C34)
向1-(羟基甲基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯C31(1.37g,5.89mmol)在CH2Cl2(10mL)中的冷(-78℃)溶液中添加2,6-二甲基砒啶(1.00mL,8.63mmol)和三氟甲磺酸酐(1.20mL,7.13mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌并逐渐升温至室温。将反应物用水淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到1.8g产物。
三氟甲基磺酰氧基甲基)环丁烷羧酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.10(p,J＝6.3Hz,1H),4.81(s,2H),3.18(d,J＝1.8Hz,6H),2.65-2.55(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.28(s,6H)。将产物溶解于THF(10mL)中并冷却至-78℃。向溶液中添加四丁基氟化铵(9.8mL 1M溶液于THF,9.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-30％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.8g产物。1-(氟甲基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯(58％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.08(p,J＝6.3Hz,1H),4.71(s,1H),4.59(s,1H),3.17(d,J＝0.6Hz,6H),2.62-2.53(m,2H),2.28-2.18(m,2H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H)。
制备C35
3,3-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)环丁烷-1-甲酸异丙酯(C35)
向1-(羟基甲基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸异丙酯C31(1.00g,4.31mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加NaH(0.27g 60％w/w,6.67mmol)并将混合物搅拌10分钟。向混合物中添加MeI(4.00mL 2M,8.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到180mg产物。3,3-二甲氧基-1-(甲氧基甲基)环丁烷羧酸异丙酯(17％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.07(七重峰,J＝6.2Hz,1H),3.63(s,2H),3.36(s,3H),3.16(d,J＝2.2Hz,6H),2.62-2.51(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。
化合物108-122
化合物108-122使用对于化合物106和107的制备所述的方法使用适当醛或酮以及相关吲哚中间体来制备。在表脚注中记录了该方法的任何修改。
表8.化合物108-122的制备方法、结构和物理化学数据
1.还原烷基化In[CF3SO2)2N]3,Ph2MeSiH,二噁烷,50℃
2.还原烷基化Et3SiH,TFA,CH2Cl2,50℃
3.氢化：H2,Pd(OH)2
4.水解条件：NaOH,MeOH
5.氢化：H2,Pd/C,MeOH
6.SFC手性色谱法
7.水解条件：LiOH,MeOH,THF,H2O
化合物123
顺式-1-(二氟甲基)-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲酸(123)的合成
步骤1. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1,1-二羧酸二甲酯(C35)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚S5(0.500g,1.203mmol)和3-氧代环丁烷-1,1-二羧酸二甲酯(0.500g,2.686mmol)在CH2Cl2(7.0mL)的溶液中添加三乙基硅烷(0.600mL,3.757mmol)，随后添加2,2,2-三氟乙酸(0.250mL,3.245mmol)。将混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物用15mL CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到210mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丁烷-1,1-二羧酸二甲酯(30％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.20-7.03(m,4H),6.86(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.14-4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.48-3.26(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.36(d,J＝2.0Hz,3H),2.02(dtd,J＝17.4,12.4,4.8Hz,2H),1.68-1.50(m,2H)。ESI-MS m/z计算值585.25，实测值586.02(M+1)+。
步骤2. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲酰基环丁烷-1-甲酸甲酯(C36)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丁烷-1,1-二羧酸二甲酯C35(0.100g,0.171mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的冷(-78℃)溶液中添加二异丁基氢化铝(0.340mL 1M溶液,0.340mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-70％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到33mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-甲酰基-环丁烷羧酸甲酯(35％)。ESI-MS m/z计算值555.24，实测值556.32(M+1)+。
步骤3. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酸甲酯(C37)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-甲酰基-环丁烷羧酸甲酯C36(0.032g,0.058mmol)在CH2Cl2(2mL)中的冷(0℃)溶液中添加Deoxo-fluor(0.023mL,0.125mmol)并将混合物升温至室温并且将其在该温度下搅拌2小时。将反应物用冰淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到8mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(二氟甲基)-环丁烷羧酸甲酯(24％)。ESI-MS m/z计算值577.244，实测值578.38(M+1)+。
步骤4. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1-(二氟甲基)环丁烷-1-甲酸(C38)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(二氟甲基)环丁烷羧酸甲酯C37(0.023g,0.039mmol)在MeOH(0.6mL)、THF(0.25mL)和H2O(0.12mL)的溶液中并将混合物在25℃下搅拌18h。在减压下蒸发溶剂并将白色固体溶解于水(10mL)并用HCl(0.43mL 2M溶液,0.86mmol)缓慢酸化。将水层用EtOAc萃取三次,干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到21mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(二氟-甲基)环丁烷羧酸(86％)。ESI-MS m/z计算值563.23，实测值564.42(M+1)+。
步骤5.顺式-1-(二氟甲基)-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲酸(123)的合成
向用氮气吹扫的3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]-1-(二氟甲基)环丁烷羧酸C38(0.021g,0.037mmol)在EtOAc(1.0mL)的溶液中添加Pd/木炭(0.010g 10％w/w,0.004mmol)。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到9.3mg产物。1-(二氟甲基)-3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸(48％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.70(s,1H),7.17-6.94(m,4H),6.72(s,2H),6.40(t,J＝56.4Hz,1H),4.19-4.03(m,1H),4.00(dd,J＝11.6,4.2Hz,2H),3.30(t,J＝11.3Hz,4H),2.75(dt,J＝22.1,12.2Hz,3H),2.33(d,J＝1.9Hz,3H),2.02(d,J＝23.2Hz,3H),1.60(d,J＝13.2Hz,2H),1.35-1.11(m,2H)。ESI-MS m/z计算值473.18，实测值474.31(M+1)+。
化合物124
反式-2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲酸(124)的合成
步骤1. 1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-乙烯基-1H-吲哚(C39)的合成
向1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-碘-5-(甲氧基甲氧基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚S28(0.23g,0.464mmol)、四乙基氯化铵(0.14g,0.85mmol)、钯；三苯基磷烷(0.028g,0.024mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(0.180mL,0.616mmol)。将混合物在氮气气氛下搅拌5分钟，然后在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到170mg产物。1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-四氢吡喃-4-基-3-乙烯基-吲哚(93％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(dd,J＝2.4,0.5Hz,1H),6.98-6.82(m,4H),6.65(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),5.46(dd,J＝17.7,1.7Hz,1H),5.11(dd,J＝11.5,1.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.84-3.70(m,2H),3.29(s,3H),3.08(d,J＝2.1Hz,1H),2.13(d,J＝2.0Hz,3H),1.40(d,J＝13.6Hz,2H)。
步骤2.反式-2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(124)的合成
向1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-四氢吡喃-4-基-3-乙烯基-吲哚C39(0.170g,0.430mmol)、(R,R)-PyBox(0.013g,0.043mmol)和吖啶-3,6-二胺；10-甲基吖啶-10-鎓-3,6-二胺；氯化物(0.010g,0.021mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中添加2-重氮基乙酸乙酯(0.35mL,3.33mmol)在甲苯(3mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下加热过夜。将混合物浓缩，用EtOAc稀释并用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到120mg作为主要异构体产物的反式环丙基。反式-2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丙烷-甲酸乙酯(58％)。ESI-MS m/z计算值481.2，实测值482.0(M+1)+。
步骤3.反式-2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(124)的合成
向反式-2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-2-四氢-吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丙烷羧酸乙酯C40(0.120g,0.249mmol)在MeOH(1mL)的溶液中添加NaOH(1.00mL1M溶液,1.00mmol)。将混合物在50℃下加热1小时。将混合物在真空中浓缩并用二噁烷中的4M HCl酸化并搅拌1h。除去HCl和二噁烷。将粗残余物通过反相HPLC纯化，得到2.8mg反式-2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丙烷羧酸。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.01-6.78(m,4H),6.44(t,J＝1.4Hz,2H),3.87-3.70(m,2H),3.11(t,J＝11.9Hz,2H),2.76(dt,J＝12.3,6.3Hz,1H),2.48-2.36(m,1H),2.24-2.06(m,4H),2.05-1.90(m,1H),1.89-1.75(m,2H),1.58(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),1.42(d,J＝11.7Hz,2H),1.36-1.21(m,1H)。ESI-MS m/z计算值409.2，实测值408.6(M+1)+。
化合物125-139
表9中的化合物(125-139)通过与对于化合物124的制备所述类似的方法制备。在每个实例中使用适当的乙烯基吲哚中间体。
表9.化合物125-135的制备方法、结构和物理化学数据
1.环丙烷化：2-重氮基乙酸乙酯,(R,R)-PyBox,THF,甲苯50℃
2.水解条件：NaOH,MeOH
3.水解条件：LiOH,MeOH,THF,H2O
4.氢化：H2,Pd/C,MeOH
5.环丙烷化：2-重氮基丙酸乙酯,(R,R)-PyBox,THF,甲苯50℃
6.用2-重氮基丙酸乙酯、在二氯甲烷中的Rh(OAc)2进行环丙烷化。化合物是立体异构体的混合物。
化合物136
顺式-3-(1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己烷-1-甲酸(136)的合成
步骤1. 3-(5-(苄氧基)-1-(3,4-二氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己-2-烯-1-甲酸(C42)的合成
将5-苄氧基-1-(3,4-二氟苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚S4(0.50g,1.14mmol)、3-氧代环己烷羧酸乙酯(0.39g,2.29mmol)、磷酸(0.20mL,3.44mmol)和乙酸酐(0.20mL,2.12mmol)在乙酸(2.00mL,35.17mmol)中的溶液在110℃下在可密封管反应器中加热数天。在减压下除去溶剂并将样品用水(10mL)稀释。将水相用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-80％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到213mg产物。3-[5-苄氧基-1-(3,4-二氟苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己-2-烯-1-甲酸(33％)。ESI-MS m/z计算值543.2，实测值544.5(M+1)+。
步骤2.顺式-3-(1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)环己烷-1-甲酸(136)的合成
向3-[1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己-2-烯-1-甲酸C42(0.213g,0.469mmol)在MeOH(8mL)和EtOAc(2mL)的溶液中添加Pd(OH)2(0.08g,0.11mmol)。将***抽真空并用氢气吹扫。将反应混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。得到200mg呈顺式-异构体的外消旋混合物形式的产物。3-[1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环己烷羧酸(91％)。ESI-MS m/z计算值455.19，实测值456.57(M+1)+。
化合物137和138
化合物137-138使用与对于化合物136的制备所述相同的方法由S4制备。
表10.化合物137-138的制备方法、结构和物理化学数据
1.还原烷基化H3PO4,Ac2O,AcOH,110℃
2.氢化：H2,Pd(OH)2
3.水解条件：LiOH,THF,MeOH,H2O
化合物139
反式-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(139)的合成
步骤1. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸甲酯(C43)的合成
向1-甲基-3-氧代-环丁烷羧酸甲酯(0.48g,3.34mmol)、5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚S16(0.75g,2.21mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中添加三氟乙酸(0.35mL,4.54mmol)和三乙基硅烷(1.10mL,6.89mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌48小时。将混合物稀释到水中并经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.68g产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]-1-甲基-环丁烷羧酸甲酯(65％)。ESI-MS m/z计算值457.2，实测值458.5(M+1)+。顺式异构体和反式异构体的混合物不经进一步纯化即进入下一个步骤。
步骤2. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(C44)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]-1-甲基-环丁烷羧酸甲酯C43(0.68g,1.43mmol)在CH3CN(10mL)的溶液中添加1-(三氟甲基)-1-3,2-苯碘酰-3-酮(1.2g,2.278mmol)(Togni试剂)。将反应混合物加热至80℃持续2天。在减压下除去溶剂。将粗产物溶解于EtOAc(10mL)中并用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到35mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(三氟甲基)吲哚-3-基]-1-甲基-环丁烷羧酸甲酯(5％)。将产物溶解于MeOH(4.0mL)、THF(1.0mL)和水(1.0mL)中并添加氢氧化锂(0.05g,2.09mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂。将粗残余物稀释于水(5mL)并用6N HCl酸化。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到25mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(三氟甲基)吲哚-3-基]-1-甲基-环丁烷羧酸。粗产物不经进一步纯化即用于以下步骤。
步骤3.反式-3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(139)的合成
将3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-(三氟甲基)吲哚-3-基]-1-甲基-环丁烷羧酸C44(0.025g,0.049mmol)在MeOH(3mL)中的溶液用氮气吹扫。添加Pd/C(0.010g,0.009mmol)，随后添加EtOAc(2mL)。将***抽真空并用氢气吹扫。将反应物在氢气气氛下搅拌18小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到12mg产物。3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)吲哚-3-基]-1-甲基-环丁烷羧酸(53％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.24-7.04(m,4H),6.84-6.76(m,2H),4.13-3.98(m,1H),2.92(td,J＝9.0,2.7Hz,2H),2.58(td,J＝10.0,2.7Hz,2H),2.33(s,3H),1.52(s,3H)。ESI-MS m/z计算值421.13，实测值422.23(M+1)+。
化合物140
6-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(140)
化合物140如对于139的制备中的C44所述由6-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸制备。用EtOAc中的Pd/C氢化，得到最终产物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.26(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),7.22-7.09(m,3H),6.86-6.72(m,2H),3.94-3.78(m,1H),3.07-3.07(m,1H),2.69-2.41(m,6H),2.35-2.28(m,5H)。LCMS m/z448.5[M+H]+。
化合物141和142
反式-3-(1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲酸(141)和顺式-3-(1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲酸(142)的合成
步骤1. 3-(5-(苄氧基)-1-(3,4-二氟苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁-2-烯-1-甲酸甲酯(C46)的合成
向5-苄氧基-1-(3,4-二氟苯基)-3-碘-2-异丙基-吲哚S29(0.37g,0.73mmol)在THF(2mL)中的冷(0℃)溶液中添加iPrMgCl-LiCl(0.58mL 1.3M溶液,0.75mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后在30分钟内缓慢升温至室温。将3-氧代环丁烷羧酸甲酯(0.10g,0.78mmol)在THF(0.5mL)中的溶液添加到反应物中，然后在室温下搅拌2小时。将反应物用H2O淬灭并用CH2Cl2萃取。将有机相在真空中浓缩并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。
向粗产物溶解于CH2Cl2(5mL)的溶液中添加三乙胺(0.16mL,2.08mmol)和三乙基硅烷(0.45mL,2.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并然后在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度来纯化，得到120mg产物。3-[5-苄氧基-1-(3,4-二氟苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸甲酯(34％)ESI-MS m/z计算值489.2，实测值490.3(M+1)+。
步骤2.反式-3-(1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲酸(141)和顺式-3-(1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲酸(142)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(3,4-二氟苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸甲酯C46(0.12g,0.25mmol)在EtOAc(10mL)的溶液中添加Pd(OH)2(0.03g,0.21mmol)。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩，得到80mg粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。3-[1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸甲酯(82％)。ESI-MS m/z计算值399.2，实测值400.5(M+1)+。
向3-[1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸甲酯(80mg)在MeOH(10mL)的溶液中添加NaOH(0.50mL 3M溶液,1.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到18.6mg 3-[1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸(37％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39-7.30(m,2H),7.22-7.12(m,1H),7.07(ddd,J＝8.8,4.0,1.8Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.68(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.29(t,J＝9.4Hz,1H),3.45(t,J＝9.8Hz,1H),3.18-3.02(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.81-2.70(m,2H),1.28(d,J＝7.2Hz,6H)。,ESI-MS m/z计算值385.1，实测值386.0(M+1)+，以及18mg 3-[1-(3,4-二氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸(18.5mg,37％)，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.15(ddd,J＝10.5,7.1,2.5Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.8,3.9,1.9Hz,1H),6.82-6.75(m,2H),3.94(d,J＝9.4Hz,1H),3.16(d,J＝10.7Hz,2H),3.02-2.88(m,1H),2.68-2.56(m,2H),1.30(d,J＝7.2Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值385.1，实测值386.0(M+1)+。
化合物143-146
化合物143-146(表11)使用对于化合物141和142的制备所述的方法由适当酮和吲哚碘中间体制备。
表11.化合物143-146的制备方法、结构和物理化学数据
1.iPrMgCl-LiCl,THF,0℃
2.Et3SiH,TFA,CH2Cl2
3.水解条件：NaOH,MeOH
4.用2-氯乙酸苄酯使中间体胺3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚烷基化，然后通过水解去除苄基，得到产物。
化合物148和149
2-氟-6-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(148)和2-氟-6-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(149)的合成
步骤1. 6-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C47)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚S8(0.80g,2.14mmol)、2-氧代螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(0.56g,3.33mmol)在CH2Cl2(12.0mL)的溶液中添加三氟乙酸(0.34mL,4.41mmol)和三乙基硅烷(1.05mL,6.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用水稀释，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40gISCO柱)使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.94g产物。6-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(82％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.11-7.01(m,3H),6.81-6.62(m,2H),5.13(s,2H),3.86-3.74(m,1H),3.71(s,3H),3.11(p,J＝8.5Hz,1H),2.94(h,J＝7.2Hz,1H),2.70(dt,J＝25.0,10.7Hz,2H),2.48(dd,J＝8.5,1.3Hz,2H),2.40(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),2.35(d,J＝5.3Hz,5H),1.23(dt,J＝7.3,1.6Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值525.27，实测值525.21(M+1)+。
步骤2. 6-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(C48)的合成
向6-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C47(0.85g,1.59mmol)在四氢呋喃(20mL)中的冷(-78℃)溶液中添加(二异丙基氨基)锂(1.05mL 2M,2.10mmol)。将混合物升温至-10℃并搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃并添加于THF(2.0mL)中的N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(0.65g,2.06mmol)并将混合物缓慢升温至室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.5g产物。6-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-氟-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(58％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),7.44-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.19-6.99(m,3H),6.92-6.65(m,2H),5.13(s,2H),3.84-379(m,4H),2.96(ddd,J＝14.7,9.4,5.5Hz,2H),2.85-2.58(m,5H),2.59-2.41(m,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),1.23(dd,J＝7.2,1.4Hz,6H)。
步骤3. 2-氟-6-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(C49)的合成
向6-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-氟-螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯C48(0.50g,0.92mmol)在MeOH(10.0mL)、THF(3.0mL)和H2O(1.5mL)的溶液中添加氢氧化锂(0.65g,15.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂并将白色固体溶解于水(10mL)并用HCl(12.0mL 2M,24.0mmol)缓慢酸化。将水相用EtOAc萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到480mg产物。6-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-氟-螺[3.3]庚烷-2-甲酸(95％)。ESI-MS m/z计算值529.24，实测值530.51(M+1)+。将产物(480.0mg,0.9063mmol)在EtOAc(20.0mL)中的溶液用氮气吹扫。向混合物中添加Pd/木炭(0.24g 10％w/w,0.09mmol)并将混合物抽真空并用氢气吹扫。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-10％ MeOH/庚烷梯度来纯化，得到0.38g产物(89％)。将粗产物提交用于SFC纯化，得到67.5mg 2-氟-6-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(148),1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.15-6.99(m,3H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.86-3.74(m,1H),3.10-2.41(m,9H),2.32(d,J＝2.1Hz,3H),1.26-1.15(m,6H),ESI-MS m/z计算值439.19，实测值440.55(M+1)+，以及61mg 2-氟-6-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(149)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.15-7.00(m,3H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.81(tt,J＝10.1,8.4Hz,1H),3.09-2.41(m,9H),2.32(d,J＝1.9Hz,3H),1.23(dt,J＝7.2,1.2Hz,6H)。
化合物150
6-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(150)
化合物150如对于148的制备中的C48所述由3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲酸甲酯制备。用甲醇中的氢氧化钠进行酯水解，随后用EtOAc中的Pd/C进行氢化，得到最终产物。分离呈具有未知绝对构型的单一立体异构体形式的化合物150。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71-7.60(m,1H),7.17-7.03(m,3H),6.80-6.68(m,2H),4.41(p,J＝9.6Hz,1H),3.54(dt,J＝28.6,11.6Hz,2H),2.95(p,J＝7.2Hz,1H),2.76(dddd,J＝20.2,11.5,8.8,3.3Hz,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),1.29(dd,J＝7.2,1.7Hz,6H)。LCMS m/z 400.3[M+H]+。
化合物151
3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸(151)的合成
步骤1. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酸甲酯(C50)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚S8(0.50g,1.34mmol)在1,2-二氯乙烷(7.0mL)的溶液中添加2-甲基环氧乙烷-2-甲酸甲酯(0.43mL,4.02mmol)和三(三氟甲基磺酰氧基)镱(0.40g,0.65mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用CH2Cl2萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷来纯化，得到275mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(42％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54-7.48(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.23-7.06(m,4H),6.87-6.76(m,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.13(s,2H),3.74(d,J＝2.8Hz,3H),3.43-3.10(m,3H),2.35(dd,J＝4.0,2.0Hz,3H),1.60(s,3H),1.15(ddd,J＝11.3,7.2,1.2Hz,6H)。
步骤2. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯(C51)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯C50(0.11g,0.22mmol)在DMF(2mL)中的冷(0℃)溶液中添加氢化钠(0.020g 60％w/w,0.500mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。向混合物中添加碘甲烷(0.030mL,0.482mmol)并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40gISCO柱)使用0-40％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到95mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酸甲酯(84％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.29(m,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.19-7.08(m,3H),6.87-6.72(m,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.76(d,J＝0.5Hz,3H),3.43-3.34(m,1H),3.29(s,3H),3.24-3.13(m,2H),2.34(d,J＝1.9Hz,3H),1.19-1.02(m,6H)。
步骤3. 3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸(151)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酸甲酯C51(0.090mg,0.178mmol)在MeOH(2.0mL)、THF(0.6mL)和H2O(0.40mL)的溶液中添加氢氧化锂(0.128g,3.050mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发溶剂并将白色固体溶解于水(10mL)并用HCl(1.8mL 2M,3.6mmol)缓慢酸化。将水相用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到80mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酸(91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53-7.45(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.21-7.07(m,4H),6.79(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.38-3.22(m,4H),2.40-2.26(m,2H),1.16-1.03(m,6H)。向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酸(0.070g,0.143mmol)在EtOAc(2.0mL)中的氮气吹扫的溶液中添加Pd/C(0.039g 10％w/w,0.015mmol)并将混合物抽真空并用氢气填充。将混合物在氢气气氛下搅拌2h。将粗混合物通过硅藻土垫过滤，过滤并在真空中浓缩。并使用ISCO纯化(4g金，将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-10％ MeOH/CH2Cl2来纯化.3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙酸(33％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17-7.07(m,3H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),6.67-6.51(m,2H),3.35(s,3H),3.29(q,J＝7.2Hz,1H),3.22-3.17(m,2H),2.33-2.27(m,3H),1.54(s,3H),1.15-1.07(m,6H)。ESI-MS m/z计算值399.18，实测值400.31(M+1)+。
化合物152
3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-羟基-2-甲基-丙酸(152)
化合物152如对于151的制备中的C51所述由5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚S8制备。用甲醇、THF和水中的氢氧化锂进行酯水解，随后用EtOAc中的Pd/C(木炭)进行氢化，得到最终产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.08(m,3H),7.04(d,J＝2.2Hz,1H),6.75-6.52(m,2H),3.48(d,J＝14.9Hz,1H),3.31(p,J＝7.3Hz,1H),3.17(d,J＝14.9Hz,1H),2.34(d,J＝2.1Hz,3H),1.64(s,3H),1.16(t,J＝6.5Hz,6H)。LCMS m/z 386.3[M+H]+。
制备153
2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸(153)的合成
步骤1. 5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲醛(C52)的合成
在0℃下向草酰氯(13.0mL 2M溶液,26.0mmol)在CH2Cl2的溶液中添加DMF(13.0mL,167.9mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加于CH2Cl2(50mL)中的5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚S8(5.0g,13.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化并用CH2Cl2萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到4.67g产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-甲醛(81％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.42(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.40-7.21(m,3H),7.18-6.99(m,3H),6.83(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.69(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.09(p,J＝7.2Hz,1H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),1.38(dd,J＝7.2,2.1Hz,6H)。ESI-MSm/z计算值401.18，实测值402.27(M+1)+。
步骤2. 2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙腈(C53)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-甲醛C52(1.75g,4.36mmol)和TOSMIC(1.13g,5.67mmol)在DME(16.5mL)和EtOH(0.5mL)中的冷(0℃)溶液中分批添加叔丁醇钾(1.21g,10.46mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时。添加MeOH(16.5mL)并将反应物加热至90℃并搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物用过量NH4Cl饱和水溶液和CH2Cl2溶解至pH＝4。分离各相并将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到1.12g产物。2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]乙腈(62％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53-7.45(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.20-7.04(m,4H),6.86(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.79(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),5.14(s,2H),3.90(s,2H),3.00(七重峰,J＝7.3Hz,1H),2.34(d,J＝2.0Hz,3H),1.33(d,J＝4.1Hz,3H),1.31(d,J＝4.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值412.2，实测值411.9(M+1)+。
步骤3. 2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸(C54)的合成
向2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]乙腈C53(0.10g,0.24mmol)在EtOH(1.7mL)的溶液中添加于水(1.7mL)中的KOH(0.79g50％w/w,7.005mmol)。将混合物在145℃下在微波下照射45分钟。在冷却至室温后，将反应混合物倒入含有HCl(0.72mL 37％w/v,7.276mmol)的水(20mL)和CH2Cl2(20mL)的溶液中。将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到104mg产物。2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]乙酸(97％)。ESI-MS m/z计算值431.19，实测值432.45(M+1)+。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)乙酸(153)的合成
向含有Pd/C(湿润,Degussa,0.027g,0.025mmol)的小瓶中添加2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]乙酸C54(0.104g,0.241mmol)。将小瓶密封并用真空和氮气的一个循环吹扫。添加EtOAc(4.8mL)并将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌5小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-30％MeOH/CH2Cl2梯度来纯化，得到33mg产物。2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]乙酸(39％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17-7.07(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,1H),3.83(s,2H),3.06-2.92(m,1H),2.34(s,3H),1.30-1.21(m,6H)。ESI-MS m/z计算值341.14，实测值342.07(M+1)+。
化合物154和155
2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸(154)和2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸(155)的合成
步骤1. 2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙腈(C55)和2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(C56)的合成
向2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]乙腈C53(0.200g,0.485mmol)在DMF(2.4mL)中的冷(0℃)溶液中添加氢化钠(0.100g,2.425mmol)。将混合物搅拌直到停止气体逸出，然后添加甲基碘(0.151mL,2.426mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟并然后在室温下搅拌60分钟。然后将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应物通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。将水相用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，得到不可分离的以下混合物：2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲基-丙腈(85mg,23％)：ESI-MS m/z计算值440.2，实测值439.9(M+1)+，以及2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]丙腈(56mg,27％)：ESI-MS m/z计算值426.21，实测值427.81(M+1)+。混合物不经进一步纯化即进入下一步骤。
步骤2. 2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸(C57)和2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸(C58)的合成
向2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲基-丙腈C55(0.085g,0.190mmol)和2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]丙腈C56(0.056g,0.131mmol)在EtOH(3.2mL)的溶液中添加KOH(0.625g50％w/w,5.570mmol)在水(3.2mL)中的溶液。将反应混合物在180℃下在微波反应器中照射2.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物倒入含有HCl(0.570mL 37％w/v,5.784mmol)的水(20mL)和CH2Cl2(20mL)的溶液中。分离各相并将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到以下混合物：2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酰胺(71mg,80％)：ESI-MS m/z计算值458.24，实测值459.41(M+1)+，以及2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]丙酸(71mg,83％)：ESI-MS m/z计算值445.21，实测值446.40(M+1)+。混合物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸(154)和2-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸(155)的合成
向含有Pd/C(湿润,Degussa,0.027g,0.025mmol)的小瓶中添加2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]乙酸(0.104g,0.241mmol)。将小瓶密封并用真空和氮气的一个循环吹扫。添加EtOAc(3mL)并将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌16小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]丙酸(4.9mg,9％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19-7.00(m,4H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.68-6.60(m,1H),4.27-4.14(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.33(s,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值355.1584，实测值356.07(M+1)+，以及2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酰胺(20.3mg,35％)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.30(m,1H),7.19-7.10(m,3H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(d,J＝8.7Hz,1H),5.77(s,1H),5.47(s,1H),3.31(s,1H),2.33(s,3H),1.81(s,6H),1.07(d,J＝7.1Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值368.19，实测值369.13(M+1)+。
制备156
2-(2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酸(156)的合成
步骤1. 2-(5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(C59)的合成
向2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸(10.0g,35.6mmol)在MeOH(50.0mL,1.2mol)的溶液中添加H2SO4(2.0mL,37.5mmol)。将反应混合物加热至回流并搅拌3小时并然后冷却至室温。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc(200mL)并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用10-90％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到10.1g产物。2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(96％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98(s,1H),7.51(ddd,J＝6.8,1.5,0.8Hz,2H),7.46-7.39(m,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.18(dd,J＝3.9,2.5Hz,2H),6.98(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.76(s,2H),3.71(s,3H)。ESI-MS m/z计算值295.12，实测值296.09(M+1)+。
步骤2. 2-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(C60)的合成
将碘化铜(I)(3.20g,16.80mmol)添加到2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯C59(10.50g,34.12mmol)、1-氟-4-碘-2-甲基-苯(10.50g,44.49mmol)、KH2PO4(9.30g,68.34mmol)和N,N-二甲基乙二胺(3.60mL,33.81mmol)在甲苯(80mL)和DMSO(9mL)中的氮气吹扫的溶液中。The溶液在120℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将固体用EtOAc(200mL)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(120g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到6.4g产物。2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]乙酸甲酯(45％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59-7.48(m,2H),7.44-7.33(m,4H),7.32-7.24(m,4H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.16(s,2H),3.80(d,J＝0.9Hz,2H),3.73(s,3H),2.37(d,J＝2.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值403.16，实测值404.1(M+1)+。
步骤3. 2-(5-(苄氧基)-2-溴-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(C61)的合成
向2-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]乙酸甲酯C60(0.81g,1.94mmol)在CCl4(15mL)的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.32g产物。2-[5-苄氧基-2-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]乙酸甲酯(30％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48-7.40(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.18-7.04(m,4H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.76(s,2H),3.67(s,3H),2.31(d,J＝2.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值481.06888，实测值482.0(M+1)+。
步骤4. 2-(5-(苄氧基)-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(C62)的合成
将乙酸钯(II)(0.114g,0.508mmol)添加到环丙基(三氟)硼氢化物(钾离子(1))(1.90g,12.84mmol)、2-[5-苄氧基-2-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]乙酸甲酯C61(1.40g,2.55mmol)和X-Phos(1.89g,2.546mmol)和Pd(OAc)2(0.114g,0.507mmol)在甲苯(70mL)和水(10mL)中的氮气吹扫的溶液中。将反应物在可密封管(Qian Cap)中加盖并将反应混合物在120℃下加热18小时。添加环丙基(三氟)-硼氢化物(钾离子(1))(1.90g,12.84mmol)、X-Phos(1.89g,2.55mmol)和Pd(OAc)2(0.114g,0.507mmol)并将反应物在120℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并过滤固体。将固体用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的滤液用水(50mL)洗涤并将有机相分离。将有机层干燥(MgSO4)并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.72g产物。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化来得到。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来再次纯化，得到650mg产物。2-[5-苄氧基-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]乙酸甲酯(57％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52-7.49(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.24(m,1H),7.24-7.13(m,4H),7.01(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.71(s,3H),2.36(d,J＝2.0Hz,3H),1.79-1.76(m,,1H),0.85-0.69(m,2H),0.63-0.40(m,2H)。ESI-MS m/z计算值443.2，实测值444.2(M+1)+。
步骤5. 2-(5-(苄氧基)-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酸甲酯(C63)的合成
向2-[5-苄氧基-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]乙酸甲酯(C62)(0.27g,0.60mmol)在无水THF(10mL)中的冷(-78℃)溶液中添加LDA(450μL 2M,0.9000mmol)。将溶液在-78℃下搅拌45分钟。逐滴添加苄基溴(1.10mL,9.29mmol)在THF(1mL)中的溶液并将反应物在-78℃下搅拌2小时并缓慢升温至室温。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-5％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到240mg产物。2-[5-苄氧基-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]-3-苯基-丙酸甲酯(74％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53-7.44(m,2H),7.35-7.30(m,3H),7.29-6.90(m,10H),6.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.32(dd,J＝9.1,6.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.48(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),3.10(dd,J＝13.3,9.1Hz,1H),2.26(s,3H),1.11-0.90(m,1H),0.62-0.60(m,1H),0.51-0.47(m,1H),0.43-0.26(m,1H),0.04 -0.05(m,1H)。ESI-MSm/z计算值533.2，实测值534.2(M+1)+。
步骤6. 2-(2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙酸(156)的合成
向2-[5-苄氧基-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]-3-苯基-丙酸甲酯C63(0.075g,0.127mmol)在THF(1mL)、MeOH(3mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.050g,2.088mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于水(2mL)并用6N HCl酸化。将白色ppt用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥并在减压下浓缩，得到65mg产物。2-[5-苄氧基-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]-3-苯基-丙酸(96％)。ESI-MS m/z计算值519.22，实测值520.25(M+1)+。
向2-[5-苄氧基-2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)吲哚-3-基]-3-苯基-丙酸(0.060mg,0.112mmol)在MeOH(5mL)和EtOAc(2mL)的溶液中添加Pd/C(0.100g,0.094mmol)。将混合物用氮气吹扫。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌1小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RFISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到35mg产物。2-[2-环丙基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-吲哚-3-基]-3-苯基-丙酸(70％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27-7.25(m,,2H),7.21-7.12(m,3H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),6.95.6.93(m,,4H),6.75(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.38(dd,J＝9.5,5.8Hz,1H),3.49-3.44(m,,1H),3.15-2.90(m,1H),2.30(s,3H),1.11-1.08(m,1H),0.64 -0.62(m,1H),0.55-0.23(m,2H)。ESI-MS m/z计算值429.2，实测值430.2(M+1)+。
表12.化合物157-162的制备方法、结构和物理化学数据
1.将2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯用作C62的替代物。省略氢化步骤。BBr3用于最终步骤中以移除OMe基团。
化合物163
3-(6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸(163)的合成
步骤1. 6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(C64)的合成
向DMF(3.00mL,38.74mmol)在CH2Cl2(5mL)中的冷(0℃)溶液中添加草酰氯(3.3mL2M,6.600mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟。添加6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚S19(1.20g,3.67mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。缓慢添加饱和NaHCO3水溶液，以淬灭。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到1.12g产物。6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛(89％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.51(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.20-7.04(m,2H),6.62(d,J＝11.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.19(p,J＝7.2Hz,1H),2.40(d,J＝2.0Hz,3H),1.47(dd,J＝7.2,2.6Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值343.1384，实测值344.19(M+1)+。
步骤2.(E)-3-(6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯(C65)的合成
向6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛C64(0.36g,1.05mmol)在甲苯(10mL)的溶液中添加2-(三苯基-
5-亚磷烷基)乙酸乙酯(0.73g,2.10mmol)。将反应混合物在120℃下加热48小时。将混合物冷却至室温并用水稀释。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.24g产物。(E)-3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙-2-烯酸乙酯(55％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝15.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.06(m,3H),6.63(d,J＝11.2Hz,1H),6.38(d,J＝15.9Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,3H),3.16(p,J＝7.2Hz,1H),2.39(d,J＝2.0Hz,3H),1.48-1.32(m,9H)。ESI-MS m/z计算值413.18，实测值414.28(M+1)+。
步骤3. 3-(6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸乙酯(C66)的合成
向用氮气吹扫的(E)-3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙-2-烯酸乙酯C65(0.24g,0.57mmol)在MeOH(10mL)的溶液中添加氢氧化钯(0.05g,0.07mmol)。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩，得到220mg产物。3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙酸乙酯(92％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23-7.04(m,4H),6.62(d,J＝11.5Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.26-3.15(m,2H),3.08-2.97(m,1H),2.74-2.61(m,2H),2.36(d,J＝2.0Hz,3H),1.38-1.22(m,9H)。ESI-MS m/z计算值415.19，实测值416.35(M+1)+。
步骤4. 3-(6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸(C67)的合成
向3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙酸乙酯C66(0.14g,0.34mmol)在MeOH(6.0mL)、THF(3.0mL)和水(1.0mL)的溶液中添加氢氧化锂(0.14g,3.36mmol)。2小时后，将溶剂在真空中浓缩并将粗残余物溶解于水(10mL)并用10％HCl酸化。将水相用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到130mg产物。3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙酸(99％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21-6.98(m,4H),6.63(d,J＝11.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.30-3.18(m,2H),3.11-2.89(m,1H),2.82-2.62(m,2H),2.37(d,J＝2.0Hz,1H),1.30(d,J＝2.4Hz,3H),1.28(d,J＝2.5Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值387.16，实测值388.26(M+1)+。
步骤5. 3-(6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙酸(163)的合成
向3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙酸C67(0.130g,0.334mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的冷(0℃)溶液中添加三溴硼烷(1.0mL1M,1.000mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物稀释到水并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到112mg产物。3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]丙酸(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),9.09(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.19(d,J＝4.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝11.5Hz,1H),5.75(s,1H),3.00-2.96(m,4H),2.30(s,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。MS m/z计算值373.14896，实测值374.29(M+1)+。
化合物164
4-(1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(164)的合成
步骤1. 4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔(C68)的合成
在10分钟内向2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇(20.0g,203.8mmol)在DMF(140mL)中的冷(0℃)溶液中分批添加NaH(8.2g 60％w/w,204.0mmol)。将混合物搅拌30分钟。向混合物中逐滴添加硫酸二甲酯(23.5mL,248.4mmol)。在0℃下10分钟后，将反应物在室温下搅拌90分钟。将混合物稀释到280mL冷水并搅拌15分钟。将有机相过滤，得到16g粗产物，其不经进一步纯化即使用。4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔(73％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.43(s,3H),3.27(s,2H),2.15(s,1H),1.25(s,6H)。
步骤2. 4-(4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸苄酯(C69)的合成
将4-碘苯甲酸苄酯(15.00g,44.40mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.94g,1.33mmol)、碘铜(0.51g,2.66mmol)在三乙胺(100mL)和THF(100mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。向混合物中添加4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔C68(7.22g,64.37mmol)。将混合物用氮气吹扫1分钟。将烧瓶在室温下搅拌5分钟并然后加热至50℃持续2小时。将混合物过滤并将所得固体用EtOAc洗涤两次。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(330g ISCO柱)使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到13g产物。4-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸苄酯(79％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.04-7.94(m,2H),7.51-7.32(m,7H),5.37(s,2H),3.46(q,3H),3.36(q,2H),1.33(s,6H)。ESI-MS m/z计算值322.2，实测值323.1(M+1)+。
步骤3. 4-(苄氧基)-2-溴-N-(4-氟苯基)苯胺(C70)的合成
将装有4-苄氧基-2-溴-苯胺(0.50g,1.78mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.50g,3.55mmol)、乙酸铜(II)(0.65g,3.55mmol)和4A筛(0.50g)在CH2Cl2(15mL)的50mL圆底烧瓶在敞开于空气时搅拌15分钟。在环境温度下逐滴添加三乙胺0.62mL,4.45mmol)并将所得深蓝色/紫色混合物在敞开于空气时搅拌16小时。将粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到380mg产物。4-苄氧基-2-溴-N-(4-氟苯基)苯胺(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.37(m,5H),7.37-7.34(m,1H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.8,5.9,3.1Hz,3H),6.81-6.74(m,2H),5.09(s,2H)。ESI-MS m/z计算值371.03，实测值372.19(M+1)+。
步骤4. 4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸苄酯(C71)的合成
将4-苄氧基-2-溴-N-(4-氟苯基)苯胺C70(0.25g,0.66mmol)、4-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸苄酯C69(0.38g,1.05mmol)和Pd[P(tBu)3]2(0.017g,0.033mmol)的溶液抽真空并用氮气吹扫两次。将1,4-二噁烷(4mL)和N-环己基-N-甲基-环己胺(0.35mL,1.61mmol)的溶液用氮气鼓泡2分钟并随后添加到反应小瓶中。将反应小瓶密封并加热至100℃。1小时后，LCMS显示有限起始材料完全消耗。将反应溶液冷却至室温，用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用10-35％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到355mg产物。4-[5-苄氧基-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚-3-基]苯甲酸苄酯(79％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21-8.14(m,2H),7.59-7.49(m,4H),7.50-7.29(m,10H),7.28-7.18(m,2H),6.82(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.63-6.53(m,2H),5.45(s,2H),4.93(s,2H),3.08(s,3H),3.07(s,2H),1.12(s,6H)。ESI-MS m/z计算值613.26，实测值614.37(M+1)+。
步骤5. 4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸苄酯(164)的合成
向Pd/C(0.06g,0.06mmol)在EtOH(10mL)中的浆液中添加4-[5-苄氧基-1-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚-3-基]苯甲酸苄酯C71(0.14g,0.21mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液。将反应小瓶抽真空并用氢气回填三次并然后在室温下在1大气压氢气下搅拌30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩至干燥。将所得材料用9:1庚烷:EtOAc研磨，过滤，并在真空中浓缩，得到89mg产物。4-[1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚-3-基]苯甲酸(85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.67(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,3H),7.61-7.36(m,7H),6.53(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.37(d,J＝8.7Hz,1H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),3.01(s,3H),2.99(s,4H),1.05(s,7H)。ESI-MS m/z计算值433.17，实测值434.32(M+1)+。
化合物165
4-(2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(165)的合成
步骤1. 4-(4-氰基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(C72)的合成
将4-碘苯甲酸苄酯(15.00g,44.36mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.94g,1.33mmol)和CuI(0.51g,2.66mmol)在三乙胺(100mL)和THF(100mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。向混合物中添加4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔(7.22g,64.37mmol)。将反应混合物用氮气吹扫2分钟。将烧瓶密封并加热至50℃持续2小时。将混合物过滤并将固体用EtOAc洗涤两次。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(330g ISCO柱)使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到13g产物。4-(4-甲氧基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸苄酯(79％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.04-7.94(m,2H),7.51-7.32(m,7H),5.37(s,2H),3.46(q,3H),3.36(q,2H),1.33(s,6H)。ESI-MS m/z计算值322.2，实测值323.1(M+1)+。
步骤2. 2-溴-N-(4-氟苯基)-4-甲氧基苯胺(C73)的合成
在环境温度下，向50mL圆底烧瓶中装入2-溴-4-甲氧基-苯胺(0.52g,2.57mmol)、(4-氟苯基)硼酸(0.73g,5.18mmol)、乙酸铜(II)(0.94g,5.15mmol)和4A筛(0.47g)。将二氯甲烷(15mL)添加到混合物中并将浆液在敞开于空气时搅拌15分钟。在环境温度下逐滴添加三乙胺(0.89mL,6.39mmol)并将所得深紫色混合物在敞开于空气时搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2洗涤。将滤液用水和盐水洗涤。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到543mg产物。2-溴-N-(4-氟苯基)-4-甲氧基-苯胺(67％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.03-6.96(m,4H),6.82(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.65(s,1H),3.80(s,3H)。ESI-MS m/z计算值295.01，实测值296.12(M+1)+。
步骤3. 4-(2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸甲酯(C74)的合成
将含有4-(4-氰基-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯甲酸甲酯C72(0.31g,1.29mmol)、2-溴-N-(4-氟苯基)-4-甲氧基-苯胺C73(0.25g,0.84mmol)和Pd[P(tBu)3]2(0.02g,0.05mmol)的小瓶抽真空并用氮气吹扫(2x)。添加1,4-二噁烷(5mL)和N-环己基-N-甲基-环己胺(0.45mL,2.10mmol)的溶液并将反应物在90℃下搅拌17h。LCMS显示不完全转化为产物。将混合物冷却至室温并用氮气吹扫。将另外0.05当量的Pd[P(tBu)3]2(0.02g,0.04mmol)和混合物加热至90℃持续21小时。将反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到155mg产物。4-[2-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯(38％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.54-7.47(m,1H),6.80(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.59(d,J＝8.9Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.72(s,3H),2.44(s,2H),1.31(s,6H)。ESI-MS m/z计算值456.18，实测值457.36(M+1)+。
步骤4. 4-(2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸甲酯(C75)
向4-[2-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯C74(0.093g,0.204mmol)在二氯甲烷(5.5mL)中的冷(0℃)溶液中添加三溴硼烷(0.300mL 1M溶液,0.300mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。LCMS之后显示产物(次要)和起始材料(主要)。添加另外的三溴硼烷(0.200mL 1M溶液,0.200mmol)并将反应物在室温下再搅拌1小时。将反应小瓶冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过相分离器过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-20％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到42mg产物。4-[2-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯(35％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19-8.13(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.33-7.29(m,2H),6.72(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.55(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),6.46(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),4.49(s,1H),4.00(s,3H),2.44(s,2H),1.31(s,6H)。ESI-MS m/z计算值442.16928，实测值443.23(M+1)+。
步骤5. 4-(2-(1-氰基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(165)的合成
向4-[2-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯C75(0.040g,0.069mmol)在水(0.5mL)、THF(0.5mL)和MeOH(1mL)的溶液中添加氢氧化锂离子(0.015g,0.626mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将混合物浓缩稀释于水中，用6N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。然后将产物用9:1庚烷:乙酸乙酯研磨，得到10mg产物。4-[2-(2-氰基-1,1-二甲基-乙基)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-吲哚-3-基]苯甲酸(32％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25-8.17(m,2H),7.63-7.56(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.31-7.26(m,2H),6.71(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),2.43(s,2H),1.30(s,6H)。ESI-MS m/z计算值428.15，实测值429.28(M+1)+。
化合物166
4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(166)的合成
步骤1. 4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸甲酯(C76)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-碘-2-四氢吡喃-4-基-吲哚S25(0.062g,0.109mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(0.022g,0.122mmol)和碳酸钠(0.110mL2M溶液,0.220mmol)在DMF(1mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.009mg,0.011mmol)。将反应混合物加热至100℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物稀释到EtOAc和水中并通过硅藻土过滤。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用水(2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-35％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到45mg产物。4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯(71％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.20(dd,J＝13.7,7.0Hz,3H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.87-6.83(m,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.00(s,2H),3.98(s,3H),3.83(d,J＝11.5Hz,2H),3.20(t,J＝11.4Hz,2H),3.00(d,J＝12.4Hz,1H),2.39-2.34(m,3H),1.79(d,J＝13.0Hz,2H),1.60(d,J＝12.3Hz,2H)。ESI-MS m/z计算值549.23，实测值550.49(M+1)+。
步骤2. 4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸甲酯(C77)的合成
向4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯C76(0.045g,0.078mmol)在THF(1.6mL)/甲醇(1.6mL)的溶液中添加LiOH(0.800mL 1M溶液,0.800mmol)。将反应混合物加热至50℃并在此温度下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。添加1mL水并将混合物用1N HCl酸化至pH 5。将混合物用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到40mg产物。4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]苯甲酸(95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20-8.14(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.26-7.19(m,1H),7.17-7.10(m,3H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),4.94(s,2H),3.86-3.77(m,2H),3.72-3.66(m,1H),3.22-3.11(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.33-2.26(m,3H),1.83-1.70(m,3H),1.60-1.48(m,2H)。ESI-MS m/z计算值535.22，实测值536.49(M+1)+。
步骤3. 4-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(166)的合成
向4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]苯甲酸C77(0.040g,0.074mmol)在MeOH(1mL)的溶液中添加二羟基钯(0.002g,0.014mmol)。将混合物置于1个大气的氢气气氛下并搅拌1小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并然后通过弗罗里硅土垫过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-10％MeOH/CH2Cl2梯度来纯化，得到28mg产物。4-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]苯甲酸(83％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16-8.06(m,2H),7.53-7.44(m,2H),7.31-7.17(m,3H),6.78(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),6.72-6.64(m,2H),3.83(d,J＝11.2Hz,2H),3.29-3.19(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.42-2.34(m,3H),1.89-1.75(m,2H),1.69-1.57(m,2H)。ESI-MS m/z计算值445.17，实测值446.49(M+1)+。
化合物167-176
化合物167-176(表13)如对于化合物166的制备所述通过适当硼酸与相关碘吲哚中间体的Suzuki偶联来制备。
表13.化合物167-176的结构和物理化学数据
1.Suzuki偶联：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2,Na2CO3,H2O,DMF在100℃下。
2.水解条件：LiOH,THF,MeOH,H2O
3.氢化：H2,Pd(OH)2,MeOH
4.Suzuki偶联：Pd(Ph3P)4,K2CO3,二噁烷在110℃下
5.BBr3,CH2Cl2,0℃
6.水解条件：NaOH,MeOH
7.氢化：H2,Pd/C(木炭)或H2,Pd/C,EtOAc
8.Suzuki偶联：Pd(Ph3P)2Cl2,Na2CO3,H2O,DME在80℃下。
化合物177
4-(6-氯-1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(177)的合成
向4-[1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚-3-基]苯甲酸164(0.025g,0.058mmol)在MeCN(1.25mL)的溶液中添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.015g,0.112mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟并然后在45℃下搅拌1小时。将粗混合物通过直接装载到反相HPLC上来纯化，得到3.3mg产物。4-[6-氯-1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚-3-基]苯甲酸(12％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23-8.17(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.29(s,6H),6.67(s,1H),6.63(s,1H),3.09(s,3H),3.07(s,2H),1.14(s,6H)。
化合物178
4-(4-氯-1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(178)的合成
向4-[1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚-3-基]苯甲酸164(0.029g,0.067mmol)在NaOH(1.0mL 1M溶液,1.0mmol)的溶液中添加次氯酸钠(0.130mL5％w/v溶液,0.087mmol)。1分钟后，将反应混合物用水(1mL)和HCl(1.5mL 1M溶液,1.5mmol)稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗材料用9:1庚烷:EtOAc研磨并过滤，得到9.8mg呈灰白色固体的产物。4-[4-氯-1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吲哚-3-基]苯甲酸(29％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17-8.09(m,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.49-7.41(m,2H),7.29-7.22(m,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),3.11(s,3H),2.99(s,2H),1.08(s,7H)。ESI-MS m/z计算值467.13，实测值468.29(M+1)+。
化合物179
4-(1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(179)的合成
步骤1. 4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔(C78)的合成
向草酰氯(13.00mL 2M,26.00mmol)在CH2Cl2中的冷(0℃)溶液中添加DMF(13mL,167.9mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌10分钟。逐滴添加于CH2Cl2(50mL)中的5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚S8(5.00g,13.39mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化并用CH2Cl2萃取三次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到4.67g产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-甲醛(81％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.42(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.40-7.21(m,3H),7.18-6.99(m,3H),6.83(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.69(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.09(p,J＝7.2Hz,1H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),1.38(dd,J＝7.2,2.1Hz,6H)。ESI-MSm/z计算值401.18，实测值402.27(M+1)+。
步骤2. 4-(4-甲氧基-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸苄酯(C79)的合成
向丙-2-酸甲酯(0.105mL,1.180mmol)在THF(1mL)中的冷(-78℃)溶液中添加正丁基锂(0.470mL 2.5M,1.175mmol)。将反应混合物搅拌30分钟并逐滴添加5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-甲醛C78(0.335g,0.782mmol)在THF(4mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时并将-78℃浴转换为0℃并将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-30％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到154mg产物。4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-4-羟基-丁-2-炔酸甲酯(40％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.18-7.05(m,3H),6.85(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.8,0.5Hz,1H),6.08(d,J＝4.1Hz,1H),5.15(s,2H),3.77(d,J＝1.4Hz,3H),3.07-3.00(m,1H),2.34(d,J＝2.0Hz,3H),2.21(d,J＝4.5Hz,1H),1.36-1.28(m,6H)。ESI-MS m/z计算值485.20，实测值486.01(M+1)+。
步骤3. 4-(苄氧基)-2-溴-N-(4-氟苯基)苯胺(C80)的合成
向4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-4-羟基-丁-2-炔酸甲酯C79(0.154g,0.310mmol)在CH2Cl2(2mL)的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(0.160g,0.377mmol)。将反应混合物搅拌2小时并添加2-甲基-2-丙醇(0.100mL,1.046mmol)以加速反应，然后将反应物在室温下搅拌过夜。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-20％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到10mg产物。4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-4-氧代-丁-2-炔酸甲酯(6％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),7.14(t,J＝6.5Hz,2H),6.90(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,1H),5.18(s,2H),3.88(s,3H),3.68-3.58(m,1H),2.37(s,3H),1.29(d,J＝2.3Hz,6H)。ESI-MSm/z计算值483.18，实测值484.05(M+1)+。
步骤4. 4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸苄酯(C81)的合成
向4-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-4-氧代-丁-2-炔酸甲酯C90(0.010g,0.019mmol)在乙醇(0.5mL)的溶液中添加水合肼(0.005mL,0.102mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-10％ EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到8mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.34(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.21-7.12(m,3H),6.98(d,J＝10.0Hz,2H),6.89-6.76(m,2H),5.04(s,2H),4.00(s,3H),3.15-3.06(m,1H),2.36(d,J＝2.0Hz,3H),1.16(dd,J＝7.1,1.3Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值497.21，实测值498.03(M+1)+。
步骤5. 4-(5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)苯甲酸苄酯(179)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-甲酸甲酯C81(0.008g,0.015mmol)在THF(0.3mL)/甲醇(0.3mL)的溶液中添加氢氧化锂(0.300mL1M,0.300mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到5mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-甲酸(68％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),7.04-7.00(m,2H),6.88(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.06(s,2H),3.17-3.08(m,1H),2.37(d,J＝1.9Hz,3H),1.17(d,J＝7.1Hz,6H)。ESI-MSm/z计算值483.2，实测值484.2(M+1)+。
将3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-甲酸(0.005g,0.010mmol)和二羟基钯(0.001g,0.007mmol)在甲醇(0.5mL)中的混合物在氢气气氛下搅拌1小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩，得到3.9mg产物。3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-甲酸(96％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.32-7.16(m,3H),6.84(s,1H),6.72(d,J＝2.2Hz,1H),6.70-6.58(m,2H),4.12(d,J＝12.2Hz,1H),3.12-3.04(m,1H),2.36(d,J＝1.9Hz,3H),1.15(d,J＝7.1Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值393.15，实测值394.07(M+1)+。
制备180
3-(1-(3,3-二氟环丁基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(180)的合成
步骤1. 5-(苄氧基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-1H-吲哚(C83)的合成
向4-苄氧基-1-溴-2-(3-甲基丁-1-炔基)苯C6(0.23g,0.66mmol)在tBuOH(2.5mL)/二噁烷(1.3mL)的溶液中添加NaOtBu(0.26g,2.71mmol)。将混合物用氮气吹扫并添加3,3-二氟环丁胺(盐酸盐)(0.115g,0.801mmol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(0.050g,0.063mmol)。将混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物稀释到水(100mL)中并将水层用EtOAc(3x100 mL)萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(24g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到195mg产物。4-苄氧基-N-(3,3-二氟环丁基)-2-(3-甲基丁-1-炔基)苯胺(83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(tdd,J＝16.9,11.9,8.8Hz,5H),6.98(d,J＝2.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.39(d,J＝8.9Hz,1H),4.98(s,2H),4.41(d,J＝5.6Hz,1H),3.84(q,J＝7.9,5.9Hz,1H),3.06(dtt,J＝11.4,7.9,3.7Hz,2H),2.86(h,J＝6.8Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值355.17，实测值356.71(M+1)+。将三溴化铟(0.015g,0.042mmol)添加到4-苄氧基-N-(3,3-二氟环丁基)-2-(3-甲基丁-1-炔基)苯胺(0.195g)在甲苯(2mL)的溶液中并将所得溶液在80℃下加热2小时并然后冷却至室温。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(24g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到140mg产物。5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-吲哚(59％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.30(m,5H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.21(t,J＝0.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.91(tt,J＝8.9,4.4Hz,1H),3.79-3.58(m,2H),3.18-3.01(m,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值355.17，实测值356.24(M+1)+。
步骤2. 5-(苄氧基)-1-(3,3-二氟环丁基)-3-碘-2-异丙基-1H-吲哚的合成
(C84)
将N-碘琥珀酰亚胺(0.087g,0.387mmol)和5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-吲哚C83(0.140g,0.394mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液用氮气流吹扫。将反应小瓶密封并搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-50％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到166mg产物。5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-3-碘-2-异丙基-吲哚(88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.52(ddt,J＝7.5,1.4,0.7Hz,2H),7.45-7.39(m,3H),7.38-7.34(m,1H),7.03(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),5.16(s,2H),5.11(dt,J＝8.9,4.8Hz,1H),3.72-3.52(m,3H),3.22-3.04(m,2H),1.46(d,J＝7.3Hz,6H)。
步骤3. 3-(5-(苄氧基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸甲酯(C85)的合成
将5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-3-碘-2-异丙基-吲哚C84(0.160g,0.332mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.130g,0.504mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.014g,0.017mmol)的悬浮液用氮气吹扫。添加DMF(2.0mL)和碳酸钠(0.500mL 2M,1.000mmol)。将反应混合物在80℃下加热20分钟。在减压下除去挥发物并将残余物稀释到水中并添加乙酸乙酯。将残余物通过硅胶色谱法使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到130mg产物。
3-[5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯(80％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07-8.01(m,2H),7.57-7.46(m,3H),7.46-7.29(m,5H),7.09-6.86(m,2H),5.11(pd,J＝8.9,3.4Hz,1H),5.01(s,2H),3.93(s,3H),3.83-3.66(m,2H),3.38(p,J＝7.3Hz,1H),3.13(dddd,J＝16.0,13.2,9.2,4.0Hz,2H),1.34(d,J＝7.3Hz,6H)。
步骤4. 3-(5-(苄氧基)-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(C86)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-吲哚-3-基]苯甲酸甲酯C85(0.13g,0.27mmol)在MeOH(2.20mL)、THF(0.80mL)和H2O(0.50mL)的溶液中添加氢氧化锂(0.190g,4.53mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂并将白色固体溶解于水(8mL)并用HCl(2.5mL 2M,5.00mmol)缓慢酸化。将水层用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到100mg产物。3-[5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-吲哚-3-基]苯甲酸(75％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15-8.04(m,2H),7.67-7.47(m,3H),7.45-7.28(m,5H),7.01-6.90(m,2H),5.12(qt,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.74(tdd,J＝16.2,12.9,8.5Hz,2H),3.39(七重峰,J＝7.0Hz,1H),3.25-3.02(m,2H),2.13(s,3H),1.35(d,J＝7.3Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值475.2，实测值476.2(M+1)+。
步骤5. 3-(1-(3,3-二氟环丁基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)苯甲酸(180)的合成
将3-[5-苄氧基-1-(3,3-二氟环丁基)-2-异丙基-吲哚-3-基]苯甲酸C86(0.10g,0.20mmol)在EtOAc(3.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液用氮气吹扫。添加Pd/木炭(0.06g 10％w/w,0.03mmol)并将混合物抽真空并用氢气填充。将混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度来纯化，得到38mg产物。3-[1-(3,3-二氟环丁基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]苯甲酸(48％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(tt,J＝3.7,1.9Hz,2H),7.59-7.49(m,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.85-6.61(m,2H),5.20(tt,J＝9.0,4.6Hz,1H),3.68(tdd,J＝16.2,13.3,8.4Hz,2H),3.49-3.33(m,1H),3.25-3.08(m,2H),1.34(d,J＝7.3Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值385.15，实测值386.22(M+1)+。
制备181
(E)-3-(6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸(181)的合成
步骤1. 6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(C87)的合成
将草酰氯溶液(13.0mL 2M溶液(1.8mL 2M,3.6mmol)添加到DMF(1.6mL,20.66mmol)在CH2Cl2(5mL)中的冷(0℃)溶液中。将溶液在室温下搅拌30分钟。添加于CH2Cl2(10mL)中的6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚(0.65g,2.05mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.58g产物。6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛(80％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.50(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝9.8Hz,1H),7.18-6.89(m,1H),6.62(d,J＝11.0Hz,2H),4.01(s,3H),2.40(d,J＝2.0Hz,1H),1.48(d,J＝2.6Hz,3H),1.46(d,J＝2.6Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值343.14，实测值344.13(M+1)+。
步骤2.(E)-3-(6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸(181)的合成
向6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛C87(0.05g,0.14mmol)和丙二酸(0.10g,0.96mmol)在吡啶(0.5mL)的溶液中添加哌啶(0.1mL)。将反应混合物在闭合小瓶中在100℃下加热24h。将混合物倒入水(5mL)中并用EtOAc萃取两次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到26mg产物。(E)-3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙-2-烯酸(46％)。ESI-MS m/z计算值371.13，实测值372.16(M+1)+。
向(E)-3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-基]丙-2-烯酸(26mg)在CH2Cl2(3mL)的溶液中添加BBr3(0.427mL 1M,0.427mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(1mL)稀释。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到15mg产物。(E)-3-[6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]丙-2-烯酸(27％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.21(d,J＝15.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.30-7.02(m,3H),6.54(d,J＝11.0Hz,1H),6.29(d,J＝15.8Hz,1H),3.16-2.87(m,1H),2.37(d,J＝2.1Hz,3H),1.37(d,J＝2.2Hz,3H),1.35(d,J＝2.2Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值371.13，实测值372.16(M+1)+。
化合物182
1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(182)
步骤1. 2-(3-羟基苯基)-3-氧代丁腈(C182)的合成
向2-(3-羟基苯基)乙腈(3.00g,20.38mmol)在THF(30mL)中的冷(0℃)溶液中缓慢添加NaH(1.06g 60％w/w,26.49mmol)。然后移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌1小时。一批次添加乙酸乙酯(2.39mL,24.46mmol)。然后将反应混合物加热至60℃持续3小时。将混合物冷却至室温并在减压下除去2/3溶剂。将残余物溶解于冷水(0℃,50mL)中。在剧烈搅拌下，逐滴添加1N HCl溶液，直到其pH达到中性水平。将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-70％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到3g产物。2-(3-羟基苯基)-3-氧代丁腈(78％)。
步骤2.(E)-3-((4-氟苯基)氨基)-2-(3-羟基苯基)丁-2-烯腈(C89)的合成
将2-(3-羟基苯基)-3-氧代-丁腈C88(1.00g,5.28mmol)、4-氟苯胺(1.02mL,10.57mmol)和乙酸(0.60mL,10.57mmol)在EtOH(10.00mL)中的混合物在50℃下搅拌。添加另外0.5当量的4-氟苯胺和0.5当量的乙酸并且在反应完成下将温度增加到60℃。将混合物蒸发以部分去除溶剂，将残余物倒入冷水(0℃,40mL)并用饱和NaHCO3水溶液中和。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-70％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到900mg产物(E)-3-(4-氟苯胺基)-2-(3-羟基苯基)丁-2-烯腈(60％)。
步骤3. 1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(C90)的合成
向(E)-3-(4-氟苯胺基)-2-(3-羟基苯基)丁-2-烯腈C89(0.70g,2.48mmol)在1,2-二氯乙烷(7.0mL)的溶液中一次性添加N-氯琥珀酰亚胺(0.36g,2.72mmol)。将反应物在室温下搅拌，直到起始材料全部消耗。然后一次性添加Zn(OAc)2水合物(3.2mmol)。将反应温度逐渐升高至回流并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并将水溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-10％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到所需产物。
步骤4. 1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(182)的合成
在氮气气氛下向1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈C90(0.030g,0.107mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加三溴硼烷(1.07mL 1M,1.07mmol)。将反应混合物搅拌90分钟。观察到所需产物。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到产物。1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.64-7.52(m,2H),7.50-7.41(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.72(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),2.36(s,3H)。ESI-MS m/z实测值267.2(M+1)+。
化合物183
2-(1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙腈(183)
步骤1. 2-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(C91)的合成
向用氮气脱气10分钟的2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈C23(1.32g,6.59mmol)在甲苯(13.20mL)中的悬浮液中添加K3PO4(4.20g,19.78mmol)、碘铜(0.75g,3.96mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.42mL,3.96mmol)和1-氟-4-碘-苯(1.52mL,13.18mmol)。将耐压烧瓶用旋转盖密封并将反应混合物在110℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2进一步洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法使用0-15％EtOAc/己烷梯度来纯化，得到845mg产物。2-[1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]乙腈(44％)。ESI-MS m/z计算值294.1，实测值295.2(M+1)+。
步骤2. 2-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙腈(C92)的合成
在氮气气氛下向2-[1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]乙腈C91(0.186g,0.632mmol)在THF(2.8mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加LDA(0.348mL 2M于THF/庚烷/乙基苯中,0.695mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。逐滴添加碘甲烷(0.039mL,0.632mmol)在THF(0.200mL)中的溶液。5分钟后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-15％EtOAc/己烷梯度来纯化，得到96mg产物。2-[1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]丙腈(49％)。ESI-MS m/z计算值308.1，实测值309.3(M+1)+。
步骤3. 2-(1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙腈(183)的合成
在氮气气氛下向2-[1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]丙腈C92(0.095g,0.308mmol)在CH2Cl2(2mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加三溴化硼(1.540mL 1M,1.540mmol)。移除冷却浴并继续搅拌反应物，同时升温至室温。1小时后，将反应物冷却至-78℃并用MeOH缓慢淬灭。将混合物分配于CH2Cl2与饱和NaHCO3水溶液之间。分离各层并将水层再次用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗材料溶解于DMF(1mL)中并通过Waters质量定向LC/MS纯化：(15-99％ ACN/H2O(5mM HCl))。将所需级分分配于CH2Cl2/水之间，分离各层并将水层用CH2Cl2再萃取一次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到15mg产物。2-[1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-基]丙腈(16％)。ESI-MS m/z计算值294.1，实测值295.3(M+1)+。
化合物184
1-(1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)环丙烷-1-甲腈(184)
化合物184如化合物183的制备中所述通过用1-溴-2-氯乙烷烷基化来由2-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)丙腈C91制备。LCMS m/z 307.4[M+H]+。
化合物185
1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈(185)
步骤1. 2-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙腈(C93)的合成
将1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚(0.126g,0.444mmol)和N-氰基-4-甲基-N-苯基-苯磺酰胺(0.127g,0.444mmol)置于具有特氟龙压力盖的密封小瓶中。将小瓶抽真空并用氮气吹扫(3个循环)。添加无水DCE(0.446mL)，随后添加三氟化硼醚化物(0.108mL46.5％w/v,0.355mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应物冷却至室温，在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到32mg产物。1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈(23％)。
步骤2. 1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈(185)的合成
在氮气气氛下向1-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈C93(0.032g,0.104mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加三溴化硼(0.519mL于CH2Cl2中的1M溶液,0.519mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5分钟并然后逐渐升温至室温。在室温下1小时后，在冰浴中冷却反应物并用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭。将水相用CH2Cl2萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将粗材料溶解于DMF(1mL)中并通过Waters质量定向LC/MS纯化：(15-99％ ACN/H2O(5mM HCl))。将所需级分用CH2Cl2稀释。将水相用CH2Cl2再萃取一次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到22mg产物。1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-甲腈(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.62-7.52(m,2H),7.52-7.43(m,2H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),2.87(七重峰,J＝7.1Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值294.1，实测值295.2(M+1)+。
S45的制备
2-(叔丁基)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚(S45)
步骤1. 1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(C94)的合成
将5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.00g,9.12mmol)在甲苯(20.00mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟。将K3PO4(5.81g,27.37mmol)、1-氟-4-碘-苯(2.10mL,18.25mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.58mL,5.47mmol)和碘化铜(I)(1.04g,5.47mmol)依次添加到脱气溶液中。然后将管密封并在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤并进一步用CH2Cl2(200mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(80g ISCO柱)使用0-30％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到2.49g产物1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯(87％)。
步骤2. 1-(1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙-1-酮(C95)的合成
在氮气气氛下，将甲基锂(9.78mL 1.6M溶液,15.64mmol)缓慢添加到1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-2-甲酸乙酯C94(2.45g,7.82mmol)在***(24.50mL)中的冷(-30℃)悬浮液中。将反应混合物用氯化铵淬灭。分离各层并将水相用***萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-20％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到0.5g产物。1-[1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-2-基]乙酮(23％)。ESI-MS m/z计算值283.1，实测值284.4(M+1)+。
步骤3. 2-(叔丁基)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚(S45)的合成
向TiCl4(6.35mL 1M溶液,6.35mmol)在CH2Cl2(6.00mL)中的冷(-30℃)溶液中添加二甲基锌(3.18mL 2M溶液,6.35mmol)。搅拌10分钟后，添加1-[1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-2-基]乙酮C95(0.60g,2.12mmol)。10分钟后，将反应物升温至0℃并然后升温至室温并再搅拌3小时。将反应物倒入冰中并用***萃取。将有机相用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-20％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到444mg产物。2-叔丁基-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚(71％)。ESI-MS m/z计算值297.2，实测值298.0(M+1)+。
化合物186-188
化合物186-188如对于化合物185的制备所述来制备。在表脚注中注明了任何修改。
表14.化合物186-188的结构和物理化学数据
1.方法利用以与S8相同的方式制备的具有不同苯酚保护基团的中间体(Me代替Bn)。
2.光偶联：Vaportech Easy Medchem流动反应器在0.25mL min的流速下用450nmLED Gen 1 24瓦照射(40min滞留时间)
3.BBr3,CH2Cl2
化合物189、190和191
1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-羟基丙基)吲哚-3-甲腈(189)、1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-甲氧基丙基)吲哚-3-甲腈(190)和1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-[(E)-丙-1-烯基]吲哚-3-甲腈(191)
步骤1. 1-(4-氟苯基)-2-(1-羟基丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(C96)的合成
向1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈(0.25g,0.93mmol)在THF(6mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加叔丁基锂溶液(0.64mL于戊烷中的1.7M,1.08mmol)。1小时后，将反应混合物添加到丙醛(0.07mL,0.93mmol)中。将反应混合物在-78℃下保持1小时，然后升温至室温。2小时后，将混合物稀释到水中并用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-40％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到78mg产物。1-(4-氟苯基)-2-(1-羟基丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈(52％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.24(m,2H),7.21-7.10(m,2H),7.07(t,J＝1.5Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,2H),4.66-4.42(m,1H),3.79(s,3H),2.39(d,J＝6.1Hz,1H),1.92-1.74(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值324.13，实测值325.15(M+1)+。
步骤2. 1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-羟基丙基)吲哚-3-甲腈(189)、1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-甲氧基丙基)吲哚-3-甲腈(190)和1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-[(E)-丙-1-烯基]吲哚-3-甲腈(191)的合成
向1-(4-氟苯基)-2-(1-羟基丙基)-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈C95(0.076g,0.230mmol)在CH2Cl2(10mL)中的冷(-78℃)溶液中添加三溴硼烷(0.70mL 1M,0.70mmol)在CH2Cl2的溶液中。在90分钟后，将反应温度升高至室温。2小时后，将混合物在4℃下保持2天并然后添加另外的三溴硼烷(0.30mL 1M,0.30mmol)。将反应混合物搅拌1小时并稀释到水中并用CH2Cl2萃取三次。在减压下除去溶剂。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到所需产物。
产物189：1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-羟基丙基)吲哚-3-甲腈(TFA盐)(7.2mg,7％)。外消旋混合物.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.71-7.41(m,4H),6.95(s,1H),6.89-6.65(m,2H),5.75(s,1H),4.46(br.s,1H),1.86-1.49(m,2H),0.76(t,J＝7.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值310.11，实测值311.15(M+1)+。
产物190：1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(1-甲氧基丙基)吲哚-3-甲腈(38mg,44％)。外消旋混合物.1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.29(q,J＝8.9,8.2Hz,5H),6.87(d,J＝1.2Hz,2H),4.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.36(s,3H),1.88(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.72(dq,J＝13.9,7.1Hz,1H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值324.13，实测值325.15(M+1)+。
产物191：1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-[(E)-丙-1-烯基]吲哚-3-甲腈(5.5mg,8％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36-7.21(m,5H),7.00-6.67(m,3H),6.23-6.03(m,1H),1.92(dd,J＝6.8,1.5Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值292.10，实测值293.15(M+1)+。
化合物192
5-羟基-2-(1-羟基丙基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(192)
化合物192如C20的合成中所述以与189相同的方式使用4-碘-2-甲基吡啶代替4-氟碘苯来制备。用叔丁基锂进行锂化并用丙醛进行烷基化，随后用三溴化硼除去苯酚上的甲基保护基。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(d,J＝1.7Hz,1H),7.37(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.05-5.61(m,1H),4.54(t,J＝6.8Hz,1H),2.59(s,3H),1.84-1.65(m,2H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS m/z 309.4[M+H]+。
化合物193
6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈(193)
步骤1. 6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲腈(C97)的合成
将6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲醛C64(0.55g,1.59mmol)和NH2OH-HCl(0.17g,2.39mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在85℃下加热3小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶解于水(10mL)并用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到554mg产物。1-(3,4-二氟苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-6-甲基-吲哚-3-甲醛肟(97％)。
向产物(554mg)在二噁烷(10.0mL)和吡啶(2.0mL,24.73mmol)的溶液中添加甲磺酰氯(0.74g,6.46mmol)。将反应混合物在闭合小瓶中在100℃下加热24小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于水(100mL)并用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到280mg产物。6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈(50％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.20(m,2H),7.17-7.07(m,2H),6.70(d,J＝10.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.04-2.83(m,1H),2.40(d,J＝2.1Hz,3H),1.45(dd,J＝7.1,5.7Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值340.14，实测值341.22(M+1)+。
步骤2. 6-氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈(193)的合成
向6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-5-甲氧基-吲哚-3-甲腈C97(0.117g,0.333mmol)在CH2Cl2(3mL)中的冷(0℃)溶液中添加三溴硼烷(1.0mL 1M,1.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18h。通过添加饱和NaHCO3水溶液来淬灭反应物。将水相用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-70％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到83mg产物。6-氟-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-甲腈(70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.50-7.34(m,3H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝10.9Hz,1H),2.88(q,J＝7.0Hz,1H),2.32(d,J＝2.0Hz,3H),1.34(d,J＝4.0Hz,3H)。1.32(d,J＝4.0Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值326.12，实测值327.19(M+1)+。
化合物194
1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(194)
步骤1. 5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(C98)的合成
将二甲基乙酰胺(1.0mL)添加到二氯镍；1,2-二甲氧基乙烷(0.005g,0.023mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(0.006g,0.022mmol)中。将小瓶用橡胶隔膜密封，将内容物搅拌五分钟，并且溶液变成绿色。将5-苄氧基-2-溴-1-(4-氟苯基)吲哚-3-甲腈S33(0.082g,0.186mmol)、三氟(四氢吡喃-4-基)硼氢化物(钾离子(1))(0.053g,0.276mmol)、2,6-二甲基砒啶(0.036mL,0.311mmol)和[Ir{dFCF3ppy}(bpy)]PF6(六氟化磷离子)(0.005g,0.005mmol)添加到反应混合物中，随后添加1,4-二噁烷(4.0mL)(无水，使用前用氮气鼓泡10分钟)。将内容物过滤到用隔膜密封的第二10mL小瓶中，抽真空，并用氮气填充。使整个溶液以0.25mL min的流速运行通过Vaportech easy Medchem流动反应器，用450nm Vaportech LED Gen 124瓦照射(40min滞留时间)。收集产物并在减压下除去大部分溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到36mg产物。5-苄氧基-1-(4-氟苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-甲腈(44％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.49(m,2H),7.45-7.23(m,8H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,0.6Hz,1H),5.16(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.35-3.29(m,2H),2.90-2.82(m,2H),2.42-2.34(m,,2H),1.74-1.69(m,2H)。ESI-MS m/z计算值426.17，实测值427.19(M+1)+。
步骤2. 5-(苄氧基)-1-(4-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(194)的合成
向用氮气吹扫的5-苄氧基-1-(4-氟苯基)-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-甲腈C98(0.036g,0.084mmol)在MeOH(2.0mL)和EtOAc(1.0mL)的溶液中添加Pd/C(0.100g,0.094mmol)。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到18mg产物。1-(4-氟苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-甲腈(61％)。ESI-MS m/z计算值336.13，实测值337.11(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(s,2H),7.31(s,2H),7.22(t,J＝1.5Hz,1H),6.82(s,2H),4.12-3.95(m,2H),3.32(td,J＝12.0,1.9Hz,2H),2.93-2.73(m,1H),2.41-2.31(m,2H),1.74-1.70(m,,2H)。
化合物195-203
化合物195-203(表15)使用用于制备化合物194的方法由S33或S32制备。将适当烷基硼酸盐用于反应中。
表15.化合物195-203的结构和物理化学数据
1.最终去保护步骤：HCl(4M溶液),二噁烷,室温。
2.最终去保护步骤：BBr3,CH2Cl2
3.化合物是外消旋混合物
4.最终去保护步骤：H2,Pd/C,MeOH或EtOAc
化合物204
5-羟基-2-异丙基-1-丙基-1H-吲哚-3-甲腈(204)
步骤1. 5-(苄氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈(C99)的合成
向2-(5-苄氧基-2-溴-苯基)乙腈(0.200g,0.546mmol)、碳酸钾(0.080g,0.575mmol)、L-脯氨酸(0.026g,0.224mmol)、碘铜(0.021g,0.110mmol)在DMSO(2.084mL)中的悬浮液中添加2-甲基丙醛(0.075g,1.033mmol)和氢氧化铵(0.500mL)。将小瓶密封并在100℃下在微波反应器中照射。在20小时后，将混合物冷却至室温并打开并且然后重新加热至100℃持续6h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机相用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-100％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到140mg产物。5-苄氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈(75％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),7.53-7.29(m,6H),7.30-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.38(p,J＝7.0Hz,1H),1.44(d,J＝7.0Hz,7H)。ESI-MS m/z计算值290.14，实测值291.15(M+1)+。
步骤2. 1-烯丙基-5-(苄氧基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈(C100)的合成
向含有5-苄氧基-2-异丙基-1H-吲哚-3-甲腈C99(0.097g,0.286mmol)的烧瓶中添加1-甲基吡咯烷-2-酮(1.0mL)，随后添加60％氢化钠(0.047g,60％w/w,1.175mmol)。向反应混合物中逐滴添加3-溴丙-1-烯(0.070g,0.579mmol)。将所得材料在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃并用HCl(1.0mL 1M,1.000mmol)淬灭。将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机相用盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。(134mg)。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-100％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到80mg产物。1-烯丙基-5-苄氧基-2-异丙基-吲哚-3-甲腈(82％)。ESI-MS m/z计算值330.17，实测值331.16(M+1)+，
步骤3. 5-羟基-2-异丙基-1-丙基-1H-吲哚-3-甲腈(204)的合成
向1-烯丙基-5-苄氧基-2-异丙基-吲哚-3-甲腈C100(0.081g,0.234mmol)在MeOH(50mL)的溶液中添加Pd/C(0.098mg 10％)。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌1小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-100％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到51mg产物。5-羟基-2-异丙基-1-丙基-吲哚-3-甲腈(89％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31-7.12(m,3H),6.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.05(s,1H),4.13-3.98(m,2H),3.22(p,J＝7.0Hz,1H),1.78(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,7H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值242.14，实测值243.12(M+1)+。
化合物205
2-(叔丁基)-5-羟基-1-丙基-1H-吲哚-3-甲腈(205)
化合物205对于化合物204的制备中的C99所述通过与新戊醛进行铜介导的偶联并进行环化来由2-(5-苄氧基-2-溴-苯基)乙腈制备。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.22-7.07(m,2H),6.86(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.48(s,1H),4.29-4.09(m,2H),1.98-1.75(m,2H),1.62(s,9H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS m/z257.2[M+H]+。
化合物206
1-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-S-甲基甲烷亚磺酰胺(206)
步骤1. 1-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-S-甲基甲烷亚磺酰胺(C102)的合成
向2-溴-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吲哚-3-甲腈S34(0.206g,0.549mmol)在1,4-二噁烷(6.0mL)的溶液中添加亚氨基-二甲基-氧代-
6-硫烷(0.066g,0.708mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟并添加Pd2(dba)3(0.027g,0.029mmol)、Xantphos(0.031g,0.053mmol)和Cs2CO3(0.315g,0.967mmol)。将小瓶密封并在120℃下在微波反应器中照射17小时。然后将混合物通过硅藻土过滤并浓缩到硅胶上。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-100％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到两种产物。64mg 2-[[二甲基(氧代)-
6-亚硫烷基]氨基]-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吲哚-3-甲腈C101(27％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.47-7.35(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.27-7.13(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.22(s,2H),3.53(s,3H),3.27(s,6H)。ESI-MS m/z计算值387.1，实测值388.1(M+1)+。61mg 2-[(氨基-甲基-氧代-
6-亚硫烷基)甲基]-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吲哚-3-甲腈C102(25％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.59-7.41(m,2H),7.30-7.13(m,3H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),5.22(s,2H),4.95(s,1H),4.77(s,2H),3.54(s,3H),3.30(s,3H)。ESI-MS m/z计算值387.1，实测值388.1(M+1)+。19F NMR(282MHz,氯仿-d)δ-113.76。13C NMR(75MHz,氯仿-d)δ163.32(s),160.05(s),152.93(s),152.79(s),151.71(s),131.65(s),131.07(s),129.30(d),129.18(d),123.50(s),116.38(d),116.08(d),110.46(d),110.15(d),105.55(d),95.76(t),86.60(s),71.04(d),55.98(t),49.51(t)。
步骤2. 1-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-S-甲基甲烷亚磺酰胺(206)的合成
在50℃下将1-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-S-甲基甲烷亚磺酰胺C102(0.045g,0.095mmol)在MeOH(3mL)中的悬浮液用氯化氢(0.300mL 12M水溶液,3.600mmol)处理2小时。将反应混合物蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-10％ MeOH/CH2Cl2梯度来纯化，得到22mg产物。1-(3-氰基-1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-S-甲基甲烷亚磺酰胺(46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.61-7.44(m,2H),7.44-7.32(m,2H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.33(s,2H),4.98(s,1H),3.31(s,3H),3.28(s,3H)。ESI-MS m/z计算值343.1，实测值344.1(M+1)+。
化合物207
7-氨基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈
(207)
化合物207如对于化合物206的制备中的C101所述通过与1-亚氨基四氢-1H-1λ6-噻吩-1-氧化物发生钯偶联来由2-溴-1-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲氧基)吲哚-3-甲腈S34制备。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.63-7.45(m,2H),7.44-7.30(m,2H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.51(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.01(s,2H),3.56(dt,J＝11.8,4.8Hz,1H),3.41-3.24(m,1H),2.83(dd,J＝7.9,5.7Hz,2H),2.33-2.15(m,2H)。LCMS m/z 370.0[M+H]+。
化合物208
1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2,7-二甲基-1H-吲哚-3-甲腈(208)
将7-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈C19(0.050g,0.139mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.033mL,0.236mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.009g,0.010mmol)和K2CO3(0.058g,0.420mmol)在二噁烷(0.550mL)中的混合物加热至90℃持续1小时。将混合物冷却至室温并稀释到水和EtOAc中。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-25％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到27mg产物。1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2,7-二甲基-吲哚-3-甲腈(65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.51-7.41(m,1H),7.41-7.29(m,2H),6.74(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),6.47(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),2.30(d,J＝2.0Hz,3H),2.21(s,3H),1.74(s,3H)。ESI-MS m/z计算值294.1，实测值295.2(M+1)+。
化合物209和210
表16.化合物209-210的结构和物理化学数据
1.最终去保护步骤：H2,Pd/C,EtOAc
化合物211
6-氨基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(211)
步骤1：5-(苄氧基)-6-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(C103)的合成
将5-苄氧基-6-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈C18(0.100g,0.223mmol)、二苯基甲胺(0.041mL,0.245mmol)、Xantphos Pd G3(0.010g,0.011mmol)和Cs2CO3(0.218g,0.669mmol)在二噁烷(1.0mL)的混合物在100℃下加热过夜。添加另外的二苯基甲胺(0.041mL,0.245mmol)、Xantphos Pd G3(0.010g,0.011mmol)和Cs2CO3(0.218g,0.669mmol)并将混合物在100℃下加热6.5小时。将混合物冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到83mg产物。6-(二苯亚甲基氨基)-5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈(64％)。ESI-MS m/z计算值549.22，实测值550.31(M+1)+。
步骤2：6-氨基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(211)的合成
向6-(二苯亚甲基氨基)-5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈C103(0.083g,0.151mmol)在THF(0.600mL)的溶液中添加HCl(0.250mL 2M,0.500mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并将混合物在真空中浓缩。将残余物用EtOAc稀释，在真空中浓缩，并用庚烷研磨，得到58mg产物。6-氨基-5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈(盐酸盐)(87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.56(m,2H),7.54-7.25(m,7H),7.06(s,1H),5.33(s,2H),2.38(s,3H),2.33(d,J＝1.9Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值385.16，实测值386.24(M+1)+。
将去保护的苯胺6-氨基-5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈(盐酸盐)(0.021g,0.048mmol)和Pd/C(0.006g 10％w/w,0.006mmol)在MeOH(1mL)中的悬浮液在氢气气氛下搅拌1.5小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化。将具有所需产物的级分用饱和NaHCO3水溶液中和并用CH2Cl2萃取。使合并的有机萃取物穿过相分离器并在真空中浓缩，得到4.7mg产物。6-氨基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈(32％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25-7.03(m,5H),6.38(s,1H),2.36(s,8H)。ESI-MS m/z计算值295.11，实测值295.55(M+1)+。
化合物212
7-氨基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-甲基-吲哚-3-甲腈
(212)
化合物212如对于化合物211的制备中的C103所述通过与二苯基甲胺发生钯偶联来由5-苄氧基-7-溴-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-甲基-吲哚-3-甲腈S31制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.52-7.41(m,1H),7.41-7.31(m,2H),6.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.01(d,J＝2.2Hz,1H),4.05(s,2H),2.30(d,J＝1.5Hz,3H),2.17(s,3H)。ESI-MS m/z计算值295.11，实测值295.37(M+1)+。
化合物213
3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(213)
步骤1. 3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚(C104)的合成
在25℃下向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚S8(0.72g,1.92mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.66g,3.83mmol)在CH2Cl2(12.8mL)的溶液中添加三乙基硅烷(1.80mL,11.27mmol)，随后2,2,2-三氟乙酸(0.59mL,7.67mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌3天。将反应混合物蒸发至干燥，然后用CH2Cl2(5mL)稀释并缓慢添加HCl(9.6mL于二噁烷中的4M,38.40mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时并蒸发至干燥。将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和并将所得水相用CH2Cl2萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-50％MeOH/CH2Cl2梯度来纯化，得到136mg产物。3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(13％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.56-7.47(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.17-7.00(m,3H),6.84(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.57-4.48(m,1H),4.43(t,J＝8.3Hz,2H),3.95(t,J＝8.1Hz,2H),2.98-2.86(m,1H),2.32(d,J＝2.0Hz,3H),1.24(dd,J＝7.3,1.7Hz,6H)。ESI-MSm/z计算值428.2，实测值428.0。
步骤2. 3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(C105)的合成
向3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚C104(0.040g,0.093mmol)在CH2Cl2的溶液中添加三乙胺(0.014mL,0.103mmol)，随后添加N-甲基氨磺酰氯(0.014g,0.103mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法使用0-100％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到49mg产物。3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(59％)。ESI-MS m/z计算值521.8，实测值522.8(M+1)+。
步骤3. 3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(213)的合成
将-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基-氮杂环丁烷-1-磺酰胺C105(0.029g,0.056mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液用氮气吹扫。Pd/C(0.006g,0.006mmol,湿润,Degussa)将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌30分钟。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-100％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到19mg产物。3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基-氮杂环丁烷-1-磺酰胺(77％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(s,1H),7.18-7.01(m,3H),6.82-6.65(m,2H),5.68(s,1H),4.59-4.54(m,2H),4.40-4.25(m,1H),4.17-4.10(m,2H),2.97-2.90(m,1H),2.88(d,J＝5.3Hz,3H),2.33(s,3H),1.29-1.22(m,6H)ESI-MS m/z计算值431.18，实测值431.19(M+1)+。
化合物214
N-((3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)乙酰胺(214)
化合物214如对于213的制备中的C105所述使用N-乙酰基氨磺酰氯由3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚制备。用EtOAc中的Pd/C氢化，得到最终产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(s,1H),7.53(s,1H),7.16-6.97(m,3H),6.80-6.67(m,2H),5.54(s,1H),4.62-4.55(m,2H),4.54-4.44(m,2H),4.35-4.23(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.36-2.28(m,6H),1.25-1.19(m,6H)。ESI-MS m/z计算值459.16，实测值459.94(M+1)+。
化合物215
3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁腈(215)
步骤1.反式-3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲腈(C106)和顺式-3-(5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)环丁烷-1-甲腈(C107)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚S8(0.50g,1.34mmol)、3-氧代环丁腈(0.26g,2.68mmol)和三乙基硅烷(0.65mL,4.01mmol)在CH2Cl2(10mL)的溶液中添加三氟乙酸(0.21mL,2.67mmol)。将溶液在50℃下加热18小时。将混合物用CH2Cl2(10mL)和洗涤水稀释。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到200mg产物。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁腈.ESI-MS m/z计算值452.2，实测值452.1(M+1)+。
步骤2. 3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁腈(215)的合成
将3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烯-甲腈C107(0.200g,0.439mmol)在MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液用氮气吹扫。Pd/C(0.060g,0.056mmol,湿润,Degussa)将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12gISCO柱)使用0-70％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到110mg产物。3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁腈(67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.39-7.28(m,2H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),6.69-6.08(m,2H),4.09-3.84(m,1H),3.48-3.34(m,1H),2.95-2.79(m,3H),2.66-2.62(m,2H),2.29(d,J＝1.9Hz,3H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值362.18，实测值361.44(M+1)+。
化合物216
N-((3-(1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-羟基-2-异丙基-1H-吲哚-3-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)乙酰胺(216)
化合物216如在C109的制备中所述由5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(S8)使用4-氧代四氢呋喃-3-甲腈制备。用EtOAc中的Pd/C氢化，得到最终产物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.013-6.99(m,4H),6.67-6.50(m,2H),4.62(s,1H),4.49(dq,J＝5.0,3.1,2.4Hz,1H),4.37-4.18(m,2H),4.18-4.00(m,2H),3.48(q,J＝7.7Hz,1H),2.99(p,J＝6.8Hz,1H),2.26(s,3H),1.24(dd,J＝7.3,2.7Hz,3H),1.17(d,J＝7.1Hz,3H)。ESI-MSm/z实测值379.7(M+1)+。
化合物217
1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-3-[3-(2H-四唑-5-基)环丁基]吲哚-5-醇
(217)
步骤1. 3-((1s,3s)-3-(2H-四唑-5-基)环丁基)-5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-异丙基-1H-吲哚的合成(C108)
将叠氮基(三丁基)锡烷(0.26g,0.78mmol)和3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁腈C107(0.18g,0.39mmol)在间二甲苯(10mL)中的溶液在180℃下加热18小时并然后冷却至室温。将反应混合物稀释到水(10mL)和EtOAc(10mL)中。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用0-60％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到130mg产物。5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-3-[3-(2H-四唑-5-基)环丁基]吲哚(65％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.29(s,1H),7.18-7.03(m,3H),6.92-6.86(m,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.08(m,1H),3.88(m,1H),3.27-3.24(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.85(dd,J＝8.6,3.2Hz,2H),2.35(d,J＝2.0Hz,3H),1.32(d,J＝1.6Hz,3H),1.30(d,J＝1.6Hz,3H)。
步骤2. 1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-3-[3-(2H-四唑-5-基)环丁基]吲哚-5-醇(217)的合成
将5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-3-[3-(2H-四唑-5-基)环丁基]吲哚C108(0.130g,0.258mmol)在MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)中的溶液用氮气吹扫。Pd/C(0.050g,0.047mmol,湿润,Degussa)。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-70％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到74mg产物。1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-3-[3-(2H-四唑-5-基)环丁基]吲哚-5-醇(67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.45-7.26(m,4H),7.20-7.18(m,1H),6.66-6.21(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.84-3.82(m,1H),3.03-2.82(m,3H),2.71-2.69(m,2H),2.30(d,J＝1.9Hz,3H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值405.2，实测值404.6(M+1)+。
化合物218
1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-3-[3-(2H-四唑-5-基)环丁基]吲哚-5-醇(218)
化合物218如在217的制备中所述由5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(S5)制备用EtOAc中的Pd/C氢化，得到最终产物。通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到反式-异构体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.22(m,3H),6.63-6.51(m,3H),4.35-4.33(m,1H),3.98(s,1H),3.85-3.82(m,2H),3.26-3.19(m,3H),2.99-2.73(m,3H),2.64(d,J＝11.3Hz,3H),2.31(s,3H),1.68-1.65(m,4H)。ESI-MS m/z计算值447.21，实测值448.03(M+1)+。
化合物219和220
顺式-3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(219)和反式-3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(220)
步骤1.顺式-3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(C109)和反式-3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(C110)的合成
将3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸的顺式/反式混合物(0.38g,0.46mmol)、甲磺酰胺(0.09g,0.94mmol)、HATU(0.35g,0.92mmol)和二异丙基乙胺(0.25mL,1.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌3天。将混合物稀释到水中并用EtOAc萃取三次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度纯化，得到产物。顺式异构体3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺C110(60mg,24％)ESI-MS m/z计算值548.2，实测值549.0。反式异构体3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺C111(106mg,41％)ESI-MS m/z计算值548.2，实测值549.7(M+1)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(brs,1H),7.56-7.50(m,2H),7.45-7.33(m,4H),7.16-7.06(m,3H),6.91-6.77(m,2H),5.18(s,2H),4.23-4.21(m,1H),3.40(s,3H),3.04-2.85(m,4H),2.75-2.71(m,2H),2.35(d,J＝1.9Hz,3H),1.25-1.13(m,6H)。
步骤2.顺式-3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(219)和反式-3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(220)的合成
将3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(0.060g,0.109mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用氮气吹扫。Pd/C(0.030g,0.028mmol,湿润,Degussa)将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12gISCO柱)使用0-60％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到36mg产物。3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]-N-甲基磺酰基-环丁烷甲酰胺(71％)。反式异构体：1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.26-7.02(m,3H),6.65-6.40(m,2H),4.03-3.76(m,1H),3.32(s,3H),3.18-3.16(m,1H),3.10-2.82(m,3H),2.58-2.46(m,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),1.27(d,J＝7.2Hz,6H)。ESI-MS m/z计算值458.2，实测值458.5(M+1)+。顺式异构体ESI-MS m/z计算值458.2，实测值459.0(M+1)+。
化合物221和222
反式-5-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(221)和顺式-5-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(222)
步骤1. 3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷碳酰肼盐酸盐(C111)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羧酸(0.60g,1.27mmol)、EDC(0.32g,1.65mmol)、1-羟基苯并***-水合物(0.25g,1.65mmol)和三乙胺(0.45mL,3.18mmol)在CH2Cl2(6mL)的溶液中添加N-氨基氨基甲酸叔丁酯(0.20g,1.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物稀释到水中并将有机层分离并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱法使用0-50％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到615mg呈顺式异构体和反式异构体的混合物形式的产物。N-[[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷羰基]-氨基]氨基甲酸叔丁酯(83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61-7.51(m,2H),7.45-7.30(m,3H),7.22-7.05(m,4H),6.88-6.75(m,2H),5.23(d,J＝44.4Hz,2H),4.33-3.85(m,1H),3.12(dt,J＝40.4,9.2Hz,2H),3.01-2.85(m,2H),2.71(t,J＝10.5Hz,1H),2.54(q,J＝9.3,8.0Hz,1H),2.39-2.31(m,3H),1.51(d,J＝22.9Hz,9H),1.30-1.23(m,6H)。ESI-MS m/z计算值585.3，实测值586.0(M+1)+。
将酰肼产物(0.60g,1.02mmol)在HCl(7.0mL于二噁烷中的4M溶液,28.0mmol)中的溶液在室温下搅拌15分钟并浓缩至干燥，得到534mg产物。粗产物不经进一步纯化即用于步骤2。3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷碳酰肼HCl(100％)。ESI-MS m/z计算值485.2，实测值486.0(M+1)+。
步骤2. 5-[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(C112)的合成
向3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁烷碳酰肼(盐酸盐)C111(0.500g,0.958mmol)和三乙胺(0.400mL,2.870mmol)在CH2Cl2(9mL)的溶液中添加羰基二咪唑(0.200g,1.233mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加另外100mg羰基二咪唑并将反应物搅拌20分钟。然后将反应物用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(40g ISCO柱)使用0-65％ EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到300mg产物。5-[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(61％)。ESI-MS m/z计算值511.2，实测值512.0(M+1)+。
步骤3.反式-5-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(221)和顺式-5-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(222)的合成
向5-[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮C112(0.300g,0.586mmol)在CH2Cl2(5mL)中的冷(0℃)溶液中逐滴添加BBr3(0.645mL于CH2Cl2中的1M溶液,0.645mmol)。将反应混合物用水淬灭并将有机层浓缩至干燥。将粗残余物通过反相快速色谱法(RF ISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％TFA)洗脱来纯化，得到呈顺式产物和反式产物的混合物形式的产物。反式产物(221)：5-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(35mg,27％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(s,1H),7.42-7.33(m,1H),7.16-6.99(m,3H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.33-4.21(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.18(q,J＝9.7Hz,2H),2.93(七重峰,J＝7.2Hz,1H),2.71(ddd,J＝13.3,9.8,3.4Hz,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H),1.26-1.22(m,6H)。ESI-MS m/z计算值421.2，实测值422.0(M+1)+。顺式产物(222):5-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]-3H-1,3,4-噁二唑-2-酮(78mg,60％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),7.58(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.15-7.00(m,3H),6.78-6.71(m,2H),3.95(tt,J＝10.5,8.3Hz,1H),3.45(tt,J＝10.0,8.0Hz,1H),3.20-3.08(m,2H),2.93(p,J＝7.2Hz,1H),2.66-2.53(m,2H),2.32(d,J＝2.0Hz,3H),1.29-1.26(m,6H)。ESI-MS m/z计算值421.18018，实测值422.0(M+1)+。
化合物223和224
反式-3-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丁基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(223)和顺式-3-[3-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-羟基-2-四氢吡喃-4-基-吲哚-3-基]环丁基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(224)
化合物223和224如在221和222的制备中所述由5-(苄氧基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(S5)制备。用CH2Cl2中的三溴化硼进行苄基去保护，得到最终产物。通过SFC手性色谱法纯化，得到个别异构体。反式-异构体(223)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝5.9Hz,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,1H),6.96(dd,J＝22.7,7.2Hz,2H),6.72-6.58(m,2H),4.07(d,J＝7.1Hz,2H),3.33(t,J＝11.7Hz,2H),2.68(d,J＝25.7Hz,3H),2.26(d,J＝1.7Hz,3H),1.20(d,J＝7.1Hz,8H)。ESI-MS m/z计算值463.2，实测值464.0(M+1)+。顺式异构体(224)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.61(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.03(ddd,J＝7.8,4.2,2.6Hz,1H),6.80-6.72(m,2H),4.08(dd,J＝14.1,6.5Hz,2H),3.60-3.47(m,1H),3.47-3.34(m,2H),3.12(q,J＝10.6Hz,2H),2.76-2.65(m,2H),2.36(d,J＝1.9Hz,3H),2.10(s,1H),1.69(d,J＝10.5Hz,2H),1.28(s,4H)。ESI-MS m/z计算值463.2，实测值464.0(M+1)+。
化合物225和226
反式-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[3-(羟基甲基)环丁基]-2-异丙基-吲哚-5-醇(224)和顺式-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[3-(羟基甲基)环丁基]-2-异丙基-吲哚-5-醇(225)
步骤1.[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]甲醇(C113)的合成
向5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(0.30g,0.80mmol)和3-(羟基甲基)环丁酮(0.10g,0.99mmol)在CH2Cl2(3mL)的溶液中添加三氟乙酸(0.25mL,3.25mmol)和Et3SiH(0.70mL,4.38mmol)。将混合物加热至45℃并搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(12g ISCO柱)使用0-20％EtOAc/庚烷梯度来纯化，得到280mg产物。[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]甲基2,2,2-三氟乙酸酯(63％)。ESI-MS m/z计算值553.2，实测值554.8(M+1)+。产物酯于MeOH(10mL)和NaOH(4.0mL 2M,8.0mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时并用1NHCl溶液中和至pH 3。将水相用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到215mg产物。[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]甲醇(58％)。ESI-MS m/z计算值457.2，实测值458.5(M+1)+。
步骤2.反式-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[3-(羟基甲基)环丁基]-2-异丙基-吲哚-5-醇(225)和顺式-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[3-(羟基甲基)环丁基]-2-异丙基-吲哚-5-醇(226)的合成
将[3-[5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚-3-基]环丁基]甲醇C113(0.22g,0.47mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液添加到Pd(OH)2(0.05g,0.36mmol)。将反应混合物抽真空并用氢气吹扫并在氢气气氛下搅拌2小时。将粗混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4g ISCO柱)使用0-30％ EtOAc/CH2Cl2梯度来纯化，得到12mg反式产物。反式-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[3-(羟基甲基)环丁基]-2-异丙基-吲哚-5-醇(6％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(dd,J＝2.4,0.5Hz,1H),7.17-7.05(m,3H),6.75(dd,J＝8.7,0.5Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.8(br,1H),4.05(m,1H),3.92(d,J＝7.4Hz,2H),3.05-2.68(m,4H),2.35(d,J＝2.0Hz,3H),2.20(tt,J＝9.5,3.0Hz,2H),1.27-1.18(m,6H)。ESI-MS m/z计算值367.2，实测值368.0(M+1)+。顺式产物1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[3-(羟基甲基)环丁基]-2-异丙基-吲哚-5-醇(85mg,45％)，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),7.18-7.03(m,3H),6.78-6.64(m,2H),6.44(s,1H),3.95-3.72(m,3H),2.96(p,J＝7.2Hz,1H),2.76-2.53(m,4H),1.41-1.08(m,6H)。ESI-MS m/z计算值367.2，实测值368.7(M+1)+。
化合物227
1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-四氢吡喃-4-基-3-[3-(2H-四唑-5-基)环丁基]吲哚-5-醇(227)
化合物227如225和226的制备中所述由5-苄氧基-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-异丙基-吲哚(S8)制备。用EtOAc中的Pd(OH)2氢化，得到最终产物。通过反相快速色谱法(RFISCO,C18柱,30g)用CH3CN/水(0-100％,0.1％ TFA)洗脱来纯化，得到顺式-异构体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50-7.34(m,1H),7.14(ddd,J＝21.4,10.5,5.0Hz,3H),6.81-6.57(m,2H),4.65(s,1H),4.20(q,J＝9.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.72(d,J＝8.9Hz,2H),3.31(d,J＝8.4Hz,1H),2.98(ddd,J＝29.7,13.0,7.7Hz,2H),2.64(t,J＝10.2Hz,1H),2.55-2.12(m,5H),1.95(ddd,J＝27.7,23.8,13.2Hz,1H),1.28(ddd,J＝21.5,12.9,4.6Hz,6H)。ESI-MSm/z计算值367.2，实测值368.0(M+1)+。
用于检测和测量化合物的AAT调节剂性质的测定
A.AAT功能测定(MSD测定NL20-SI细胞系)
α-1抗胰蛋白酶(AAT)是通过与酶共价结合而使酶灭活的SERPIN(丝氨酸蛋白酶抑制剂)。通过测定AAT与人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)形成不可逆复合物的能力，该测定测量了在公开的化合物1-227存在下样品中功能活性AAT的量。在实践中，将样品(细胞上清液、血液样品或其他)与过量的hNE一起温育，以使得能够与样品中的所有功能性AAT形成AAT-弹性蛋白酶复合物。然后将该复合物捕获到涂覆有抗AAT抗体的微孔板上。用标记的抗弹性蛋白酶抗体检测捕获到板上的复合物，并使用跨越样品中存在的浓度范围的一组AAT标准品进行定量。使用Meso Scale Discovery(MSD)板阅读器、磺基标签标记和微孔板来提供高灵敏度和宽动态范围。
材料：
仪器：
Meso Sector S600
Bravo
洗涤器分配器
Multidrop Combi
测定方案
第1天细胞培养
1.收获在含有Pen/Strep(P/S)的OptiMEMTM中表达人Z-AAT的NL20人支气管上皮细胞
2.在30μL中以16,000个细胞/孔接种(384孔板)
3.将板离心短暂加速(1200rpm)并置于37℃培养箱中过夜
第2天：化合物添加和用捕获抗体涂覆板
化合物添加：
1.在通风柜中使用multidrop Combi将40μL具有多西环素(1:1000原液＝0.1μM最终)的OptiMEMTM(P/S)分配到化合物板的每个孔中
2.从培养箱中取出细胞板，翻转/吸干并立即带到Bravo以转移化合物
3.将板放回培养箱中过夜
涂覆MSD板
1.将捕获抗体(多克隆山羊抗AAT)以PBS(无BSA)稀释至5μg/mL(1:200)。
2.使用装备有标准盒的Multidrop将25μL稀释的捕获抗体分配到MSD384-孔高结合板的所有孔中。
3.在4℃下孵育过夜
制备封闭剂A(BSA)溶液
1.遵循制造商的说明来制备5％ MSD封闭剂A(BSA)溶液。
2.根据需要，将PBS中的5％ MSD封闭剂A进一步稀释至1％(封闭剂A)。
第3天：运行MSD测定
封闭板
1.用50μL洗涤缓冲液(PBS+0.5％ Tween 20)洗涤平1x，并添加35μL 5％封闭剂A缓冲液以封闭在洗涤器分配器上的非特异性结合
2.在振动器上将板以600rpm旋转1小时
准备M-AAT标准品
1.把M-AAT原液以1％ BSA封闭剂A(储存在-70℃下)稀释到1.6μg/mL；然后以1％封闭剂A制备12x1:2系列稀释液
2.MSD板上的最高起始终浓度为320ng/mL。这些稀释度对应于320、160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.312、0.156ng/mL的浓度。
稀释板
1.使用Multidrop Combi将80μL的1％测定缓冲液添加到除了第1/24列(标准品)的所有孔
2.向第1列和第24列中添加稀释的标准品
3.将稀释板1200rpm短暂离心
细胞板
1.在通风柜中使用16针抽吸器从细胞板上抽吸含有标准品的列
制备人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)
1.通过在1％封闭剂A中稀释来制备1μg/mL人中性粒细胞弹性蛋白酶。
a.小100μg管–添加1mL PBS(100μg/mL)
i.然后可以将此在1％测定缓冲液中1:100稀释至最终1μg/mL浓度
MSD-添加hNE(20μL/孔)
1.在将MSD板封闭至少1小时后，用50μL洗涤缓冲液(PBS+0.5％Tween 20)洗涤板1x并且然后将20μL hNE添加到每个孔中
Bravo–细胞板–稀释板–MSD板
使用Bravo从细胞板抽吸10μL，将其转移到稀释板(9倍稀释)
1.混合25μL 3x，然后抽吸5μL，转移到MSD板(5倍稀释)
2.混合10μL 3x。总稀释度为45倍。
3.将板以600rpm振摇1.5小时
添加功能检测hNE抗体
1.用洗涤缓冲液洗涤板1X
2.使用洗涤器/分配器将在1％封闭剂A中稀释至0.45μg/mL(1:2000)的25μL磺基标记的抗弹性蛋白酶(单克隆小鼠抗弹性蛋白酶)添加到功能活性MSD板的所有孔中
注意：必须确定每批新的标记抗体的足够信号所需的稀释度。
3.在室温下孵育，在600rpm下振摇1小时。
最终洗涤和MSD成像仪读数
1.将板洗涤1x，并将25μL洗涤缓冲液添加到板中。
2.制备2x读取缓冲液
3.从MSD板上除去洗涤缓冲液
4.使用Bravo将35μL 2x读取缓冲液转移到MSD板中，并立即对MSD进行读取
MSD Discovery Workbench 4.0软件中的数据分析和EC50值使用Genedata确定。数据参见表17。
B.生化分析(Z-AAT弹性蛋白酶活性测定)
该测定使用纯化的Z-AAT和纯化的人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE)测量了化合物1-227对Z-AAT SERPIN活性的调节。通常，当活性单体Z-AAT遇到蛋白酶诸如胰蛋白酶或弹性蛋白酶时，它形成1:1共价“***”复合物，其中AAT和蛋白酶都不可逆地被灭活。然而，化合物与Z-AAT结合可导致SERPIN活性降低。在此类情况下，当蛋白酶遇到化合物结合的Z-AAT时，所述蛋白酶切割并灭活Z-AAT，而其本身没有被灭活。
材料
试剂
PBS缓冲液(培养基配制)+0.01％ BRIJ35洗涤剂(Calbiochem目录号203728)
Opti-MEM培养基(Fisher 11058-021)
人中性粒细胞弹性蛋白酶(hNE，Athens Research#16-14-051200)
以50mM乙酸钠、pH 5.5、150mM NaCl制备的3.4μM原液(0.1mg/mL)，储存在-80℃下
弹性蛋白酶底物V(ES V，荧光肽底物MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Calbiochem目录号324740)
DMSO中的20mM原液，储存在-20℃下
从人血浆中纯化的Z-AAT蛋白；
来自患者#061-SSN的12.9μM(0.67mg/mL)Z-AAT Vertex Cambridge样品4942，储存在-80℃下
板
Corning 4511(384孔黑色低容量)
仪器
测定方案
Z-AAT与化合物的预孵育
1.将7.5μL的Z-AAT(20nM)与化合物1-227在GCA板中在室温下孵育1小时
hNE的添加
1.将7.5ul HNE溶液(在PBS+0.01％ BRIJ35中的3nM)添加到GCA板中
2.将板孵育30分钟以允许Z-AAT/HNE***复合物形成。
在PE Envision上添加底物并读取板
1.将7.5μL底物(在PBS+0.01％ BRIJ35中的弹性蛋白酶底物(ES V)的300μM溶液)分配到GCA板的每个孔中
2.立即在Envision上读取。
C.化合物1-227的EC50和Z-AAT弹性蛋白酶活性数据
式(I)化合物可用作AAT活性的调节剂。下表17示出了使用上文部分A中描述的程序得到的化合物1-227的EC50。下表17还提供了使用上文部分B中描述的程序得到的Z-AAT弹性蛋白酶活性。在下表17中，适用：对于EC50“+++”意指<0.5μM；“++”意指在0.5μM与2.0μM之间；“+”意指大于2.0μM。对于IC50:“+++”意指<2.0μM；“++”意指在2.0μM和5.0μM之间；“+”意指大于5.0μM；并且“N/A”意指活性未评估。对于IC50，“N.D.”意指在30·M未检测到活性。
表17.化合物1-227的EC50和IC50数据
其他实施方案
该描述仅提供所公开主题的示例性实施方案。本领域技术人员将从本公开和从所附权利要求书中容易地认识到，在不脱离如以下权利要求书中限定的主题的精神和范围的情况下，可在其中进行各种改变、修改和变化。
Claims (37)
1.一种由以下结构式表示的化合物：
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：
V1和V2各自独立地为N或-CR2；
U为-OH或-NH2；
X不存在或为键、-(CRaRa)p-或-Ra’C＝CRa’-；
Y不存在或为键、-(CRbRb)q-或-Rb’C＝CRb’-；
T为-CRcRcCOOH、-CRc＝CRcCOOH、-CN或
Ra和Rb在每次出现时各自独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Ra’和Rb’在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
Rc在每次出现时独立地为氢、卤素、-OH、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
环A为C3-C12环烷基、3至12元杂环基、C6或C10芳基或5至10元杂芳基；
环B为C4-C12环烷基、C6或C10芳基、苄基或5至10元杂芳基；
Z为-CN、
其中：
当T不为-CN时，环C为C3-C12环烷基、C6或C10芳基、3至12元杂环基或5至10元杂芳基；
当T为-CN时，环C为C3-C12环烷基或3至12元杂环基；
RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-CRp(＝N)ORs、-NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-ORs、-OC(＝O)Rs或-OC(＝O)NRpRq；其中：
RE、RF和RG中任一者的所述C1-C6烷基或所述C2-C6烯基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rs、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-NRpC(＝O)Rs、-NRpC(＝O)ORs、-NRpC(＝O)NRqRr、-NRpS(＝O)rRs、-ORs、-OC(＝O)Rs、-OC(＝O)ORs、-OC(＝O)NRpRq、-S(＝O)rRs和-S(＝O)rNRpRq的基团取代；其中：
Rp、Rq和Rr在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3至6元杂环基；其中：
Rp、Rq和Rr中任一者的所述C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷氧基、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rp、Rq和Rr中任一者的所述C3-C6环烷基或所述3至6元杂环基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rs在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
Rs的所述C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和
-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rs的所述C3-C6环烷基、所述苯基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R1为卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或-O-(C3-C6环烷基)；
R2在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-NRhRi、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R2的所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基或所述C3-C6环烷基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Rk、-C(＝O)ORk、-C(＝O)NRhRi、-NRhRi、-NRhC(＝O)Rk、-NRhC(＝O)ORk、-NRhC(＝O)NRiRj、-NRhS(＝O)sRk、-ORk、-OC(＝O)Rk、-OC(＝O)ORk、-OC(＝O)NRhRi、-S(＝O)sRk和S(＝O)sNRhRi的基团取代；其中：
Rh、Ri和Rj在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；其中：
Rh、Ri和Rj中任一者的所述C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rh、Ri和Rj中任一者的所述C3-C6环烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rk在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；其中：
-ORk不能是-OH；
Rk的所述C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rk的所述C3-C6环烷基、所述苯基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
R3和R4在每次出现时各自独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-C(＝O)NRvORy、-(＝O)NRvS(＝O)tRy、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)tRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy、-S(＝O)tNRvRw、-S(＝O)tNRvC(＝O)Ry、-P(＝O)RzRz、苯基或5或6元杂芳基；其中：
R3和R4中任一者的所述C1-C6烷基、所述C2-C6烯基、所述C3-C6环烷基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvRw、-NRvRw、-NRvC(＝O)Ry、-NRvC(＝O)ORy、-NRvC(＝O)NRwRx、-NRvS(＝O)rRy、-ORy、-OC(＝O)Ry、-OC(＝O)ORy、-OC(＝O)NRvRw、-S(＝O)tRy和-S(＝O)tNRvRw的基团取代；其中：
Rv、Rw和Rx在每次出现时各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中：
Rv、Rw和Rx中任一者的所述C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和
-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Rv、Rw和Rx中任一者的所述C3-C6环烷基、所述5或6元杂环基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Ry在每次出现时独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基；其中
Ry的所述C1-C4烷基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、-NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；并且
Ry的所述C3-C6环烷基、所述苯基、所述5或6元杂环基或所述5或6元杂芳基任选地被1至3个选自卤素、氰基、-OH、-NH2、NH(C1-C2烷基)、-N(C1-C2烷基)2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C2烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C2烷基)和-C(＝O)N(C1-C2烷基)2的基团取代；
Rz在每次出现时独立地为C1-C2烷基、-OH或
-O(C1-C2烷基)；
k、n和o各自独立地为选自0、1、2和3的整数；并且
p、q、r、s和t各自独立地为选自1和2的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(IIa)表示：
其中：
Y不存在或为键、-CRbRb-或-Rb’C＝CRb’-；
Rb在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
环B任选地被R1取代并且环B为C4-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(IIb)或(IIc)表示：
其中：
Y不存在或为键、-CRbRb-或-Rb’C＝CRb’-；
Rb在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
环B任选地被R1取代并且环B为C4-C6环烷基、苯基或5或6元杂芳基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中Y不存在或为键、-CH2-或-HC＝CH-；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(III)表示：
其中：
X不存在或为键或-(CRaRa)p-；
Ra在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；
Rc在每次出现时独立地为氢、F、-OH、苄基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
环B任选地被R1取代并且环B为环丁基、苯基、吡啶基或嘧啶基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
X不存在或为键、-CH2-、-CHCH3-、-CH2CH2-或-CHCH3CH2-；
环B任选地被R1取代并且环B为环丁基、苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(IV)表示：
其中：
T为-CH2COOH、-CHCH3COOH、-CHC2H5COOH、-C(CH3)2COOH、-CF2COOH、-CH＝CHCOOH、-C(CH3)(OH)COOH、-C(CH3)(OCH3)COOH、氰基、-CH(苄基)COOH或任选地被R3取代的环A；
当Z为环C时，环C任选地被R4取代并且环C为C3-C6环烷基、4至8元杂环基、苯基或5或6元杂芳基；并且
R1为卤素、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基；并且
k是选自0、1和2的整数；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R1为F、Cl或-CH3；并且其中本文中未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A是C3-C7环烷基、4至6元杂环基、苯基或5或6元杂芳基；并且
其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A是C3-C7环烷基、4至6元杂环基、苯基或含有一个或两个氮原子的5或6元杂芳基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A选自
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当T是环A时，环A任选地被R3取代，并且环A选自
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z是环C时，环C任选地被R4取代，并且环C是C3-C4环烷基或4至6元杂环基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述任一权利要求中所定义。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z是环C时，环C任选地被R4取代，并且环C是
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述任一权利要求中所定义。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z是环C时，环C任选地被R4取代，并且环C是
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述任一权利要求中所定义。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)ORs、-C(＝O)NRpRq、-CRp(＝N)ORs、-NRpRq或-ORs；其中：
RE、RF和RG中任一者的所述C1-C6烷基任选地被1至3个选自氰基和-ORs的基团取代；其中：
Rp和Rq在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Rs在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
17.根据权利要求1至12和16中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、卤素、C1-C2烷基、-NRpRq或-ORs；其中：
RE、RF和RG中任一者的所述C1-C2烷基任选地被1至3个选自氰基、-OH和-OCH3的基团取代；其中：
Rp和Rq在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Rs在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
18.根据权利要求1至12、16和17中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中：
当Z为
时，RE、RF和RG各自独立地为氢、F、-CH2CN、-OH、-OCH3、-CH3、-C2H5或-CH2OCH3；并且
当Z为
时，RE和RF各自独立地为-CH3或-NH2；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(Va)、(Vb)或(Vc)表示：
其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(VIa)、(VIb)或(VIc)表示：
其中n是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其由式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIe)表示：
其中n是选自0、1和2的整数；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R2在每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-NRhRi或环丙基；其中Rh和Ri在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R2在每次出现时独立地为氢、F、Cl、-CH3、-NH2或环丙基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Rw、-P(＝O)RzRz或5或6元杂芳基；其中：
R3的C1-C6烷基或5元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)ORy、-ORy和-NRvRw的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Ry或5元杂芳基；其中：
R3的所述C1-C4烷基或所述5元杂芳基任选地被1至3个选自氰基、-C(＝O)ORy、-ORy和-NRvRw的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C2烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为卤素、氰基、＝O、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、-C(＝O)ORy、-C(＝O)NRvS(＝O)2Ry、-S(＝O)2NRvRw、-S(＝O)2NRvC(＝O)Ry、四唑基或噁二唑基；其中：
R3的C1-C2烷基或噁二唑基任选地被1至3个选自氰基、-COOH和-OH的基团取代；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或-CH3；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或-CH3；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时独立地为F、氰基、＝O、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-COOH、-CH2COOH.、-C(＝O)NHS(＝O)2CH3、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2NHC(＝O)CH3、四唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基或1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮基；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、C(＝O)NRvRw、-NRvRw、-ORy或-P(＝O)RzRz；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C(＝O)Ry、-C(＝O)ORy、C(＝O)NRvRw、-NRvRw或-ORy；其中：
Rv和Rw在每次出现时各自独立地为氢或C1-C2烷基；并且
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时独立地为卤素、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、-C(＝O)ORy或-ORy；其中：
Ry在每次出现时独立地为氢或C1-C4烷基；
并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中R4在每次出现时为-C(＝O)OC(CH3)3；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其中m是0；并且其中本文未具体定义的所有其他变量如前述权利要求中任一项所定义。
33.一种化合物，其选自：
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐。
34.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐。
35.一种治疗α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求34所述的药物组合物。
36.一种调节α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性的方法，所述方法包括使所述AAT与治疗有效量的至少一种根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐或治疗有效量的根据权利要求34所述的药物组合物接触的步骤。
37.根据权利要求35或权利要求36所述的方法，其中所述治疗有效量的至少一种化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐与AAT强化疗法和/或AAT替代疗法组合施用。
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