CN115894463A - 一种rock抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种ROCK抑制剂制备的中间体及其制备方法，以及一种新的ROCK抑制剂制备方法。中间体性质稳定，产率和纯度高；且制备方法简单，反应原料常见易得，各中间体产物均可通过常规方法纯化，便于工业化生产，以促进ROCK抑制剂的产业化。ROCK抑制剂的制备方法中，以新的中间体化合物为起始物料，经过取代反应、氢化反应、脱保护反应合成得到ROCK抑制剂，与其他路线相比，该路线各步原料转化率高，反应简单，不易产生副产物；本发明的制备方法能够将杂质控制在一定范围内，同时有效减少或避免产生具有基因毒性的杂质；制备路线长度适中，生产工艺稳定性和重现性强，所得产物均可以通过常规的打浆或重结晶优化得到目标产物，产品质量可控，安全性好，适宜于工业化放大生产。
Description
本发明要求享有于2021年9月30日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111169183.6，名称为“一种ROCK抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于药物化合物的制备方法领域，具体涉及ROCK抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法。
背景技术
特发性肺间质纤维化(Idiopathic interstitial pulmonary fibrosis，IPF)，是一种原因不明的以普通间质性肺炎为改变的慢性、弥漫性肺间质疾病，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎。IPF患者起病隐匿，主要临床表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。因其发病机制复杂，病情呈不可逆性进展，早期诊断困难；确诊后患者生存率随时间推移显著下降，其3年生存率为50％，5年生存率仅为20％，比多数癌症(例如：白血病、乳腺癌、结肠癌、子宫瘤、肾癌等)的生存率都低，被称为“不是癌症的癌症”。目前，IPF尚无肯定显著有效的治疗药物和方法。根据2016年发布的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，被“条件推荐使用”的药物仅3种，即吡啡尼酮，尼达尼布和抗酸药物。但目前不具备足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓IPF肺功能的下降。目前，全球IPF适应症已上市药物仅有吡啡尼酮和尼达尼布；但是吡啡尼酮和尼达尼布仍存在一定的药效和安全性不足，治疗选择有限，亟需开发其他靶点机制药物来满足临床患者的迫切需求，以及后期可能的联合用药诉求。
ROCK(Rho-associated protein kinase)又称Rho激酶(Rho-associatedkinase)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，分子质量大约160kD，是目前功能研究最为详细的Rho下游靶效应分子。ROCK分布于全身组织，包括ROCK1(ROKβ，p160-ROCK)和ROCK2(ROKα)亚型，调节肌动蛋白丝组装和激动蛋白收缩，调控多种细胞的损伤应答涉，尤其是上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，介导IPF发病机制中的纤维化进程；ROCK也在涉及自身免疫和炎症方面的许多信号途径中发挥作用。ROCK信号可干扰多种纤维化起始条件，减少成纤维细胞活化和胶原沉积，改善器官功能。有临床前研究表明，ROCK1和ROCK2均在肺纤维化中发挥作用。ROCK1+/-和ROCK2+/-小鼠肺纤维化研究两种亚型都表现出血管渗漏、肌成纤维细胞分化和纤维化的保护作用，ROCK1+/-小鼠表现出更大的上皮细胞凋亡衰减。ROCK激酶在IPF患者以及疾病相关动物模型肺部激活，而ROCK激酶抑制剂可以预防模型中的组织纤维化过程，并诱导已经建立的纤维化出现消退。对于抑制ROCK1和ROCK2的安全性方面，有证据表明，ROCK抑制剂虽然可舒张血管，但不一定会诱发全身性低血压。因此，ROCK激酶抑制剂具有治疗特发性肺间质纤维化的巨大潜力。
目前全球已有3个ROCK抑制剂已上市，包括法舒地尔，瑞舒地尔以及奈他地尔，这3个药物的适应症为脑血管痉挛、青光眼和眼压高。暂无IPF适应症的ROCK抑制剂上市。专利申请WO2021093795A1公开了一种ROCK抑制剂，对ROCK1和ROCK2均有较好的抑制效果，且该类化合物具有较好的安全性和代谢稳定性，潜在肝毒性风险小，可用于预防或治疗一种或多种ROCK的高表达或ROCK的过度激活导致的疾病。该专利申请还公开了该类化合物的制备方法。
药物化合物合成工艺工业化过程中，选择正确的大规模合成的反应顺序，然后分步优化，是化学工艺学家不断寻找问题的根源并且尝试解决的问题。这些问题的解决，很少像它们事后看起来的那么简单，因为它们的取得靠的是经验和洞察力之间的相互影响。高效的工艺研发过程是一个着眼于安全生产、产品质量、重复性、耐用性和成本效益的综合过程，包含有机合成方法、理化性质、纯化技术、化学工程原则、实际机械操作等各个方面。就上述现有技术公开的内容而言，其化合物的制备方法中，步骤冗杂，中间体较多且收率较低，最终产物的收率和纯度也较低，杂质较多，且可能存在基因毒性杂质，纯化方法不适用于工业生产等，不能满足工业化规模生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是寻找一种新的ROCK抑制剂的制备方法、其中间体及中间体的制备方法。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种式M01所示的中间体化合物或其药学上可接受的盐：
其中，Q为氨基保护基1，例如SEM、THP、Boc或三苯甲基；Q优选为SEM或THP。
根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐例如为盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐。
根据本发明的实施方案，当所述式M01化合物与酸形成所述药学上可接受的盐时，所述式M01化合物与酸的摩尔比可以为5:1～1:5，例如为3:1、2:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3；优选的，所述式M01化合物与酸的摩尔比为1:1。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为式M01化合物的盐酸盐。
本发明还提供了一种式M01所示中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
A1)化合物M01-3与化合物M01-2反应得到化合物M01-1；
A2)化合物M01-1脱掉保护基R得到式M01所示化合物；
其中，Q具有上文所述的定义；R为氨基保护基2，例如为乙酰基、苄氧基羰基或三氟乙酰基；R优选为乙酰基或苄氧基羰基；G选自能够与X1发生偶联反应的基团，例如当G为硼酸基或频哪醇硼酸酯基时，X1为Cl、Br或I；当G为Cl、Br或I时，X1为硼酸基或频哪醇硼酸酯基；
根据本发明的实施方案，G优选为硼酸基或频哪醇硼酸酯基时，X1优选为Cl、Br或I；
根据本发明的实施方案，步骤A1)中，所述反应可以在催化剂作用下进行，所述催化剂可以为钯催化剂，例如为Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤A1)中，所述反应可以在碱作用下进行，所述碱可以为无机碱，例如为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；
根据本发明的实施方案，步骤A1)中，所述反应在有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以为THF、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环中的至少一种。
根据本发明的实施方案，步骤A2)中，当Q为SEM保护基，R为乙酰基时，使用酸脱除乙酰基；温度低于60℃时，SEM相对于乙酰基，对酸的耐受性更好；所述酸可以为无机酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述反应在溶剂A存在下进行，所述溶剂A选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、THF中的一种或几种混合，例如可以为选自水/甲醇、水/乙醇、水/乙酸乙酯、水/1,4-二氧六环、水/THF的混合溶剂；所述反应中，所述酸与M01-1的摩尔比为(0.5-5)：1，例如为(2.5-5)：1；所述反应中，所述溶剂A与M01-1的体积质量比为(3-6)mL/g；在一些实施方式中，所述酸选自盐酸；所述反应的反应温度为50-60℃；优选为55℃；所述反应的反应时间为16-35h；优选为18h、21.5h；
当Q为THP保护基，R为乙酰基时，利用碱脱除乙酰基；THP相对于乙酰基，对碱的耐受性更好；所述碱可以为氢氧化锂、氢氧化锂水合物、哌啶，优选为氢氧化锂一水合物；所述反应在溶剂B存在下进行，所述溶剂B选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种混合，例如可以为THF/MeOH/H2O的混合溶剂；所述反应中，所述碱与M01-1的摩尔比为(10-25)：1；优选为(15-20)：1；所述反应中，所述溶剂B与M01-1的体积质量比为(10-30)mL/g，优选为(5-15)mL/g；
当R为苄氧基羰基时，所述反应在Pd/C和氢气存在下进行。
本发明还提供化合物M01-2的制备方法，包括以下步骤：
B1)化合物6-氟吲哚(M01-2-3)与还原剂和提供R基团的化合物反应得到化合物M01-2-2；
B2)化合物M01-2-2与卤化试剂反应得到化合物M01-2-1；
B3)化合物M01-2-1与提供G基团的化合物反应得到化合物M01-2；
其中，R具有上文所述的定义；G选自硼酸基或频哪醇硼酸酯基；X2为Cl、Br或I；
根据本发明的实施方案，步骤B1)中，所述还原剂可以为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤B1)中，所述提供R基团的化合物可以为RX3或含R的酸酐化合物，X3为卤素，RX3例如为氯乙酰、溴乙酰或氯甲酸苄酯，含R的酸酐化合物例如为三氟乙酸酐；
根据本发明的实施方案，步骤B1)中，所述反应的温度可以为0-10℃，例如为0-5℃；
根据本发明的实施方案，步骤B1)中，反应完成后还包括对产物进行纯化的步骤：利用甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、正庚烷、石油醚、异丙醇中的至少一种对产物进行打浆；所述打浆时间为1-8h，例如为6h；所述打浆温度为室温。
根据本发明的实施方案，步骤B2)中，所述卤化试剂可以为NCS、NBS、NIS中的至少一种。
根据本发明的实施方案，步骤B3)中，所述提供G基团的化合物可以为联频哪醇硼酸酯、硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或频哪醇硼烷中的至少一种。
本发明还提供化合物M01-3的制备方法，包括以下步骤：
C)化合物M01-3-1与提供Q的化合物反应得到化合物M01-3；
其中，Q、X1具有上文所述的定义；
根据本发明的实施方案，步骤C)中，所述提供Q的化合物为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)、3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)、二叔丁基二碳酸酯(Boc酸酐)或三苯甲基氯；
根据本发明的实施方案，步骤C)反应结束后，还可以包括对产物纯化的步骤：所述纯化为利用正庚烷/甲基叔丁基醚(v/v＝10/1)、正庚烷/乙酸异丙酯(v/v＝8/1)、石油醚/乙酸乙酯(v/v＝12/1)或甲基叔丁基醚/异丙醇＝(v/v＝20/1)中的至少一种溶剂体系对产物进行打浆；所述打浆温度为室温；所述打浆时间为3-18h，例如为3h、16h。
根据本发明示例性的实施方案，所述式M01所示中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：6-氟吲哚溶于溶剂1中，加入氰基硼氢化钠反应后得到无色油状液体；将所述无色油状液体溶于溶剂2中，在碱1存在的条件下加入乙酰氯反应制备式IN-01化合物；
根据本发明的实施方案，所述氰基硼氢化钠与6-氟吲哚的摩尔比为(2-3)：1，优选为2.5：1；
根据本发明的实施方案，所述乙酰氯与6-氟吲哚的摩尔比为(2.5-3)：1；
根据本发明的实施方案，所述溶剂1为醋酸，所述溶剂1与6-氟吲哚的体积质量比为(5-10)mL/g；所述溶剂2为二氯甲烷，所述溶剂2与6-氟吲哚的体积质量比为(10-15)mL/g；
根据本发明的实施方案，所述碱1为碳酸氢钠，碱1与乙酰氯的摩尔比为1：1；
根据本发明的实施方案，所述氰基硼氢化钠是在0-5℃分批加入的；所述乙酰氯是在0-5℃加入的；
根据本发明的实施方案，该反应中，6-氟吲哚与氰基硼氢化钠的反应时间为2-4h；所述无色油状液体与乙酰氯的反应时间为16-18h。
S2：式IN-01化合物溶于溶剂3中，加入N-溴代琥珀酰亚胺反应制备式IN-02化合物；
根据本发明的实施方案，所述IN-01与NBS的摩尔比为1：(1-2)，优选为1:(1.1-1.2)；
根据本发明的实施方案，所述溶剂3为DCM；溶剂3与IN-01的体积质量比为(8-12)mL/g；
根据本发明的实施方案，所述反应的反应温度为室温，反应时间为2-4h；
根据本发明的实施方案，所述NBS是室温下分2-4批加入的。
S3：将式IN-02化合物溶于溶剂4中，在碱2和催化剂存在的条件下，与(BPin)2反应制备式IN-03化合物；
根据本发明的实施方案，所述IN-02化合物、(BPin)2、碱2、催化剂的摩尔比为1：(1-2.5)：(2-3.5)：0.005-0.01；优选为1：2：3：0.005；
根据本发明的实施方案，所述溶剂4为1,4-二氧六环，溶剂4与IN-02化合物的体积质量比为(10-12)mL/g；
根据本发明的实施方案，所述碱2为乙酸钾(KOAc)；催化剂为钯催化剂，优选为Pd(dppf)Cl2；
根据本发明的实施方案，所述反应温度为100-120℃，反应时间为1.5-3h。
S4：4-溴-3-硝基-1H-吡唑溶于溶剂5，在碱性条件下与IN-SM1反应制备式M02化合物；
根据本发明的实施方案，Q为SEM或THP；
根据本发明的实施方案，所述IN-SM1为SEM-Cl或3，4-二氢-2H-吡喃(DHP)；
根据本发明的实施方案，当IN-SM1为SEM-Cl，步骤S4中：4-溴-3-硝基-1H-吡唑与SEM-Cl的摩尔比为1：(1-1.5)，优选为1:1.2；所述碱性条件通过加入NaH得到，4-溴-3-硝基-1H-吡唑与NaH的摩尔比为1：(2-3)，优选为1:2.5；所述溶剂5为THF，溶剂5与4-溴-3-硝基-1H-吡唑的体积质量比为(8-12)mL/g，优选为10mL/g；所述NaH是分2-4批加入的，加入后发热剧烈，有大量气泡产生，然后保温0.5-1h；所述步骤S4的反应温度为室温，反应时间为1.5-3h；
根据本发明的实施方案，当IN-SM1为3,4-二氢-2H-吡喃(DHP)时，步骤S4中：所述4-溴-3-硝基-1H-吡唑与DHP的摩尔比为1：(4.5-5.5)，优选为1：5；所述碱性条件通过加入TsOH得到，4-溴-3-硝基-1H-吡唑与TsOH的摩尔比为1：(0.8-1.2)，优选为1：1；所述溶剂5为THF，溶剂5与4-溴-3-硝基-1H-吡唑的体积质量比为(8-12)mL/g，优选为8mL/g；所述步骤S4的反应温度为75℃，反应时间为15-18h。
S5：将式M02化合物与式IN-03化合物溶于溶剂6，在碱4和催化剂存在的条件下反应得到式M03化合物；
根据本发明的实施方案，所述溶剂6与式M02化合物的体积质量比为(5-10)mL/g；所述溶剂6为1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述混合溶剂中1,4-二氧六环与水的体积比为(4-5)：1；
根据本发明的实施方案，所述碱4选优选为K2CO3，碱4的与式M02化合物的摩尔比为(2-3)：1，优选为2：1；
根据本发明的实施方案，所述步骤S5中，所述催化剂为钯催化剂，优选为Pd(dppf)Cl2；
根据本发明的实施方案，步骤S5中，当Q为SEM时，所述式M02化合物、式IN-03化合物、催化剂的摩尔比为1：(0.8-1.2)：(0.01-0.1)，优选为1：1：0.05；所述步骤S5的反应温度为75-85℃，反应时间为1.5-3h；
根据本发明的实施方案，步骤S5中，Q为THP时，式M02化合物、式IN-03化合物、催化剂的摩尔比为1：(1-1.5)：(0.005-0.2)，优选为1：1.3：0.1；所述步骤S5的反应温度为75-85℃，反应时间为14-20h；
S6：式M03化合物脱乙酰基得到式M01化合物；
根据本发明的实施方案，Q为SEM或THP；
根据本发明的实施方案，所述步骤S6中，当Q为SEM时，所述脱乙酰基是在盐酸和四氢呋喃的混合液中进行的；所述盐酸与M03的摩尔比为(0.5-5)：1，例如(2-4)：1，优选(2.5-3.5)：1；优选地，所述盐酸的浓度为1-6M，例如2-5M，如3M、4M；所述盐酸与四氢呋喃的体积比为1：1；所述混合液与M03化合物的体积质量比为(4-6)mL/g；脱乙酰基的反应温度为50-60℃，反应时间为10-35h，例如16-22h；
根据本发明的实施方案，步骤S6中，Q为THP时，所述脱乙酰基包括：将式M03化合物加入到溶剂7中，在碱5和相转移催化剂的存在下反应制备式M01化合物；所述式M03化合物、碱5、相转移催化剂的摩尔比为1：(15-20)：(0.005-0.05)；优选为1:20:0.05；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)；所述碱5为氢氧化锂一水合物；所述溶剂7优选为THF和MeOH的水溶液，其中体积比THF:MeOH:H2O为1:1:1；所述溶剂7与式M03化合物的体积质量比为(10-30)mL/g；优选为10.5mL/g；所述反应的反应温度为60-65℃，反应时间为8-12h。
本发明还提供式M01所示中间体化合物的盐酸盐的制备方法：将式M01所示中间体化合物与HCl溶液反应制备S01：
根据本发明的实施方案，所述HCl溶液可以为盐酸、HCl甲醇溶液、HCl乙醇溶液、HCl乙酸乙酯溶液、HCl 1,4-二氧六环溶液、HCl四氢呋喃溶液；
所述反应中HCl与M01的摩尔比为(1-3)：1；当Q为THP时，优选为1.2:1。
本发明还提供了所述式M01化合物在制备式I所示化合物中的应用。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，Y为无取代或任选被一个或两个Ry取代的亚C1-20烷基；
环C为无取代或任选被一个、两个、三个或四个Rc取代的如下基团：C1-20烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基或5-20元杂芳基；
Q为氨基保护基1，例如为SEM、THP、Boc或三苯甲基，Q优选为SEM或THP；
每个Ry，Rc相同或不同，彼此独立地为H、卤素、硝基、亚硝基、CN、OH、SH、氧代(＝O)，或无取代或任选被一个、两个或三个R1取代的如下基团：C1-12烷基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的C1-12烷基；
R1为氧代(＝O)、卤素、CN、OH、SH、NH2或COOH。
根据本发明的实施方案，Y为亚C1-6烷基或OH取代的亚C1-6烷基；
环C可以为无取代或任选被一个、两个、三个或四个Rc取代的C6-14芳基；每个Rc相同或不同，彼此独立地为H、卤素、CN、OH或C1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，Y优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基或OH取代的亚乙基；
环C优选为无取代或任选被一个、两个或三个Rc取代的苯基；每个Rc相同或不同，彼此独立地为H、F、CN或甲氧基。优选地，环C为
步骤1)化合物M01与化合物A反应得到化合物I-2；
步骤2)将化合物I-2的硝基还原成氨基，得到化合物I-3；
步骤3)化合物I-3脱氨基保护基Q得到化合物I。
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述化合物M01可以为游离的形式或其盐的形式；例如为其盐酸盐形式；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述化合物M01与化合物A的摩尔比可以为1:(0.8-5)，例如为1:(1.2-3)，示例性为1:1.5；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述反应可以在酰化试剂的存在下进行，所述酰化试剂在反应体系中可以将化合物M01中的仲胺和化合物A中的NH2通过羰基进行连接生成式I-2的化合物，所述酰化试剂可以为氯甲酸对硝基苯酯、三光气或N,N-羰基二咪唑中的至少一种；优选地，对硝基氯甲酸苯酯与化合物M01形成活性酯，再与化合物A进行亲核取代，生成化合物I-2；三光气先与化合物A合成异氰酸酯活性中间体，然后与化合物M01进行亲核加成，生成化合物I-2；N,N-羰基二咪唑先与化合物M01形成活性酰胺，再与化合物A进行亲核取代，生成化合物I-2；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述化合物M01与酰化试剂的摩尔比可以为1:(0.2-5)，例如为1:(0.5-3)，示例性为1:0.5、1:1.15；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述反应可以在碱存在下进行，所述碱可以为三乙胺(TEA)、碳酸钾、异丙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠、乙醇钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的至少一种；优选为DIEA、碳酸铯或三乙胺；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述化合物M01与碱的摩尔比可以为1:(1-8)，例如为1:(2-8)，示例性为1:2、1:3、1:5、1:8；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述反应可以在溶剂存在条件下反应，所述溶剂可以为有机溶剂、水或其混合溶剂；所述有机溶剂优选非质子有机溶剂，例如四氢呋喃、乙腈、DMF、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、***、甲基叔丁基醚、甲苯、氯仿、环己烷、1,4-二氧六环或丙酮中的一种或多种；所述溶剂优选为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃和水的混合溶剂；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述溶剂与化合物M01的体积质量比为(5-20)mL/g，例如(9-14)mL/g；
根据本发明的实施方案，步骤1)中，化合物M01可以分2-5批加入；例如可以控制温度-5-10℃分批加入的，化合物M01加入后和碱中和会产热，每次加入均等内温不再升高后再继续加入，因此优选分3批加入，间隔约5-10min。
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述硝基还原成氨基的反应可以在催化剂作用下进行，所述催化剂可以为铁粉、锌粉、钯碳、氢氧化钯中的至少一种；所述硝基还原成氨基反应还可以加入氯化铵、盐酸或醋酸；
根据本发明的实施方案，步骤2)中，当催化剂为铁粉或锌粉，并加入氯化铵参与反应时，氯化铵、还原铁粉、化合物I-2的摩尔比为4:(3.5-4):1；
根据本发明的实施方案，步骤2)中，当催化剂为钯碳时，所述钯碳占化合物I-2的质量分数为5-12％，例如5％、8％、10％；
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂可以为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、氯仿、环己烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙腈、DMF、正己烷、乙酸乙酯、***、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或丙酮中的一种或多种；优选为乙醇、四氢呋喃(THF)、水的一种或两种；
根据本发明的实施方案，步骤2)中，所述反应中的溶剂与化合物I-2的体积质量比为(5-24)mL/g。
根据本发明的实施方案，步骤3)所述脱掉氨基保护基Q的反应可以在酸存在下进行；所述酸可以是有机酸或无机酸；所述酸选自HCl、对甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸中的至少一种；在一些实施方式中，所述HCl可以采用盐酸(HCl水溶液)、HCl甲醇溶液、HCl乙醇溶液、HCl乙酸乙酯溶液、HCl 1,4-二氧六环溶液；所述酸与I-3的摩尔比为(2-25)：1，例如为(2-20)：1，更优选为(8-20)：1，示例性为8:1、10:1、12:1、13:1、15:1、16.5:1、24:1；
根据本发明的实施方案，步骤3)中，当Q为SEM时，所述脱掉氨基保护基Q的反应的温度为70-90℃，优选为80℃；反应时间为1.5-3h；当Q为THP时，所述脱掉氨基保护基Q的反应的温度为30-60℃，优选为40-50℃；反应时间为2-10h，例如2-3h、4-8h；
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述反应可以在溶剂存在下进行，所述溶剂可以为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯、氯仿、环己烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙腈、DMF、正己烷、乙酸乙酯、***、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或丙酮中的一种或多种；优选为甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇的一种或两种；所述酸和所述溶剂的总体积与化合物I-3的体积质量比为(5-60)mL/g，例如为(9-50)mL/g，示例性为9mL/g、20mL/g、28mL/g、35mL/g、42mL/g、50mL/g。
有益效果
本发明保护了一种ROCK抑制剂制备的中间体及其制备方法，其中间体性质稳定，产率和纯度高，且其制备方法简单，反应原料常见易得，各中间体产物均可以通过常规方法纯化，便于工业化生产，以进一步促进ROCK抑制剂的产业化。
本发明还提供了一种新的ROCK抑制剂制备方法，以新的中间体化合物为起始物料，经过取代反应、氢化反应、脱保护反应合成得到ROCK抑制剂，与其他路线相比，该路线各步原料转化率高，不易产生副产物，且操作简单；本发明的制备方法能够将杂质控制在一定范围内，同时有效减少或避免产生具有基因毒性的杂质；制备路线长度适中，生产工艺稳定性和重现性强，所得产物均可以通过常规的打浆或重结晶优化得到目标产物，产品质量可控，安全性好，适宜于工业化放大生产。
附图说明
图1为实施例3制备的化合物S02的HPLC谱图。
图2为实施例3制备的化合物S02的1H NMR谱图。
图3为实施例5制备的化合物S03的HPLC谱图。
图4为实施例5制备的化合物S03的1H NMR谱图。
图5为实施例6制备的化合物T345的HPLC谱图。
图6为实施例7制备的化合物T345的HPLC谱图。
术语定义与说明
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文引用的所有专利、专利申请、公开材料的全文通过引用方式整体并入本文。
本申请说明书记载的“室温”应当理解为进行实验时的环境温度，例如为10-35℃，优选为25℃±5℃。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当被理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。换言之，F、Cl、Br和I在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“C1-20烷基”应理解为表示具有1～20个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-12烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链或支链烷基，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“3-20元杂环基”意指饱和或部分不饱和的包含3-20个环原子的一价单环、双环、或多环烃环，双环和多环体系包括桥环或螺环，其环原子包含1-5个独立选自N、O、B、P、Si和S的杂原子。所述“3-20元杂环基”可以是例如，“3-12元杂环基”、“3-7元杂环基”或“5-6元杂环基”。术语“3-12元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O、B、P、Si和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：3元环，如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基；4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基；5元环，如二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)、噁唑烷-2-酮、***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基；或6元环，如二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、二氢吡啶基、硫杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二噁烷基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”或“C6-10芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”、“5-10元杂芳基”、“5-6元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。术语“5-6元杂芳基”应理解为具有5或6个环原子的一价单环芳族环系，其包含1-3各独立选自N、O和S的杂原子，并且其在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
除非另外指明，否则本文所用的术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于H、F、Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤、重结晶或柱层析来分离目标化合物。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
试剂缩写说明：
DCM：二氯甲烷
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
MTBE：叔丁基甲基醚
2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃
Pd/C：湿钯碳(Pb质量分数为50％)
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
(BPin)2：联硼酸频那醇酯
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
SEM-Cl：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
DHP：3,4-二氢-2H-吡喃
ACN：乙腈
实施例1、中间体1-(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-基)乙烷-1-酮(IN-03)的制备：
S1：将6-氟吲哚(500g，3.70mol)溶于醋酸(5L)中，控制温度在0-5℃，分批加入氰基硼氢化钠(581g，9.25mol)，然后室温反应3h。将反应液倒入水(5L)中，冰水浴下，用50％的氢氧化钠水溶液调pH＝10，水相用乙酸乙酯(5L*3)萃取，得到的有机相再用饱和食盐水洗涤(5L*2)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩滤液得到490g无色油状液体；将上述无色油状液体溶于二氯甲烷(7.35L)中，加入碳酸氢钠(902g，10.73mol)，0℃加入乙酰氯(837g，10.73mol)，室温搅拌16h。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品，粗品利用甲基叔丁基醚(2.45L)室温打浆6h，减压过滤得滤饼，真空干燥得535g的1-(6-氟吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮(IN-01)，为淡黄色固体，收率为80％，HPLC纯度96.4％，LC-MS[M+H]+：180.2。
S2：称取IN-01(14g)溶于DCM(140mL，10V)中，室温下分3批(每批间隔10-15min)加入NBS(15.3g，1.1eq)，室温反应2h。向反应液中加入70mL DCM萃取，水层经200mL饱和亚硫酸钠水溶液洗涤后，用70mL DCM萃取，合并两次萃取的有机层；所得有机层经100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干得粗品；向粗品中加入MTBE(40mL)40℃打浆4h，抽滤，滤饼用20mL MTBE漂洗，干燥得18.0g的1-(5-溴-6-氟吲哚啉-1-基)乙烷-1-酮(IN-02)，为灰色固体，收率90.0％，HPLC纯度97.1％，LC-MS[M+H]+：257.9。
S3：称取IN-02(18g，69.8mmol，1eq)、(BPin)2(35.5g，2eq)、KOAc(20.5g，3eq)、Pd(dppf)Cl2(5.0g，0.1eq)加入到1,4-二氧六环(180mL，10V)中，氮气保护下升温至110℃，保温反应2h。然后将反应液降至室温，浓缩至干，再加入EA(300mL)溶解浓缩产物；通过硅胶过滤(硅胶用量：70g)所得溶液，EA(200mL)漂洗硅胶，合并滤液、浓缩至干得粗品42g；粗品加入PE/EA(体积比PE/EA＝15/1，90mL)室温打浆8h，PE(36mL)漂洗得1-(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-基)乙烷-1-酮(IN-03)17.3g，为土黄色固体，收率77％，含量94％，LC-MS[M+H]+：306.1。
实施例2、中间体4-溴-3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(IN-10)的合成
称取4-溴-3-硝基-1H-吡唑(40g)，溶于THF(400mL，10V)；保持温度0-5℃分2-4批加入NaH(12.5g，1.5eq)，0-5℃保温0.5h，滴加SEM-Cl(41.6g，1.2eq)；然后将反应体系升至室温保温反应2h。向反应液中加水(600mL)，经EA(500mL)萃取1次，EA(300mL)萃取两次，合并有机相；将有机相用氯化铵溶液(300mL)、盐水(300mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干得粗品70.2g。粗品加入正庚烷(50mL)室温打浆3h，PE(50mL)漂洗得白色固体51.2g，即为4-溴-3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(IN-10)，收率76％，HPLC纯度为96.8％，LC-MS[M+H]+：322.0。
实施例3、中间体6-氟-5-(3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚盐酸盐(S02)的合成
S1：称取IN-10(16.5g，1.0eq)、IN-03(16g，1eq)、K2CO3(2eq)和Pd(dppf)Cl2(0.05eq)加入到1,4-二氧六环/H2O(4/1，130mL/32mL，10V)中，氮气保护下升温至80℃，反应2h。将所得反应液降至室温，通过硅胶过滤(硅胶60g)，300mL EA漂洗硅胶，合并滤液。向所得滤液中加水300mL，用200mL EA萃取两次，所得有机相用300mL饱和食盐水洗1次，浓缩得粗品33g。粗品加入甲醇(100mL)50℃打浆4h，PE(50mL)漂洗得到1-(6-氟-5-(3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)乙基-1-酮(IN-04)15.5g，为淡黄色固体，收率71％，HPLC纯度96％。LC-MS[M+H]+：421.1。
S2：在样品瓶中加入IN-04(5.0g，11.9mmol)，加入盐酸(3mol/L)/四氢呋喃(10mL/10mL)作为反应溶剂，55℃反应14h(气球密封)；补加盐酸(3mol/L)/四氢呋喃(2mL/2mL)，反应4h；再补加盐酸(3mol/L)/四氢呋喃(1mL/1mL)，反应3.5h。然后向反应液中边搅拌边加入13mL*5的水；过滤反应液，滤饼依次用13mL和6mL的MTBE洗涤，然后50℃用隔膜泵处理1h，得2.8g 6-氟-5-(3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚盐酸盐(S02)，为灰色固体产物，产率为56％，HPLC纯度为96.18％。LC-MS[M+H]+：379.1。
实施例4、中间体4-溴-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(IN-12)的合成
将4-溴-3-硝基-1H-吡唑(5.6kg，29.2mol)溶于THF(45L)中，加入TsOH(5.0kg，29.2mol)、DHP(12.3kg，146mol)，氮气保护下升温至75℃反应16h。反应液降至室温后浓缩，再加入乙酸乙酯(28L)溶解，水(28L*2)洗涤后分液，水层用乙酸乙酯(28L*3)萃取，合并有机相；所得有机相用饱和食盐水(28L)洗涤后分液，取有机相浓缩得到粗品。粗品利用正庚烷/甲基叔丁基醚(5.6L：0.56L)室温打浆16h，减压过滤得滤饼，真空干燥滤饼得7.7kg4-溴-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(IN-12)，为黄色固体，收率为94％，HPLC纯度为96.2％。LC-MS[M+H]+：278.9。
实施例5、中间体6-氟-5-(3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(IN-17)及其盐酸盐(S03)的合成
S1：称取IN-03(400g，1.3mol)、IN-12(276g，1mol)、K2CO3(276g，2mol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(73g，0.1mol)，加入到装有1,4-二氧六环(4L)和H2O(1L)的三口瓶中，N2置换三次，80℃反应16h。将体系降温至室温，加入乙酸乙酯(2L)和H2O(2L)稀释，搅拌，过滤得滤液；将滤液静置分层，取有机相用饱和食盐水(2L)洗涤、浓缩得到粗品；粗品再经乙醇(1.2L)60℃打浆4h，减压过滤得滤饼，真空干燥得380g 1-(6-氟-5-(3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-基)乙烷-1-酮(IN-16)，为灰色固体，收率为77％。HPLC纯度为91.6％。LC-MS[M+H]+：375.2。
S2：将IN-16(20g，53.4mmol)加入到THF:MeOH:H2O＝1:1:1(210mL)的混合体系中，加入氢氧化锂一水合物(33.6g，0.8mol)、四丁基溴化铵(0.9g，2.7mmol)，氮气保护下，60-65℃下反应10h(溶剂在氮气氛围下先回流2h后投料)。反应液降温至20～30℃，过滤，滤液加入H2O(20mL)搅拌后分液，取有机相加入5％柠檬酸水溶液调pH＝5～7，然后分液，取有机相浓缩后加入DCM(200mL)，垫硅胶(20g)过滤，滤液浓缩得到6-氟-5-(3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚(IN-17)粗品。
IN-17粗品用乙醇(60mL)室温打浆2h，过滤；得到的产物分散到160mL的EA中，向体系中加入HCl的乙酸乙酯溶液(1.2eq，4M，40mL)成盐，加入60mL异丙醇搅拌，浓缩得到15.8g的6-氟-5-(3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚盐酸盐(S03)，收率80％，HPLC纯度98.7％。
LC-MS[M+H]+：333.1。
实施例6、化合物5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345)制备，方法1：
4-硝基苯基6-氟-5-(3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-羧酸盐(T345-01)的制备：
在反应瓶中加入S02(5g，1eq，11.9mmol)和60mL ACN，冰浴下加入DIEA(5.12g，3eq)，全部溶解后再加入对硝基氯甲酸苯酯(3.06g，1.15eq)，全部加入后恢复至室温反应1h。然后向反应液中加入60mL水淬灭，再搅拌30min，过滤；滤饼用30mL ACN/水(V/V＝1/1)漂洗，再用隔膜泵处理，得到6.2g T345-01，为淡黄色固体，HPLC纯度为94.6％(此时水未完全拉干，超重，与T345-02的制备一起计算综合收率)。LC-MS[M+H]+：544.1。
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-(3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345-02)的制备：
在反应瓶中加入T345-01(6g，1eq，11mmol)、碳酸铯(7.2g，2eq)，以THF(60mL)/水(30mL)做溶剂；然后分三批加入3-甲氧基苄胺(2.25g，1.5eq)，60℃反应18h，检测有原料剩余；再分2批补加3-甲氧基苄胺(0.75g，0.5eq)，反应3h。向反应液中加入136mL水和91mL EA萃取，取有机相；有机相再依次用91mL 10％碳酸钠，0.2％稀盐酸(100mL*2)洗涤，水层为碱性，补加盐酸，至水层pH为3-4；有机层用91mL饱和氯化钠洗涤，干燥后旋转蒸发干燥得6.1g橙色油状物。所得橙色油状物溶于60mL无水乙醇，底部无固体析出，过滤、旋转蒸发干燥。将所得固体用MTBE/PE(50mL/50mL)室温打浆2h，取底部油相旋转蒸发干燥得4.8g T345-02，为橙色泡状固体。HPLC纯度96.3％，T345-01的制备和T345-02的制备两步总收率为82.4％。LC-MS[M+H]+：542.2。
5-(3-氨基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345-03)的制备：
在反应瓶中加入T345-02(7.2g，1eq)、氯化铵(2.9g，4eq)、还原铁粉(2.8g，3.7eq)、乙醇(120mL，16V)和水(60mL，8V)，氮气保护下，反应液在80℃反应3h。然后向反应液中加入12.5g硅藻土搅拌30min，过滤，滤液浓缩去除乙醇，并用200mL EA洗涤滤饼，合并滤液后依次用400mL饱和碳酸氢钠、400mL饱和食盐水洗涤，旋转蒸发干燥后得橙黄色固体6.5g，所得固体再加入MTBE(50mL)室温打浆12h，过滤，滤饼干燥，得5.7g T345-03，为类白色固体，HPLC纯度97％，收率85％。LC-MS[M+H]+：512.2。
5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345)的制备：
在反应瓶中加入T345-03(1eq，5.5g)、3M盐酸(55mL)/EtOH(220mL)，80℃反应2h(冷凝管，气球密封)。反应液加水100mL，冰浴条件下，加入碳酸钠固体调pH为8-9，过滤去除碳酸钠固体，滤液浓缩去除乙醇，再经THF/EA(1/1，100mL/100mL)萃取，120mL盐水洗一次，有机相浓缩干燥得黄色泡状固体4.3g；所得固体再加入MTBE/EA(45mL/9mL，V/V＝5:1)室温打浆5h、过滤，滤饼干燥得化合物T345固体3.9g，HPLC纯度92.4％，收率90％。LC-MS[M+H]+：382.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),7.61(d,J＝12.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.31(dd,J＝11.5,6.1Hz,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),6.80(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(t,J＝8.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.12(t,J＝8.5Hz,2H)。实施例7、化合物5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345)制备，方法2
6-氟-N-(3-甲氧基苄基)-5-(3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345-01’)的制备：
量取1.35L二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌。氮气保护下，称取120g三光气加入到反应瓶中，搅拌。将反应液降温至-5～5℃，控制温度-5～5℃滴加3-甲氧基苄胺的二氯甲烷溶液(称取168g 3-甲氧基苄胺溶于1.35L二氯甲烷)，于-5～5℃搅拌30±10分钟；控制温度-5～10℃滴加660g三乙胺，滴毕，于-5～10℃搅拌20±10分钟；控制温度-5～10℃，分批加入300g S03(分三批加入，间隔约5～10min)；然后将反应液升温至10～20℃，保温反应2小时35分钟。量取1.5L纯化水和3L甲醇加入到反应瓶中，于5～15℃下搅拌30分钟。过滤反应液，量取600mL甲醇淋洗滤饼一次。所得滤饼于49℃、真空度-0.10MPa干燥16小时后，得到312.8g T345-01’，为黄色固体，收率为77.60％，HPLC检测纯度为99.4％。LC-MS[M+H]+：496.1。
5-(3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345-02’)的制备：
量取3L四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌。称取30g 50％湿钯碳加入到反应瓶中，搅拌。称取300g T345-01’加入到反应瓶中，搅拌，N2置换3次，氢气置换3次。保持压力≤50psi，将反应体系升温至40～50℃，保温反应6小时。将反应液降温至10～20℃，N2置换3次。垫1～2cm硅藻土过滤反应液，再量取1.2L四氢呋喃淋洗滤饼。所得滤液于45℃、真空度-0.09MPa减压浓缩，量取1.2L甲醇加入到浓缩液中，于45℃、真空度-0.09MPa减压浓缩。浓缩结束，得到T345-02’浓缩物(为半流动状液体)，计算该步理论量为281.85g，以该步的理论量进行下一步投料。HPLC检测纯度为99.5％。
LC-MS[M+H]+：466.2。
5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T345)的制备：
在反应瓶中加入甲醇(1.4L)、T345-02’(282g)、4M HCl甲醇溶液(1.2L)，然后升温至40～50℃，保温反应3小时。量取2.82L叔丁基甲基醚加入到反应瓶中，降温至5～15℃。过滤反应液得到粗品。将粗品加入到反应瓶中，加入2.82L纯化水和2.82L 2-甲基四氢呋喃，搅拌下加入Na2CO3固体，调节溶液pH至8～9。搅拌所得体系，静置，分层；有机相加入1.4L纯化水搅拌，静置，分层，取有机相于45℃、真空度-0.10MPa减压浓缩至560～850mL(2～3V，即原料质量的2-3倍体积)，然后量取564mL乙腈加入到浓缩液中，于45℃、真空度-0.10MPa减压浓缩至560～850mL(2～3V)；量取846mL甲醇和3.4L乙腈加入到浓缩液中，升温至65℃，搅拌2小时。将体系温度降至5～15℃后保温1小时，过滤，取282mL乙腈进行淋洗滤饼一次。所得滤饼于45℃、真空度-0.10MPa干燥12～16小时后，得到T345 149.50g，为类白色固体，产率为64.74％，HPLC检测纯度为99.9％，产品符合杂质限定控制和有关基因毒杂质控制的要求。
LC-MS[M+H]+：382.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),7.61(d,J＝12.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.31(dd,J＝11.5,6.1Hz,2H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),6.80(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),3.99(t,J＝8.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.12(t,J＝8.5Hz,2H)。
实施例8、化合物5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氰基-5-氟苄基)-6-氟二氢吲哚-1-甲酰胺(T348)制备：
3-(溴甲基)-5-氟苯甲腈(T348-01)的制备：
氮气保护，将3-氟-5-甲基苯甲腈(50g，370mmol)溶于乙腈(500mL)中，加入NBS(69g，388.5mmol)，AIBN(1.4g，7.5mmol)，升温至80℃，反应3h。反应液过滤，滤液浓缩得粗品。粗品用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝5/1)室温打浆8h后过滤，滤饼60℃真空干燥，得到60gT348-01，为黄色固体，收率为75.8％。LC-MS[M+H]+:213.9。
3-(氨基甲基)-5-氟苄腈(T348-02)的制备：
将T348-01(60g，280mmol)溶解于氨水(5L)和四氢呋喃(100mL)中，升温至80℃，反应6h。反应液用二氯甲烷(900mL*3)萃取，合并有机相；有机相经饱和食盐水(200mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到35g T348-02黄色固体，收率为83％。LC-MS[M+H]+:151.1。
N-(3-氰基-5-氟苄基)-6-氟-5-(3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T348-03)的制备：
在反应瓶中加入T345-01(6g，1eq，11mmol)，碳酸铯(7.2g，2eq)，以THF(60mL)/水(30mL)做溶剂；然后分三批加入T348-02(2.5g，16.5mmol)，60℃反应24h。向反应液中加入136mL水和91mL EA萃取，取有机相；有机相再依次用91mL 10％碳酸钠，0.2％稀盐酸(100mL*2洗涤)，水层为碱性，补加盐酸，至水层pH为3-4；所得有机层用91mL饱和氯化钠洗涤，旋转蒸发干燥后得6.0g黄色油状物。所得油状物溶于60mL无水乙醇，底部无固体析出，过滤后旋转蒸发干燥，得泡状固体。将所得泡状固体用MTBE/PE(60mL/50mL)室温打浆1h，过滤后，滤液旋转蒸发干燥得4.5g T348-03，为浅黄色固体，收率为：73.7％。LC-MS[M+H]+：545.6。
5-(3-氨基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氰基-5-氟苄基)-6-氟二氢吲哚-1-甲酰胺(T348-04)的制备：
氮气保护，在反应瓶中加入T348-03(4.5g，8.3mmol)、氯化铵(1.8g，33.2mmol)、还原铁粉(1.9g，33.2mmol)、乙醇(90mL)和水(45mL)，80℃反应2h。然后向反应液中加入9g硅藻土搅拌30min，过滤，滤液浓缩去除乙醇，并用90mL EA洗涤滤饼，合并滤液后依次用180mL饱和碳酸氢钠、180mL饱和食盐水洗涤，旋转蒸发干燥后得黄色固体6.1g，所得固体再加入MTBE(45mL)室温打浆16h，过滤，滤饼干燥，得3.6g T348-04，为类白色固体，收率84.5％。LC-MS[M+H]+：525.6。
5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氰基-5-氟苄基)-6-氟二氢吲哚-1-甲酰胺(T348)的制备：
在反应瓶中加入T348-04(3.6g，6.9mmol)、3M盐酸(30mL)/EtOH(120mL)，80℃反应1.5h(冷凝管，气球密封)。反应液加水80mL，冰浴条件下，加入碳酸钠固体调pH为8-9，过滤去除碳酸钠固体，滤液浓缩去除乙醇，然后经THF/EA(1/1，50mL/50mL)萃取，50mL盐水洗一次，所得有机相浓缩干燥得粉色泡状固体3.1g，将所得泡状固体加入MTBE/EA(36mL/6mL，6:1)室温打浆5h，然后过滤、滤饼干燥得T348 2.5g，收率92.6％，HPLC纯度为98.97％。LC-MS[M+H]+：395.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝1.1Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),4.39(d,J＝5.7Hz,2H),4.07(t,J＝8.7Hz,2H),3.16(t,J＝8.6Hz,2H)。
实施例9、化合物5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,5-二氟苄基)-6-氟二氢吲哚-1-甲酰胺(T364)制备：
N-(3,5-二氟苄基)-6-氟-5-(3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T364-01)的制备：
量取135mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌。氮气保护，称取三光气(12g，40.4mmol)加入到反应瓶中，搅拌。将反应液降温至-5～5℃，控制温度-5～5℃滴加(3,5-二氟苯基)甲胺的二氯甲烷溶液(称取11.6g(3,5-二氟苯基)甲胺溶于135mL二氯甲烷中得到)，于-5～5℃搅拌30min；然后控制温度-5～10℃滴加三乙胺(65.4g，646.4mmol)，滴毕，于-5～10℃搅拌20min；继续控制温度-5～10℃，分批加入30g S03(分三批加入，间隔约5～10min)；将所得反应体系升温至10～20℃，保温反应2.5h。量取150mL纯化水和300mL甲醇加入到反应瓶中，于5～15℃下搅拌30min。过滤反应液，量取100mL甲醇进行淋洗滤饼一次。所得滤饼于49℃、真空度-0.10MPa干燥16h后，得到32g T364-01，为黄色固体，收率为79.0％，HPLC纯度为90.2％，LC-MS[M+H]+：502.1。
5-(3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3,5-二氟苄基)-6-氟二氢吲哚-1-甲酰胺(T364-02)的制备：
量取300mL四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌；称取1g 50％湿钯碳加入到反应瓶中，搅拌；称取10g T364-01(20mmol)加入到反应瓶中，搅拌，N2置换3次，氢气置换3次。保持压力≤50psi，将反应体系升温至40～50℃，保温反应6h。将反应液降温至10～20℃，N2置换3次。垫20g硅藻土过滤反应液，量取120mL四氢呋喃淋洗滤饼。所得滤液于45℃、真空度-0.09MPa减压浓缩后，量取120mL甲醇加入到浓缩液中，再于45℃、真空度-0.09MPa减压浓缩。浓缩结束，得到T364-02，为半流动状液体，以该步的理论量(9.4g)进行下一步投料。
LC-MS[M+H]+：472.2。
5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-N-(3,5-二氟苄基)-6-氟二氢吲哚-1-甲酰胺(T364)的制备：
将140mL甲醇、上步理论量T364-02、120mL 4M HCl甲醇溶液加入到反应瓶中，然后升温至40～50℃，保温反应3h。量取140m L叔丁基甲基醚加入到反应瓶中，将反应液降温至5～15℃，过滤得到粗品。将粗品加入到反应瓶中，加入282mL纯化水和282mL四氢呋喃，搅拌下加入Na2CO3固体，调节溶液pH至8～9，搅拌后静置、分层，有机相加入140mL纯化水，搅拌后静置、分层，取有机相于45℃、真空度-0.10MPa减压浓缩至20～30mL(2～3V)，量取60mL乙腈加入到浓缩液中，再于45℃、真空度-0.10MPa减压浓缩至20～30mL(2～3V)，然后量取80mL甲醇和320mL乙腈加入到浓缩液中，升温至65℃，搅拌2h。将所得体系降温至5～15℃，保温1h，然后过滤，滤饼于45℃、真空度-0.10MPa干燥12h后，得到T364 6.3g，为类白色固体，产率为81.8％，HPLC纯度为95.19％。LC-MS[M+H]+：388.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),7.60(d,J＝12.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(t,J＝5.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.15–6.99(m,3H),4.62(s,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.02(t,J＝8.7Hz,2H),3.14(t,J＝8.5Hz,2H)。
实施例10、化合物(S)-5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T365)制备：
2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧苯基)乙烷-1-酮(T365-01)的制备：
将镁屑(10.5g，439mmol)和碘(0.001eq，56mg)加入到无水四氢呋喃(50mL)中，氮气保护，0.5h内滴加3-溴-5-氟苯甲醚(750g，365.8mmol)的四氢呋喃(350mL)溶液。0℃条件下，把得到的反应液滴加到2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(93.9g，402.4mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中，室温反应2h。用饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应，所得反应液经乙酸乙酯(600mL*2)萃取，饱和食盐水(500mL)洗后，减压浓缩得到粗品。将粗品用正己烷：乙酸乙酯(V：V＝20：1)室温打浆6h，过滤，滤饼60℃真空干燥12h，得到91g T365-01，为淡黄色固体，收率72％。
MS[M+H]+＝299.1。
(R,Z)-N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(T365-02)的制备：
将T365-01(91g，305.4mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(44.3g，366.4mmol)溶于1,4-二氧六环(900mL)中，加入钛酸四异丙酯(216.8g，763.3mmol)，氮气保护，回流12h。将反应液冷却后倒入乙酸乙酯(800mL)中，然后再倒入饱和食盐水(200mL)中，同时快速搅拌，过滤，滤饼用乙酸乙酯(500mL)洗涤，所得滤液经饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后再过滤。所得滤液浓缩后，用石油醚：乙酸乙酯(V：V＝5：1)室温打浆4h，过滤，滤饼真空干燥12h，得到86g T365-02，为淡白色固体，收率：70％。MS[M+H]+：402.1。
(S)-N-((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氟-5-甲氧苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(T365-03)的制备：
将T365-02(15.6g，38.9mmol)溶于无水四氢呋喃(140mL)中，氮气保护，-70℃加入1moL/L硼烷四氢呋喃(116mL，116.7mmol)，-70℃反应3h，然后慢慢加入水(100mL)淬灭反应。将反应液用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩。所得粗品用甲基叔丁基醚：乙酸乙酯(V：V＝3：1)室温打浆2h，旋转蒸发干燥得到12.2g T365-03，为黄色固体，收率78％。MS[M+H]+：404.1。
(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧苯基)乙烷-1-醇盐酸盐(T365-04)的制备：
将T365-03(12g，29.76mmol)溶于甲醇(120mL)中，加入4M HCl的甲醇溶液(24mL)，室温搅拌16h。所得反应液经减压浓缩得到6g T365-04，为白色固体，收率：91％。MS[M+H]+：186.0。
(S)-6-氟-N-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基)-5-(3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T365-05)的制备：
在反应瓶中加入T345-01(6g，1eq，11mmol)、碳酸铯(7.2g，2eq)，以THF(60mL)/水(30mL)做溶剂；然后分三批加入T365-04(3.6g，16.5mmol)，60℃反应18h。向所得反应液中加入136mL水和91mL EA萃取，取有机相；有机相再依次用91mL 10％碳酸钠、0.2％稀盐酸(100mL*2)洗涤，水层为碱性，补加盐酸，至水层pH为3-4；有机层用91mL饱和氯化钠洗涤，旋转蒸发干燥后得6.5g黄色油状物。所得油状物溶于60mL无水乙醇，底部无固体析出，过滤、旋转蒸发干燥得泡状固体。将所得泡状固体用EA/PE(100mL/50mL)室温打浆12h，过滤、滤液旋转蒸发干燥得5.3g T365-05，为浅白色固体，收率为：82％。
LC-MS[M+H]+：590.1。
(S)-5-(3-氨基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T365-06)：
在反应瓶中加入T365-05(5.3g，9mmol)、氯化铵(1.9g，36mmol)、还原铁粉(2.0g，36mmol)、乙醇(100mL)和水(50mL)，氮气保护，80℃反应3h。然后向反应液中加入10g硅藻土搅拌30min，过滤，滤液浓缩去除乙醇，并用100mL EA洗涤滤饼，合并滤液后依次用200mL饱和碳酸氢钠、200mL饱和食盐水洗涤，旋转蒸发干燥后得浅黄色固体7.0g，所得固体再加入正己烷(42mL)40℃打浆3h，过滤、滤液旋转蒸发干燥，得4.3g T365-06，为白色固体，收率86％。
LC-MS[M+H]+：560.2。
(S)-5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(1-(3-氟-3-甲氧基苯基)-2-羟乙基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T365)的制备：
在反应瓶中加入T365-06(4.3g，7.7mmol)、3M盐酸(30mL)/EtOH(120mL)，80℃反应3h(冷凝管，气球密封)。反应液加水80mL，冰浴条件下，加入碳酸钠固体调pH为8-9，过滤去除碳酸钠固体；滤液浓缩去除乙醇后，经2-MeTHF/EA(1/1，50mL/50mL)萃取，用50mL盐水洗一次，有机相浓缩干燥得浅粉色泡状固体3.6g。将所得泡状固体加入MTBE/乙腈(30mL/6mL，2/1)室温打浆4h，过滤、滤饼干燥，得T365 2.9g，收率87.9％，HPLC纯度为99.1％。LC-MS[M+H]+：430.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),7.55(d,J＝12.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.86–6.79(m,3H),6.72–6.67(m,1H),4.94(s,1H),4.82(dd,J＝13.6,7.5Hz,1H),4.58(s,2H),4.14–4.02(m,2H),3.77(s,3H),3.67–3.59(m,2H),3.14(t,J＝8.9Hz,2H)。
实施例11、化合物5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-氟-5-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T385)制备例
6-氟-N-(3-氟-5-甲氧基苄基)-5-(3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T385-01)的制备：
量取135mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌。称取三光气(12g，40.4mmol)加入到反应瓶中，氮气保护下，搅拌。将反应液降温至-5～5℃，控制温度-5～5℃滴加3-氟-5-甲氧基苄胺的二氯甲烷溶液(称取12.5g 3-氟-5-甲氧基苄胺溶于135mL二氯甲烷)，于-5～5℃搅拌30min；控制温度-5～10℃滴加三乙胺(65.4g，646.4mmol)，滴毕，于-5～10℃搅拌20min；控制温度-5～10℃，分批加入30g S03(分三批加入，间隔约5～10min)。将所得反应液升温至10～20℃，保温反应2.5h。量取150mL纯化水和300mL甲醇加入到反应瓶中，于5～15℃下搅拌30min。过滤反应液，量取100mL甲醇淋洗滤饼一次。所得滤饼于49℃、真空度-0.10MPa干燥16h后，得到35g T385-01，为黄色固体，收率为84.3％，HPLC纯度为86.9％，LC-MS[M+H]+：514.2。
5-(3-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-氟-5-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T385-02)的制备：
量取600mL四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌。称取2g 50％湿钯碳加入到反应瓶中，搅拌。称取20g T385-01(39mmol)加入到反应瓶中，搅拌，N2置换3次，氢气置换3次。保持压力≤50psi，将反应液升温至40～50℃，保温反应8h。将反应液降温至10～20℃，N2置换3次。垫40g硅藻土过滤反应液，量取240mL四氢呋喃淋洗滤饼。所得滤液于45℃、真空度-0.09MPa减压浓缩，量取240mL甲醇加入到浓缩液中，于45℃、真空度-0.09MPa减压浓缩。浓缩结束，得到T385-02，为半流动状液体，以该步的理论量(18.8g)进行下一步投料。
LC-MS[M+H]+：484.1。
5-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-N-(3-氟-5-甲氧基苄基)二氢吲哚-1-甲酰胺(T385)的制备：
量取140mL甲醇加入到反应瓶中，将上步理论量T385-02加入到反应瓶中。量取240mL4M HCl甲醇溶液，加入到反应瓶中。然后升温至40～50℃，保温反应3h。量取280mL叔丁基甲基醚加入到反应瓶中，降温至5～15℃。过滤反应液得到粗品，将粗品加入到反应瓶中，加入480mL纯化水和480mL乙醇，搅拌下加入Na2CO3固体，调节溶液pH至8～9。搅拌，静置，分层；有机相加入140mL纯化水，搅拌，静置，分层；取有机相于45℃、真空度-0.10MPa减压浓缩至35～60mL(2～3V)；量取120mL乙腈加入到浓缩液中，于45℃、真空度-0.10MPa减压浓缩至35～60mL(2～3V)；量取100mL甲醇和300mL乙腈加入到浓缩液中，升温至65℃，搅拌2h。将所得溶液降温至5～15℃，保温1h后过滤，所得滤饼于45℃，真空度-0.10MPa干燥18h后，得到12.7g T385，为类白色固体，产率为78.8％，HPLC纯度为98.56％。LC-MS[M+H]+：400.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝12.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(t,J＝5.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.76–6.66(m,3H),4.30(d,J＝5.8Hz,2H),4.01(t,J＝8.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.13(t,J＝8.4Hz,2H)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式M01所示的中间体化合物或其药学上可接受的盐：
其中，Q为氨基保护基1，例如为SEM、THP、Boc或三苯甲基；
Q优选为SEM或THP。
2.根据权利要求1所述的中间体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐或琥珀酸盐；优选地，所述药学上可接受的盐为式M01化合物的盐酸盐。
3.一种式M01所示中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
A1)化合物M01-3与化合物M01-2反应得到化合物M01-1；
A2)化合物M01-1脱掉保护基R得到式M01所示化合物；
其中，Q具有权利要求1所述的定义；R为氨基保护基2，例如为乙酰基、苄氧基羰基或三氟乙酰基；R优选为乙酰基或苄氧基羰基；G为能够与X1发生偶联反应的基团，例如当G为硼酸基或频哪醇硼酸酯基时，X1为Cl、Br或I；当G为Cl、Br或I时，X1为硼酸基或频哪醇硼酸酯基；
优选地，当G为硼酸基或频哪醇硼酸酯基时，X1为Cl、Br或I。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤A1)中，所述反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为钯催化剂，例如为Pd(dppf)Cl2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3中的至少一种；
优选地，步骤A1)中，所述反应在碱作用下进行，所述碱为无机碱，例如为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
优选地，步骤A2)中，当Q为SEM，R为乙酰基时，使用酸脱掉乙酰基；所述酸为无机酸；所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述反应在溶剂A存在下进行，所述溶剂A为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种或几种混合；所述酸与M01-1的摩尔比为(0.5-5)：1；优选地，所述酸与M01-1的摩尔比为(2.5-5)：1；优选地，所述酸为盐酸；优选地，所述反应的反应温度为50-60℃；优选地，所述反应的反应时间为16-35h；
当Q为THP，R为乙酰基时，利用碱脱掉乙酰基；所述碱为氢氧化锂、氢氧化锂水合物或哌啶，优选为氢氧化锂一水合物；所述反应在溶剂B存在下进行，所述溶剂B为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种混合；优选地，所述溶剂B为THF/MeOH/H2O的混合溶剂；所述碱与M01-1的摩尔比为(10-25)：1；
当R为苄氧基羰基时，所述反应在Pd/C和氢气存在下进行。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M01-2的制备方法，包括以下步骤：
B1)化合物6-氟吲哚(M01-2-3)与还原剂和提供R基团的化合物反应得到化合物M01-2-2；
B2)化合物M01-2-2与卤化试剂反应得到化合物M01-2-1；
B3)化合物M01-2-1与提供G基团的化合物反应得到化合物M01-2；
其中，R具有权利要求3所述的定义；G选自硼酸基或频哪醇硼酸酯基；X2为Cl、Br或I；
优选地，步骤B1)中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，步骤B1)中，所述提供R基团的化合物为RX3或含R的酸酐化合物，X3为卤素，RX3例如为氯乙酰、溴乙酰或氯甲酸苄酯，含R的酸酐化合物例如为三氟乙酸酐；
优选地，步骤B1)中，所述反应的温度为0-10℃；
优选地，步骤B1)中，反应完成后还包括对产物进行纯化的步骤：利用甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、正庚烷、石油醚或异丙醇中的至少一种对产物进行打浆；打浆时间为1-8h；打浆温度为室温；
优选地，步骤B2)中，所述卤化试剂为NCS、NBS或NIS；
优选地，步骤B3)中，所述提供G基团的化合物为联频哪醇硼酸酯、硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或频哪醇硼烷。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物M01-3的制备方法，包括以下步骤：
C)化合物M01-3-1与提供Q的化合物反应得到化合物M01-3；
其中，Q和X1具有权利要求3所述的定义；
优选地，步骤C)中，所述提供Q的化合物为2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯、3,4-二氢-2H-吡喃、二叔丁基二碳酸酯或三苯甲基氯；
优选地，步骤C)反应结束后，还包括对产物纯化的步骤：所述纯化为利用正庚烷/甲基叔丁基醚(v/v＝10/1)、正庚烷/乙酸异丙酯(v/v＝8/1)、石油醚/乙酸乙酯(v/v＝12/1)或甲基叔丁基醚/异丙醇＝(v/v＝20/1)中的至少一种溶剂体系对产物进行打浆；优选地，所述打浆温度为室温；优选地，所述打浆时间为3-18h。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式M01所示中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：6-氟吲哚溶于溶剂1中，加入氰基硼氢化钠反应后得到无色油状液体；将所述无色油状液体溶于溶剂2中，在碱1存在的条件下加入乙酰氯反应制备式IN-01化合物；
所述溶剂1为醋酸，所述溶剂1与6-氟吲哚的体积质量比(5-10)mL/g；所述溶剂2为二氯甲烷，所述溶剂2与6-氟吲哚的体积质量比为(10-15)mL/g；
所述碱1为碳酸氢钠，碱1与乙酰氯的摩尔比为1：1；
S2：式IN-01化合物溶于溶剂3中，加入N-溴代琥珀酰亚胺反应制备式IN-02化合物；
所述溶剂3为DCM；溶剂3与IN-01的体积质量比为(8-12)mL/g；
S3：将式IN-02化合物溶于溶剂4中，在碱2和催化剂存在的条件下，与(BPin)2反应制备式IN-03化合物；
所述溶剂4为1,4-二氧六环，溶剂4与IN-02化合物的体积质量比为(10-12)mL/g；
所述碱2为乙酸钾(KOAc)；所述催化剂为钯催化剂；
S4：4-溴-3-硝基-1H-吡唑溶于溶剂5，在碱性条件下与IN-SM1反应制备式M02化合物
Q为SEM或THP；
所述IN-SM1为SEM-Cl或3，4-二氢-2H-吡喃；
S5：将式M02化合物与式IN-03化合物溶于溶剂6，在碱4和催化剂存在的条件下反应得到式M03化合物；
Q为SEM或THP；
所述溶剂6与式M02化合物的体积质量比为(5-10)mL/g；所述溶剂6为1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述混合溶剂中1,4-二氧六环与水的体积比为(4-5):1；
所述碱4为K2CO3，碱4的与式M02化合物的摩尔比为(2-3):1；
所述步骤S5中，所述催化剂为钯催化剂；
S6：式M03化合物脱掉乙酰基得到式M01化合物；
Q为SEM或THP。
8.权利要求1或2所述式M01所示中间体化合物的盐酸盐的制备方法：
将式M01所示中间体化合物与HCl溶液反应制备S01：
其中，Q具有权利要求1所述的定义；
所述HCl溶液为盐酸、HCl甲醇溶液、HCl乙醇溶液、HCl乙酸乙酯溶液、HCl 1,4-二氧六环溶液或HCl四氢呋喃溶液；
所述反应体系中HCl与M01的摩尔比为(1-3)：1；当Q为THP时，优选为1.2:1。
9.权利要求1或2所述式M01所示中间体化合物在制备式I所示化合物中的应用。
10.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中，Y为无取代或任选被一个或两个Ry取代的亚C1-20烷基；
环C为无取代或任选被一个、两个、三个或四个Rc取代的如下基团：C1-20烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基或5-20元杂芳基；
Q为氨基保护基1，例如为SEM、THP、Boc或三苯甲基；Q优选为SEM或THP；
每个Ry，Rc相同或不同，彼此独立地为H、卤素、硝基、亚硝基、CN、OH、SH、氧代(＝O)，或无取代或任选被一个、两个或三个R1取代的如下基团：C1-12烷基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的C1-12烷基；
R1为氧代(＝O)、卤素、CN、OH、SH、NH2或COOH；
优选地，Y为亚C1-6烷基或OH取代的亚C1-6烷基；环C为无取代或任选被一个、两个、三个或四个Rc取代的C6-14芳基；每个Rc相同或不同，彼此独立地为H、卤素、CN、OH或C1-6烷氧基；
优选地，Y为亚甲基、亚乙基、亚丙基或OH取代的乙基；环C为无取代或任选被一个、两个或三个Rc取代的苯基；每个Rc相同或不同，彼此独立地为H、F、CN或甲氧基；优选地，环C为
步骤1)化合物M01与化合物A反应得到化合物I-2；
步骤2)将化合物I-2的硝基还原成氨基，得到化合物I-3；
步骤3)化合物I-3脱掉氨基保护基Q得到化合物I；
优选地，步骤1)中，所述反应在酰化试剂的存在下进行，所述酰化试剂在反应体系中将化合物M01中的仲胺和化合物A中的NH2通过羰基进行连接生成式I-2的化合物；优选地，所述酰化试剂为氯甲酸对硝基苯酯、三光气或N,N-羰基二咪唑；
优选地，步骤2)中，所述硝基还原成氨基的反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为铁粉、锌粉、钯碳或氢氧化钯；
优选地，步骤3)中，所述脱掉氨基保护基Q的反应在酸存在下进行；优选地，所述酸为有机酸或无机酸；更优选地，所述酸为HCl、对甲苯磺酸、醋酸或三氟乙酸中的至少一种；所述酸与I-3的摩尔比为(2-25)：1，例如为(2-20)：1；优选地，当Q为SEM时，所述反应的反应温度为70-90℃，当Q为THP时，所述反应的反应温度为30-60℃；优选地，所述反应的反应时间为2-10h，例如1.5-3h、2-3h、4-8h。
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