CN115869658A - 用于制备Ra-223的分离***及其分离方法、应用和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于制备Ra‑223的分离***及其分离方法、应用和制备方法，用于制备Ra‑223的分离***，包括第一分离柱和第二分离柱；所述第一分离柱的填料为507固相萃取剂，用于将227Th和228Th保留在第一分离柱中；所述第二分离柱的填料为P204固相萃取剂，用于将第一分离柱的洗脱液中的227Th和227Ac保留在第二分离柱中，所述第二分离柱采用多次冲洗使第二分离柱中仅223Ra及其衰变子体随淋洗液流出；所述第一分离柱和第二分离柱的淋洗液均为盐酸。本发明不仅能够实现分离223Ra中的227Ac和227Th，且操作简单，不使用高浓度硝酸，利于放射性药物制备。
Description
技术领域
本发明涉及放射性同位素制备技术领域，具体涉及用于制备Ra-223的分离***及其分离方法、应用和制备方法。
背景技术
223Ra是一种α放射性核素，其物理半衰期为11.4d，只发射α射线，作为放射性药物进入人体时，其能量皆在局部吸收，对正常组织的辐射损伤较小，因此在***骨转移方面具有明显优势，是一种具有重要应用价值的治疗核素。
223Ra半衰期为11.4d，这可使其在发生衰变之前能更深的结合到骨表面的基质中，是作为骨探查的理想放射性药物。223Ra发射α粒子的射程短(不到10个细胞直径)，能够最大限度地减少对周围正常组织的伤害。Ra与Ca性质相近，能够通过与骨骼中的羟基磷灰石(HAP)形成复合物，可以选择性的靶向骨骼，尤其是骨转移区域。223Ra发射的高线性能量转移(LET)射线(80keV/μm)，能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而产生强效的细胞毒效应，进而对骨转移产生抗肿瘤作用。
223Ra的制备原理，如图1所示：226Ra作为靶料，反应堆辐照后通过反应226Ra(n,γ)227Ra生成的227Ra发生β衰变为227Ac，227Ac发生β衰变为227Th，227Th发生α衰变为223Ra。
反应堆辐照产生的223Ra中含有227Ac和227Th，因此，需要分离223Ra中的227Ac和227Th。现有的分离方法主要包括溶剂萃取法和柱色层法。
萃取法使用CCD与溶于四氯化碳的聚乙二醇将镭从盐酸或硝酸溶液萃取，然后使用TBP加硝酸进行反萃，镭的回收率大于95％，227Ac与227Th的分离因子大于106，该方法分两步完成223Ra的提取分离，步骤简单，分离体系为硝酸体系，且使用有机溶剂，不满足医用核素223Ra的需求，且需要大量的人工操作步骤。
现有的柱色层法由于分离柱采用的填料问题，导致需要操作步骤多，不适于扩大或自动化；如采用使用f区特性硅胶锕系树脂，具有P，P’-二辛基甲烷双磷酸功能基团；或如阴离子交换树脂阳离子交换树脂联用，使用硝酸与甲醇的混合体系，达到227Ac与223Ra的分离，最后考虑甲醇的除去，增多了操作步骤。现有的柱色层法还有采用硝酸体系进行纯化，分离步骤简单，但是所用体系为较高浓度硝酸，不利于放射性药物制备。
发明内容
本发明的目的在于提供用于制备Ra-223的分离***及其分离方法，不仅能够实现分离提取227Ac和227Th中的223Ra，且操作简单，不使用高浓度硝酸，利于放射性药物制备。
此外，本发明还提供上述分离***的应用及Ra-223的制备方法。
本发明通过下述技术方案实现：
用于制备Ra-223的分离***，包括第一分离柱和第二分离柱；
所述第一分离柱的填料为含酸性磷类萃取剂的分离材料，用于将227Th和228Th保留在第一分离柱中，使第一分离柱的洗脱液中含有226Ra、224Ra、223Ra、227Ac及其衰变子体(226Ra、224Ra、223Ra、227Ac四种的衰变子体)；
所述第二分离柱的填料为另一种含酸性磷类萃取剂，用于将第一分离柱的洗脱液中的227Th和227Ac保留在第二分离柱中，所述第二分离柱采用多次冲洗使第二分离柱中源源不断产生的223Ra及其衰变子体随淋洗液流出；
所述第一分离柱和第二分离柱的淋洗液均为盐酸。
本发明所述的含酸性磷类萃取剂的分离材料包括P507固相萃取剂和P507萃淋树脂；另一种含酸性磷类萃取剂包括P204固相萃取剂和P204萃淋树脂，即第二分离柱和第一分离柱采用了不同的含酸性磷类萃取剂。
其中，P507萃淋树脂和P204萃淋树脂为市售现有物质；507固相萃取剂和P204固相萃取剂均为自制的固相萃取剂，优选自制的固相萃取剂，其具有机械性能强、耐辐照性能好的优点，能够更好的适用于核放射性物质分离。
自制的P204固相萃取剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、对二(2-乙基己基)磷酸酯进行酰氯化处理，获得酰氯化的二(2-乙基己基)磷酸酯；
将二(2-乙基己基)磷酸酯与氯化亚砜和吡啶混合，然后加入有机溶剂中加热回流，获得酰氯化的二(2-乙基己基)磷酸酯；
S2、将无机材料采用硅烷偶联剂进行接枝，获得接枝偶联剂的无机材料，所述无机材料为表面带有羟基的无机材料；
S3、将步骤S1获得的酰氯化的二(2-乙基己基)磷酸酯接枝在步骤S2获得的接枝偶联剂的无机材料上，获得固相萃取剂。
自制的P507固相萃取剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、对2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯进行酰氯化处理，获得酰氯化的2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯；
将2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯与金属钠混合后加入机溶剂中加热回流，得到皂化的2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯，然后加入SOCl2和吡啶，回流，获得酰氯化的2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯；
S2、将无机材料采用硅烷偶联剂进行接枝，获得接枝偶联剂的无机材料，所述无机材料为表面带有羟基的无机材料；
S3、将步骤S1获得的2-乙基己基磷酸单2-乙基己基酯接枝在步骤S2获得的接枝偶联剂的无机材料上，获得固相萃取剂。
其中，硅烷偶联剂包括3-氨丙基三乙氧基硅烷；无机材料包括二氧化硅、二氧化锆、氧化铝或二氧化钛。
本发明所述分离***和现有的柱色层法相比，采用了含酸性磷类萃取剂，在两个分离柱中分别填充P507固相萃取剂、P204固相萃取剂，不仅能够实现分离提取227Ac和227Th中的223Ra，且操作简单，且淋洗液为盐酸，不使用高浓度硝酸，利于放射性药物制备。
进一步地，第一分离柱和第二分离柱的冲洗液均医用盐酸，浓度为0.01-6mol/L。
基于上述分离***的分离方法，包括以下步骤：
S1、分别将含酸性磷类萃取剂和另一种含酸性磷类萃取剂装填在第一分离柱和第二分离柱内；
S2、所述第一分离柱和第二分离柱均依次用注射用水、无机酸行预处理冲洗；
S3、将靶料溶解液转入第一分离柱，使靶料溶解液与含酸性磷类萃取剂接触，接触时间不低于0.1h，加入盐酸淋洗第一分离柱，228Th和227Th被保留在第一分离柱中，第一分离柱中的洗脱液中含有226Ra、224Ra、223Ra、227Ac及其衰变体(226Ra、224Ra、223Ra、227Ac四种衰变体)；
S4、将步骤S3获得的洗脱液转入第二分离柱，使靶料溶解液与一种含酸性磷类萃取剂接触，接触时间不低于0.1h，加入盐酸淋洗第二分离柱，洗脱液含有Ra-226和223Ra，完成226Ra的回收；静置一段时间，用盐酸淋洗，可以按周期得到含223Ra的洗脱液。
可以按周期得到具体是指：
根据Ac-227装量的不同，此处淋洗时间可以是1天/次，也可以是1周/次，或n天/次，均可以获得Ra-223，只是获得的量在平衡前不一样。
进一步地，步骤S2中，注射用水和无机酸的流速均为0.01mL/min～5mL/min。
进一步地，步骤S2中，无机酸包括硝酸、盐酸或医用盐酸。
进一步地，步骤S3和步骤S4中，盐酸的浓度均为0.01mol/L～6mol/L。
分离***的应用，包括用于反应堆辐照制备223Ra、224Ra和226Ra(用于227Ac或227Th中分离获得223Ra，用于228Th中分离获得224Ra等均可实现)、直接使用第二分离柱进行227Ac、227Th、223Ra的分离和直接使用第二分离柱制备227Ac-223Ra发生器、直接使用第二分离柱进行227Th、223Ra的分离和制备227Th-223Ra发生器、直接使用第一分离柱用于228Th、224Ra分离和直接使用第一分离柱制备228Th-224Ra发生器。
分离***在实现Ac、Th和Ra相互分离中的应用，可根据第一分离柱和第二分离柱中分离材料的使用顺序及使用条件实现Ac、Th和Ra相互分离。
一种Ra-223的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、利用镭盐制备靶件并对靶件进行辐照处理获得辐照后的226Ra靶料；
步骤二、辐照后的226Ra靶料使用无机酸加热溶解，将溶解液蒸至近干，然后采用盐酸溶解，获得靶料溶解液；
步骤三、采用权利要求3-7任一项所述分离方法对步骤二获得的靶料溶解液进行分离处理，依次完成226Ra、223Ra的回收。
进一步地，步骤一的过程为：
将镭盐装入石英管并熔封，石英管装入靶件并焊封，辐照孔道热中子注量率＞1×1014n·cm-2s-1，辐照时间1～2个月，冷却时间不低于10天。
进一步地，步骤二中采用的无机酸包括硝酸、盐酸或医用盐酸。
进一步地，步骤二中采用的无机酸为盐酸或医用盐酸，盐酸浓度0.01-2mol/L。
进一步地，步骤一中的镭盐至少包括硫酸镭(226RaSO4)、硝酸镭(226Ra(NO3)2)、氯化镭(226RaCl2)、溴化镭(226RaBr2)和碳酸镭(226RaCO3)中的一种。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明的分离***及其分离方法，不仅能够实现分离223Ra中的227Ac和227Th，且操作简单，不使用高浓度硝酸，利于放射性药物制备。
2、采用本发明的制备方法进行溶解、分离和制备等操作对辐照后的226Ra靶料进行处理，可实现223Ra的分离和提取，制备223RaCl2；采用该制备方法进行223RaCl2溶液的制备，分离制备条件为相同体系，简化操作过程，溶液制备条件为适合医用的盐酸体系，便于223RaCl2溶液的后续使用。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明226Ra辐照产物及衰变示意图；
图2为本发明堆照226Ra提取制备223RaCl2溶液示意图；
图3为实施例1中制备的P204固相萃取剂的SEM图；
图4为实施例1中制备的P507固相萃取剂的SEM图。
附图中标记及对应的零部件名称：
1-第一分离柱；2-第二分离柱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1：
如图2所示，用于制备Ra-223的分离***，包括第一分离柱1和第二分离柱2；
所述第一分离柱1的填料为含酸性磷类萃取剂的分离材料(如P507固相萃取剂)，用于将227Th和228Th保留在第一分离柱1中，使第一分离柱1的洗脱液中含有226Ra、224Ra、223Ra、227Ac及其衰变子体；
所述第二分离柱2的填料为含另一种酸性磷类萃取剂的分离材料(如P204固相萃取剂)，用于将第一分离柱1的洗脱液中的227Th和227Ac保留在第二分离柱2中，所述第二分离柱2采用按周期淋洗使第二分离柱2中仅223Ra及其衰变子体随淋洗液流出；
所述第一分离柱1和第二分离柱2的淋洗液均为盐酸。
作为优选的，第一分离柱1和第二分离柱2的冲洗液均医用盐酸，浓度为0.01-6mol/L。
基于本实施例所述分离***的分离方法，包括以下步骤：
S1、分别将P507固相萃取剂和P204固相萃取剂装填在第一分离柱1和第二分离柱2内。
S2、所述第一分离柱1和第二分离柱2均依次用注射用水、无机酸进行预处理冲洗；
具体地：无机酸包括硝酸、盐酸或医用盐酸，优选为盐酸或医用盐酸，进一步优选为医用盐酸，盐酸浓度为0.01-6mol/L。
预处理冲洗时，注射用水和无机酸的流速均为0.01mL/min～5mL/min。
S3、将靶料溶解液转入第一分离柱1，待靶料溶解液与507固相萃取剂接触不低于0.1h后，加入盐酸淋洗第一分离柱1，228Th和227Th被保留在第一分离柱1中，第一分离柱1中的洗脱液中含有226Ra、224Ra、223Ra、227Ac及其衰变体；
S4、将步骤S3获得的洗脱液转入第二分离柱2，待靶料溶解液与P204固相萃取剂接触不低于0.1h后，加入盐酸淋洗第二分离柱2，洗脱液含有Ra-226和223Ra，完成226Ra的回收；静置一段时间，用盐酸淋洗，得到含223Ra的洗脱液。
在本实施例中，P507固相萃取剂和P204固相萃取剂可以采用自制相萃取剂，也可以采用市售的P507萃淋树脂和P204萃淋树脂。
其中，自制的P204固相萃取剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、取10mL的P204(市售)(9.26mmol)，5.5mL的SOCl2(9.26mmol)，2.25ml的吡啶(9.26mmol)，加入50mL甲苯中，加热搅拌回流24h；
S2、取5g活化后的二氧化硅(200～300目)，加入5mL乙醇，20mL甲苯和15mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下加热回流24h。反应结束后，过滤，依次用20mL水和无水乙醇交替洗涤各3次，在90℃下烘干；
S3、取5g接枝偶联剂的SiO2加入上述反应液中，加热继续反应24h，待反应结束后，依次用20mL水和无水乙醇交替洗涤各3次，在90℃下烘干，得到固体粉末(固相萃取剂)；该固相萃取剂的红外光谱：IR,v，cm-1：2960(-CH3,-CH2-,-CH-伸缩振动)；1504(-CH3,-CH2-,-CH-弯曲振动)；1640(-P＝O，伸缩振动)，P204固相萃取剂的SEM图如图3所示。
自制的P507固相萃取剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、取9.5mL的P507(市售)(9.26mmol)，0.32g的金属钠(4.63mmol)，加入50mL甲苯中加热回流4h，加入5.5mL的SOCl2(9.26mmol)，2.25ml的吡啶(9.26mmol)加热搅拌回流12h；
S2、取5g活化后的二氧化硅(200～300目)，加入20mL甲苯和10mL3-氨丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下加热回流12h。反应结束后，过滤，依次用20mL水和无水乙醇交替洗涤各3次，在50℃下烘干；
S3、取5g接枝偶联剂的SiO2加入上述反应液中，加热继续反应24h，待反应结束后，依次用1mol/L的HCl，20mL水和无水乙醇交替洗涤各3次，在50℃下烘干，得到固体粉末(固相萃取剂)，该固相萃取剂的红外光谱为：IR,v，cm-1：3430(-OH伸缩振动)；2920,2851(-CH3,-CH2-,-CH-伸缩振动)；1504(-CH3,-CH2-,-CH-弯曲振动)；1620(-P＝O，伸缩振动)；，P507固相萃取剂的SEM图如图4所示。
实施例2：
如实施例1所述分离***的应用，包括用于反应堆辐照制备223Ra、用于227Ac或227Th中分离获得223Ra，用于228Th中分离获得224Ra等均可实现，直接使用第二分离柱2进行227Ac、227Th、223Ra的分离和直接使用第二分离柱2制备227Ac-223Ra发生器、直接使用第二分离柱2227Th、223Ra的分离和直接使用第二分离柱2制备227Th-223Ra发生器、直接使用第一分离柱1用于228Th、224Ra分离和直接使用第一分离柱1制备228Th-224Ra发生器。
实施例3：
如实施例1所述分离***根据分离材料1和2的使用顺序及使用条件，在实现Ac、Th和Ra相互分离中的应用。
实施例4：
一种Ra-223的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、利用镭盐制备靶件并对靶件进行辐照处理获得辐照后的226Ra靶料：
将镭盐装入石英管并熔封，石英管装入靶件并焊封，辐照孔道热中子注量率＞1×1014n·cm-2s-1，辐照时间1～2个月，冷却时间1～2个月；
镭盐至少包括硫酸镭(226RaSO4)、硝酸镭(226Ra(NO3)2)、氯化镭(226RaCl2)、溴化镭(226RaBr2)和碳酸镭(226RaCO3)中的一种。
步骤二、辐照后的226Ra靶料使用无机酸加热溶解，将溶解液蒸至近干，然后采用盐酸溶解，获得靶料溶解液；
骤二中采用的无机酸包括硝酸、盐酸或医用盐酸，优选为盐酸或医用盐酸，盐酸浓度0.01-2mol/L。
步骤三、采用实施例1-实施例3所述分离方法对步骤二获得的靶料溶解液进行分离处理，依次完成226Ra、223Ra的回收。
基于实施例4的一个具体案例一为：
称取1.8mg硝酸镭(226Ra(NO3)2)，将其装入靶管制成靶件，在HFETR中热中子注量率为2×1014n·cm-2s-1条件下辐照28天，出堆冷却1个月后切割转移。称取2g分离材料1(P507固相萃取剂)，装入第一分离柱1中，依次使用20mL灭菌注射用水，20mL 0.05mol/L的医用盐酸进行预处理，冲洗分离柱进行预处理。
取100μL靶料溶解液装入第一分离柱1，0.05mol/L医用盐酸淋洗淋洗液中仅含有226Ra、227Ac、223Ra及其衰变子体，227Th和228Th保留在第一分离柱1中。
称取2g分离材料2(P204固相萃取剂)，装入第二分离柱2中，依次使用20mL灭菌注射用水，20mL的0.05mol/L的医用盐酸进行预处理，冲洗分离柱进行预处理。
将含有226Ra、227Ac、223Ra及其衰变子体的洗脱液，装入第二分离柱2，0.05mol/L医用盐酸淋洗，淋洗液中含有226Ra、223Ra及其衰变子体，227Th和227Ac保留在第二分离柱中，完成226Ra的回收。
将案例一中的分离柱放置1周后，0.05mol/L医用盐酸淋洗，第二分离柱2中仅223Ra及其衰变子体随淋洗液流出，223Ra的洗脱体积约10mL，且前5mL洗脱液中223Ra的含量大于总洗脱量的95％，洗脱液中未检测到227Ac和227Th。
因此，实施例4所述制备方法能够实现223Ra的分离和提取，制备223RaCl2。采用该制备方法进行223RaCl2溶液的制备，分离制备条件为相同体系，简化操作过程，溶液制备条件为适合医用的盐酸体系，便于223RaCl2溶液的后续使用。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.用于制备Ra-223的分离***，其特征在于，包括第一分离柱(1)和第二分离柱(2)；
所述第一分离柱(1)的填料为含酸性磷类萃取剂的分离材料，用于将227Th和228Th保留在第一分离柱(1)中，使第一分离柱(1)的洗脱液中含有226Ra、224Ra、223Ra、227Ac及其衰变子体；
所述第二分离柱(2)的填料为另一种含酸性磷类萃取剂的分离材料，用于将第一分离柱(1)的洗脱液中的227Th和227Ac保留在第二分离柱(2)中，所述第二分离柱(2)采用多次冲洗使第二分离柱(2)中仅223Ra及其衰变子体随淋洗液流出；
所述第一分离柱(1)和第二分离柱(2)的淋洗液均为盐酸。
2.根据权利要求1所述的用于制备Ra-223的分离***，其特征在于，第一分离柱(1)和第二分离柱(2)的冲洗液均医用盐酸，浓度为0.01-6mol/L。
3.基于权利要求1或2所述分离***的分离方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、分别将含酸性磷类萃取剂和另一种酸性磷类萃取剂装填在第一分离柱(1)和第二分离柱(2)内；
S2、所述第一分离柱(1)和第二分离柱(2)均依次用注射用水、无机酸行预处理冲洗；
S3、将靶料溶解液转入第一分离柱(1)，使靶料溶解液与含酸性磷类萃取剂接触，接触时间不低于0.1h，加入盐酸淋洗第一分离柱(1)，228Th和227Th被保留在第一分离柱(1)中，第一分离柱(1)中的洗脱液中含有226Ra、224Ra、223Ra、227Ac及其衰变子体；
S4、将步骤S3获得的洗脱液转入第二分离柱(2)，使靶料溶解液与另一种含酸性磷类萃取剂接触，接触时间不低于0.1h，加入盐酸淋洗第二分离柱(2)，洗脱液含有Ra-226和223Ra，完成226Ra的回收；静置一段时间，用盐酸淋洗，按周期得到含223Ra的洗脱液。
4.根据权利要求3所述的分离方法，其特征在于，步骤S2中，注射用水和无机酸的流速均为0.01mL/min～5mL/min。
5.根据权利要求3所述的分离方法，其特征在于，步骤S2中，无机酸包括硝酸、盐酸或医用盐酸。
6.根据权利要求3所述的分离方法，其特征在于，步骤S3和步骤S4中，盐酸的浓度均为0.01mol/L～6mol/L。
7.如权利要求1或2所述分离***的应用，其特征在于，包括用于反应堆辐照制备223Ra、224Ra和226Ra、直接使用第二分离柱(2)进行227Ac、227Th、223Ra的分离和直接使用第二分离柱(2)制备227Ac-223Ra发生器、直接使用第二分离柱(2)进行227Th、223Ra的分离和制备227Th-223Ra发生器、直接使用第一分离柱(1)用于228Th、224Ra分离和直接使用第一分离柱(1)制备228Th-224Ra发生器。
8.如权利要求1或2所述分离***在实现Ac、Th和Ra相互分离中的应用。
9.一种Ra-223的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、利用镭盐制备靶件并对靶件进行辐照处理获得辐照后的226Ra靶料；
步骤二、辐照后的226Ra靶料使用无机酸加热溶解，将溶解液蒸至近干，然后采用盐酸溶解，获得靶料溶解液；
步骤三、采用权利要求3-7任一项所述分离方法对步骤二获得的靶料溶解液进行分离处理，依次完成226Ra、223Ra的回收。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤一的过程为：
将镭盐装入石英管并熔封，石英管装入靶件并焊封，辐照孔道热中子注量率＞1×1014n·cm-2s-1，辐照时间1～2个月，冷却时间不低于10天。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤二中采用的无机酸包括硝酸、盐酸或医用盐酸。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤二中采用的无机酸为盐酸或医用盐酸，盐酸浓度0.01-2mol/L。
13.根据权利要求11-12任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的镭盐至少包括硫酸镭、硝酸镭、氯化镭、溴化镭和碳酸镭中的一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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