CN115825441B - 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 - Google Patents
预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115825441B CN115825441B CN202310044847.9A CN202310044847A CN115825441B CN 115825441 B CN115825441 B CN 115825441B CN 202310044847 A CN202310044847 A CN 202310044847A CN 115825441 B CN115825441 B CN 115825441B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lung cancer
- autoantibody
- patients
- stage
- immune
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 title claims abstract description 241
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 241
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 241
- 239000003550 marker Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 44
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 claims description 41
- 101000601770 Homo sapiens Protein polybromo-1 Proteins 0.000 claims description 34
- 102100037516 Protein polybromo-1 Human genes 0.000 claims description 34
- 101000642815 Homo sapiens Protein SSXT Proteins 0.000 claims description 25
- 102100035586 Protein SSXT Human genes 0.000 claims description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 102100023431 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM21 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000685877 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM21 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000011408 Tripartite Motif Proteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010023649 Tripartite Motif Proteins Proteins 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 53
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 36
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 36
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 23
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 abstract description 22
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 11
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 10
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- -1 livin-1 Proteins 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 7
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 7
- 101000712974 Homo sapiens Ras association domain-containing protein 7 Proteins 0.000 description 7
- 102100033241 Ras association domain-containing protein 7 Human genes 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 101000821885 Homo sapiens Protein S100-B Proteins 0.000 description 6
- 102100021487 Protein S100-B Human genes 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 101700002522 BARD1 Proteins 0.000 description 5
- 102100028048 BRCA1-associated RING domain protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 101000773150 Homo sapiens Thioredoxin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 102100030274 Thioredoxin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 108700020469 14-3-3 Proteins 0.000 description 4
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 4
- 101150094625 14-3-3zeta gene Proteins 0.000 description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 description 4
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000666405 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001072407 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Proteins 0.000 description 4
- 101000599779 Homo sapiens Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001036688 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B1 Proteins 0.000 description 4
- 101001109719 Homo sapiens Nucleophosmin Proteins 0.000 description 4
- 101001114053 Homo sapiens P antigen family member 3 Proteins 0.000 description 4
- 101000766826 Homo sapiens Protein CIP2A Proteins 0.000 description 4
- 101000984033 Homo sapiens Protein lin-28 homolog B Proteins 0.000 description 4
- 101000807989 Homo sapiens Variable charge X-linked protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 102100037919 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100039477 Melanoma-associated antigen B1 Human genes 0.000 description 4
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 4
- 102100023239 P antigen family member 3 Human genes 0.000 description 4
- 102100028634 Protein CIP2A Human genes 0.000 description 4
- 102100025459 Protein lin-28 homolog B Human genes 0.000 description 4
- 102100038999 Variable charge X-linked protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010025069 Lung carcinoma cell type unspecified stage III Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012352 Spearman correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 108010010056 Terlipressin Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N terlipressin Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CN)CSSC1 BENFXAYNYRLAIU-QSVFAHTRSA-N 0.000 description 1
- 229960003813 terlipressin Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供了用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果的自身抗体标志物,通过检测肺癌三期患者血液中针对不同抗原靶点的自身抗体,筛选到一系列自身抗体标志物分子与肺癌免疫新辅助治疗疗效预测具有很大的相关性,并结合CART决策树策略,进一步筛选获得3种具有较佳预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗疗效效能的自身抗体生物标志物;该自身抗体生物标志物的组合,可以用于高效预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效,为临床医生决定治疗方案提供参考依据,为肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果提供新的预测手段,具有重要的科学意义和临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域,具体而言,涉及一种与肺癌免疫新辅助治疗效果相关的生物标志物,尤其涉及用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果的自身抗体标志物。
背景技术
切除原发性肿瘤是肺癌得以治愈必不可少的治疗手段,但外科手术本身也有可能通过以下方式促进术后复发:诱导围手术期微转移播散,清除来自肿瘤的抗血管生成信号,诱发肿瘤生长因子的分泌,诱导术后细胞介导的免疫抑制。因此,降低微转移灶中肿瘤细胞活力,更早期干预性的新辅助治疗成为一种具有吸引力的治疗策略,这种策略能提高肿瘤病人手术前的完全控制率,使病人的远期生存和治愈率能够得到很大程度的改善。新辅助治疗中用免疫检查点抑制剂激活T细胞活力具有重要意义,它能够使非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织中存在调节性T细胞增加、自然杀伤细胞减少等,形成免疫抑制性肿瘤微环境。术前免疫新辅助治疗产生的抗肿瘤效应不仅可以让肿瘤缩小而且在手术***清扫前最大化激活机体的抗肿瘤效应。当主病灶切除后,活化T细胞依然能凭“记忆”定点消除潜在的转移病变,提高治愈率。
2016年欧洲肿瘤医学协会会议(European Society for Medical Oncology,ESMO)大会上报道了21例可切除的NSCLC患者首次使用免疫新辅助治疗的临床研究结果。2018年发表在《新英格兰医学杂志》的文章显示治疗安全性良好。对于可进行手术治疗的NSCLC患者,无论是否存在驱动基因突变,术前使用PD-1抑制剂Nivolumab 3 mg/kg(每2周1次,共2次)进行新辅助治疗,耐受性良好,并未出现预期外的毒副反应,也并未发现患者因使用免疫检查点抑制剂而推迟手术治疗时间。该研究发现治疗相关的不良反应为23%,超过3级的不良反应的仅1例肺炎。疗效方面,10%(2/20)的患者达到部分缓解(partialresponse,PR),86%(18/20)的患者达到疾病稳定(stable disease,SD),疾病控制率(disease control rate,DCR)高达96%,术后主要病理缓解MPR(存活细胞<10%)达到45%(9/20),其中病理完全缓解(pCR)为5%(3/20)。2018年的世界肺癌大会和ESMO大会上报道了NEOSTAR、NADIM、LCMC3、MAC等多项将免疫检查点抑制剂应用于NSCLC新辅助治疗的临床试验结果。可手术切除肺癌的免疫新辅助治疗研究中均初步显示了较为乐观的数据,显示肺癌新辅助免疫治疗对于改善患者预后具有良好的应用前景。
然而,虽然肺癌免疫新辅助治疗取得了令人瞩目的成就,但是有数据表明,仍然有部分肺癌患者没有从中获益。例如,相当比例的肺癌患者对抗PD-1/PD-L1抗体无反应。因此肺癌免疫新辅助治疗也存在受益人群和非受益人群。目前的数据显示肺癌免疫新辅助治疗的总体疗效差异较大,尚未明确哪些人群将会从肺癌免疫新辅助治疗中获益。因此,有效的生物标志物对肺癌免疫新辅助治疗人群的选择具有重要意义。
通常意义上的免疫治疗标志物并不能用于肺癌免疫新辅助治疗效果的预测。CheckMate159研究纳入了21例接受纳武利尤单抗新辅助治疗的可切除NSCLC患者。结果提示,初诊时无论肿瘤细胞PD-L1表达如何,均观察到肿瘤MPR。LCMC3(NCT02927301)研究中纳入181例可切除的NSCLC患者,患者在接受2个周期阿替利珠单抗新辅助治疗并未发现基线/手术时肿瘤突变负荷(TMB)与MPR的相关性,进一步研究TMB的cutoff值为10或者16,也未发现TMB与MPR相关性。在NADIM研究中,可切除NSCLC患者接受2个周期的纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗,获得完全病理缓解者,基线时肿瘤活检PD-L1表达更高。但未观察到PD-L1表达或者TMB与长期生存[无进展生存期(progression-free survival,PFS)PFS/OS]获益相关。PD-L1的预测价值有待进一步的数据进行验证。《肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识》暂不推荐TMB用于预测肺癌免疫新辅助治疗疗效。
而且肺癌免疫新辅助治疗药物是一种非常昂贵的药物,与常规化疗不同,虽然它对一些患者有效,但也可能导致严重的不良反应,也有可能导致患者手术延迟或无法手术。因此,如果能***每位肺癌患者对采用肺癌免疫新辅助治疗阶段是否有效,将能有效帮助医生提前预判是否需要采用肺癌免疫新辅助治疗阶段,从而避免不良反应,使肺癌患者真正受益。
临床医学上,根据肺癌的发病症状以及分期不同,将肺癌分为四期不同的阶段。三期肺癌是指肺癌发病的中晚期阶段,在这个阶段内,癌细胞已经开始出现扩散和转移的情况。经过了二期的扩散和转移之后,到了肺癌三期阶段,癌细胞已经侵犯到了纵隔组织以及颈部淋巴组织,并且引发了明显的肺部疼痛以及咳血的表现症状。部分患者在这个阶段还会出现血行转移。到了肺癌三期,已经几乎失去了手术治疗的机会,肿瘤已经出现了中心坏死以及侵犯周围血管以及支气管的现象,所以只能通过放化疗来进行治疗,同时也可以使用靶向药物治疗,或肺癌免疫新辅助治疗的方法配合治疗。
肺癌三期患者在肺癌患者中占有较大比重,因此有必要针对肺癌三期患者,找到能有效预测肺癌免疫新辅助治疗治疗效果的生物标志物。
自身抗体是指机体对自身器官、细胞或细胞成分产生的抗体。目前,某些蛋白的自身抗体已经成为肿瘤预后的潜在标记物。例如,不论EGFR是否突变,肿瘤患者中抗XAGE1(GAGED2a)抗体的存在是XAGE1(GAGED2a)抗原阳性的肿瘤患者生存期延长的一个强有力的预测因素。此外,有研究提出抗p53自身抗体、抗PGP9.5自身抗体水平等可以作为预测肺癌复发的工具。Yoshihiro Ohue等研究表明,不论PD-L1的表达、TMB和CD8+ T细胞的浸润程度,抗NY-ESO-1和/或XAGE1肿瘤-睾丸抗原的血清抗体可预测初始及后线NSCLC的免疫检查点抑制剂疗效和患者生存期。同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授团队、第三军医大学附属新桥医院朱波教授团队和华中科技大学附属同济医院褚倩教授团队从2019年开始,历经两年,对NSCLC患者免疫检查点抑制剂随访的样本进行了***的真实世界研究,肿瘤相关自身抗体组合检测阳性分子均具有很好的预测价值。因此,自身抗体可能是一种潜在的用来预测肺癌免疫新辅助治疗效果的标志物分子。
因此,针对肺癌三期患者,还急需要找到预测肺癌免疫新辅助治疗治疗效果的准确率更高、且使用简便、成本低、容易推广应用的自身抗体标志物及其应用手段,以及开发针对该自身抗体标志物的检测用抗原,以提供针对肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果的新的预测手段。
发明内容
针对现有技术中存在的问题,本发明提供了一种用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗治疗效果的自身抗体标志物及其组合,通过检测肺癌三期患者血液中针对不同抗原靶点的自身抗体,最终发现一组自身抗体标志物与肺癌免疫新辅助治疗的疗效预测具有很大的相关性,开发针对该组自身抗体标志物的检测用抗原,可以用于高效预测肺癌三期患者对肺癌免疫新辅助治疗是否有效,为临床医生决定治疗方案提供参考依据,为肺癌免疫新辅助治疗的治疗效果提供新的预测手段,具有重要的科学意义和临床应用价值。
本发明所述的标志物为自身抗体标志物,通过识别新的可用于预测肺癌免疫新辅助治疗疗效的自身抗体标志物,以及开发针对该自身抗体生物标志物的检测用抗原,从而提供针对肺癌免疫新辅助治疗治疗效果的新的预测手段。
一方面,本发明提供了一种自身抗体标志物在制备预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的试剂的用途,其特征在于,所述自身抗体标志物为选自抗以下抗原的自身抗体的一种或多种:CIP2A、CTAG2、GNA11、SS18、NPM1、MAGEB1、CDK2、PBRM1、S100B、TRIM21、TXNDC2、RASSF7、LIN28B、P62、Livin-1、14-3-3ζ、BARD1、PAGE3、CT47A、VCX1。
上述抗原的自身抗体分别为:anti-CIP2A、anti-CTAG2、anti-GNA11、anti-SS18、anti- NPM1、anti-MAGEB1、anti-CDK2、anti-PBRM1、anti-S100B、anti-TRIM21、anti-TXNDC2、anti-RASSF7、anti- LIN28B、anti-P62、anti-Livin-1、anti-14-3-3ζ、anti-BARD1、anti-PAGE3、anti-CT47A、anti-VCX1。
本发明通过检测肺癌患者体内存在的针对纯化的抗原蛋白的自身抗体,同时综合大量公共数据,比较肺癌患者对肺癌免疫新辅助治疗取得积极治疗效果,和未获得积极治疗效果的人群,其血液中针对不同抗原靶点的自身抗体含量,来寻找能指示肺癌免疫新辅助治疗治疗效果的自身抗体,经初筛,找到能区分肺癌患者对肺癌免疫新辅助治疗具有积极效果和不具有积极效果的20种自身抗体生物标志物。
肺癌三期患者为肺癌患者中占比较大的人群,针对全部肺癌患者的自身抗体生物标志物,并不一定能高效用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的疗效;同样,针对肺癌一期、二期等患者的生物标志物也不一定能能高效用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的疗效。因此,针对肺癌三期患者,还需进一步找到更合适的自身抗体标志物来预测肺癌免疫新辅助治疗的疗效。
在一些方式中,本发明所述的肺癌免疫新辅助治疗为:信迪利单抗200mg静脉注射,每三周一次,两个循环周期。
本发明提供的自身抗体生物标志物可用于预测或判断受试者、例如肺癌患者能否从肺癌免疫新辅助治疗中获益(目前新辅助治疗的疗效评价指标主要包括临床的RECIST评价标准和病理评价标准,即病理主要缓解率(major pathological rate,MPR)。MPR一般定义为肿瘤组织中存活的肿瘤细胞≤10%,包含了完全病理缓解(pCR)存活肿瘤细胞为0%。还有一些研究定义为存活肿瘤细胞为1%~10%,不包含pCR。由于免疫治疗早期伴随着大量免疫细胞浸润肿瘤,“肿瘤”可能并未缩小,使用RECIST的评价标准可能导致疗效误判。而病理学的MPR评价标准较主要以影像学方法进行的实体瘤疗效评价(RECIST)的客观反应率(ORR)可能能更准确的评估免疫治疗疗效,因此常作为新辅助治疗的替代终点),至少可用于相应的辅助判断。
本发明用于肺癌免疫新辅助治疗的临床疗效评估指标包括PD(progressivedisease)、PR(partial response)、SD(stable disease)和CR(complet response)。其中,PD(progressive disease):与治疗前所有靶病灶直径和的最小值相比,所有靶病灶直径的总和至少增加20%且直径总和增加的绝对值还必须大于5mm;或者出现新的病灶。PR(partial response):与治疗前所有靶病灶的直径和相比,所有靶病灶直径的总和至少减小30%。SD(stable disease):与治疗前所有靶病灶直径和的最小值相比,靶病灶的缩小程度不符合部分缓解(PR),增大程度不符合疾病进展(PD),是指一种介于PR和PD之间的状态。CR(complet response):所有靶病灶消失,任何病理性***(无论是否为靶病灶)的短轴值必须<10mm。
在一些方式中,所述自身抗体标志物选自抗以下抗原的自身抗体的一种或多种:PBRM1、SS18、TRIM21。
由于单独通过一种自身抗体标志物预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的性能存在局限性,而将多种自身抗体标志物进行组合,其区分或预测的准确性能得到一定程度的提高。但是多种自身抗体标志物的组合,其检测分析过程需要耗费的人力、物力必将明显提高,因此需要找到这样的组合,既能达到较好的预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的性能,又能包含尽量少的自身抗体标志物数量。
为了能尽量简化肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的疗效的预测过程,本发明期望能以尽量少的检测标志物来获得较精准的疗效预测水平。经检测大量临床肺癌三期患者对肺癌免疫新辅助治疗的疗效评估,并结合CART决策树策略,本发明从上述20种自身抗体生物标志物中,找到3种能够特别灵敏、特异地区分肺癌三期患者中对肺癌免疫新辅助治疗取得积极治疗效果,和未获得积极治疗效果的人群的自身抗体标志物,构建出了由anti-PBRM1、anti-SS18、anti-Trim21三种自身抗体分子组成的肺癌免疫新辅助治疗效果预测模型。所述3种自身抗体所对应的抗原uniprot数据库序列号分别为:PBRM1:Q86U86;SS18:Q15532;Trim21:P19474。Uniprot数据库的网址为www.uniprot.org。
进一步地,所述自身抗体标志物为包括TRIM21和PBRM1的组合,或包括PBRM1和SS18的组合,或包括TRIM21和SS18的组合。
进一步地,所述自身抗体标志物包括PBRM1、SS18和TRIM21的组合。
通过检测临床肺癌三期患者血清样本的数据显示,仅仅采用这3种自身抗体生物标志物预测ICI疗效,就能达到非常好的预测性能;对于检测结果为阳性的肺癌三期患者,接受肺癌免疫新辅助治疗获得积极效果的可能性大于70%;对于检测结果为阴性的肺癌三期患者,接受肺癌免疫新辅助治疗无法获得积极效果的可能性大于80%,能够真正实现采用尽量少的自身抗体标志物,高效判断肺癌免疫新辅助治疗的疗效。
在一些方式中,所述的自身抗体标志物选自以下组合中的一种:
(1)anti-Trim21和anti-PBRM1;
(2)anti-Trim21和anti-SS18;
(3)anti-PBRM1和anti-SS18;
(4)anti-PBRM1、anti-SS18和anti-Trim21。
本发明通过自身抗体生物标志物来评估肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的疗效,具体是根据每种自身抗体的浓度水平进行逐一评分,进一步根据自身抗体组合的评分结果,可以用于判断:受试者的好的或差的肺癌免疫新辅助治疗的效果;受试者受益于或不受益于肺癌免疫新辅助治疗;肺癌免疫新辅助治疗有效或无效;或,受试者的肿瘤对肺癌免疫新辅助治疗敏感或不敏感。
进一步地,所述试剂用于检测肺癌三期患者血液、组织间隙液、脑脊液或尿液样本中的自身抗体标志物;所述检测样本中的自身抗体标志物为:检测自身抗体标志物是否为阳性。
在一些方式中,所述自身抗体为受试者接受肿瘤免疫新辅助治疗之前血清、血浆或血液中的自身抗体;在一些方式中,所述自身抗体血清、血浆或血液中的自身抗体,具体形式为IgA(例如IgA1、IgA2)、IgM或IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。
另一方面,本发明提供了一种用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的试剂盒,所述试剂盒包括如上所述的自身抗体标志物的检测试剂。
所述的检测自身抗体标志物的检测试剂为抗原蛋白,包括选自CIP2A、CTAG2、GNA11、SS18、NPM1、MAGEB1、CDK2、PBRM1、S100B、TRIM21、TXNDC2、RASSF7、LIN28B、P62、Livin-1、14-3-3ζ、BARD1、PAGE3、CT47A、VCX1中的一种或多种。
在一些方式中,所述检测试剂包括选自PBRM1、SS18和TRIM21中的一种或多种抗原蛋白。
在一些方式中,所述检测试剂选自以下组合中的一种:
(1)Trim21和PBRM1;
(2)Trim21和SS18;
(3)PBRM1和SS18;
(4)PBRM1、SS18和Trim21。
在一些方式中,所述试剂盒为酶联免疫吸附法(ELISA)检测试剂盒。即采用该试剂盒,通过酶联免疫吸附法来检测受试者的样本中自身抗体标志物是否是阳性的。
在一些方式中,所述试剂盒还包括用于对自身抗体标志物进行ELISA检测的所需其他组分,这些均是本领域公知的。出于检测目的,例如,试剂盒中的抗原蛋白可连接有标签肽,例如His标签、链霉亲和素标签、Myc标签;又如,该试剂盒可以包括固相载体,如具有可固定抗原蛋白的微孔的载体,如酶标板;还可以包括用于将抗原蛋白固定于固相载体上的吸附蛋白、血液如血清的稀释液、洗涤液、带有酶标记的二抗、显色液、终止液等。
所述试剂盒可用于检测受试者、例如肺癌三期患者的样本(例如血浆或血清或血液样本)中相应自身抗体标志物的浓度水平,进而实现所述的对施用肺癌免疫新辅助治疗的临床效果的预测或判断。
再一方面,本发明提供了用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的自身抗体标志物的检测试剂,所述的检测自身抗体标志物的检测试剂为抗原蛋白,包括选自CIP2A、CTAG2、GNA11、SS18、NPM1、MAGEB1、CDK2、PBRM1、S100B、TRIM21、TXNDC2、RASSF7、LIN28B、P62、Livin-1、14-3-3ζ、BARD1、PAGE3、CT47A、VCX1中的一种或多种。
在一些方式中,所述检测试剂包括选自PBRM1、SS18和TRIM21中的一种或多种抗原蛋白。
所述检测试剂可用于检测肺癌三期患者样本(例如血液、血清或血浆样本)中所述自身抗体标志物的浓度水平,从而预测或判断肺癌免疫新辅助治疗对肺癌三期患者的效果为有疗效还是无疗效。
再一方面,本发明提供了一种预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的***,所述***包括数据分析模块;所述数据分析模块用于分析自身抗体标志物的检测情况,所述自身抗体标志物为选自抗以下抗原的自身抗体的一种或多种:CIP2A、CTAG2、GNA11、SS18、NPM1、MAGEB1、CDK2、PBRM1、S100B、TRIM21、TXNDC2、RASSF7、LIN28B、P62、Livin-1、14-3-3ζ、BARD1、PAGE3、CT47A、VCX1。
进一步地,所述自身抗体标志物为选自抗以下抗原的自身抗体的一种或多种:PBRM1、SS18和TRIM21。
进一步地,所述数据分析模块的分析方法为:检测肺癌三期患者血液样本中的自身抗体标志物是否为阳性;所述数据分析模块通过分析自身抗体标志物是否为阳性,从而评估肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效。
进一步地,所述数据分析模块的分析方法还包括:当自身抗体标志物组合中的一种或多种为阳性,则自身抗体标志物组合为阳性,预测该肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗有效果;当自身抗体标志物组合中的自身抗体全部为阴性,则自身抗体生物标志物组合为阴性,预测该肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗没有效果。
进一步地,当3种自身抗体标志物中的一种或多种为阳性,则3种自身抗体标志物组合为阳性,预测该肺癌三期患者对采用肺癌免疫新辅助治疗进行治疗有效果;当3种自身抗体标志物全部为阴性,则3种自身抗体标志物组合为阴性,预测该肺癌三期患者对采用肺癌免疫新辅助治疗进行治疗没有效果。
再一方面,本发明提供了一种用于预测肺癌三期患者的免疫新辅助治疗是否有效的自身抗体标志物组合,所述自身抗体标志物组合包括抗以下抗原的自身抗体组合:PBRM1、SS18和TRIM21。
本发明所述的肺癌免疫新辅助治疗为单独施用免疫检查点抑制剂治疗或免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、抗血管治疗、靶向治疗或其他肿瘤治疗手段的联合治疗。其中,所述免疫检查点抑制剂为针对PD-1、PD-L1、CTLA-4、BTLA、TIM-3、LAG-3、TIGIT、LAIR1、2B4和/或CD160的免疫检查点抑制剂,优选为抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
根据本发明的具体实施方式,所述抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体可以为纳武单抗、帕姆单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗以及国产的免疫检查点抑制剂(如信迪利单抗、替雷利珠单抗)。
本发明提供的自身抗体标志物可用于预测或判断受试者、例如肺癌三期患者能否从肺癌免疫新辅助治疗中获益(该免疫治疗效果为良好或差;该免疫治疗是否有效;或受试者的肺癌对免疫治疗敏感或不敏感),至少可用于相应的辅助判断。
在本发明中,自身抗体标志物的“存在”或“不存在”与“阳性”或“阴性”可互换使用;对此进行判断为本领域常规技术。
再一方面,本发明提供了所述自身抗体标志物在制备用于预测或判断肺癌三期患者对肺癌免疫新辅助治疗的治疗效果的产品中的用途。
本发明提供的预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的自身抗体标志物具有以下有益效果:
1、筛选到一系列全新的能够预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的自身抗体标志物;
2、进一步筛选获得3种具有较佳预测肺癌免疫新辅助治疗的疗效效能的自身抗体标志物;采用这3种自身抗体标志物预测肺癌免疫新辅助治疗的疗效,就能达到非常好的预测性能,对于检测结果为阳性的肺癌三期患者,接受肺癌免疫新辅助治疗获得积极效果的可能性大于70%;对于检测结果为阴性的肺癌三期患者,接受肺癌免疫新辅助治疗无法获得积极效果的可能性大于80%;
3、基于自身抗体标志物的预测结果,患者或临床医生可以更好地决定患者是否要进行肺癌免疫新辅助治疗,从而避免过度医疗,降低治疗成本,减少或避免不良反应产生。
(1)诊断或者检测
这里的诊断或者检测是指对于样本中的生物标志物进行检测或者化验,或者目的生物标志物的含量,例如绝对含量或者相对含量,然后通过目标标志物是否存在或者数量的多少来说明提供样本的个体是否可能具有或患某种疾病,或者具有某种疾病的可能性。这里的诊断与检测的含义可以互换。这种检测的结果或者诊断的结果是不能直接作为患病的直接结果,而是一种中间结果,如果获得直接的结果,还需通过病理学或者解剖学等其它辅助手段才能确认患有某种疾病。例如,本发明提供了多种与肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效具有关联性的新的生物标志物,这些标志物的含量的变化与肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效具有直接的关联性。
(2)标志物或生物标志物与肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的联系
标志物和生物标志物在本发明中具有相同的含义。这里的联系是指某种标志物在样本中出现或者含量的变化与特定治疗方法的疗效具有直接的关联性,例如含量的相对升高或者降低,表示该种治疗方法的具有有益效果的可能性更高或更低。
如果样本中多个不同的标志物同时出现或者含量的相对变化,表示该种治疗方法的具有有益效果的可能性也更高。也就是说标志物种类中,某一些标志物与该种治疗方法是否有效的关联性强,有些标志物与该种治疗方法是否有效的关联性弱,或者有些甚至与该种治疗方法是否有效无关联。对于那些关联性强的标志物中的一种或者多种,可以作为预测该种治疗方法是否有效的标志物,与那些关联性弱的标志物可以与强的标志物组合来预测该种治疗方法是否有效,增加预测结果的准确性。
针对本发明发现的肺癌三期患者中的众多自身抗体生物标志物,其有无或含量的升高或者降低与该肺癌三期患者采用肺癌免疫新辅助治疗是否有效有着直接联系。
附图说明
图1为实施例1中PBRM1的Wilcoxon检验对抗体检测结果及相应的疗效评估分析结果;
图2为实施例2中应用CART决策树策略的分析流程图;
图3为实施例4中应用3种自身抗体分子组合区分肺癌三期病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效的ROC曲线;
图4为实施例4中应用3种自身抗体分子组合区分肺癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效的ROC曲线;
图5为实施例4中预测模型区分腺癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效结果图;
图6为实施例4中预测模型区分鳞癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效结果图;
图7为实施例4中预测模型区分小细胞癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效结果图。
具体实施方式
在本发明中,术语“抗原”或术语“抗原蛋白”可互换使用。
术语“抗体”和“自身抗体”在本发明中可以互换。
此外,本发明中涉及以下实验操作或定义,应注意,本发明还可采用本领域其他常规技术进行实施,并不仅限于以下实验操作。
(一)重组抗原蛋白的制备
将抗原蛋白的cDNA片段克隆到含6XHis标记的PET28 (a)表达载体上。在抗原的N端或C端,引入链霉亲和素蛋白或类似物(结合生物素的标签蛋白)。获得的重组表达载体转化大肠杆菌进行表达。上清表达的蛋白通过Ni-NTA亲和柱和离子柱进行纯化。当蛋白表达在包涵体内,用6M盐酸胍对蛋白进行变性处理,并在体外按照标准方法进行复性折叠,然后通过6XHis标签进行Ni-NTA亲和柱纯化,获得抗原蛋白。
(二)血清或血浆的制备和保存
胃癌患者血清或血浆在患者最初诊断为胃癌,尚未接受任何放化疗及手术治疗时收集。血浆或血清按标准临床程序制备,置于-80℃冰箱中长期保存。
(三)ELISA检测
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)定量样本中自身抗体标志物的浓度。纯化的肿瘤抗原通过其标签链霉亲和素或类似物固定到微孔表面。微孔预包被生物素标记的牛血清白蛋白(BSA)。血清或血浆样本用磷酸盐缓冲稀释1:110倍,加入微孔进行反应(50毫升/孔)。用洗液冲洗未结合的血清或血浆成分后,每孔加入辣根过氧化物酶(HRP)偶联的抗-人IgG进行反应。然后加入反应底物TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)进行显色。加入终止溶液(1NHCl),吸亮度为450nm单光谱进行酶标仪进行读值(OD)。用标准曲线定量血清自身抗体浓度。
通过夹心法酶联免疫吸附测定定量样本中抗原标志物的浓度。将特异性抗体与固相载体连接,形成固相抗体,洗涤除去未结合的抗体及杂质;加受检标本,即血清或血浆样本用磷酸盐缓冲稀释1:110倍,加入微孔进行反应(50毫升/孔),使之与固相抗体接触反应一段时间,让标本中的抗原与固相载体上的抗体结合,形成固相抗原复合物。洗涤除去其他未结合的物质。加辣根过氧化物酶(HRP)偶联的抗-人IgG进行反应。然后加入反应底物TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)进行显色。加入终止溶液(1N HCl),吸亮度为450nm单光谱进行酶标仪进行读值(OD)。此时固相载体上带有的酶量与标本中受检物质的量正相关。夹心式复合物中的酶催化底物成为有色产物。根据颜色反应的程度进行该抗原的定性或定量。
(四)自身抗体的临界值(cutoff值)
自身抗体水平的cutoff值被定义为等于对照组(所述对照组为经身体检查确认未患有癌症的人群)中健康对照队列的平均值加2个标准偏差(SD)。
(五)自身抗体的阳性、阴性判断
对于每种自身抗体的测定,阳性反应定义为对样本中自身抗体的水平进行定量后,将其与cutoff值进行比较,≥cutoff值为阳性;相应地,阴性反应定义为<cutoff值为阴性。
anti-CIP2A的cutoff值为20,anti-CDK2的cutoff值为3,anti-Trim21的cutoff值为13,anti-TXNDC2的cutoff值为12,anti-CTAG2的cutoff值为40,anti-GNA11的cutoff值为38,anti-ss18的cutoff值为10,anti-npm1的cutoff值为3.5,anti-mageb1的cutoff值为.5,anti-pbrm1的cutoff值为20,anti-s100b的cutoff值为15,anti-rassf7的cutoff值为3.5,anti-lin28b的cutoff值为16,anti-p62的cutoff值为15,anti-livin-1的cutoff值为35,anti-14-3-3ζ的cutoff值为14,anti-BARD1的cutoff值为25,anti-PAGE3的cutoff值为9,anti-CT47A的cutoff值为7.5,anti-VCX1的cutoff值为12。
(六)自身抗体组合的阳性判断
由于单个自身抗体的阳性率低,为了增加自身抗体检出的阳性率,分析结果时联合多个自身抗体的结果来判断预测效果。规则是:在病人样本中检测多个自身抗体,只要有其中一个或者多个自身抗体显示阳性,则判断抗体组合结果为阳性;而如果所有的自身抗体均为阴性,则判断抗体组合结果为阴性。
(七)临床疗效评估指标
PD(progressive disease):与治疗前所有靶病灶直径和的最小值相比,所有靶病灶直径的总和至少增加20%且直径总和增加的绝对值还必须大于5mm;或者出现新的病灶。
PR(partial response):与治疗前所有靶病灶的直径和相比,所有靶病灶直径的总和至少减小30%。
SD(stable disease):与治疗前所有靶病灶直径和的最小值相比,靶病灶的缩小程度不符合部分缓解(PR),增大程度不符合疾病进展(PD),是指一种介于PR和PD之间的状态。
CR(complet response):所有靶病灶消失,任何病理性***(无论是否为靶病灶)的短轴值必须<10mm。
(八)统计分析方法
使用GraphPad Prism v.6(Graphpad Prism软件,加利福尼亚州圣地亚哥)和针对Windows的IBM SPSS Statistics 23(IBM,纽约,纽约),使用Mann–Whitney U检验对两组进行了统计学分析。在分析每个参数之间的关系时,执行了Spearman的相关分析。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述,需要指出的是,以下所述实施例旨在便于对本发明的理解,而对其不起任何限定作用。本实施例中使用的试剂均为已知产品,如无特殊说明,均为市售购买产品。
实施例1 与肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果相关的自身抗体标志物的筛选
本实施例通过汇总综合大量公共数据统计的抗原蛋白169种。并对90例诊断为肺癌患者的血清进行针对纯化的抗原蛋白的自身抗体检测,同时根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RECIST Version 1.1,RECIST v1.1),对这些患者经过肺癌免疫新辅助治疗(信迪利单抗200mg静脉注射,每三周一次,两个循环周期)后的疗效进行评估,希望找到与肺癌患者的肺癌免疫新辅助治疗的治疗效果有相关性的自身抗体生物标志物。经初筛(通过寻找正相关和负相关抗原,寻找与肺癌免疫新辅助治疗疗效具有好和差的预测效果的相关性抗原),共找到如表1所示的20种自身抗体的抗原蛋白,这20种自身抗体与肺癌患者的肺癌免疫新辅助治疗的治疗效果都有相关性,其中Uniprot数据库的网址为www.uniprot.org。
表1、初筛获得的20种自身抗体的抗原蛋白
参与研究的肺癌患者90例,其中56例为肺癌三期患者,占比最高。对肺癌三期患者血清中的20种(表1)候选自身抗体标志物进行检测。同时根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RECIST Version 1.1,RECISTv1.1),对这些肺癌三期患者经过肺癌免疫新辅助治疗的疗效进行评估(两个治疗周期后的影像结果)。将获得CR和PR评价定义为“获得了积极的治疗效果”,而SD和PD评价定义为“未获得积极的治疗效果”。采用Wilcoxon检验对抗体检测结果及相应的疗效评估进行分析,结果如表2所示。其中,p值越低代表在两组(积极疗效组和非积极疗效组)之间的差异更加显著,越有统计学意义。
表2、初筛获得的20种自身抗体与肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗疗效的相关性
由表2可以看出,PBRM1的P值特别低,为0.0083,说明PBRM1自身抗体在积极疗效组和非积极疗效组之间的差异尤其显著,因此PBRM1自身抗体水平对疗效评估的意义可能是最大的,其次为BARD1,再次为TXNDC2。
PBRM1的分析结果见图1,说明获得积极疗效的肺癌三期患者体内的PBRM1水平显著高于未获得积极疗效的肺癌三期患者,体现PBRM1与预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗疗效极具相关性,P值为0.0083,证明该相关性具有非常好的统计学意义。
但是P值低的自身抗体,实际用于预测时,其预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗疗效并不一定就最好,还需要进一步验证。而且单一一种自身抗体的预测效能非常有限,需要组合几种自身抗体来提升预测效能。直接把P值高的自身抗体进行组合,获得的自身抗体标志物组合用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗疗效时,也不一定就能获得好的预测效能,还需要结合其他评价手段以及结合临床预测结果进行验证,才能找到更合适的自身抗体标志物组合。
实施例2 与肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗效果相关的自身抗体标志物组合的构建
自身抗体标志物组合中的标志物数量越多,其检测分析过程需要耗费的人力、物力也必将明显提高,因此需要找到这样的组合,既能达到较好的预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的性能,又能包含尽量少的自身抗体标志物数量。
本实施例根据实施例1获得的结果,利用R Package rpart version 4.1.16构建Class and Regression Tree (Card)使用默认参数,对三期受试者的抗体检测结果和治疗后评价进行拟合,输入数据类型均为numeric,分析流程见图2。具体流程为:首先选择自身抗体PBRM1的检测结果作为分析肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗的单一初筛抗原,顺利分出43%的阳性人群(获得积极疗效),剩余57%未能成功预测肺癌免疫新辅助治疗疗效的阳性人群;再通过拟合计算(分别从剩余的19种自身抗体中选择任意一种自身抗体与PBRM1进行组合,选择能顺利分出人群数最多的自身抗体SS18),选择自身抗体SS18进行进一步预测分析,从剩余的57%中顺利分出18%的具有积极疗效的阳性人群,剩余39%阴性人群未能成功分开;再通过拟合计算(分别从剩余的18种自身抗体中选择任意一种自身抗体与PBRM1+SS18进行组合,选择能顺利分出人群数最多的自身抗体Trim21),选择自身抗体TRIM21进行进一步预测分析,从剩余的39%中顺利分出14%的具有积极疗效的阳性人群,和25%无积极疗效的阴性人群。最终构建出由anti-Trim21、anti-SS18和anti-PBRM1三种自身抗体分子组成的肺癌免疫新辅助治疗治疗效果预测模型。
本实施例应用CART决策树策略,对三期受试者的抗体检测结果和治疗后评价进行拟合,构建出了由anti-PBRM1、anti-SS18、anti-Trim21三种自身抗体分子组成的肺癌免疫新辅助治疗治疗效果预测模型。
本实施例进一步对如表3所示的不同自身抗体标志物组合进行肺癌免疫新辅助治疗治疗效果预测性能的比较,验证本实施例构建的anti-PBRM1、anti-SS18、anti-Trim21三种自身抗体分子预测模型的预测性能。
表3、不同自身抗体标志物组合的性能比较
由表3可以看出,当只含有PBRM1+SS18两种自身抗体时,阳性人群获得积极疗效概率为71.4%,阴性人群未获得积极疗效概率为93.2%;而当含有PBRM1+SS18+TRIM21三种自身抗体时,阳性人群获得积极疗效概率上升为75%,阴性人群未获得积极疗效概率为95%;进一步在PBRM1+SS18+TRIM21的基础上增加一种自身抗体RASSF7或S100B,或是增加两种自身抗体RASSF7+S100B,其预测阳性人群获得积极疗效概率稍有上升,而预测阴性人群未获得积极疗效概率却明显下降。而且增加一种或多种自身抗体数量,则需增加更多的人力、物力输出来,提高了预测成本,效果却没有上升,甚至还有下降趋势,因此优选采用anti-PBRM1、anti-SS18、anti-Trim21三种自身抗体分子组成的预测模型来预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗疗效。
实施例3 不同自身抗体组合预测不同肺癌病人的肺癌免疫新辅助治疗效果的性能
针对肺癌患者90例,其中56例为肺癌三期患者,20例为肺癌二期患者,14例为肺癌一期患者,本实施例采用如表4所示的多种组合进一步预测肺癌二期和肺癌一期患者。
表4、不同自身抗体组合预测不同肺癌病人的肺癌免疫新辅助治疗性能比较
由表4可以看出,采用不同组合对不同时期的肺癌病人,预测肺癌免疫新辅助治疗效果的性能也存在区别,采用PBRM1、SS18、TRIM21、RASSF7、S100B五种自身抗体组合,对于预测肺癌两期病人或肺癌一期病人的肺癌免疫新辅助治疗疗效性能更好,而对于预测肺癌三期病人,则更优选采用PBRM1、SS18、Trim21三种自身抗体分子组成的预测模型,既能提高预测性能,又能使检测方法更简便,降低成本。
实施例4 应用本发明构建的自身抗体组合预测肺癌免疫新辅助治疗的效果
应用本发明的anti-PBRM1、anti-SS18、anti-Trim21三种自身抗体分子组合区分三期肺癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效,得到ROC曲线,如图3所示。由图3可见,本发明的自身抗体分子组合可以有效地预测三期患者接受免疫新辅助治疗的效果,对于检测结果为阳性的肺癌三期患者,接受肺癌免疫新辅助治疗获得积极效果的可能性为75%;对于检测结果为阴性的肺癌三期患者,接受肺癌免疫新辅助治疗无法获得积极效果的可能性为95%。
之后将本发明的anti-PBRM1、anti-SS18、anti-Trim21三种自身抗体分子组合预测模型用于所有受试的肺癌患者,根据其模型检测结果和治疗后评价,绘制ROC曲线来展示本模型的预测效能,如图4所示。本发明的自身抗体分子组合可以有效地预测患者接受肺癌免疫新辅助治疗的效果,对于检测结果为阳性的肺癌患者,接受肺癌免疫新辅助治疗获得积极效果的可能性为75%;对于检测结果为阴性的肺癌患者,接受肺癌免疫新辅助治疗无法获得积极效果的可能性为81.4%。
本实施例还进一步对90例肺癌患者根据肺癌的病理亚型进行了细分,分为27例腺癌, 34例鳞癌,29例小细胞肺癌。发现无论在哪一种亚型中,自身抗体检测为阳性的患者进行治疗后得到积极评价的占比要高于阴性患者,尤其是在小细胞肺癌和鳞癌患者中(客观缓解率:腺癌89% vs 80%,鳞癌92% vs 68%,小细胞癌100% vs 69%),如图5-7所示,其中图5为预测模型区分腺癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效结果图,图6为预测模型区分鳞癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效结果图,图7为预测模型区分小细胞癌病人在肺癌免疫新辅助治疗中是否获得积极疗效结果图。
本发明的通过检测肺癌患者血清中自身抗体组合的水平,可以预测接受免疫新辅助治疗人群的疗效:若自身抗体水平检测呈阳性,则接受治疗的效果预期较好;若自身抗体水平检测呈阴性,则接受治疗的效果预期不理想。可用于为患者采取相关的治疗措施或者决策提供有效的依据,临床应用前景良好。
虽然本发明披露如上,但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员,在不脱离本发明的精神和范围内,均可作各种更动与修改,因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。
Claims (5)
1.自身抗体标志物在制备预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的试剂的用途,其特征在于,所述自身抗体标志物为包括TRIM21和PBRM1的组合,或包括PBRM1和SS18的组合,或包括TRIM21和SS18的组合。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述自身抗体标志物包括PBRM1、SS18和TRIM21的组合。
3.如权利要求1~2任一项所述的用途,其特征在于,所述试剂用于检测肺癌三期患者血液、组织间隙液、脑脊液或尿液样本中的自身抗体标志物;所述检测肺癌三期患者血液、组织间隙液、脑脊液或尿液样本中的自身抗体标志物为:检测自身抗体标志物是否为阳性。
4.一种用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的试剂盒,其特征在于,包括如权利要求1~2任一项所述的用途的自身抗体标志物的检测试剂。
5.一种用于预测肺癌三期患者的肺癌免疫新辅助治疗是否有效的自身抗体标志物组合,其特征在于,包括抗以下抗原的自身抗体组合:PBRM1、SS18和TRIM21。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310445788.6A CN116449009A (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 |
CN202310044847.9A CN115825441B (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310044847.9A CN115825441B (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310445788.6A Division CN116449009A (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115825441A CN115825441A (zh) | 2023-03-21 |
CN115825441B true CN115825441B (zh) | 2023-05-26 |
Family
ID=85520645
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310445788.6A Pending CN116449009A (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 |
CN202310044847.9A Active CN115825441B (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310445788.6A Pending CN116449009A (zh) | 2023-01-30 | 2023-01-30 | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN116449009A (zh) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1852974A (zh) * | 2003-06-09 | 2006-10-25 | 密歇根大学董事会 | 用于治疗和诊断癌症的组合物和方法 |
WO2014082083A1 (en) * | 2012-11-26 | 2014-05-30 | Caris Science, Inc. | Biomarker compositions and methods |
SG11201908396PA (en) * | 2017-03-31 | 2019-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Methods of treating tumor |
JP2020522508A (ja) * | 2017-06-01 | 2020-07-30 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗pd−1抗体を用いる腫瘍の治療方法 |
EP3634496A4 (en) * | 2017-06-06 | 2021-09-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | METHOD FOR RISING AWARENESS IN CANCER CELLS AGAINST T-CELL-MEDIATED KILLING BY MODULATING MOLECULAR SIGNAL PATHS |
CN108646032A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-12 | 郑州大学 | Top2a自身抗体作为肺癌诊断标志物的用途 |
CN111088362A (zh) * | 2020-02-06 | 2020-05-01 | 至本医疗科技(上海)有限公司 | Swi/snf复合体相关基因变异在预测非小细胞肺癌患者对ici疗法敏感性中的应用 |
CN111337678B (zh) * | 2020-02-21 | 2023-06-06 | 杭州凯保罗生物科技有限公司 | 与肿瘤免疫治疗效果相关的生物标志物及其应用 |
-
2023
- 2023-01-30 CN CN202310445788.6A patent/CN116449009A/zh active Pending
- 2023-01-30 CN CN202310044847.9A patent/CN115825441B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN116449009A (zh) | 2023-07-18 |
CN115825441A (zh) | 2023-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111337678B (zh) | 与肿瘤免疫治疗效果相关的生物标志物及其应用 | |
US20110201517A1 (en) | Autoantigen biomarkers for early diagnosis of lung adenocarcinoma | |
EP2089712A2 (en) | Autoimmune disease biomarkers | |
WO2022083673A1 (zh) | 食管癌的生物标志物及其应用 | |
JP5565607B2 (ja) | 敗血症又は多臓器不全の予後診断方法及び予後診断用キット | |
US20140274794A1 (en) | Methods and Compositions for Diagnosis of Ovarian Cancer | |
Obry et al. | Identification of 7 proteins in sera of RA patients with potential to predict ETA/MTX treatment response | |
AU2023210591A1 (en) | Markers of endometrial cancer | |
CN116298289B (zh) | 一种预测肺癌免疫新辅助治疗效果的生物标志物及其应用 | |
CN107255711A (zh) | 骨桥蛋白用于制备或筛选慢加急性肝衰竭诊断试剂的用途 | |
JP6361943B2 (ja) | 補体因子bタンパク質に特異的に結合する抗体及び糖鎖抗原19−9タンパク質に特異的に結合する抗体を含む膵臓癌診断用キット | |
CN115825441B (zh) | 预测肺癌三期患者的免疫新辅助疗效的自身抗体标志物 | |
CN115372616B (zh) | 胃癌相关的生物标志物及其应用 | |
EP3821031A1 (en) | Methods for differentiating benign prostatic hyperplasia from prostate cancer | |
Isenberg et al. | Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A–A novel biomarker of multi-episodic (recurrent) ocular toxoplasmosis | |
WO2020071457A1 (en) | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus | |
WO2019242741A1 (en) | Biomarkers for urothelial carcinoma and applications thereof | |
Sun et al. | Screening of autoantibodies as biomarkers in the serum of renal cancer patients based on human proteome microarray: Screening of autoantibodies in renal cancer | |
CN116298295B (zh) | 用于结直肠癌早期检测的肿瘤自身抗原/抗体组合及应用 | |
CN115877006B (zh) | 卵巢癌相关的生物标志物及其应用 | |
CN116413430B (zh) | 一种用于肝癌早期预测的自身抗体/抗原组合及检测试剂盒 | |
WO2024056610A1 (en) | Biomarker for myasthenia gravis | |
CN117129680A (zh) | 用于预测肿瘤免疫治疗效果的生物标志物及其应用 | |
Juanes-Velasco et al. | Deciphering Biomarkers for Leptomeningeal Metastasis in Malignant Hemopathies (Lymphoma/Leukemia) Patients by Comprehensive Multipronged Proteomics Characterization of Cerebrospinal Fluid. Cancers 2022, 14, 449 | |
CN114174827A (zh) | 用于诊断结直肠癌的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |