CN115884761A - ***素的透皮药物制剂 - Google Patents

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N·莫迪
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Abstract

本公开涉及***隆和***素以及这些化合物的衍生物的透皮施用，用于治疗和/或预防和/或控制医疗病症。

Description

***素的透皮药物制剂
相关申请
本申请要求2020年8月17日提交的美国序列号63/066,386和2021年8月3日提交的美国序列号63/229,021的权益，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
本公开涉及例如***隆和***素以及这些化合物的衍生物的透皮施用用于治疗和/或预防和/或控制医疗病症。***(marijuana)在美国是I类药(schedule-I drug)。***是开花植物，含有400多种植物营养素(微量营养素)。已经从该植物中提取了超过100种不同类型的萜类化合物、精油、抗氧化剂和***素。在所有的植物化学物质中，只有四氢***酚(THC)显示出显著的精神活性作用。由于THC的精神活性和治疗作用，已经发表了许多关于THC的研究论文。除了THC之外，还研究了几种其他成分，它们也显示出一些治疗作用但是没有精神活性作用，例如***二酚(CBD)、***酚(CBN)、***色原烯(CBC)、***萜酚(CBG)、四氢次***酚(THCV)、δ9-四氢***酚(Δ9THC)以及许多其他的。已经表明***及其衍生物单独地或与其他活性剂组合地能够用于预防和/或治疗慢性疼痛、多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛、化疗引起的恶心和呕吐(CINV)、癫痫、发作障碍(seizure disorders)、以及神经障碍。FDA批准的Marinol和Syndros含有δ9-THC，目前用于治疗与化疗治疗相关联的恶心、呕吐和厌食。此外，2016年4月，FDA授予***二酚孤儿药资格认定，用于治疗结节性硬化复合症(TSC)、Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。***二酚用于疼痛和炎症的口服有效的治疗。
例如，经受化疗的患者最担心的副作用之一是恶心和呕吐(CINV)。近年来，已经出现了用于治疗化疗的副作用例如CINV的支持性护理产品，以提高患者的舒适度和对治疗方案的依从性。恶心和呕吐模式分为急性或延迟性。如果不使用止吐药预防，大约95％接受化疗的患者会经历一定程度的呕吐。如果不治疗，估计CINV会影响85％经受化疗的癌症患者，并能够导致治疗延迟甚至中止。如果对呕吐管理不当，它能够导致脱水和生活质量差，并且可以最终导致化疗中断或中止。
CINV模式分为急性或延迟性。急性发病的CINV通常发生在接受化疗的几分钟或几小时内。症状在约6小时后达到高峰，并能够持续大约24小时。延迟发病的CINV是在施用化疗的24小时后发生的恶心和呕吐发作，并能够持续若干天。延迟发病的CINV会在患者从医院出院后显著且不利地影响患者提供自我护理的能力。
临床医生通常将止吐剂作为化疗方案的一部分；但是根据最近的调查，已经证明医疗保健提供者低估了化疗后延迟性恶心和呕吐的频率和严重程度。对长效止吐剂存在重要需求，该长效止吐剂可以在施用化疗前方便地递送，并且可以用单剂量预防急性和延迟性呕吐，还提供最佳的治疗效果，同时最小化治疗产生的任何不期望的副作用。
例如***隆的药物被推荐用于治疗与癌症化疗相关联的恶心和呕吐。***隆是FDA批准的药物，以口服胶囊(Cesamet)的形式出现。正如Cesamet FDA标签1中所述“其标明用于在对常规止吐治疗已经没有充分反应的患者中治疗癌症化疗相关的恶心和呕吐”。存在与Cesamet口服胶囊相关的缺点。口服Cesamet每天多次施用，即每天两次或三次。这种通过口服途径的多剂量方案对于已经经历恶心和呕吐的患者是不方便的。
此外，多发性硬化症(MS)是影响中枢神经***(CNS)的自身免疫性疾病。中枢神经***由大脑、脊髓和视神经组成。包围和保护中枢神经***的神经纤维是被称为髓磷脂的脂肪组织，其帮助神经纤维传导电脉冲。在多发性硬化症中，髓磷脂在多个区域消失，留下被称为硬化的疤痕组织。这些损伤区域也被称为斑块或病变。在一些情况下，神经纤维本身损伤或断裂。当髓磷脂或神经纤维被破坏或损伤时，神经传导电脉冲进出大脑的能力被破坏，这会产生多发性硬化症的各种症状。多发性硬化症患者可以预期四种疾病临床病程之一：复发-缓解、原发-进展、继发-进展或进展-复发。
神经退行性疾病，例如多发性硬化症，是一组以正常神经元功能改变为特征的疾病，在大多数情况下导致神经元死亡。这些疾病中的大多数与严重的神经元丢失相关联，尤其是在晚期。随着老龄化人口持续增加，越来越多的人受到神经退行性疾病的影响。根据国家神经疾病和中风研究所的数据，有600多种不同类型的神经***障碍。
神经变性(neural degeneration,or neurodegeneration)可以描述为神经元的进行性损伤或死亡。神经元是大脑中的神经细胞，其主要功能是协助记忆过程。神经元的损伤或死亡导致由神经***受影响部分所控制的功能逐渐恶化。神经变性通常是由于氧化应激而发生的。当促氧化剂(例如自由基、活性氧和活性氮物质)的作用超过抗氧化剂中和它们的能力时，细胞就会发生氧化应激。当自由基或其他促氧化剂的水平增加到这样的程度时，它们能够对细胞膜造成损伤，这反过来可以导致细胞死亡或遗传物质损伤。
神经***障碍的最常见类型中的一些包括阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。神经变性的过程通常是谷氨酸兴奋性毒性的结果。谷氨酸是信号化学物质，在正常情况下细胞中谷氨酸的浓度倾向于非常低。例如记忆和学习等关键大脑功能要求谷氨酸处于这些低浓度。当谷氨酸浓度增加时，神经变性过程开始。
此外，疼痛是由神经末梢的伤害性刺激引起的。伤害性疼痛是由伤害感受器的伤害性刺激引起的，伤害感受器通过完整的神经通路将脉冲传递到脊髓神经元，然后到大脑。外周神经病理性疼痛是由于神经末梢损伤引起的疼痛，多见于皮肤，尤其是表皮。这些损伤的神经末梢能够在没有刺激的情况下产生脉冲，能够对正常刺激超级敏感，和/或能够由剩余的局部炎症刺激引发。即使表皮中极少数损伤的和过度活跃的小神经纤维也足以引发外周神经病理性疼痛。神经病理性疼痛能够使人衰弱，并且能够显著降低患者的生活质量。这种疼痛在任何损伤组织的明显愈合之前可以持续数月或数年。
神经病理性疼痛具有导致神经纤维敏化的局部炎症成分。其他完好的神经纤维，例如存在于颗粒层中、支配相同区域的伤害感受器，也可以敏化并参与神经病理性疼痛的临床症状(例如，痛觉过敏)。这产生局部神经源性炎症的情况，导致许多不同的临床特征，例如灼烧、冰冻、电击、瘙痒、麻刺感、发麻、痛觉过敏和异常性疼痛(由例如轻触或抚摸的非疼痛刺激引起的疼痛)。
外周神经损伤导致脊髓内递质释放增强，并且能够导致中枢敏化。通过初级传入增加的外周输入至关重要地参与中枢敏化和神经病理性疼痛的维持。外周作用药物，例如5％利多卡因药制贴剂和8％辣椒素贴剂，已证明有减轻神经病理性疼痛综合征的疼痛的能力。然而，利多卡因贴剂不容易应用，尤其是在脚趾上和由老年人应用，因为贴剂必须被切割，并且许多老年人不能正确地够到他们的脚趾。辣椒素乳膏和贴剂的应用比较经常引起难以忍受的副作用，例如灼烧感的增加，并且治疗经常必须与局部麻醉剂相结合以中和这种副作用。
在慢性疼痛中通常，例如，口服镇痛药例如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAID)和阿片类物质是旨在减轻疼痛的指南的一部分。然而，长期使用这样的口服镇痛药能够引起严重且致命的副作用和/或有害的药物-药物相互作用。
还对局部止痛药药物组合物进行了探索以帮助患有慢性疼痛的患者。神经病理性疼痛中两种最常用的局部化合物是辣椒素(香草素受体激动剂和抗刺激剂)和利多卡因(膜稳定剂)，而两者都有明显的缺点。
存在若干含有植物***素(天然)或合成***素的药物产品。例如，屈***酚(Marinol)是封装的THC产品的国际非专有名称(INN)，其以口服药物的形式已在治疗上用作食欲刺激剂、止吐剂和镇痛剂。此外，***隆(Cesamet)是屈***酚(Marinol)的合成类似物，而Sativex是***素提取物口腔喷雾剂，含有THC和用于治疗神经病理性疼痛和痉挛的其他***素。Sativex(THC和***二酚的组合)在一些国家被批准用于改善多发性硬化症引起的痉挛症状。Sativex口腔粘膜喷雾剂每天应用多次，范围从每天1次喷雾到每天12次喷雾。此外，利莫那班(以各种商品名销售)是用作抗肥胖药和戒烟药的选择性***素受体拮抗剂。存在若干其他含有***素的产品。
因此，考虑到含有***素尤其是Δ9-反式-THC的化合物的治疗效果，存在改进现有含有***素的产品以及的持续需求以及对含有***素的新产品的需求，尤其是在药物领域。显然，由于每天多次口服给药，在开发患者的多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症的疼痛和/或痉挛的治疗选择的领域中，具体地，对于开发用于治疗慢性疼痛的新型有效药物组合物，该组合物对患者造成的副作用较小，仍然存在紧迫和长期以来的需求。
对改进的CBD和/或THC药物递送***存在需求，与例如***隆的外部活性剂相组合，用于预防和/或治疗慢性疼痛、多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛、化疗引起的恶心和呕吐(CINV)、癫痫、发作障碍(seizuredisorders)和神经障碍，其能够克服与每天多次给药的口服途径相关的缺点。CBD和/或THC和/或***隆、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、其在溶剂中的溶液单独地或以其组合的透皮递送能够解决与口服药物递送相关的挑战，并且可用于在患者中治疗例如慢性疼痛、多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症患者的疼痛和/或痉挛、化疗引起的恶心和呕吐(CINV)、癫痫、发作障碍、以及神经障碍。
对改进的CBD和/或THC药物递送***存在需求，与例如***隆的外部活性剂相组合，其能够克服与口服途径相关的缺点。CBD和/或THC与外部活性剂例如***隆、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其包衣形式、其离子对、其在溶剂中的溶液单独地或以其组合的组合能够解决挑战与口服药物递送相关的挑战，并且可用于治疗、预防和/或控制例如慢性疼痛、多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛、化疗引起的恶心和呕吐(CINV)、癫痫、发作障碍、以及神经障碍。
本文引用的所有参考文献以其全部内容通过引用并入本文。
发明内容
本说明书提供以用于透皮递送的剂型包含活性剂的药物组合物，该活性剂选自由以下组成的组：四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、***隆、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其消旋形式及其组合。本说明书提供药物组合物，其包含至少约0.1％至约80％(w/w)的活性剂。本说明书提供药物组合物，其包含至少约0.5％-30％的活性剂。本说明书提供了药物组合物，其包含浓度独立地为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、以及约80％的活性剂。本说明书提供药物组合物，其配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂、或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、成膜凝胶、成膜喷雾制剂、透皮含药黏合剂基质制剂(transdermal drug in adhesive matrixformulation)。本说明书提供药物组合物，其还包括有效量的选自由以下组成的组的载体或成分：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、稀释剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本说明书提供药物组合物，其还包括在0.1％-99.5％w/w或w/v范围的选自由以下组成的组的有效量的载体或成分：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、稀释剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂及其组合。本说明书提供药物组合物，其中，载体以5％-99％w/w或w/v的范围存在。本说明书提供了药物组合物，其配制成透皮贴剂。本说明书提供药物组合物，其配制成透皮贴剂，其中，透皮贴剂选自例如以下的组：储库型贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库***、微储库贴剂、基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、黏膜黏附贴剂、透皮成膜制剂。
本说明书提供药物组合物，其指示用于在患者中治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛。本说明书提供药物组合物，其配制成透皮制剂，该透皮制剂可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用：每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8至约13天一次、两周一次、15天至约30天一次。本说明书提供药物组合物，其可以配制成微针。本说明书提供药物组合物，其中，所述四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、以及其组合是通过合成途径产生的。
本说明书提供用于在患者中治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的患者；局部应用本文公开的局部药物组合物。本说明书提供方法，其中，慢性疼痛选自由以下组成的组：神经病理性疼痛、外周神经病理性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉痛、外阴痛、直肠痛及其任何组合。本说明书提供方法，其中，透皮药物组合物的局部应用是用于在患者中治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛，并且其中透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次、以及十五天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定递送速率。本说明书提供了方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定血清水平。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。本说明书提供方法，其还提供在治疗范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度的方法。本公开提供方法，其还提供在约0.1ng/mL至约300ng/mL的范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供用于在患者中治疗和/或预防和/或控制患者的多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛的患者；局部应用本文公开的透皮药物组合物。本说明书提供方法，其中，透皮药物组合物的局部应用用于在患者中治疗和/或预防和/或控制多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛，其中，透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。本说明书提供方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的血浆浓度。本公开提供方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内的透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的血浆浓度。本公开提供方法，其还提供在约0.1ng/mL至约300ng/mL的范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供用于在患者中治疗和/或预防和/或控制患者的化疗引起的恶心呕吐(CINV)的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制CINV的患者；局部应用本文公开的透皮药物组合物。本说明书提供方法，其中，CINV选自由以下组成的组：急性CINV、迟发性CINV、慢性CINV、爆发性CNV(Breakthrough CNV)、难治性CINV及其任何组合。本说明书提供方法，其中，透皮药物组合物的局部应用用于在患者中治疗和/或预防和/或控制CINV，并且其中透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。本说明书提供方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的血浆浓度。
本公开提供方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供用于在患者中治疗和/或预防和/或控制癫痫的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制癫痫的患者；局部应用本文公开的透皮药物组合物。本说明书提供方法，其中，癫痫选自由以下组成的组：青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜发性额叶癫痫、伴随精神发育迟滞的进行性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、以及与中枢神经***肿块性病变相关的发作(seizure)、及其任何组合。本说明书提供方法，其中，透皮药物组合物的局部应用用于在患者中治疗和/或预防和/或控制癫痫，并且其中透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。本说明书提供方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本公开提供方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供用于在患者中治疗和/或预防和/或控制发作障碍的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制发作障碍的患者；局部应用本文公开的透皮药物组合物。本说明书提供方法，其中，发作障碍选自由以下组成的组：复杂部分性发作、简单部分性发作、伴随继发性全面发作的部分性发作、全身性发作(包括失神、大发作(强直阵挛性)、癫痫持续状态、强直、失张力、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物引起的发作、外伤引起的发作、热性惊厥、及其任何组合。本说明书提供方法，其中，透皮药物组合物的局部应用用于在患者中治疗和/或预防和/或控制发作障碍，并且其中透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、数小时一次。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。本说明书提供方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供用于在患者中治疗和/或预防和/或控制神经障碍的方法，包括：选择需要治疗和/或预防和/或控制神经障碍的患者；局部应用本文公开的透皮药物组合物。本说明书提供方法，其中，神经障碍选自由以下组成的组：脑缺血、局部缺血、中风、神经变性、由例如以下引起的神经***并发症：阿尔茨海默病、帕金森病、威尔逊病、路易体痴呆、多发性硬化症、发作障碍、小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化症、自闭症、情感障碍、焦虑障碍、影响中枢神经***的代谢障碍、和/或精神***症；细胞损伤；神经损伤，其来自脑血管障碍例如大脑或脊髓中风、来自中枢神经***感染包括脑膜炎和HIV、来自大脑和脊髓肿瘤、朊病毒疾病、以及由普通衰老引起的中枢神经***疾病(例如嗅觉缺失)、头部和/或脑受伤、或脊髓受伤、及其任何组合。本说明书提供方法，其中，透皮药物组合物的局部应用用于在患者中治疗和/或预防和/或控制神经障碍，并且其中透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。本说明书提供方法，其还在时间段内提供透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定递送速率。本说明书提供方法，其还提供透皮贴剂的活性组分的稳定吸收速率。本说明书提供方法，其还在时间段内实现透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定血清水平。本说明书提供方法，其还实现透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。本说明书提供方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。本说明书提供犯法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的透皮贴剂的活性组分的血浆浓度。
具体实施方式
应当理解，本发明不限于所描述的具体实施方案，因为这些当然可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而不旨在是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求书来限定。
本发明的具体实施方式被划分为多个部分只是为了方便读者，并且在任何部分中存在的公开内容可以与在另一部分中的公开内容相组合。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有的含义与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。必须注意，如本文和所附权利要求书中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数个指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种化合物”包括多种化合物。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有的含义与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。如本文所用，以下术语具有以下含义。
术语透皮和局部可以互换使用。
本文所用的术语“慢性疼痛”或“慢性疼痛状态”被定义为持续时间超过例如约6周至约12周的任何疼痛。
本文所用的术语“神经病理性疼痛”具有其常规含义，并且在此意指作为影响躯体感觉***(中枢和/或外周)的病变或疾病的直接或间接结果而产生的疼痛。如本文所用的神经病理性疼痛包括神经病理性疼痛的所有类型，例如由1型或2型糖尿病导致的、由各种有害物质例如酒精引起的、由于各种缺乏例如维生素B1、B6和/或B12缺乏、各种中毒例如维生素B6过多症、甲状腺功能减退症、化疗化合物(例如，紫杉醇或其他紫杉烷衍生物、长春新碱或其他长春花生物碱、顺铂或其他铂衍生物)、药物引起的神经病、用于治疗传染病的化合物(例如，链霉素、去羟肌苷或扎西他滨)、或任何其他化学有毒化合物引起的外周神经病。
其他外周神经病包括以下各项：三叉神经痛、疱疹后神经痛、肋间神经痛、卡压性神经病(例如，腕管综合征、跗管综合征、腹部皮神经卡压综合征)、小纤维神经病、遗传性运动和感觉神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、坐骨神经痛慢性特发性感觉神经病、传染病病症例如脊髓灰质炎后综合征、艾滋病或HIV相关的、莱姆病相关的(Lyme-associated)、干燥综合症相关的(Sjogren-associated)、淋巴瘤性神经病、骨髓瘤性神经病、癌性神经病、急性泛自主神经病、血管炎性/局部缺血性神经病以及其他单发性神经病和多发性神经病。此外，术语“神经病理性疼痛”还包括以下各项：复杂性区域疼痛综合征I型和II型(反射***感神经营养不良)、中枢神经病理性疼痛(例如，丘脑神经病、脊髓受伤神经病、中风后疼痛、多发性硬化性神经病、脊髓空洞症、脊髓肿瘤)、幻肢痛、性器官不宁综合征(疼痛)、包括心脏手术和***切除术的手术后疤痕疼痛。
本文所用的术语“炎性疼痛”具有其常规含义，并且在此意指由炎症引起的疼痛，炎症可以由但不限于以下导致：外伤、烧伤、极度寒冷、骨折、(骨)关节炎、类风湿性关节炎、慢性劳损、手术、感染和自身免疫性疾病过度拉伸、感染和血管收缩。多种炎症介质能够直接影响伤害感受器，或者可以使它们对触摸或运动敏感，即使离炎症区域有一定距离。
本文所使用的术语“肌肉骨骼疼痛”具有其常规含义，并且在此意指影响作为肌肉骨骼***的一部分的肌肉、韧带、肌腱、骨、关节和/或软组织的疼痛。本文所使用的肌肉骨骼疼痛包括由于日常活动的磨损和撕裂导致的肌肉组织损伤引起的所有类型的疼痛。区域的创伤(抽搐运动、车祸、跌倒、运动损伤、骨折、扭伤、劳损脱位、和对肌肉的直接打击)也能够导致肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的其他原因包括姿势劳损、重复运动、过度使用、和长时间制动、肌肉滥用、纤维肌痛、腰痛、肌肉张力增加引起的疼痛以及过度使用引起的肌腱炎。
本文所使用的术语“治疗”具有其常规含义，并且在此在其最广的语境中考虑。术语“治疗”旨在涵盖根据本公开的例如在药物组合物中的活性化合物，即活性药物成分的局部施用，目的是减轻不希望的病症，以及治疗性施用以消除或降低病症的程度或症状。
治疗并不一定暗示对对象进行治疗直至完全康复。
本文所用的术语“镇痛剂”或“镇痛药”具有其常规含义，并且在此是指在其最广的语境中减轻疼痛的化合物、药剂、药物或物质。
本文所用的术语“辅助镇痛剂”或“辅助镇痛药”具有其常规含义，并且在此是指其主要适应症是用于除了疼痛缓解以外的目的的化合物、药剂、药物或物质，这些化合物表现出镇痛活性。
本文所用的术语“恢复镇痛效果”具有其常规的科学含义，并且在此是指当重复使用含有至少一种镇痛剂或辅助镇痛化合物的局部制剂后镇痛效果降低时，(化合物或组合物的)恢复至少一种镇痛化合物或至少一种辅助镇痛化合物的镇痛效果的能力。
本文所用的术语“效果增强剂”或“辅助镇痛效果增强剂”或“治疗效果增强剂”或“增强效果”或“协同效果”具有其常规含义，并且在此意指由辅助镇痛化合物(“辅助镇痛剂”)引起的治疗效果的提高，导致：1)活性药物成分的增强的治疗效果，目的是减轻神经病理性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、和/或其他慢性疼痛状态，2)疼痛减轻效果的快速起效，3)更长的镇痛持续时间，和/或4)当重复使用含有至少一种镇痛化合物(“镇痛剂”)或辅助镇痛化合物的局部药物组合物后出现镇痛效果降低时，恢复镇痛效果。
“急性CINV”是指在给对象施用一种或更多种化疗剂的前24小时内发生的呕吐(emesis)、恶心和/或呕吐(vomiting)。
“延迟性CINV”是指在给对象施用一种或更多种化疗剂后超过24小时发生的呕吐(emesis)、恶心和/或呕吐(vomiting)。
“爆发性CINV”是指在使用指南指导的预防性止吐剂后化疗的五天内发生的呕吐(emesis)、呕吐(vomiting)和/或恶心。
“难治性CINV”是指在指南指导的预防剂在先前周期中失败后，在后续化疗周期中的化疗后发生的呕吐(emesis)、呕吐(vomiting)和/或恶心。
本文所用的术语“局部制剂”具有其常规含义，并且在此是指可以应用于皮肤或粘膜、目的地治疗活性化合物渗入和/或穿过皮肤的制剂，例如本公开的局部药物组合物，例如，作为局部乳膏提供的药物组合物。
如本文所使用，术语“透皮递送”意指药物通过皮肤进入体循环的递送。
如本文所使用，术语“局部递送”意指为了局部效果的药物至皮肤的递送。如本文所使用，术语“对象”和“患者”可以互换使用。如本文所使用，术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，例如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如，猴和人类)，并且最优选人类。
在一些实施例中，对象是非人类动物，例如农场动物(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在具体实施方案中，对象是人类。如本文所使用，术语“药剂(agent)”是指任何用于预防、治疗、管理和/或诊断疾病或病症的分子、化合物、方法学和/或物质。如本文所使用，术语“有效量”是指足以导致防止疾病或病症、及其一种或更多种症状的发展、复发或发病，足以增强或改进另一种疗法的预防效果，降低疾病或病症的严重程度、持续时间，改善疾病或病症的一种或更多种症状，防止疾病或病症的进展，导致疾病或病症的消退，和/或增强或改进另一疗法的疗效的疗法的量。
如本文所使用，短语“药学上可接受的”意指经联邦政府或州政府的监管机构批准、或在美国药典、欧洲药典或其他公认药典中列出用于动物，更具体地用于人类。
如本文所使用，术语“治疗剂”是指用于治疗和/或管理疾病或障碍的任何分子、化合物和/或物质。
如本文所使用，术语“疗法”(“therapies”and“therapy”)可以指能够用于预防、治疗和/或管理疾病或病症或其一种或更多种症状的任何方法、组合物和/或药剂。在某些实施方案中，术语“疗法”是指小分子疗法。
本文所使用的术语“衍生物”或“衍生的”包括例如本公开的、或从植物来源提取的化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的化学修饰。换言之，“衍生物”可以是本公开的化合物的功能等价物，其能够在给定对象中诱导改进的药理学功能活性。
如本文所使用，术语“组合物”和“制剂”可以互换使用。
活性剂
术语“活性成分”是指提供一些药理学的、通常有益的效果的药剂、活性成分化合物或其他物质、或其组合物和混合物。特定活性成分的提及在合适的情况下应包括活性成分及其药学上可接受的盐。本公开提供例如包含一种或更多种下列活性剂的透皮制剂和/或局部制剂：***素是由***属物种生产的一组含21个碳的萜酚类化合物。***素也可以合成生产。术语“***素”在下文中是指作用于抑制大脑中神经递质释放的细胞上的***素受体的一类不同的化合物。这些受体蛋白包括内源性***素(由人和动物在体内自然产生)、植物***素(存在于***和一些其他植物中)、和合成***素。
亲脂性***素通常被分类为内源性***素(最典型的是哺乳动物内源性***素)；来自植物来源的植物***素；以及合成***素。这样的***素通常也被分类为以下子分类：***萜酚(CBG)；***色原烯(CBC)；***二酚(CBD；CBDL)；四氢***酚(THC)；***酚(立方氮化硼)；***环酚(Cannabicyclol，CBL)；***艾尔松(Cannabielsoin，CBE)；以及***三醇(Cannabitriol，CBT)。
***二酚：IUPAC名称2-[(1R,6R)-6-异丙烯基-3-甲基环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二醇化学式：C21H30O2分子量：314.46道尔顿
化学结构如以下式I所示
Figure BDA0004083568970000171
四氢***酚(THC)：IUPAC名称(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色原烯-1-醇化学式：C21H30O2
分子量：314.47道尔顿。
化学结构如下式II所示
Figure BDA0004083568970000172
如本文所使用，***一词是指***及其衍生物的所有药学上可接受的形式，单独地或以其组合，例如，以下列形式但不限于，例如游离碱、或盐、或异构体、或无定形、或结晶、或共晶、或固溶体、或前药、或类似物、或衍生物、或代谢物、或多晶型物、或其立体异构体、或包被形式、或离子对。例如，***二酚的游离碱、或其盐、或其异构体、或其无定形形式、或其结晶形式、或其共晶形式、或其固溶体、或其前药、或其类似物、或其衍生物、或合成形式、或其多晶型物、或其立体异构体、或其离子对。化合物可以是例如以下形式：药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，并且实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。
如本文所使用，术语“***二酚”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其多晶型物、其立体异构体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、***二酚在例如但不限于甲醇等溶剂中的溶液，单独地或以其组合。在某些实施方案中，CBD是100％合成的。在某些实施方案中，CBD具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。在某些实施方案中，CBD是合成生产的并且具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。
如本文所使用，术语“THC”包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其固溶体、其粉末形式、其液体形式、其离子对、其多晶型物、其立体异构体、THC在诸如但不限于甲醇、庚烷、乙醇等溶剂中的溶液，单独地或以其组合。在某些实施方案中，THC试剂是100％合成的。在某些实施方案中，THC具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。在某些实施方案中，THC是合成生产的并且具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。
如本文所使用，合成***素包括至少以下物质：AM-087是镇痛药，它是在3位侧链上被取代的Δ8THC的***素激动剂衍生物和强效CB1激动剂；AM-251是CB1***素受体的反向激动剂，与SR141716A(利莫那班)结构密切相似，这两者都是联芳基吡唑***素受体拮抗剂和μ-阿片类受体拮抗剂；甲烷酰胺(Methanandamide，AM-356)是花生四烯酰乙醇胺(anandamide)的稳定手性类似物，并且作用于***素受体，在CB1的Ki为17.9nM，在CB2的Ki为868nM；AM-374—棕榈基磺酰基氟化物(palmitylsulfonyl fluoride)；AM-381—硬脂基磺酰基氟化物；AM404，也称为N-花生四烯酰氨基苯酚，是扑热息痛(对乙酰氨基酚)的活性代谢物，被认为通过其对内源性***素、COX和TRPV***的活性来诱导其镇痛作用，所有这些都存在于疼痛和体温调节途径中；AM-411是镇痛剂，它是***素激动剂；AM-411是强效且有相当选择性的CB1完全激动剂并且产生其他***素激动剂类似的作用，例如镇痛、镇静和抗焦虑；AM-630(6-碘代普拉朵林)用作对***素受体CB2有强效和选择性的反向激动剂，选择性超过CB1，在CB1它用作弱的部分激动剂；AM-661—1-1-(N-甲基-2-哌啶)甲基-2-甲基-3-(2-碘代)苯甲酰吲哚；JWH-018((1-戊基-3-(1-萘基)吲哚)或AM-678是来自萘甲酰基吲哚家族的镇痛化学物质，其用作CB1和CB2***素受体二者的完全激动剂，对CB2具有一些选择性；AM-679作为***素受体的中等强效激动剂；AM-694(1-(5-氟戊基)-3-(2-碘苯甲酰基)吲哚)用作***素受体CB1的强效且有选择性激动剂；AM-735—3-冰片基-Δ8-THC是混合的CB1/CB2激动剂；AM-855是CB1和CB2二者的镇痛***素激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-881—花生四烯酰乙醇胺的氯取代立体异构体，其Ki在CB1为5.3nM，在CB2为95nM；AM-883是花生四烯酰乙醇胺的烯丙基取代立体异构体，其Ki在CB1处为9.9nM，在CB2处为226nM；AM-905是镇痛***素，其用作对CB1***素受体有强效和合理选择性的激动剂；AM-906是镇痛药，其是***素激动剂，并且是对CB1***素受体有强效和选择性的激动剂；AM-919是镇痛***素受体激动剂，对CB1和CB2均有强效；AM-926—CB1和CB2二者的强效激动剂，对CB1具有中等选择性；AM-938是镇痛药，其是***素受体激动剂，虽然它仍然是CB1和CB2二者的强效激动剂，但它对CB2具有合理的选择性；AM-1116—花生四烯酰乙醇胺的二甲基化立体异构体；AM-1172—内源性***素类似物，其特别设计为AEA摄取的强效和选择性抑制剂，AEA摄取抵抗FAAH水解；AM-1220是对***素受体CB1有强效和选择性的激动剂；AM-1221用作对***素受体CB2有强效和选择性的激动剂；AM-1235(1-(5-氟戊基)-3-(萘-1-氧基)-6-硝基吲哚)用作对***素受体CB1有强效和合理选择性的激动剂；AM-1241(1-(甲基哌啶-2-基甲基)-3-(2-碘-5-硝基苯甲酰基)吲哚)是对***素受体CB2有强效和选择性的激动剂，对哺乳动物具有镇痛作用，尤其是对“非典型”疼痛，例如痛觉过敏和异常性疼痛，并且在哺乳动物模型中肌萎缩侧索硬化症的治疗中也显示出功效；AM-1248用作***素受体CB1和CB2二者的中等强效激动剂；AM-1710-CB2选择性***内酯，相比于CB1有54倍的选择性；AM-1714用作外周***素受体CB2的合理选择性激动剂，并且具有镇痛和抗异常性疼痛作用二者；AM-2201(1-(5-氟戊基)-3-(1-萘甲酰基)吲哚)用作对***素受体有强效但无选择性的完全激动剂；AM-2212—CB1和CB2二者的强效激动剂；AM-2213—CB1和CB2二者的强效激动剂；AM-2232(1-(4-氰基丁基)-3-(萘-1-酰基)吲哚)用作对***素受体CB1和CB2有强效但无选择性的激动剂；AM-2233用作***素受体CB1和CB2的高度强效效完全激动剂，并且已经发现在某些哺乳动物研究中完全替代THC，其效价低于JWH-018的效价但高于WIN55,212-2；AM-2389用作对CB1受体有强效和合理选择性的激动剂；AM-3102—油酰乙醇酰胺的类似物，(增殖物激活受体α(PPARα)的内源性激动剂)，其用作CB1和CB2的弱***素激动剂；AM-4030是镇痛剂，其是对CB1和CB2二者有强效的激动剂，但对CB1还有合理的选择性；AM-4054是具有CB1亲和力且CB1选择性超过CB2的、强效但起效缓慢的激动剂；AM-4113—CB1选择性中性拮抗剂；AM-6545用作CB1的外周选择性沉默拮抗剂，并被开发用于治疗肥胖症；JWH-007—镇痛剂，其用作CB1受体和CB2受体的***素激动剂，对CB2具有一些选择性；JWH-007是镇痛剂，其用作CB1和CB2受体二者的***素激动剂；JWH-015用作亚型选择性***素激动剂，与CB2的结合比CB1强几乎28倍，并已被证明具有免疫调节作用，并且可以用于治疗疼痛和炎症；JWH-018是镇痛剂，其用作CB1和CB2***素受体二者的完全激动剂，并产生与THC相似的作用；JWH-019—CB1和CB2受体二者的激动剂，是用作CB1和CB2受体二者的***素激动剂的来自萘并吲哚家族的镇痛剂；JWH-030—镇痛剂，其是CB1受体的部分激动剂；JWH-047—对CB2受体有强效和选择性的激动剂，JWH-048—对CB2受体有强效和选择性的激动剂，JWH-051—对CB1受体具有高亲和力的激动剂，但是对CB2更强的激动剂，JWH-057—Δ8-THC的1-脱氧类似物，其对CB2受体具有非常高的亲和力，但对CB1受体也具有高亲和力；JWH-073-镇痛剂，其用作CB1和CB2受体的***素激动剂。它对CB1亚型有一些选择性；JWH-081—镇痛剂，其用作***素CB1和CB2受体的激动剂；JWH-098-强效且具有相当选择性的CB2激动剂；JWH-116—CB1配体；JWH-120—强效的且有173倍选择性的CB2激动剂；JWH-122—强效且有相当选择性的CB1激动剂；JWH-133—强效且有高选择性的CB2受体激动剂；1JWH-139—3-(1,1-二甲基丙基)-6,6,9-三甲基-6a,7,10,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯；JWH-147—来自萘甲酰吡咯家族的镇痛剂，其用作CB1和CB2受体二者的***素激动剂；JWH-148—CB2受体的中等选择性配体，其具有比CB1亚型高8倍的选择性；JWH-149—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-161—CB1配体；JWH-164—强效的***素激动剂；JWH-166—强效且有高度选择性的CB2激动剂；JWH-167—来自苯乙酰吲哚家族的弱***素激动剂；JWH-171—镇痛剂，其用作***素受体激动剂；JWH-175—(1-戊基吲哚-3-基)萘-1-基甲烷、在CB1为22nM，JWH-176—1-([(1E)-3-戊基茚-1-亚基]甲基)萘；JWH-181—强效***素激动剂；JWH-182—对CB1具有一些选择性的强效***素激动剂；JWH-184—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-185—1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-192—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲烷；JWH-193—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲基萘-1-基甲酮；JWH-194—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲基-1-萘基)甲烷；JWH-195—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-萘-1-基甲烷；JWH-196—2-甲基-3-(1-萘基甲基)-1-戊基-1H-吲哚；JWH-197—2-甲基-1-戊基-1H-吲哚-3-基-(4-甲氧基-1-萘基)甲烷；JWH-198—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲酮；JWH-199—(1-(2-吗啉-4-基乙基)吲哚-3-基)-4-甲氧基萘-1-基甲烷；JWH-200—来自氨基烷基吲哚家族的镇痛剂，其用作***素受体激动剂；JWH-203—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，其用作对CB1和CB2受体忍者具有大致相等的亲和力的***素激动剂；JWH-205—142-甲基-1-戊基吲哚-3-基)-2-苯基乙酮；JWH-210—来自萘并吲哚家族的镇痛化学物质，其用作CB1和CB2受体二者强效***素激动剂；JWH-213—强效且有相当选择性的CB2激动剂；JWH-229—1-甲氧基-3-(1',1'-二甲基己基)-Δ8-THC，二苯并吡喃***素，其是强效的CB2激动剂；JWH-234—对CB2具有选择性的***素激动剂；JWH-250—来自苯乙酰吲哚家族的镇痛剂，其用作CB1和CB2受体二者的***素激动剂；JWH-251—(1-戊基-3-(2-甲基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-258—强效且具有中等选择性的CB1激动剂；JWH-302—(1-戊基-3-(3-甲氧基苯基乙酰基)吲哚)；JWH-307—来自萘甲酰吡咯家族的镇痛剂，其用作CB1和CB2受体二者的***素激动剂，对CB2亚型稍有选择性；JWH-350—11-去甲-1-甲氧基-3-(1',1'-二甲基庚基)-9α-羟基六氢***酚，对CB2受体有33倍的选择性和高CB2受体亲和力，对CB1受体的亲和力很小；JWH-359—二苯并吡喃***素，其是强效和选择性CB2受体激动剂；JWH-387-1—戊基-3-(4-溴-1-萘甲酰基)吲哚，来自萘甲酰吲哚家族的镇痛剂，其用作受体CB1和CB2二者的强效***素激动剂；JWH-398—来自萘甲酰吲哚家族的镇痛化学物质，其用作两种受体的强效***素激动剂，具有在CB1为2.3nM而在CB2为2.8nM的Ki；JWH-424—强效和中等选择性的CB2激动剂，具有在CB2为5.44nM而在CB1为20.9nM的Ki；HU-210是***素，其比来自***的天然THC强效100至800倍，并且具有延长的作用持续时间，是具有许多与天然THC相同的作用的强效镇痛剂；Ajulemic酸(AB-III-56,HU-239,IP-751,CPL7075,CT-3,Resunab)是非精神活性THC代谢物11-去甲-9-羧基-THC的***素衍生物，其显示出有用的镇痛作用和抗炎作用而不会引起主观上的“兴奋”。它正在被开发用于治疗神经病理性疼痛和炎症，例如关节炎和用于危及生命的孤儿炎症性疾病的治疗；HU-243(AM-4056)是***素，其是CB1和CB2受体二者的强效激动剂；HU-308用作***素激动剂，对CB2受体亚型具有高度选择性。它具有镇痛作用，促进神经干细胞增殖，通过抑制TNF-α保护肝脏和血管组织免受氧化应激；HU-331是由***二酚合成的醌类抗癌剂；HU-336是强抗血管生成化合物，它通过直接诱导血管内皮细胞凋亡来抑制血管生成，而不改变促血管生成和抗血管生成细胞因子及它们的受体的表达；HU-345(***酚醌)是能够比其母体化合物***酚更强效地抑制主动脉环血管生成的药物；CP47,497或(C7)-CP47,497是***素受体激动剂药物。
本公开还提供用于***素生物合成的方法以及使用真核或原核表达***来生产能够用于制造***素和***素类似物的生物合成酶的方法。酵母以及真核和原核细胞适用于***素酸合酶的克隆和表达，并且包括但不限于大肠杆菌、酵母和杆状病毒宿主。因此，本公开提供使用***素酸合酶生产生物合成***素，例如THC和/或CBD的方法，***素酸合成酶包括但不限于四氢***酚酸(THCA)合成酶和***二酚酸(CBDA)合成酶。本公开还提供如本文所公开的透皮和/或局部组合物，其包含例如单独的或与其他活性剂组合的生物合成CBD。
根据某些实施方案，本文所述的透皮和/或局部组合物用于预防和/或治疗疼痛和/或炎症。根据某些实施方案，本文所述的透皮和/或局部组合物用于减轻疼痛和/或炎症的严重程度。
纯化的CBD：本公开规定CBD以可以使总发作频率相对于伴随抗癫痫药物(AED)实现的发作频率降低大于70％的量存在。更优选地，CBD以可以使总发作频率相对于伴随抗癫痫药物(AED)实现的发作频率降低大于90％的量存在。更优选地，CBD还以可以使总发作频率相对于伴随抗癫痫药物(AED)实现的癫痫发作频率降低100％的量存在。
在一个实施方案中，CBD作为高度纯化的***提取物存在，其包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、或99.75％(w/w)的CBD。在某些实施方案中，CBD是100％合成的。在某些实施方案中，CBD具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。在某些实施方案中，CBD是合成生产的且具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。一种或更多种AED优选地选自由以下组成的组：氯巴占；左乙拉西坦；托吡酯；司替戊醇；***；乳糖酰胺；丙戊酸；唑尼沙胺；吡仑帕奈；以及磷苯妥英。在某些实施方案中，CBD与氯巴占组合使用。优选地减少与CBD组合使用的不同抗癫痫药物的数量或AED的剂量。更优选地，被减少的AED剂量是氯巴占的剂量。
在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、或45毫克/千克/天。例如，对于15公斤的患者，将提供每天超过75毫克CBD的剂量。还设想大于5毫克/千克/天的剂量，例如大于10毫克/千克/天、大于15毫克/千克/天、大于20毫克/千克/天和大于25毫克/千克/天也是有效的。在某些实施方案中，CBD的剂量大于例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250或275毫克/天。
本公开提供治疗治疗抵抗性癫痫的方法，包括向对象施用***二酚(CBD)，其中，癫痫是热性感染相关性癫痫综合征(FIRES)。
本公开提供治疗难治性癫痫的方法，包括以足以使总发作频率相对于一种或更多种伴随抗癫痫药物(AED)实现的发作频率降低大于50％的量向受试者施用***二酚(CBD)。
***隆：化学名称：(±)-反式-3-(l,l-二甲基庚基)-6,6a,7,8,10,10a-六氢-1羟基-6-6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-酮
实验式：C24H36O3
分子量：372.55
结构：式III
Figure BDA0004083568970000251
***隆为白色至类白色多晶型结晶粉末1。
在本文公开的实施方案中，没有任何限制地，***隆的优选形式选自例如以下的组：***隆多晶型结晶粉末、***隆共晶、***隆无定形形式、包覆的***隆、***隆结晶形式、***隆多晶型物、***隆盐、***隆的外消旋形式、***隆的离子对、或***隆的异构体。优选的形式是***隆多晶型粉末。
药物的无定形形式没有确定的结构。药物的无定形具有与结晶形式相比更高的溶解度。不同的技术和方法被用于制造药物的无定形形式。
正如行业的药物共晶监管分类指南所述，“共晶是在同一晶格中由两种或更多种不同分子组成的结晶材料，典型地是药物和共晶形成物(“共形成物”(coformer))2。不同的方法可以用于制备共晶。每种药物都有不同的化学结构和物理化学特性，因此难以预测共结晶反应的成功率。需要用不同的实验条件进行大量的实验来了解是否可以制备药物的共晶。
药物的包覆(coating)可以用聚合物或其他赋形剂来完成。不同的技术用于药物包覆。药物的稳定性也可以通过封装来增加。
如本文所用，化合物、治疗剂或已知药物与本公开的组合的术语“组合施用”意指在已知药物和/或组合两者都将具有治疗效果时药物以及一种或更多种化合物的施用。在一些情况下，这种治疗效果会是协同的。这样的伴随施用可以涉及相对于本公开的组合物和/或组合的施用同时地(即在同一时间)、先于或之后施用药物。
本领域的技术人员将不难确定本公开的具体药物的施用的合适时间、顺序和剂量。
此外，活性成分在适用的情况下可以以一种基本上光学纯的对映异构体的形式、或作为对映异构体或其多晶型物的混合物的形式存在。活性成分可以包括以下治疗类别的一种或更多种，但不限于肾上腺素能剂；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢类(anabolic)；***；镇痛剂；***；食欲抑制剂；抗粉刺剂；抗肾上腺素能；抗过敏；抗阿米巴药；抗贫血药；抗心绞痛；抗关节炎；抗哮喘；抗动脉粥样硬化剂；抗菌；抗胆碱能药；抗凝剂；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗利尿剂；止吐药；抗癫痫药；抗纤维蛋白溶解剂；抗真菌药；抗出血药；抗组胺药；抗高脂血症；抗高血压；抗低血压；抗感染；抗炎药；抗菌；抗偏头痛；抗有丝***；抗真菌药，抗恶心药，抗肿瘤药，抗中性粒细胞减少剂，抗寄生虫药；抗增殖药；抗精神病药；抗风湿药；抗脂溢药；抗分泌药；解痉药；抗血栓形成药；抗溃疡药；抗病毒；食欲抑制剂；血糖调节剂；骨吸收抑制剂；支气管扩张剂；心血管剂；胆碱能；抑制剂；诊断辅助药；利尿剂；多巴胺能剂；***受体激动剂；纤维蛋白分解药；荧光剂；氧自由基清除剂；胃酸抑制剂；胃肠动力效应器；糖皮质激素；头发生长***；止血剂；组胺H2受体拮抗剂；激素；降胆固醇(hypocholesterolemic)；降血糖(hypoglycemic)；降血脂(hypolipidemic)；降血压(hypotensive)；成像剂；免疫剂；免疫调节剂；免疫调节剂；免疫刺激剂；免疫抑制剂；角质软化剂；LHRH激动剂；情绪调节剂；粘液溶解剂；散瞳放大剂；鼻减充血剂；神经肌肉阻断剂；神经保护；NMDA拮抗剂；非激素甾醇衍生物；纤溶酶原激活剂；血小板活化因子拮抗剂；血小板聚集抑制剂；精神药物；放射性药剂；抗疥螨剂；硬化剂；镇静药；镇静催眠药；选择性腺苷A1拮抗剂；血清素拮抗剂；血清素抑制剂；血清素受体拮抗剂；类固醇；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺素药；镇静剂；肌萎缩侧索硬化剂；脑缺血剂；Paget氏病药剂；不稳定型心绞痛剂；血管收缩剂；血管舒张剂；伤口愈合剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂。
活性成分的实例包括但不限于以下任何，例如单独地或组合地：活性成分的实例包括用于治疗和/或预防和/或控制和/或管理与以下相关的药物：神经病理性疼痛、外周神经病理性疼痛、炎症性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉痛、外阴痛、直肠痛，单独地或以其组合。
在一个方面，活性成分的实施例包括药物，例如但不限于利多卡因、辣椒素、三环类抗抑郁药(不限于例如阿米替林、丙咪嗪、去甲替林、地昔帕明、多虑平等)、SNRI和SSRI(不限于例如度洛西汀、文拉法辛、氟西汀、米那普仑等)、NSAIDS(不限于双氯芬酸、阿司匹林、萘普生、布洛芬、酮洛芬、塞来昔布、美洛昔康等)、对乙酰氨基酚、cox-2抑制剂(不限于塞来昔布等)、抗惊厥药(不限于例如卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、普瑞巴林、奥卡西平、拉莫三嗪等)、丙戊酸、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、水杨酸盐、皮质类固醇类药物(不限于例如去炎松、甲泼尼龙、可的松、***、***等)、阿片类药物等。
在一个方面，透皮递送***和/或局部递送***包括两种或更多种药物例如但不限于THC、CBD、利多卡因、薄荷醇、辣椒素、水杨酸甲酯等的药物组合。用于透皮递送***和/或局部递送***的两种或更多种药物的药物组合的实例包括例如但不限于THC、CBD、利多卡因及其组合，THC、CBD、薄荷醇及其组合，THC、CBD、辣椒素及其组合，THC、CBD、水杨酸甲酯及其组合等。
在另一方面，透皮递送***和/或局部递送***包括例如但不限于THC、CBD、抗抑郁药、NSAIDS、抗惊厥药、皮质类固醇药物、止痛药等的两种或更多种药物的药物组合。用于透皮递送***和/或局部递送***的两种或更多种药物的药物组合的实例包括例如但不限于THC、CBD、抗抑郁药物及其组合，THC、CBD和抗惊厥药物及其组合，THC、CBD、皮质类固醇药物及其组合其中，THC、CBD、NSAID药物及其组合等。
在又一方面，透皮递送***和/或局部递送***包括例如但不限于***隆和***素的一种或更多种药物的药物组合。在另一方面，包含***隆的透皮递送***和/或局部递送***用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。如所指出的，本文公开的药物制剂可以包含辅助赋形剂，例如稀释剂、黏结剂、润滑剂、表面活性剂、崩解剂、增塑剂，增黏剂、遮光剂、颜料、聚合物、溶剂以及类似的。如本领域的技术人员应当理解的，赋形剂的准确选择及它们的相对量将在一定程度上取决于最终的透皮或局部剂型。
根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂或局部制剂含有本文所述的活性剂，例如***二酚和/或THC—其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、其固溶体、其离子对、其在溶剂中的溶液，单独地或以其组合。更优选地，透皮和局部制剂可以包含***二酚、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物，其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包覆形式、***二酚在甲醇中的溶液，单独地或以其组合。更优选地，透皮和局部制剂可以包含THC、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其离子对、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、***二酚在甲醇中的溶液、***二酚在乙醇中的溶液，单独地或以其组合。
根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂或局部制剂含有本文所述的活性剂，例如***隆其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式，其固溶体、其离子对、其在溶剂中的溶液，单独地或以其组合。更优选地，透皮和局部制剂可以包含多晶型结晶粉末形式的***隆。
如本文所使用，活性剂一词是指活性剂及其衍生物的所有药学上可接受的形式，单独地或以其组合，例如，为以下形式但不限于：例如游离碱、或盐、或异构体、或无定形、或结晶、或共晶、或固溶体、或前药、或类似物、或衍生物、或代谢物、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、其离子对。例如，活性剂的游离碱、或其盐、或其异构体、或其无定形形式、或其结晶形式、或其共晶形式、或其固溶体、或其前药、或其类似物、或其衍生物、或合成形式、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其包覆形式。化合物可以是例如药学上可接受的盐的形式，例如酸加成盐或碱盐，或其溶剂化物，包括其水合物。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成，并且实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成，并且实例是钠盐、钾盐、铝盐、钙盐、镁盐、锌盐和二乙醇胺盐。活性成分可以按游离碱的形式或以药学上可接受的盐的形式存在。构成本公开一部分的药学上可接受的盐旨在定义但不限于羧酸部分的盐，例如碱金属盐，如Li、Na和K盐；碱土金属盐，如Ca和Mg盐；例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等有机碱的盐；铵盐或经取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其定义但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸等。
如本文所使用，术语活性剂包括其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其晶形形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其多晶型物、其立体异构体、其包覆形式、其离子对、其外消旋形式、其天然提取物、其生物合成形式，单独地或以其组合。在某些实施方案中，活性剂是高纯度的。在某些实施方案中，活性剂作为活性剂的高纯度提取物存在，其构成制剂的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、或99.75％(w/w)。在某些实施方案中，活性剂以等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的浓度提供。
在某些实施方案中，活性试剂是100％合成的。在某些实施方案中，活性剂具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。在某些实施方案中，活性剂是合成生产的并且具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。在某些实施方案中，活性剂是活性剂的组合，并且各个活性剂可以合成生产并且独立地具有等于或大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.75％、或100％(w/w)的纯度。
在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于例如独立地约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、或45毫克/千克/天。在某些实施方案中，活性剂从5毫克/千克/天至20-25毫克/千克/天进行滴定(titrated)并且任选地维持10-15天。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400微克/天。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克/天。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400微克。在某些实施方案中，活性剂的剂量等于或大于例如约0.01、0.1、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、或400毫克。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含独立地以下浓度的活性剂：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％，约62％，约63％、约64％、约65％，约66％，约67％，约68％，约69％，约70％，约75％，约75％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、以及约99.5％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含独立地以下浓度的活性剂：约0.1％至约50％、约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、约40％至约64％w/w、约95％至约98％、或约95％至约97％。在本公开的示例性制剂中，活性剂将占制剂的约0.1重量％至50重量％、1重量％至75重量％、优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或游离碱的加成盐。术语活性剂的“药学上可接受的盐”在其范围内包括所有可能的异构体及其混合物，以及任何药学上可接受的代谢物、生物前体和/或前药包括在其范围内，例如，例如具有不同于本公开的化合物之一的结构式的化合物，但在施用至对象，例如哺乳动物，特别是人类之后，在体内直接或间接转化成本公开的化合物。
如本文所使用，术语“透皮递送”是指药物通过皮肤进入全身循环的递送。
药物组合物
根据本文所述的某些实施方案，药物组合物或透皮制剂含有活性剂，例如THC和/或CBD和/或***隆、以及这些化合物的衍生物。
本公开的一个实施方案可以是透皮药物递送***，其可以包括而不受任何限制于透皮制剂、透皮贴剂、局部制剂、微针、离子电渗疗法、定量透皮喷雾剂、定量透皮凝胶、透皮成膜制剂、透皮气雾剂。
透皮制剂包括液体，例如而不受任何限制于如溶液、悬浮液、分散体、乳剂。透皮制剂包括半固体，例如而不受任何限制于如凝胶、软膏、乳剂、乳膏、悬浮液、糊剂、洗剂、香膏。液体制剂和/或凝胶制剂并入透皮贴剂、定量透皮***、小药囊等。透皮制剂，其包括基质贴剂，不受任何限制地如黏合剂基质贴剂、含药黏合剂基质贴剂、非黏合剂基质贴剂、优选作为优选含药黏合剂基质贴剂的透皮基质制剂。其他透皮制剂包括透皮凝胶、透皮定量喷雾剂、透皮定量气雾剂、透皮成膜制剂例如但不限于透皮定量成膜喷雾剂、透皮定量成膜凝胶、透皮成膜凝胶、透皮成膜喷雾剂。
不受任何限制地，透皮贴剂可以包括本领域阐明的所有透皮药物递送***，优选但不限于储库贴剂、基质贴剂、双层基质贴剂、多层基质贴剂、微储库贴剂、黏合剂***、透皮应用胶带和其他。
在本公开的某些实施方案中，透皮贴剂包含透皮制剂，该透皮制剂含有例如被包含在储库或基质中的THC和/或CBD和/或***隆以及这些化合物的衍生物，以及允许透皮贴剂粘附到皮肤上的黏合剂，允许活性剂从透皮贴剂穿过患者的皮肤。透皮递送***可以是封闭的、半封闭的或非封闭的，并且可以是黏合性的或非黏合性的。
可以将包含活性剂的透皮制剂并入贴剂中，并且可以将贴剂局部应用于皮肤表面。贴剂可以留在对象上任何合适的时间段。
在一些实施方案中，透皮贴剂在预定时间段内提供透皮贴剂的活性成分的恒定递送速率。在一些实施方案中，预定时间段是4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内提供患者对透皮贴剂的活性成分的稳定吸收率。在一些实施方案中，预定时间段是4小时、8小时、12小时、15小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供透皮贴剂的活性成分的恒定的血清水平。在一些实施方案中，预定时间段是4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定时间段是4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中允许活性成分的剂量的变化性降低。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。
在又一个实施方案中，本文所述的透皮贴剂在预定时间段内在患者中提供在治疗范围内的透皮贴剂活性成分的血浆浓度。在如本文公开的示例性实施方案中，透皮贴剂提供选自而不受任何限制于以下的活性剂的血清水平：例如约0.01ng/mL、约0.02ng/mL、约0.05ng/mL、约0.1ng/mL、约0.2ng/mL、约0.5ng/mL、约1ng/mL、约2ng/mL、约5ng/mL、约10ng/mL、约20ng/mL、约50ng/mL、约100ng/mL、约200ng/mL、约500ng/mL、约1μg/mL及其范围。在一方面，透皮贴剂提供0.01ng/mL–400ng/mL范围内的活性剂的血清水平。在另一方面，透皮贴剂提供0.01ng/mL–100ng/mL范围内的活性剂的血清水平。
本领域阐明的局部制剂包括，例如而不受任何限制于：半固体，例如软膏、乳膏、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、香膏、凝胶、洗剂、摩丝，成膜半固体制剂，例如但不限于成膜凝胶、乳剂、微乳剂等。液体，例如溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散液、纳米分散液等。喷雾剂、气雾剂、乳浆剂、成膜喷雾剂、成膜液等。局部制剂可以局部应用于皮肤表面用于活性剂，例如THC和/或CBD和/或***隆，以及这些化合物的衍生物的透皮递送。
本公开的一些实施方案的透皮制剂和/或局部制剂可以包括有效量的载体或成分，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下载体或成分：例如溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂聚合物、黏合剂聚合物、生物可降解聚合物、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、增塑剂、增黏剂、表面活性剂、挥发性化学物质、抗氧化剂、氧化剂、螯合剂、络合剂、稀释剂、赋形剂、制备贴剂的材料、制备基质贴剂的材料、制备储库贴剂的材料等。
活性剂可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体的组合中。两种或更多种药物的任何组合可以溶解、悬浮、分散或均匀混合在上述单一载体、载体混合物和载体的组合中。
如本文所公开的期望的最佳透皮和/或局部制剂可以包括而不受任何限制于以下如实施例1至实施例12所阐明的载体，单独地或以其组合。
适应症
根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于在患者中的各种适应症的治疗和/或预防和/或症状管理和/或控制，如本文所公开的。
多发性硬化症：根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于治疗和/或预防和/或控制多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛。
由当前药品引起的某些不希望的副作用在用本文公开的化合物治疗患者时减少或消除。目前使用的含有THC(或其类似物)的药品，例如美国上市的药物屈***酚(Marinol)(合成THC)或Sativex，其一个主要副作用是在较高治疗剂量下有令人衰弱的精神作用。耐药患者通常需要更高的剂量来管理与以下相关的疼痛、抑郁或运动功能障碍：神经病理性疼痛，例如复杂性局部痛综合征(CRPS)中的异常性疼痛、MS痉挛、脊髓受伤(SCI)相关的痉挛、遗传性痉挛性截瘫(HSP)相关的痉挛、痉挛性双瘫性脑性瘫痪(SDCP)相关的痉挛、脊髓小脑性共济失调(SA)相关的痉挛、亨廷顿氏舞蹈症(HD)舞蹈病、创伤后应激障碍(PTSD)抑郁、结节性硬化症(TS)肿瘤和炎症，和其他。
神经退行性疾病，例如多发性硬化症，是以正常神经元功能改变为特征，在大多数情况下导致神经元死亡。动物和人类中的研究表明，改变也发生在内源性***素中。更具体地，多项研究表明MS中痉挛的控制是由CB1而不是CB2***素受体介导的，但不能完全排除CB2受体的作用。
有多项研究证明THC的痉挛抑制，THC是***植物的主要作用于精神的成分(Petro&Ellenberger，Treatment of human spasticity with delta9-tetrahydrocannabinol,1981)(Ungerleider,Andyrsiak,Fairbanks,Ellison,&Myers,Delta-9-THC in the treatment of spasticity associated with multiplesclerosis,1987)。此外，也对合成THC药物Marinol(United Pharmaceuticals)和THC衍生的Cesamet(Valeant Pharmaceuticals International)进行了测试并且两者都被证明了减少痉挛的积极结果。这并不令人意外，因为THC是CB1和CB2受体部分激动剂。然而，CB1受体也介导THC诱发的精神活动。因此，越来越多的不希望的精神作用的证据，尤其是较高剂量的合成THC和的天然THC，例如中毒、镇静、记忆损害、烦躁不安(和不利的行为改变。
当使用***作为药品时，将***素的治疗效果与副作用区分开非常困难。然而，猜测这方面可以通过施用除THC之外还含有其他***素的***提取物来缓解。***二酚是CB1和CB2受体的拮抗剂，被认为可以调节THC精神作用。然而，直到现在才了解促进这种复杂相互作用其他物质的有效浓度和比例、药效动力学、存在或不存在。
CBD通过与CB1受体上不同于THC结合位点的位点结合，起到负变构调节剂的作用，这似乎是合理的。从这个次级位点，发明人得出结论，CBD能够以减少THC结合和CB1受体的激活的方式改变受体的形状。CBD表现出可以抑制花生四烯酰乙醇胺的摄取和代谢。还表明，在低浓度下CBD用作反向激动剂，结合至其他激动剂结合的相同受体，但引起不同的生理作用。CBD浓度低至100nM时，这在人类中很好实现，看到降低THC效力。
此外，根据经典药理学，THC引起的反应似乎受到***素受体的表达水平和信号效率以及持续的内源性***素释放的强烈影响。
CBD还抑制THC转化成其特别具有精神活性的代谢物11-羟基-THC，减少精神活性作用，然而，它与THC协同作用于疼痛和痉挛的控制。进一步怀疑CBD延迟THC的吸收，因此避免了与不希望的副作用的发生相关的峰值血清浓度。进一步观察到，含有等于或高于THC的CBD水平的***菌株对肌肉痉挛有积极作用。美国神经病学学会也已经强调了***对痉挛和疼痛的这些积极作用及其安全性(Koppel等人，2014年)。此外，CBD被推定为具有抗精神病、抗焦虑和抗惊厥作用，并且实验证据表明THC以及CBD表现出抗炎、神经保护和免疫调节特性，表明两者的组合具有叠加或增强作用。
考虑到可比较的商业和实验药物的已知缺陷，本文公开了在临床上更有效地治疗以下的新制剂：与精神、自身免疫和神经疾病和障碍相关联的疼痛、炎症、情绪、痉挛和运动症状，例如，但不限于神经性、急性或慢性疼痛，例如CPRS，癌症或外伤；共济失调(小脑、感觉、前庭)，例如震颤或眩晕；MS、HSP、SCI、SDCP、SA痉挛和疼痛，HD舞蹈病；帕金森病(PD)强直；PTSD抑郁；偏头痛；TS肿瘤和炎症；所有这些症状都对内源性***素受体的特定调节和/或特定***素的神经保护/抗氧化性质有反应。
虽然组合疗法的临床效果已在研究中得到证实，并且以Sativex(THC/CBD组合，在其中THC>CBD)市售，但明显的是在Sativex中递送的THC总剂量不足以饱和受体，没有充分利用药品的治疗潜力。有关Sativex的文献表明每日剂量差异很大。Sativex作为口腔喷雾剂施用，从每天5次喷雾(Johnson,Lossignol,Burnell-Nugent,&Fallon,2013)到最多14次喷雾(THC 2.7毫克：每次喷雾2.5毫克CBD)(Bayer HealthCare press release andMedical Update Memo of Multiple Sclerosis Society of Canada,2005)。在这些高剂量下，不出意料地，THC的不希望的精神作用变为主导，限制了药物的实用性。
为了实现在高THC剂量下可达到的期望的功效，但克服负面精神作用，发明人采用平衡的THC/CBD配方，其范围在一些实施方案中为0.5至1(THC)比1.5至2(CBD)的比率，而在其他实施方案中为1至1.8(THC)比2至2.5(CBD)的比率(大约52％到83％的CBD，其中THC和CBD是100％)，而CBD的比率显著高于Sativex中存在的比率(相对于THC浓度)，会限制THC的精神作用。此外，在一个实施方案中，制剂含有高达总制剂的50％的从***植物中与THC和/或CBD共同提取的其他植物化学物质和杂质。在另一个实施例中，THC和CBD占总制剂的至少97％，其余3％或更少是杂质。
考虑到与较高THC和CBD剂量相关的安全性方面，发明人认为，并且在人类和动物中通过实验确定了，上述制剂和剂量适用于患者，这通过以下利用较高THC比率的实验另外得到了证实，在一种情况下，200毫克的高CBD剂量：每天200毫克CBD或每天10毫克THCV或每天10毫克CBD和10毫克THCV或每天200毫克CBD和10毫克THCV都耐受良好。
在本公开的一个实施方案中，患有自身免疫性疾病类风湿性关节炎的患者的治疗涉及每12小时通过口服施用给予患者一种ARCO Chemie 60化合物的椭圆形软胶囊，其含有以质量计比率为约0.7(THC)比2(CBD)的5毫克δ-9四氢***酚和δ-8-四氢***酚(THC)和***二酚(CBD)的混合物，并且该混合物含有少于5毫克的从印度***(Cannabis indica)中与THC和CBD共提取且没有从提取物完全去除的其他***素，以及在一个实施方案中，一种或更多种非***素组分，例如芝麻油和对羟基苯甲酸盐的混合物，其中该胶囊是定时释放胶囊，其设计用于在小肠中释放所述化合物；在另一个实施例中，在胃中。上述化合物和方法在施用5天后在患有与类风湿性关节炎炎症相关的疼痛的对象中在类风湿性关节炎疼痛量表(RAPS)上具有统计学有意义减少的的疼痛感知，具有最小至不存在的衰弱精神作用。RAPS测量生理、感官辨别力和认知成份。
神经障碍：如本文所用，“中枢神经***”(CNS)是指大脑和脊髓以及相关的组织。如本文所用，“中枢神经***的神经障碍和疾病”是指脑部疾病和病症，包括局部缺血，即脑缺血、局部缺血、中风、神经变性、由例如以下引起的神经***并发症：阿尔茨海默病、帕金森病、威尔逊病、路易体痴呆、多发性硬化症、发作障碍、小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化症、自闭症、情感障碍、焦虑障碍、影响中枢神经***的代谢障碍和/或精神***症；细胞损伤；来自以下的神经损伤：来自脑血管障碍例如大脑或脊髓中风、来自中枢神经***感染包括脑膜炎和HIV、来自大脑和脊髓肿瘤、朊病毒疾病、以及由普通衰老引起的中枢神经***疾病(例如嗅觉缺失)、头部和/或脑受伤、或脊髓受伤、以及本文提及的任何其他伴有神经细胞丢失、损伤和/或退化的医学疾病和病症。
本文还考虑了其他病症，包括但不限于：胃肠道、代谢、神经、循环、软组织、肌肉骨骼、慢性或急性疼痛、恶心、食欲下降、皮肤病、性功能障碍、青光眼、AIDS消瘦、神经病理性疼痛、与多发性硬化症相关的痉挛的治疗、纤维肌痛、化疗引起的恶心、过敏、炎症、感染、癫痫、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、依赖和戒断。此外，本公开的方法可以用于减轻或缓解与抗逆转录病毒疗法、化学疗法和放射疗法相关的症状或副作用。下面简要概述了某些疾病和病症，并以治疗某些自身免疫性神经退行性疾病为例说明了***素作用的可能机制。
神经退行性疾病，例如多发性硬化症，是一组以正常神经元功能改变为特征的疾病，在大多数情况下导致神经元死亡。这些疾病中的大多数与严重的神经元丢失相关联，尤其是在晚期。随着老龄化人口持续增加，越来越多的人受到神经退行性疾病的影响。根据国家神经疾病和中风研究所的数据，有600多种不同类型的神经***障碍。
神经变性可以描述为神经元的进行性损伤或死亡。神经元是大脑中的神经细胞，其主要功能是协助记忆过程。神经元的损伤或死亡导致由神经***受影响部分所控制的功能逐渐恶化。神经变性通常是由于氧化应激而发生的。当促氧化剂(例如自由基、活性氧和活性氮物质)的作用超过抗氧化剂中和它们的能力时，细胞就会发生氧化应激。当自由基或其他促氧化剂的水平增加到这样的程度时，它们能够对细胞膜造成损害，这反过来可以导致细胞死亡或遗传物质损伤。
神经***障碍的最常见类型中的一些包括阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。神经变性的过程通常是谷氨酸兴奋性毒性的结果。谷氨酸是信号化学物质，在正常情况下细胞中谷氨酸的浓度倾向于非常低。例如记忆和学习等关键大脑功能要求谷氨酸处于这些低浓度。当谷氨酸浓度增加时，神经变性过程开始。
当大脑因疾病例如神经退行性疾病、外伤例如闭合性脑受伤或因缺血事件例如中风而缺氧时，谷氨酸的异常积聚就会发生。神经变性在谷氨酸附着到细胞表面上的受体蛋白时发生。神经退化由于谷氨酸泛滥引起的氧化自由基的破坏性作用会继续。自由基引起神经元中的基本反应中断，这导致细胞退化或死亡。
能够阻断NMDA受体的神经保护剂是有用的，因为它们能够阻断谷氨酸引起的反应，并且因此防止神经变性。一些阻断NMDA受体的神经保护剂已在中风患者的临床试验中进行了研究，例如右啡烷(Dextrorphan)、Selfotel和Cerestat。
运动神经元疾病(MND)是一组进行性神经障碍，其破坏运动神经元，即控制基本随意肌活动例如说话、行走、呼吸和吞咽的细胞。通常，来自大脑中神经细胞(称为上运动神经元)的信息被传递到脑干和脊髓中的神经细胞(称为下运动神经元)，并从它们传递到肌肉。上运动神经元指导下运动神经元产生运动，例如行走或咀嚼。下运动神经元控制手臂、腿部、胸部、面部、喉咙和舌头的运动。
当最低运动神经元和肌肉之间的信号有中断时，肌肉无法正常工作；肌肉逐渐变弱并且可能开始消瘦并出现无法控制的颤搐(肌束震颤)。在上运动神经元和下运动神经元之间的信号有中断之后，肢体肌肉出现僵硬(痉挛)，运动变得缓慢而费力，并且肌腱反射例如膝和踝反射变得过度活跃。随着时间的推移，控制随意运动的能力可能会丧失。一些MND是遗传性的，但大多数MND的病因尚不清楚。在散发性或非遗传性MND中，可能涉及环境、毒性、病毒或遗传因素。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹、原发性侧索硬化症(PLS)、进行性肌萎缩症、脊髓性肌萎缩症(SMA)、脊髓灰质炎后综合征(PPS)是常见的MND。
肌萎缩性侧索硬化症是MND，其影响世界上超过350,000的人口，每年有超过100,000人因此丧生。与ALS相关的早期症状包括绊倒、掉东西、说话含糊不清或口齿不清、以及肌肉痉挛、僵硬、虚弱和颤搐(肌束震颤)。在延髓ALS中，用于说话、吞咽或呼吸的肌肉受到影响。除了肌肉萎缩外，下运动神经元和上运动神经元退化的以下迹象通常与ALS下运动神经元变性有关：肌肉无力和萎缩、肌纤维不自主收缩、肌肉痉挛、反射减弱、松弛(肌张力下降)、吞咽困难、发音障碍、休息时呼吸急促等。上运动神经元变性：肌肉僵硬或强直、情绪不稳(控制情绪的能力下降)。在一个实施方案中，本公开提供通过将治疗有效量的组合物施用给有需要的对象治疗/预防/改善选自由以下组成的组的疾病、障碍或病症的方法：疼痛、癌症、疼痛、癌症、青光眼、HIV、神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、精神病、厌食/恶病质、恶心、乙型肝炎、抑郁、焦虑、截瘫、类风湿性关节炎、失眠、癫痫、神经运动障碍、炎症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节炎、神经性皮炎认知障碍、痴呆、糖尿病和高血压。
慢性疼痛：本公开的一个实施方案是根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物，其中，组合物含有如本文所公开的活性剂，并且其中组合物每隔一天、每天、每天两次、每天三次或每天四次或每天六次施用至少一天、至少一周、一天到一周的任何时间、一周到一年的任何时间、至少一年或更长时间的时间段。本公开的一个实施方案是根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物，其中，组合物每隔一天、每天、每天两次、每天三次或每天四次施用至少一天、至少一周、一周到一年的任何时间、至少一年或更长时间的时间段。这样，在给患有慢性疼痛的患者施用本公开的药物组合物后，实现了(外周)神经病理性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、由于肌肉痉挛的疼痛、和/或其他慢性疼痛状态的持续减轻。
在一个实施例中，根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中，用途是根据本公开的慢性疼痛的治疗中的透皮用途。
在一个实施例中，根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物局部组合物，其中，用途是根据本公开的慢性疼痛的治疗中的局部用途。在这里，局部组合物将被局部应用于在慢性疼痛的治疗中经历疼痛的完好皮肤区域。
在一个实施方案中，根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中，用途是在根据本公开的慢性疼痛的治疗中在接受治疗者的完好皮肤上的透皮用途。
在一个实施例中，根据本公开的用于治疗慢性疼痛的药物组合物是药物透皮组合物，其中，用途是在根据本公开的慢性疼痛的治疗中在接受治疗者的健康完好的皮肤上的透皮用途。在此，完好的皮肤和健康完好的皮肤具有它们共同的科学含义，这里指的是没有例如溃疡、伤口、病变、割伤的未受伤皮肤，并且指的是包含封闭外层表皮的皮肤。
本公开的一个实施方案是根据本公开或由本公开的方法提供的药物组合物，用于根据本公开的慢性疼痛的治疗，其中，慢性疼痛是神经病理性疼痛、外周神经病理性疼痛、炎性疼痛，肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉痛、外阴痛、直肠痛、或其组合。
在一个实施方案中，根据本公开的用于慢性疼痛的治疗的药物组合物是药物组合物，其中，慢性疼痛是外周神经病理性疼痛。
本公开的一个实施方案为根据本公开或由本公开的方法提供的药物组合物，用于根据本公开的慢性疼痛的治疗，其中，慢性疼痛为选自以下神经病理性疼痛：周围神经病，其由1型或2型糖尿病导致，或由有毒物质例如酒精引起，或由于维生素B1、B6和/或B12缺乏、维生素B6过多症、甲状腺功能减退症、化疗化合物例如紫杉醇或紫杉烷衍生物、长春新碱或长春花生物碱、顺铂或铂衍生物、药物引起的神经病、用于治疗传染病的化合物例如链霉素、地达诺新或扎西他滨、化学毒性化合物，三叉神经痛，疱疹后神经痛，肋间神经痛，卡压性神经病例如腕管综合征、跗管综合征、腹部皮神经卡压综合征，坐骨神经痛慢性特发性感觉神经病，小纤维神经病，遗传性运动和感觉神经病，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，传染病病症例如脊髓灰质炎后综合征、艾滋病或HIV相关的、莱姆病相关的、干燥综合征相关的，淋巴瘤性神经病，骨髓瘤性神经病，癌性神经病，急性泛自主神经病神经病，血管炎性/局部缺血性神经病和单发性神经病和多发性神经病、I型和II型复杂区域疼痛综合征(反射***感神经营养不良)，中枢神经病理性疼痛例如丘脑神经病、脊髓受伤神经病、中风后疼痛、多发性硬化性神经病、脊髓空洞症、脊髓肿瘤，幻肢痛、伴有疼痛的性器官不宁综合症、术后疤痕疼痛、包括心脏手术和***切除术后的疤痕痛。
本公开的一个实施方案是根据本公开或由本公开的方法提供的药物组合物，用于根据本公开的慢性疼痛的治疗，其中，该药物组合物的给药频率为每隔一天一次到每天八次，优选地每天六次、五次、四次、三次、两次或一次。
本公开的一个实施方案是用于根据本公开的慢性疼痛的治疗的药物组合物，其中，药物组合物施用至少一天、优选地至少一周、更优选地至少一个月，最优选地至少一年的时间段，优选地，药物组合物施用一到十年，更优选地药物组合物长期施用。应当理解，将用于根据本公开的慢性疼痛的治疗的药物组合物在患有慢性疼痛的患者的余生向其施用。这样，慢性疼痛至少强度减小并且优选地患者在很大程度上或甚至完全从慢性疼痛中缓解。
化疗引起的恶心和呕吐：本公开涉及药物组合物或制剂的透皮和/或局部递送***的领域，该药物组合物或制剂包含治疗有效量的***及其衍生物和其他活性剂，例如，以治疗LGS、Dravet综合征、TSC、慢性疼痛、神经病理性疼痛、与化学疗法相关的恶心和呕吐，其可以包含***及其衍生物或其药学上可接受的盐，它们可以是无水的和/或含水的、和/或无定形的、和/或结晶的、和/或共晶体，单独地或以其组合。更优选地，透皮制剂可以包含例如以下形式的***二酚：游离碱或盐或共晶或结晶或无定形或异构体或前药或衍生物或代谢物，单独地或以其组合。
恶心和呕吐是人类对包括许多化疗药剂在内的毒素吸收的反射。化疗引起的恶心和呕吐(CINV)尚不完全被了解，但认为它有许多起作用的途径，其用作潜在的疗法靶点。CINV是涉及多种机制的复杂病症，已经被分为五类。急性CINV发生在化疗后的前24小时内，主要是由于胃肠道中血清素受体的激活。延迟性CINV是在化疗施用后超过24小时出现的恶心和/或呕吐。爆发性CINV是在使用指南指导的预防性止吐剂后化疗施用的五天内发生的呕吐和/或恶心。难治性CINV在指南指导的预防剂在先前周期中失败后在后续化疗周期中的化疗之后发生。如果患者尽管使用了预防性止吐药但在化疗后仍出现CINV，那么预期性CINV可能出现在患者中。
CINV的发病率和发病因患者而异，但是，研究已经对化疗药剂根据它们诱发CINV的可能性进行了分类。化疗药剂可以分为高度致吐性(HEC)或中度致吐性(MEC)。高度催吐药剂有大于90％的呕吐风险，而中度催吐药剂有30％至90％的呕吐风险。低风险和极低风险致吐性化疗剂分别有10％到30％的可能性和不到10％的可能性导致CINV。一些化疗方案不需要预防，而另一些则需要使用多种类别的药品进行预防。不幸的是，尽管施用合适的预防，一些对象仍然会经历CINV。
CINV病理生理学的广泛研究已经导致常用于治疗和预防性治疗CINV的三类止吐药：5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素和NK-1受体拮抗剂。
一些化疗药剂引起小肠中的肠嗜铬细胞释放大量血清素，经由5-HT3受体刺激迷走传入神经，从而启动呕吐反射。特异性5-HT3受体拮抗剂的开发已经改善了通常伴随化疗方案的恶心和呕吐的治疗。治疗有效的5-HT3受体拮抗剂包括，例如，格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼。5-HT3受体拮抗剂也已被证明在治疗术后恶心呕吐(PONV)中有效。呕吐途径的另一种介质是P物质，一种速激肽家族神经肽，其结合并激活神经激肽-1(NK-1)受体。因此，已开发出在治疗CINV中有效的NK-1受体拮抗剂，其包括阿瑞匹坦、福沙匹坦、奈妥匹坦和罗拉匹坦。NK-1受体拮抗剂通常与5-HT3受体拮抗剂组合施用以治疗CINV。
最近，抗精神病药物奥氮平也被证明在CINV的治疗中具有治疗价值(Brafford，2014，J Adv Pract Oncol，5:24-29)。奥氮平靶向并阻断许多不同的受体，例如多巴胺能、血清素能、肾上腺素能、组胺能和毒蕈碱受体。因此，奥氮平具有利用单一药品靶向多个关键受体的优势，并已成为开发其治疗CINV用途的越来越有吸引力的药物。
CINV目前的治疗和预防性治疗通常涉及多种止吐药的组合。特别地，5-HT3受体拮抗剂通常连同糖皮质激素类固醇和NK1受体拮抗剂来使用。例如，急性CINV通常用5-HT3受体拮抗剂、***和NK-1受体拮抗剂的组合进行治疗。NK-1受体拮抗剂也常用于治疗迟发性CINV。尽管这些方案具有治疗功效，但是仍然存在优化涉及奥氮平使用的止吐疗法的需求，以解决例如爆发性CINV、减少当前推荐方案的副作用以及为正经受化疗的患者提供便利的问题。
特别感兴趣的是用于奥氮平和5-HT3受体拮抗剂从聚合物制剂中延长释放的组合物，其在至少5天的时间段提供治疗功效。在具体的实施方案中，延长释放的组合物包括聚原酸酯、奥氮平和格拉司琼。本文公开的组合物可用于正经受化疗的对象的CINV的治疗和/或预防性治疗，包括急性、延迟性、爆发性和难治性CINV。然而，应当理解，组合物也可以用于治疗或预防性治疗有需要的对象的PONV。
在一些实施方案中，恶心相关的症状选自由以下组成的组：晕动病、化疗引起的恶心呕吐(CINV)、怀孕(晨吐)、焦虑引起的肠易激综合征、克罗恩病、药物引起的头晕、眩晕、压力、偏头痛、一般性焦虑、和抑郁。
癫痫：根据某些实施方案，本文所述的透皮组合物用于在患者中治疗和/或预防和/或控制发作障碍，其中，发作障碍包括，例如，复杂部分性发作、简单部分性发作、伴随继发性全身性发作的部分性发作、全身性发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、失张力、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物引起的发作、外伤引起的发作、和热性惊厥，以及另外的特定癫痫综合征，例如如青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜发性额叶癫痫、伴随精神发育迟滞的进行性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫，以及与CNS肿块性病变相关的发作。
癫痫是以随着时间的推移反复发作为特征的脑部障碍。癫痫的类型可以包括但不限于全身性癫痫，例如儿童失神性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫、癫痫伴觉醒期大发作、West综合征、Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、部分性癫痫，例如颞叶癫痫、额叶癫痫、儿童良性局灶性癫痫。
癫痫持续状态(SE)可以包括，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、既定的癫痫持续状态(established status epilepticus)、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；以及周期性单侧癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征在于惊厥性癫痫发作的出现，并且可以包括早期癫痫持续状态、既定的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线疗法治疗。既定的癫痫持续状态的特征在于，尽管用一线疗法进行治疗并且施用了二线疗法但癫痫发作持续状态仍继续存在。
难治性癫痫持续状态的特征在于尽管用一线和二线疗法治疗并且一般施用了全身麻醉剂但癫痫发作状态仍继续存在。超级难治性癫痫持续状态的特征在于尽管用一线治疗、二线治疗和全身麻醉剂治疗24小时或更长时间，但癫痫发作状态仍继续存在。
非惊厥性癫痫持续状态可以包括，例如，局灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如，复杂部分性非惊厥性癫痫持续状态、简单部分性非惊厥性癫痫持续状态、细微非惊厥性癫痫持续状态；全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如迟发性失神非惊厥性癫痫持续状态、非典型失神性非惊厥性癫痫持续状态、或典型失神性非惊厥性癫痫持续状态。
本文所述的组合物还可以在发作的发病之前作为预防剂施用给患有以下CNS障碍的对象：例如，外伤性脑受伤，癫痫持续状态，例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态，既定的癫痫持续状态，难治性癫痫持续状态，超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态，复杂部分性癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；周期性单侧癫痫样放电。
发作(Seizure)：发作是大脑中异常电活动发生后出现的身体发现或行为变化。术语“发作”经常与“惊厥”互换使用。惊厥是指人的身体快速且不受控制地颤抖。在惊厥期间，人的肌肉反复地收缩和放松。
根据行为和大脑活动的类型，发作分为两大类：全身性和部分性(也称为局部或局灶性)。对发作类型进行分类有助于医生诊断患者是否患有癫痫。
全身性发作由贯穿整个大脑的电脉冲引起，而部分性发作(至少在初期)由大脑的相对小的部分中的电脉冲引起。产生发作的大脑的部分有时被称为局灶。
有六种类型的全身性发作。最常见和最急剧的，并且因此也是最广为人知的是全身性惊厥，也被称为癫痫大发作。在这种类型的发作中，患者失去意识并且通常昏倒。意识丧失之后是全身性的身体僵硬(称为发作的“强直”阶段)30到60秒，然后是剧烈抽搐(“阵挛”阶段)30到60秒，在这之后患者进入深度睡眠(“发作后”或发作之后的阶段)。在癫痫大发作期间，可能发生受伤和意外，例如咬舌和尿失禁。
失神发作引起短暂的意识丧失(仅几秒钟)，很少或根本没有症状。患者，通常是儿童，典型地会中断活动并面无表情地注视。这些发作突然开始和结束，一天可能发生数次。患者通常不知道他们正在发作，除了他们可能会注意到“耽误时间”。
肌阵挛发作包括偶发性抽搐，通常发生在身体两侧。患者有时将抽搐描述为短暂的电击。当剧烈时，这些发作可能导致丢弃或不由自主地抛掷物体。
阵挛性发作是同时涉及身体两侧的重复性、有节奏的抽搐；强直发作的特征是肌肉僵硬；失张力发作由肌肉张力的突然和全面丧失组成，特别是在手臂和腿部，这通常导致跌倒。
本文所述的发作可以包括癫痫发作；急性反复性发作；丛集发作；连续发作；持续发作；长时间发作；重复性发作；癫痫持续状态发作，例如难治性惊厥性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态发作；难治性发作；肌阵挛发作；强直发作；强直阵挛发作；简单部分性发作；复杂部分性发作；继发性全身性发作；非典型失神发作；失神发作；失张力发作；良性Rolandic发作；热性惊厥；情绪发作；局灶性发作；痴笑发作；全面性发作；婴儿痉挛症；杰克逊发作(Jacksonian seizures)；严重双侧肌阵挛发作；多灶性发作；新生儿发作；夜间发作；枕叶发作；创伤后发作；轻微发作；Sylvan发作；视觉反射发作；或戒断发作。
将参考以下实施例更详细地说明本发明，但应理解本发明不被视为受限于此。
实施例
实施例1
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包含本领域技术人员已知的溶剂，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：如C1-C20醇，例如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)，多元醇，二醇，例如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)，二醇的衍生物，吡咯烷酮，例如但不限于(N甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，亚砜，例如但不限于(二甲基亚砜、癸基甲基亚砜(decymethylsulfoxide)等)、二甲基异山梨醇，矿物油，植物油，芝麻油，水，极性溶剂，半极性溶剂，非极性溶剂，可用于制备基质贴剂的挥发性化学物质，例如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、IPA、己烷等)，戊烷，二甲基甲酰胺，丁烷，脂质，酸类，例如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸，碱和其他。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含以下浓度的溶剂：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约76％、和约80％、和约95％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约66％和约40％至约64％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％。
实施例2
本公开的透皮制剂可以包含本领域的技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或黏合剂聚合物和/或压敏黏合剂聚合物、生物可降解聚合物，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：如天然聚合物，多糖及其衍生物，例如但不限于(琼脂、海藻酸及其衍生物、决明(cassia tora)、胶原蛋白、明胶、结冷胶(gellum gum)、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄芪胶、黄原胶、柯伯胶(gum copal)、壳聚糖、树脂等)，半合成聚合物及其衍生物，例如而不受任何限制于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)，合成聚合物及其衍生物例如而不受任何限制于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波940、卡波934、卡波971p NF)，聚乙烯，及其共聚物等，粘土，例如但不限于(硅酸盐、膨润土)，二氧化硅，聚乙烯醇，丙烯酸类聚合物(eudragit)，丙烯酸酯，聚丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，例如但不限于(PVP、Kollidon 30、泊洛沙姆)，异丁烯，乙基乙酸乙烯酯共聚物，天然橡胶，合成橡胶，压敏黏合剂，例如硅酮聚合物，例如但不限于(bio psa 4302、bio-psa 4202等)，丙烯酸压敏黏合剂，例如但不限于(duro-tak 87-2156、duro-tak387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051等)等)，聚异丁烯，例如但不限于(低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、聚异丁烯35000mw等)，丙烯酸共聚物，橡胶基黏合剂，热熔黏合剂，苯乙烯-丁二烯共聚物，膨润土，所有水和/或有机溶剂可溶胀聚合物等。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包括以下浓度的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或黏合剂聚合物和/或压敏黏合剂聚合物：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、以及约80％、约90％、约95％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、以及约40％至约64％w/w的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或黏合剂聚合物和/或压敏黏合剂聚合物。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或黏合剂聚合物和/或压敏黏合剂聚合物将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，更优选地在0.1％-95％w/w或w/v的范围内。
实施例3
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包括本领域技术人员已知的渗透促进剂，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：例如亚砜和类似化学物质，例如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)，氮酮，吡咯烷酮，例如但不限于(N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)，酯，脂肪酸酯，例如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸月桂酯、月桂醇乳酸酯、油酸乙酯等)，脂肪酸，例如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)，醇，脂肪醇和二醇，例如但不限于(油醇、萘酚、十二烷醇、丙二醇、甘油等)，醚醇，例如但不限于(二乙二醇单***)，尿素，甘油三酯，例如但不限于三乙酸甘油酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇的酯，精油，表面活性剂型增强剂，例如但不限于(briji、十二烷基硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)，萜烯，萜类化合物以及在“Percutaneous Penetration Enhancers”(EricW.Smith,Howard I.Maibach,2005.Nov,CRC press)一书中提及的所有促渗透剂或渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含以下浓度的渗透促进剂：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、以及约80％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、以及约40％至约64％w/w的渗透促进剂。在本公开的示例性制剂中，渗透促进剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
实施例4
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包括本领域技术人员已知的增塑剂，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、皮脂酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、三乙酸甘油酯、油酸酯和在“Handbookof Plasticizers”(George Wypych,2004,Chem Tec Publishing)一书中提及的可用于透皮药物递送***的所有增塑剂。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包含以下浓度的增塑剂：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。
在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、和约40％至约64％w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％。更优选地在0.01％5-95％w/w或w/v的范围内。
实施例5
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包括本领域技术人员已知的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似的化合物或化学物质，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：如矿脂、羊毛脂、矿物油、二甲硅油、氧化锌、甘油、丙二醇和其他。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施例中，本公开的制剂可以包括以下浓度的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、和约40％至约64％w/w的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、保湿剂、皮肤刺激降低剂和类似化合物将占制剂的约1重量％至75重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
实施例6
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包括本领域的技术人员已知的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂、稀释剂以及类似化合物或化学物质，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：如聚山梨醇酯，例如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)，司盘，例如但不限于(司盘80、司盘20等)，表面活性剂，例如(阴离子型、阳离子型、非离子型和两性型)、丙二醇单辛酸酯I型、丙二醇单辛酸酯II型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯II型、亚油酰基聚氧-6-甘油酯、油酰基-聚氧-6-甘油酯、月桂酰基聚氧-6-甘油酯、聚甘油1-3-二油酸酯、二甘醇单***、丙二醇单月桂酸酯I型、聚甘油-3-二油酸酯、辛酰己酰聚氧-8甘油酯等，环糊精和其他。本领域的技术人员已知的稀释剂，单独地或以其组合，不受任何限制于以下：如乳糖、二氧化硅、蔗糖、甘露醇、淀粉、填充剂等。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包括以下浓度的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂、稀释剂和类似化合物：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、和约80％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包括浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、以及约40％至约64％w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂、稀释剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物将占制剂的约约1重量％至75重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％，更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
实施例7
可以使用不同的技术和成分来增加活性剂在制剂中的稳定性和/或溶解度，例如而不受任何限制于包覆、胶囊化、微胶囊化、纳米胶囊化、冻干、螯合剂、络合剂、透皮递送***的包装、水分清除剂、氧清除剂等。不同的稳定剂可以用于增加活性剂在制剂或透皮施用***中的稳定性。
实施例8
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包含有助于将制剂的适当pH优选保持在4.0-8的范围内的本领域的技术人员已知的辅助pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物，单独地或以其组合，而不受任何限制于以下：例如磷酸盐缓冲液，乙酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液等，酸，例如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、插烯羧酸(vinylogous carboxylic acids)和其他)，碱，例如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)等。更优选地在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含以下浓度的pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、以及约80％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、以及约40％至约64％w/w的pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物。在本公开的示例性制剂中，pH缓冲剂和pH稳定剂以及类似化合物将占制剂的约1重量％至75重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％。更优选地在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。
实施例9
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以包含有助于获得稳定制剂的本领域技术人员已知的抗氧化剂，例如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、BHA、BHT)，氧化剂，稳定剂，脱色剂，防腐剂和类似化合物或化学物质，单独地或以其组合而不受任何限制。更优选地在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含以下浓度的抗氧化剂：制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、以及约80％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1％至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％、以及约40％至约64％w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选地2重量％至30重量％，更优选地5重量％至20重量％，更优选地在0.01％-50％w/w或w/v的范围。
实施例10
本公开的透皮制剂和/或局部制剂可以配制在本领域的技术人员已知的形式中，例如软膏基料、乳膏基料、凝胶基料。
实施例11
以本领域的技术人员已知的贴剂形式，例如但不限于储库贴剂、基质贴剂、含药黏合剂基质贴剂、透皮膜、成膜制剂、成膜喷雾剂、微剂量贴剂来制造本公开的透皮递送***的材料可以包括，例如但不限于聚合物、共聚物、衍生物、背衬膜、离型膜、离型衬里等，单独地或以其组合。压敏黏合剂(例如但不限于硅酮聚合物、橡胶基黏合剂、丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔性黏合剂、聚丁烯等)、背衬膜(例如但不限于乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯酯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝膜、聚乙烯等)、离型膜片(如但不限于微孔聚乙烯膜片、微孔聚丙烯膜片、速率控制乙烯醋酸乙烯酯共聚物膜片等)、离型衬里(例如但不限于硅化聚酯薄膜、含氟聚合物涂覆的聚酯薄膜、聚酯薄膜、硅化聚乙烯对苯二甲酸酯膜等)胶带等。本公开的透皮制剂和/或局部制剂和/或透皮递送***和/或局部递送***可以递送治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛所需的在人血浆中的至少治疗有效剂量的活性剂，例如THC和/或CBD以及这些化合物的衍生物，单独地或以其组合。治疗有效的活性剂，例如THC和/或CBD以及这些化合物的衍生物的剂量是指治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛所需的人血浆中的治疗浓度。此外，例如THC和/或CBD以及这些化合物的衍生物在透皮制剂或局部制剂或透皮递送***和/或局部递送***中的精确治疗有效剂量可由本领域的技术人员基于例如但不限于患者的病症等因素确定。透皮制剂或局部制剂或透皮递送***和/或局部递送***将以不同的剂量强度和贴剂尺寸提供，以便根据患者的需要实现最佳治疗结果。活性剂例如***隆、THC和/或CBD以及这些化合物的衍生物的透皮制剂或透皮贴剂或局部制剂或局部贴剂可以按以下任何剂量方案应用于皮肤表面，例如一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、在约8至约13天的范围内一次、两周一次、或15天一次。
实施例12
表1.含药黏合剂基质贴剂的制剂
Figure BDA0004083568970000561
Figure BDA0004083568970000571
实施例13
表2.含药黏合剂基质贴剂的制剂
组分 ％W/W
活性组分(THC和/或CBD) 1％-30％
溶剂 2％-30％
渗透促进剂 2％-30％
压敏黏合剂聚合物 20％-80％
实施例14
表3.含药黏合剂基质贴剂的制剂
组分 ％W/W
活性组分(***隆) 0.5％-30％
溶剂 2％-30％
渗透促进剂 2％-30％
压敏黏合剂聚合物 20％-80％
聚合物 1％-10％
实施例15
表4.含药黏合剂基质贴剂的制剂
Figure BDA0004083568970000572
Figure BDA0004083568970000581
实施例16
表5.含药黏合剂基质贴剂的制剂
Figure BDA0004083568970000582
实施例17
通过混合表6中所示的成分来制备用于透皮递送的合成δ-9-thc(THC)和***二酚(CBD)制剂(制剂第001、002、003、004和005号)：
表6：透皮合成***二酚制剂
Figure BDA0004083568970000583
缩写：THCH＝δ-9-THC；CBD＝***二酚；NMP：N-甲基吡咯烷酮。
将表6中的所有组分，CBD和/或THC除外，混合在一起搅拌18小时。接下来，将CBD和/或THC添加到赋形剂混合物中以制备最终的透皮制剂。
然后对制备的透皮制剂进行如下通量测量测试。在-80℃下储存的人类尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目视检查是否存在缺陷。然后使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的分开的水夹套圆柱形受体隔室构成。人类尸体皮肤夹在两个隔室之间，真皮侧朝向受体隔室。用如上所述制备的透皮CBD和THC制剂填充供给隔室。用受体介质填充受体隔室，保持在恒定温度，并不断搅拌以在CBD和THC扩散通过皮肤并进入受体隔室时收集CBD和THC。重要的是确认受体流体始终与皮肤接触。受体隔室以24小时的间隔进行排空以分析CBD和THC，并用新鲜的受体溶液替换。为了维持受体隔室中的渗入条件，重要的是使受体隔室中的CBD和THC浓度保持低于其溶解度的10％。表7中提供实验条件：
Figure BDA0004083568970000591
通过人体尸体皮肤的CBD和THC通量被测量72小时(3天)的最小时间段，通量测量的结果在表8和表9中提供。
表8.CBD通量结果
Figure BDA0004083568970000592
Figure BDA0004083568970000601
表9.THC通量结果
Figure BDA0004083568970000602
实施例18
通过混合表10中所示的成分来制备用于透皮递送的合成***二酚(CBD)制剂(制剂第047-055号)：
表10：透皮合成***二酚制剂
Figure BDA0004083568970000603
Figure BDA0004083568970000611
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通过搅拌18小时来混合上述成分(表5)，然后使用商用台式涂布机将基质均匀地铺到8×14英寸离型衬里的片材(例如3M 9744)上至0.5mm的厚度。然后将该片材置于86F的烘箱中120分钟以蒸发掉乙酸乙酯黏合剂溶剂。然后用手小心地应用对氧气的渗透性低以抑制光降解和氧化降解的不透明背衬膜片(例如3M 9730NR膜)，以避免形成气泡和空隙。使用圆形模具(直径1.5英寸)切割贴剂(1.76平方厘米)以供后续研究。干燥后，药物黏合剂基质的表面密度为2-30毫克/平方厘米，含有0.1-5％w/w的CBD。
然后对制备的制剂进行如下释放研究：称量贴剂(n＝3)后，去除离型衬里，将贴剂置于具有15ml接收介质的20ml闪烁小瓶中。接收介质是具有0.5％的Brij(O)20的pH为7.4的PBS溶液。小瓶以20RPM的放在滚筒上过夜。每24小时取出一次样本，直至高达72小时，并且每次都完全替换介质。然后将样品在HPLC中运行，以确定来自不同制剂的CBD的释放百分比。
还对制备的制剂进行药物含量的均匀性的分析。对各种制剂的贴剂(n＝3)进行称重，去除离型衬里，并将贴剂(包括离型衬里)放入有15mlIPA:乙醇(190proof)(50:50)溶液的20ml闪烁小瓶中。然后将小瓶以20RPM放置在滚筒上并留过夜。从各个小瓶中取出样品并在HPLC上进行分析以确定各个制剂的药物含量。
Figure BDA0004083568970000612
Figure BDA0004083568970000621
通过基质***的CBD的释放百分比被测量48小时(2天)的最小时间段，释放百分比的结果在表12中提供。
表12.CBD释放百分比结果％
Figure BDA0004083568970000622
药物含量研究表明，对于所有制造的制剂，在提取中CBD的回收率在96-107％之间。此外，释放研究表明，硅酮黏合剂4501在前24小时内显示出超过90％的释放率。根据释放曲线，以下是CBD制剂的最佳黏合剂：BIOPSA-4501>2054＝2194>2074>2516>2852＝2287>9301。
释放研究表明，官能团和交联剂影响CBD从丙烯酸类黏合剂的释放。根据目前的研究，具有交联剂的含有-COOH官能团的丙烯酸类黏合剂显示出来自所有丙烯酸类黏合剂贴剂的CBD的最大释放。
实施例19
通过混合表13中所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成***二酚(CBD)制剂(制剂第057至064号)：
表13：透皮合成***二酚制剂第057至064号
Figure BDA0004083568970000623
Figure BDA0004083568970000631
通过与实施例17中描述的相同步骤来制备用于透皮递送的合成***二酚制剂(057-064)。
然后对制备的透皮制剂进行如下通量测量测试。在-80℃下储存的人类尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中解冻，并在用于研究之前目视检查是否存在缺陷。然后使用标准Franz扩散池测量透皮通量，该扩散池由圆柱形供给隔室和体积为13mL的分开的水夹套圆柱形受体隔室构成。人类尸体皮肤夹在两个隔室之间，真皮侧朝向受体隔室。用如上所述制备的透皮CBD制剂填充供给隔室。用受体介质填充受体隔室，保持在恒定温度，并不断搅拌以在CBD扩散通过皮肤并进入受体隔室时收集它。确认受体流体始终与皮肤接触很重要。受体隔室以24小时的间隔进行排空以分析CBD，并用新鲜的受体溶液替换。为了维持受体隔室中的渗入条件，重要的是使受体隔室中的CBD浓度保持低于其溶解度的10％。表14中提供实验条件：
Figure BDA0004083568970000632
通过人体尸体皮肤的CBD通量被测量96小时(4天)的最小时间段，通量测量结果在表15中提供。
通量研究完成后，小心地去除用过的贴剂，并使用IPA:乙醇(50:50)从使用的贴剂中提取CBD。人类尸体皮肤也浸泡在IPA:乙醇(50:50)中，以从中提取CBD。使用HPLC分析样品。表6中的数据显示了皮肤中和所剩的贴剂中存在的CBD的量。
表15.CBD通量结果
Figure BDA0004083568970000641
实施例20
通过混合表16中所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成***二酚(CBD)制剂(制剂第102至106号)：
表16：透皮合成***二酚制剂第102至106号
赋形剂 CBD-102 CBD-103 CBD-104 CBD-105 CBD-106
CBD 3.69％ 4.01％ 3.90％ 3.97％ 3.94％
油酸 3.69％ - 4.30％ - 9.06％
丙二醇 12.19％ 13.22％ 12.50％ 13.49％ -
棕榈酸异丙酯 - 4.41％ 4.69％ - 6.31％
BIO-PSA 4501 80.42％ 78.37％ 74.62％ 82.54％ 80.69％
通过与实施例17中描述的相同程序来制备用于透皮递送的合成***二酚制剂(102-106)。
通过与实施例15中描述的相同程序进行体外通量研究。通过人尸体皮肤的CBD通量被测量至少144小时(6天)的最小时间段，通量测量结果在表17中提供。
表17.CBD通量结果
Figure BDA0004083568970000651
实施例21
通过混合表13中所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成***二酚(CBD)制剂(制剂第060号)：
表18：透皮合成***二酚制剂第60号
赋形剂 CBD-060
CBD 4.84％
油酸 10.01％
BIO-PSA 4501 85.15％
通过与实施例14中描述的相同程序来制备用于透皮递送的合成***二酚制剂(060)。
通过与实施例18中描述的相同程序进行体外通量研究。使用几种不同的接收介质(RM)来评估RM的效果：1)在水中的0.5％w/w Brij O20，2)在水中的1％w/w Brij O20，3)在水中的0.5％w/w Brij O20:乙醇(50:50)，4)在水中的0.5％w/w Brij O20:乙醇(90:10)，5)在水中的0.5％w/w Brij O20:乙醇(80:20)，6)在水中的0.5％w/w Brij O20:乙醇(70:30)，以及7)在水中的0.5％w/w Brij O20:PEG400(60:40)。CBD通过人尸体皮肤的通量被测量168小时(7天)的最小时间段，通量测量结果在表19、表20和表21中提供。
表19.CBD通量结果
Figure BDA0004083568970000661
表20.CBD通量结果
Figure BDA0004083568970000662
Figure BDA0004083568970000671
表21.CBD通量结果
Figure BDA0004083568970000672
实施例22
通过混合表22中所示的成分来制备用于透皮递送的另外的合成***二酚(CBD)制剂(制剂第102和104号)：
表22：透皮合成***二酚制剂第102和104号
赋形剂 CBD-102 CBD-104
CBD 4.34 4.21
PG 13.45 13.04
油酸 4.34 4.63
IPP - 4.21
BIO-PSA4501 77.86 73.91
通过与实施例17中描述的相同程序来制备用于透皮递送的合成***二酚制剂(102和104)。
通过与实施例2中描述的相同程序进行体外通量研究。使用两种不同的接收介质(RM)来评估RM的效果：1)在水中的0.5％w/w Brij O20，和2)在水中的0.5％w/w Brij O20:乙醇(50:50)。CBD通过人尸体皮肤的通量被测量120-144小时(5-6天)的最小时间段，通量测量结果在表23中提供。
表23.CBD通量结果
Figure BDA0004083568970000681
虽然已经参考其具体实施例详细描述了本发明，但是对于本领域的技术人员明显的是，可以在不脱离其精神和范围的情况下在其中进行各种改变和修改。

Claims (69)

1.一种以用于透皮递送的剂型包含活性剂的药物组合物，所述活性剂选自由以下组成的组：四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、***隆、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、其离子对、其立体异构体、其消旋形式、及其组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含至少约0.1％至80％(w/w)的活性剂。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其包含至少约0.5％-30％的活性剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其包含浓度独立地为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、以及约80％的活性剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其配制成透皮液体制剂、透皮半固体制剂、透皮凝胶制剂、或透皮聚合物基质制剂、透皮黏合剂基质制剂、成膜凝胶、成膜喷雾制剂、透皮含药黏合剂基质制剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其还包括有效量的选自由以下组成的组的载体或成分：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、稀释剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂以及其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其还包括在0.1％-99.5％w/w或w/v范围的选自由以下组成的组的有效量的载体或成分：溶剂、胶凝剂、聚合物、压敏黏合剂、促渗透剂、润肤剂、皮肤刺激降低剂、缓冲剂、pH稳定剂、增溶剂、悬浮剂、分散剂、稳定剂、稀释剂、增塑剂、表面活性剂、抗氧化剂、氧化剂以及其组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，所述载体以5％-99％w/w或w/v的范围存在。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其配制成透皮贴剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其配制成透皮贴剂，其中，所述透皮贴剂选自例如以下的组：储库型贴剂、微储库贴剂、基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、延长释放透皮膜液体储库***、微储库贴剂、基质贴剂、压敏黏合剂贴剂、黏膜黏附贴剂、透皮成膜制剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其指示用于在患者中治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其配制成透皮制剂，所述透皮制剂可以按选自由以下组成的组的给药方案来施用：每天一次、每天两次、每天三次、1-8小时一次、1-24小时一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、8天至约13天一次、两周一次、15天至约30天一次。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其可以配制成微针。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中，所述四氢***酚(THC)、***二酚(CBD)、其游离碱、其盐、其异构体、其无定形形式、其结晶形式、其共晶形式、其前药、其类似物、其衍生物、其合成形式、其生物合成形式、其活性代谢物、其多晶型物、以及其组合是通过合成途径产生。
15.一种用于在患者中治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛的患者；
-局部应用权利要求1-14中任一项所述的局部药物组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述慢性疼痛选自由以下组成的组：神经病理性疼痛、外周神经病理性疼痛、炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉痉挛引起的疼痛、肌肉张力增加引起的疼痛、骨关节炎疼痛、肌肉性头痛、紧张型头痛、偏头痛、丛集性头痛、非典型面部疼痛、牵涉痛、外阴痛、直肠痛及其任何组合。
17.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中，透皮药物组合物的所述局部应用是用于在患者中治疗和/或预防和/或控制慢性疼痛，并且其中所述透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、十天一次、以及十五天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定递送速率。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定血清水平。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。
22.根据权利要求15至10中任一项所述的方法，其还提供在治疗范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其还提供在约0.1ng/mL至约300ng/mL范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
25.一种用于在患者中治疗和/或预防和/或控制多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、以及多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛的患者；
-局部应用权利要求1-14中任一项所述的透皮药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，透皮药物组合物的所述局部应用用于在患者中治疗和/或预防和/或控制多发性硬化症、多发性硬化症相关的肌肉痉挛、多发性硬化症中的疼痛和/或痉挛，其中，所述透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。
27.根据权利要求25至26中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其还在在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其还在在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的血浆浓度。
32.根据权利要求25至31中任一项所述的方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的治疗范围内的所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性成分的血浆浓度。
33.根据权利要求25至32中任一项所述的方法，其还提供在约0.1ng/mL至约300ng/mL的范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
34.一种用于在患者中治疗和/或预防和/或控制化疗引起的恶心和呕吐(CINV)的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制CINV的患者；
-局部应用权利要求1-14中任一项所述的透皮药物组合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述CINV选自由以下组成的组：急性CINV、迟发性CINV、慢性CINV、爆发性CNV、难治性CINV及其任何组合。
36.根据权利要求34至35中任一项所述的方法，其中，透皮药物组合物的所述局部应用是用于在患者中治疗和/或预防和/或控制CINV，并且其中所述透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中所述透皮膜制剂在选自由以下各项组成的组的时间段施用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。
39.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。
40.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的血浆浓度。
42.根据权利要求34至41中任一项所述的方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
43.一种用于在患者中治疗和/或预防和/或控制癫痫的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制癫痫的患者；
-局部应用权利要求1-14中任一项所述的透皮药物组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述癫痫选自由以下组成的组：青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut、Dravet综合征、内侧颞叶癫痫、夜发性额叶癫痫、伴随精神发育迟滞的进行性癫痫、进行性肌阵挛性癫痫、以及与中枢神经***肿块性病变相关的发作、及其任何组合。
45.根据权利要求43至44中任一项的方法，其中，透皮药物组合物的所述局部应用是用于在患者中治疗和/或预防和/或控制癫痫，并且其中所述透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。
48.根据权利要求42至46中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。
49.根据权利要求43至48中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。
50.根据权利要求43至49中任一项所述的方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
51.根据权利要求43至50中任一项所述的方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
52.一种用于在患者中治疗和/或预防和/或控制发作障碍的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制发作障碍的患者；
-局部应用权利要求1-14中任一项所述的透皮药物组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，所述发作障碍选自由以下各项组成的组：复杂部分性发作、简单部分性发作、伴随继发性全身性发作的部分性发作、全身性发作(包括失神、大发作(强直阵挛)、癫痫持续状态、强直、失张力、肌阵挛)、新生儿和婴儿痉挛、药物引起的发作、外伤引起的发作、热性惊厥、及其任何组合。
54.根据权利要求52至53中任一项所述的方法，其中，透皮药物组合物的所述局部应用是用于在患者中治疗和/或预防和/或控制发作障碍，并且其中所述透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。
55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定递送速率。
56.根据权利要求52至55中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的稳定吸收速率。
57.根据权利要求52至56中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的恒定血清水平。
58.根据权利要求52至57中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。
59.根据权利要求52至58中任一项所述的方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
60.根据权利要求52至59中任一项所述的方法，其还提供在约0.01ng/mL至约500ng/mL的范围内的所述透皮贴剂、透皮膜制剂的活性组分的血浆浓度。
61.一种用于在患者中治疗和/或预防和/或控制神经障碍的方法，包括：
-选择需要治疗和/或预防和/或控制神经障碍的患者；
-局部应用权利要求1-14中任一项所述的透皮药物组合物。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述神经障碍选自由以下组成的组：脑缺血、局部缺血、中风、神经变性、由例如以下引起的神经***并发症：阿尔茨海默病、帕金森病、威尔逊病、路易体痴呆、多发性硬化症、发作障碍、小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化症、自闭症、情感障碍、焦虑障碍、影响中枢神经***的代谢障碍、和/或精神***症；细胞损伤；神经损伤，其来自脑血管障碍例如大脑或脊髓中风、来自中枢神经***感染包括脑膜炎和HIV、来自大脑和脊髓肿瘤、朊病毒疾病、以及由普通衰老引起的中枢神经***疾病(例如嗅觉缺失)、头部和/或脑受伤、或脊髓受伤，及其任何组合。
63.根据权利要求61至62中任一项所述的方法，其中透皮药物组合物的所述局部应用是用于在患者中治疗和/或预防和/或控制神经障碍，并且其中所述透皮贴剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、以及十天一次，并且其中透皮膜制剂以选自由以下组成的组的时间段进行应用：一天一次、10-20小时一次、5-10小时一次、5小时一次。
64.根据权利要求61至63中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定递送速率。
65.根据权利要求61至64中任一项所述的方法，其还在时间段内提供所述透皮贴剂的活性组分的稳定吸收速率。
66.根据权利要求61至65中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的恒定血清水平。
67.根据权利要求61至66中任一项所述的方法，其还在时间段内实现所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的剂量的变化性降低。
68.根据权利要求61至67中任一项所述的方法，其还在时间段内提供在治疗范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
69.根据权利要求61至68中任一项所述的方法，其还提供在约0.0115ng/mL至约500ng/mL的范围内的所述透皮贴剂、透皮成膜制剂的活性组分的血浆浓度。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117460503A (zh) * 2021-04-12 2024-01-26 长矛治疗股份有限公司 ***二酚的透皮递送
US20230059204A1 (en) * 2021-08-03 2023-02-23 Pike Therapeutics, Inc. Transdermal micro-dosing delivery of pharmaceutical agents
GB202206000D0 (en) * 2022-04-25 2022-06-08 Univ Stellenbosch Leonotis leonurus extracts as a chemoprotectant and post-chemotherapeutic agent
US20240024253A1 (en) * 2022-07-21 2024-01-25 Pike Therapeutics Inc. Continuous Drug Delivery Systems and Methods
CN116077419B (zh) * 2023-02-24 2023-10-27 丽珠集团新北江制药股份有限公司 一种犬用盐酸司来吉兰透皮吸收剂及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6617356B2 (en) * 2000-01-03 2003-09-09 Naturally Scientific Inc Gel system for oral and topical administration of water insoluble and/or water intolerant drugs and supplements
US20020111377A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-15 Albany College Of Pharmacy Transdermal delivery of cannabinoids
US8449908B2 (en) * 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
US20100184848A1 (en) * 2006-07-14 2010-07-22 William Abraham Wine Transdermal formulations of synthetic cannabinoids and nano colloidal silica
CA2760128A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 University Of Kentucky Research Foundation Cannabinoid-containing compositions and methods for their use
US20110052694A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Alltranz Inc. Use of cannabidiol prodrugs in topical and transdermal administration with microneedles
EP2476414B1 (en) * 2009-09-07 2015-03-04 NIPRO Patch Co., Ltd. Transdermally absorbable preparation
CN103189056A (zh) * 2010-07-20 2013-07-03 植物药物公共有限公司 L-dopa、多巴胺激动剂和/或多巴胺增强剂诱导的紊乱的治疗
US20160022627A2 (en) * 2014-04-18 2016-01-28 Mary's Medicinals LLC Transdermal cannabinoid patch
US9375417B2 (en) * 2014-12-04 2016-06-28 Mary's Medicinals LLC Transdermal cannabinoid formulations
US10716766B2 (en) * 2015-03-02 2020-07-21 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US10272125B2 (en) * 2015-09-14 2019-04-30 Life Tech Global, Llc Transdermal delivery of cannabidiol with other active moieties including cannabinoids
JP7378781B2 (ja) * 2016-09-07 2023-11-14 グリア エルエルシー 脳神経の薬理学的な経皮活性化による神経変性障害に関連する症状の治療
WO2018071452A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Growblox Life Sciences L.L.C. Cannabinoid-containing complex mixtures for the treatment of neurodegenerative diseases
BR112020004947A2 (pt) * 2017-09-19 2020-09-15 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. canabidiol transdérmico sintético para o tratamento de epilepsia focal em adultos
US11141172B2 (en) * 2018-04-11 2021-10-12 Globus Medical, Inc. Method and apparatus for locking a drill guide in a polyaxial hole
WO2020079686A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Vardi Amnon Slow release cannabinoids and products thereof
US11660283B2 (en) * 2018-12-19 2023-05-30 Joyn Botanicals Ltd. Cannabinoid-containing composition
WO2020136593A1 (en) * 2018-12-27 2020-07-02 Buzzelet Development And Technologies Ltd. Herbal preparation-enriched cannabinoid composition and method of treatment
WO2020142692A1 (en) * 2019-01-04 2020-07-09 Columbia Care Llc Topical formulations having cannabinoid
US11026896B2 (en) * 2019-06-18 2021-06-08 Dyve Biosciences, Inc. Transdermal penetrant formulations containing cannabidiol
CN116075296A (zh) * 2020-07-01 2023-05-05 长矛治疗股份有限公司 用于治疗多发性硬化症的透皮药物制剂

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