CN115894443A - 一种化合物艾奎斯韦及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物艾奎斯韦及其应用。该化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明首次发现上述的艾奎斯韦系列化合物能够靶向抑制新冠病毒主蛋白酶Mpro的功能，使主蛋白酶Mpro无法水解多蛋白pp1a和pp1ab，进而影响新冠病毒的装配和复制进程。基于此，本发明还提供了上述化合物艾奎斯在制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂以及抗新型冠状病毒药中的应用，为人类抗新冠病毒感染工作提供了又一新途径。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化合物艾奎斯韦及其应用。
背景技术
冠状病毒的基因组RNA中至少含有6个开放阅读框(Open Reading Frame，ORF)，第一个ORF约占基因组长度的三分之二，能直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab；这两个多蛋白会被冠状病毒的主要蛋白水解酶(main protease，简称主蛋白酶Mpro，也被称为3C样蛋白酶3CLpro)和一个或两个木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLPs)水解而转化为16种非结构蛋白，这些非结构蛋白参与亚基因组RNA的生产，编码四种主要结构蛋白：包膜(E)、膜(M)、棘突(S)和核衣壳(N)以及其他辅助蛋白质，以完成病毒的复制和侵入过程。
Mpro将重叠的pp1a和pp1ab多聚蛋白水解裂解为功能蛋白，是病毒复制过程中的关键步骤；如果不能正确水解，冠状病毒就不能完成复制。同时，研究发现，不同冠状病毒中Mpro的底物结合位点相同、十分保守；而宿主(如人体)中不存在Mpro的同源蛋白，也没有蛋白酶对底物具有与Mpro对底物相同的偏好，因此通过靶向抑制Mpro的功能可以阻止传染性病毒颗粒的产生，从而减轻宿主感染新冠病毒后的症状。
如公开号为CN115260282A、CN104592349A、CN1763002A、CN113801187A、CN115260282A、CN115043900A等中国发明专利申请，公告号为CN114057702B、CN101418334B、CN114057702B、CN113368241B等中国发明专利均开发了Mpro抑制剂以靶向抑制Mpro的功能，而开发更多、疗效更好的Mpro抑制剂能够为人类抗新冠病毒感染工作提出更多、更有效的途径。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种化合物艾奎斯韦及其应用，该化合物能够靶向抑制新冠病毒主蛋白酶进而达到抑制新冠病毒复制的目的。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案为：
一种化合物艾奎斯韦(Aegisivir)，该化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，X为吸电子基；
A环选自未取代或具有取代基的饱和四元环基或饱和五元环基；
R1选自未取代或具有取代基的芳香氮杂环，R2选自-H、-OH、-CH3、-CH2CH3或吸电子基；
R3和R4独立地选自O或S。
本发明首次发现上述的艾奎斯韦系列化合物能够靶向抑制冠状病毒主蛋白酶Mpro的功能，使主蛋白酶Mpro无法水解多蛋白pp1a和pp1ab，进而影响新冠病毒的装配和复制进程。
基于此，本发明还提供了上述化合物艾奎斯韦在制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂以及抗新型冠状病毒药中的应用，为人类抗新冠病毒感染工作提供了又一新途径。作为优选，本发明所述的化合物艾奎斯韦的结构式(Ⅰ)中，X选自卤素或卤代甲基；该卤素优选为F、Cl、Br或I；该卤代甲基可选择卤素部分取代或卤素全取代的甲基，优选为卤素全取代甲基，如-CF3或-CCl3。
作为优选，本发明所述的化合物艾奎斯韦的结构式(Ⅰ)中，A环选自未取代或具有取代基的饱和四元环基；所述的取代基可以是卤素或-CN，取代基可以连接在饱和四元环的任意位置，本发明对此无特殊要求。
作为优选，本发明所述的化合物艾奎斯韦的结构式(Ⅰ)中，R1选自
其中，Y和Z各自为-H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)2、五元氮杂环或吸电子基。
作为进一步优选，所述的五元氮杂环选自未取代或具有取代基的
作为进一步优选，上述Y和Z可选用的吸电子基以及R2可选用的吸电子基均可独立地选自卤素、卤代甲基、-CN或-N(CH3)2；作为优选，R2可选用的吸电子基包括卤素或卤代甲基；该卤素优选为F、Cl、Br或I；该卤代甲基可选择卤素部分取代或卤素全取代的甲基，优选为卤素全取代甲基，如-CF3或-CCl3。
作为优选，本发明所述的化合物艾奎斯韦的结构式如以下式(1)-式(17)中的任意一个所示：
本发明研究发现，上述的17种艾奎斯韦系列化合物不仅对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均可达到50μM以下甚至10μM，且对J774细胞的CC50均大于100μM；表明上述的17种艾奎斯韦系列化合物不仅对新型冠状病毒主蛋白酶具有显著的抑制活性，且对宿主细胞基本无细胞毒性，具有良好的应用前景。
作为进一步优选，本发明所述的化合物艾奎斯韦的结构式如式(1)、(2)、(3)、(4)、(6)、(7)、(8)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)或(17)所示。本发明研究发现，上述14种艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到2μM以下；其中，式(1)、(3)、(7)、(15)和(16)所示的艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到10-1μM级别，式(2)、(4)、(8)、(12)、(13)、(14)和(16)所示的艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到10-2μM级别，式(11)所示的艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50达到10-3μM级别，表现出优异的Mpro抑制活性。
与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果体现在：
(1)本发明首次筛选并发现艾奎斯韦系列化合物能够靶向抑制新冠病毒主蛋白酶Mpro的功能，使主蛋白酶Mpro无法水解多蛋白pp1a和pp1ab，进而影响新冠病毒的装配和复制进程。因此本发明的化合物艾奎斯能够用于制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂以及抗新型冠状病毒药，为人类抗新冠病毒感染工作提供了又一新途径。
(2)本发明的艾奎斯韦系列化合物中有17种不仅对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均可达到50μM以下甚至10μM，且对J774细胞的CC50均大于100μM；表明这17种艾奎斯韦系列化合物不仅对新型冠状病毒主蛋白酶具有显著的抑制活性，且对宿主细胞基本无细胞毒性，具有良好的应用前景。
(3)本发明中，结构式如式(1)、(2)、(3)、(4)、(6)、(7)、(8)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)或(17)所示的14种艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到2μM以下；其中，式(1)、(3)、(7)、(15)和(16)所示的艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到10-1μM级别，式(2)、(4)、(8)、(12)、(13)、(14)和(16)所示的艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到10-2μM级别，式(11)所示的艾奎斯韦系列化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50达到10-3μM级别，表现出优异的Mpro抑制活性。
附图说明
图1为本发明化合物艾奎斯韦1的合成路线；
其中，triphosgene为三光气，Et3N为三乙胺，DCM为二氯甲烷，RT表示室温，overnight表示(反应)过夜，TFA为三氟乙酸；
图2为本发明化合物艾奎斯韦1的HPLC检测谱图；
其中，min表示保留时间-分钟，mAU表示毫吸光度单位，Aegisivir表示艾奎斯韦，下同；
图3为本发明化合物艾奎斯韦1的ESI-MS检测谱图；
其中，m/z表示荷质比，下同；
图4和图5依次为本发明化合物艾奎斯韦2的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图6和图7依次为本发明化合物艾奎斯韦3的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图8和图9依次为本发明化合物艾奎斯韦4的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图10和图11依次为本发明化合物艾奎斯韦5的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图12和图13依次为本发明化合物艾奎斯韦6的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图14和图15依次为本发明化合物艾奎斯韦7的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图16和图17依次为本发明化合物艾奎斯韦8的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图18和图19依次为本发明化合物艾奎斯韦9的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图20和图21依次为本发明化合物艾奎斯韦10的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图22和图23依次为本发明化合物艾奎斯韦11的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图24和图25依次为本发明化合物艾奎斯韦12的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图26和图27依次为本发明化合物艾奎斯韦13的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图28和图29依次为本发明化合物艾奎斯韦14的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图30和图31依次为本发明化合物艾奎斯韦15的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图32和图33依次为本发明化合物艾奎斯韦16的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图34和图35依次为本发明化合物艾奎斯韦17的HPLC和ESI-MS检测谱图；
图36为发明化合物艾奎斯韦1对冠状病毒主蛋白酶的抑制率测试结果；
其中，Concentration(μM)表示艾奎斯韦1的浓度(微摩尔)，Mpro inhibition(％)表示冠状病毒主蛋白酶的抑制率(百分比)；IC50表示半数抑制浓度；下同；
图37、图38、图39、图40、图41、图42、图43、图44、图45、图46、图47、图48、图49、图50、图51和图52依次为发明化合物艾奎斯韦2、艾奎斯韦3、艾奎斯韦4、艾奎斯韦5、艾奎斯韦6、艾奎斯韦7、艾奎斯韦8、艾奎斯韦9、艾奎斯韦10、艾奎斯韦11、艾奎斯韦12、艾奎斯韦13、艾奎斯韦14、艾奎斯韦15、艾奎斯韦16和艾奎斯韦17对冠状病毒主蛋白酶的抑制率测试结果；
图53为发明化合物艾奎斯韦1对小鼠巨噬细胞系J774的细胞毒性测试结果；
其中，Cell viability(％)表示细胞活力(百分比)，CC50表示半数毒性浓度；下同；
图54、图55、图56、图57、图58、图59、图60、图61、图62、图63、图64、图65、图66、图67、图68和图69依次为发明化合物艾奎斯韦2、艾奎斯韦3、艾奎斯韦4、艾奎斯韦5、艾奎斯韦6、艾奎斯韦7、艾奎斯韦8、艾奎斯韦9、艾奎斯韦10、艾奎斯韦11、艾奎斯韦12、艾奎斯韦13、艾奎斯韦14、艾奎斯韦15、艾奎斯韦16和艾奎斯韦17对小鼠巨噬细胞系J774的细胞毒性测试结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1Aegisivir 1的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦1的合成方法，该方法包括以下步骤(合成路线如图1所示)：
(1)在0℃冰浴中，向3-氨基吡啶(0.25mmol,1eq)的二氯甲烷(2mL)溶液加入3eq的三乙胺，而后向此混合体系中逐滴加入0.5mL三光气(0.5eq)二氯甲烷溶液，并在0℃冰浴中搅拌反应45min，而后向此反应体系中加入0.2mmol的1-氨基-3-(2-氯苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯，室温搅拌过夜反应；
(2)加入15mL二氯甲烷稀释并使用饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得3-(2-氯苯基)-1-(3-(吡啶-3-基)脲基)环丁烷-1-羧酸甲酯粗品；
(3)将步骤(2)获得的粗品溶解于2mL甲醇并在0℃冰浴中加入2eq氢氧化钠，搅拌反应20min，并使用LC-MS监控酯键水解反应，待完全水解后，向反应体系中加入三氟乙酸中和该反应，而后浓缩至干燥；
(4)将步骤(3)获得的产物溶解于2mL三氟乙酸并加热至60℃反应过夜，随后将反应液冷却降温并浓缩至干燥，最后将所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到浅褐色固体，纯度约为98.37％，RT＝1.222min；ESI-MS:m/z＝328.0[M+H]+；HPLC和MS谱图分别如图2和图3所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦1(Aegisivir 1)。
实施例2Aegisivir 2的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦2的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-5-甲基吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到黄色固体，纯度约91.44％，RT＝1.024min；ESI-MS:m/z＝342.2[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图4和图5所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦2(Aegisivir 2)。
实施例3Aegisivir 3的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦3的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-甲基吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到黄色固体，纯度约100％，RT＝1.237min；ESI-MS:m/z＝342.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图6和图7所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦3(Aegisivir 3)。
实施例4Aegisivir 4的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦4的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为2-氟-3-氨基吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到浅褐色固体，纯度约100％，RT＝1.292min；ESI-MS:m/z＝346.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图8和图9所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦4(Aegisivir 4)。
实施例5Aegisivir 5的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦5的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-6-甲基吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到浅褐色固体，纯度约100％，RT＝1.169min；ESI-MS:m/z＝342.1[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图10和图11所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦5(Aegisivir 5)。
实施例6Aegisivir 6的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦6的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为N3,N3-二甲基吡啶-3,5-二胺吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到棕色固体，纯度约100％，RT＝1.155min；ESI-MS:m/z＝371.1[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图12和图13所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦6(Aegisivir 6)。
实施例7Aegisivir 7的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦7的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-5-氟吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到浅棕色固体，纯度约96.28％，RT＝1.303min；ESI-MS:m/z＝346.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图14和图15所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦7(Aegisivir 7)。
实施例8Aegisivir 8的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦8的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-5-氯吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到浅棕色固体，纯度约90.31％，RT＝1.427min；ESI-MS:m/z＝362.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图16和图17所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦8(Aegisivir 8)。
实施例9Aegisivir 9的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦8的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-6-氟吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到棕色固体，纯度约95.64％，RT＝1.304min；ESI-MS:m/z＝346.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图18和图19所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦9(Aegisivir 9)。
实施例10Aegisivir 10的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦10的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为2-甲基-3-氨基吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得到白色固体，纯度约100％，RT＝1.195min；ESI-MS:m/z＝342.2[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图20和图21所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦10(Aegisivir 10)。
实施例11Aegisivir 11的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦11的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得浅棕色固体，纯度约98.60％，RT＝1.160min；ESI-MS:m/z＝408.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图22和图23所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦11(Aegisivir 11)。
实施例12Aegisivir 12的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦12的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-乙基吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得黄色固体，纯度约100％，RT＝1.327min；ESI-MS:m/z＝356.1[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图24和图25所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦12(Aegisivir 12)。
实施例13Aegisivir 13的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦13的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-异丙基吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得浅棕色固体，纯度约100％，RT＝1.343min；ESI-MS:m/z＝370.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图26和图27所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦13(Aegisivir 13)。
实施例14Aegisivir 14的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦14的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-甲基-5-氯吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得浅棕色固体，纯度约98.49％，RT＝1.387min；ESI-MS:m/z＝376.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图28和图29所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦14(Aegisivir 14)。
实施例15Aegisivir 15的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦15的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-(1H-吡唑-1-基)吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得浅棕色固体，纯度约100％，RT＝1.290min；ESI-MS:m/z＝394.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图30和图31所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦15(Aegisivir 15)。
实施例16Aegisivir 16的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦16的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得浅棕色固体，纯度约93.10％，RT＝1.285min；ESI-MS:m/z＝408.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图32和图33所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦16(Aegisivir 16)。
实施例17Aegisivir 17的合成和鉴定
本实施例提供一种化合物艾奎斯韦17的合成方法，该合成方法与实施例1基本相同，不同之处在于：
将3-氨基吡啶替换为3-氨基-4-(1H-1,2,3-***-1-基)吡啶。
将反应所得产物溶解于DMSO中，并使用高效液相色谱***纯化，得黄色固体，纯度约97.73％，RT＝1.280min；ESI-MS:m/z＝395.0[M+H]+。其HPLC和MS谱图分别如图34和图35所示。
根据HPLC和MS谱图确定该化合物的结构式如下：
命名为艾奎斯韦17(Aegisivir 17)。
实施例18艾奎斯韦系列化合物对冠状病毒主蛋白酶的抑制活性测试
本实施例以新型冠状病毒的主蛋白酶作为测试对象，对实施例1-17所合成的艾奎斯韦系列化合物对冠状病毒主蛋白酶的抑制活性进行测试，测试方法如下：
在96孔板中加入主蛋白酶，使得主蛋白酶终浓度为100nM，并加入系列浓度梯度的艾奎斯韦系列化合物(50μM～0μM，4倍稀释，共11个浓度)，37℃孵育10min后每孔加入1μl浓度为1mM的荧光多肽底物，置于37℃恒温箱中孵育30min后，在酶标仪中设置激发波为340nm、发射波为490nm，检测每孔的荧光值(RFU)，RFU越高代表酶催化活性越强；并通过如下公式来量化艾奎斯韦系列化合物对主蛋白酶的抑制活性：
抑制率(％)＝(RFU对照孔-RFU实验孔)/(RFU对照孔-RFU溶剂背景孔)；
公式中，对照孔是指只含有缓冲液、主蛋白酶和底物但不含药物的孔；实验孔是指含有缓冲液、主蛋白酶、底物和药物的孔；溶剂背景孔是指只含缓冲液和底物的孔。
测试结果依次如图36至图52所示。
由图36至图52可见，除艾奎斯韦5以外，其他的艾奎斯韦系列化合物均对新型冠状病毒主蛋白酶表现出较为优异的抑制活性。其中，艾奎斯韦10对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50为22.0μM，艾奎斯韦9对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50为7.12μM，艾奎斯韦6对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50为1.90μM，艾奎斯韦1、艾奎斯韦3、艾奎斯韦7、艾奎斯韦15和艾奎斯韦16对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到10-1μM级别，艾奎斯韦2、艾奎斯韦4、艾奎斯韦8、艾奎斯韦12、艾奎斯韦13、艾奎斯韦14和艾奎斯韦16对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均达到10-2μM级别，艾奎斯韦11对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50达到10-3μM级别。
实施例19艾奎斯韦系列化合物的细胞毒性测试
本实施例以J774细胞为例，对实施例1-17所合成的艾奎斯韦系列化合物的细胞毒性进行测试，测试方法如下：
复苏并培养小鼠巨噬细胞系J774，以3×104个/孔的细胞密度将J774细胞种入透明96孔板中；37℃培养24h贴壁后，加入不同浓度的待测药物；同时设置阴性对照孔和调零孔，其中，阴性对照孔为不加药物只含细胞的孔，调零孔为只含培养基的孔；将板置于37℃恒温箱中孵育8h；最后向每孔中分别加入10μl WST试剂，37℃孵育60min后，将板置于酶标仪中，在460nm波长下检测OD值，OD值越高表明存活细胞越多，细胞存活率按如下公式计算：
细胞存活率(％)＝(OD实验孔-OD调零孔)/(OD阴性对照孔-OD调零孔)。
测试结果依次如图53至图69所示。
由图53至图69可见，本发明的17种艾奎斯韦化合物对J774细胞的CC50均大于100μM。而除艾奎斯韦5外，其他的艾奎斯韦化合物对新型冠状病毒主蛋白酶的IC50均低于25μM；表明在有效的浓度范围内，艾奎斯韦化合物对宿主细胞基本无细胞毒性。
Claims (10)
1.一种化合物艾奎斯韦，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，X为吸电子基；
A环选自未取代或具有取代基的饱和四元环基或饱和五元环基；
R1选自未取代或具有取代基的芳香氮杂环，R2选自-H、-OH、-CH3、-CH2CH3或吸电子基；
R3和R4独立地选自O或S。
2.如权利要求1所述的化合物艾奎斯韦，其特征在于，式(Ⅰ)中，X选自卤素或卤代甲基。
3.如权利要求1所述的化合物艾奎斯韦，其特征在于，式(Ⅰ)中，A环选自未取代或具有取代基的饱和四元环基；所述的取代基包括卤素或-CN。
4.如权利要求1所述的化合物艾奎斯韦，其特征在于，式(Ⅰ)中，R1选自
其中，Y和Z各自为-H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)2、五元氮杂环或吸电子基。
5.如权利要求4所述的化合物艾奎斯韦，其特征在于，所述的五元氮杂环选自未取代或具有取代基的
6.如权利要求1或4所述的化合物剂艾奎斯韦，其特征在于，所述的吸电子基选自卤素、卤代甲基、-CN或-N(CH3)2。
7.如权利要求1所述的化合物艾奎斯韦，其特征在于，结构式如以下式(1)-式(17)中的至少一个所示：
8.如权利要求1所述的化合物艾奎斯韦，其特征在于，结构式如式(1)、(2)、(3)、(4)、(6)、(7)、(8)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)和(17)中的至少一个所示。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物艾奎斯韦在制备冠状病毒主蛋白酶抑制剂中的应用。
10.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物艾奎斯韦在制备抗新型冠状病毒药中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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