CN115768424A - 用于重新激活潜伏hiv感染细胞中的hiv的化合物 - Google Patents

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布鲁诺·贝姆勒
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Universite de Montpellier I
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
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Abstract

本发明提供能够与潜伏HIV感染细胞中的Tat‑TAR复合物结合，从而反式激活Tat蛋白并消减HIV在所述细胞中的潜伏期的化合物。

Description

用于重新激活潜伏HIV感染细胞中的HIV的化合物
技术领域
本发明涉及病毒性疾病的治疗，更特别地，涉及HIV相关疾病的治疗。更具体地，本发明涉及能够重新激活潜伏HIV感染细胞中的HIV的化合物。
背景技术
人类免疫缺陷病毒或HIV是一种能感染人类的慢病毒属逆转录病毒，是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因。HIV在全球传播且感染该病毒的人数极高，使得AIDS成为了全球卫生优先事项。
HIV感染是一种慢性感染，持续病毒复制导致T CD4淋巴细胞计数降低和免疫抑制。可以通过抗逆转录病毒药物(ART)减少病毒复制。抗逆转录病毒治疗(ART)使用能够抑制HIV病毒复制的小分子，并根据其靶标分类。病毒复制减少后，T CD4淋巴细胞增加。
尽管ART通过阻断病毒生命周期的各个阶段而有效地抑制了HIV-1病毒复制，但由于存在长期存活的储库，ART不能治愈感染。这些主要是含有整合HIV-1原病毒但不产生病毒的静止期T-CD4+淋巴细胞。潜伏蛋白表达受到限制。因此，受感染的细胞与正常细胞没有区别，不会被ART或免疫***靶向。潜伏期是病毒感染中非生产性但可逆的一个阶段。当ART中断时，正是这些潜伏细胞将允许病毒反弹。因此，在ART治疗中断2周后，大多数感染个体的病毒载量又变得可检测。潜伏感染T淋巴细胞非常稀少(根据病毒生长测定，每百万个T-CD4+细胞中有1-100个)，但它们的半衰期极长(44个月)。因此，这些潜伏细胞构成了消灭病毒的主要障碍。此外，这种潜伏细胞储库在感染后很早就迅速建立起来：十天前感染的患者体内已经有近200个潜伏细胞，因此不能通过ART“治愈”。
旨在消灭这种HIV-1储库的策略中有一种需要激活这些潜伏感染细胞(“激活”阶段)，使得它们可以被病毒杀死或被免疫效应子识别(“杀死”阶段)。这就是“激活并杀死”范式。
激活潜伏感染细胞中的HIV-1需要使用潜伏期解除(lifting)或逆转(reversing)剂(LRA)。大部分可用LRA靶向细胞蛋白质如组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、蛋白激酶C、甲基转移酶或转录延伸因子P-TEFb。尽管这些LRA可以激活携带潜伏病毒的细胞系或原代细胞中的病毒生产，尤其在组合使用时，但迄今为止，它们无一对患者体内病毒储库的大小显示出显著影响。事实上，这些LRA靶向细胞蛋白质，并且有许多副作用。特别地，它们抑制CD8细胞的细胞毒性功能，而这对“杀死”阶段至关重要。这种效应可能是这些分子不能降低患者体内的储库大小的原因。
因此，仍然需要能够有效重新激活HIV感染患者的潜伏细胞中的HIV的安全化合物。
发明内容
在这种情况下，诸位发明人已经确定了不再靶向细胞蛋白质而是靶向病毒蛋白质的新LRA化合物。更具体地，根据本发明的化合物激活HIV的Tat(“转录反式激活子”)蛋白，该蛋白通过与病毒RNA序列的TAR结构域(“反式激活响应元件”)相互作用而允许转录病毒基因。TAR结构域由所有HIV RNA共有的前57个核苷酸构成。Tat是潜伏细胞系中以低水平表达的关键病毒蛋白。根据本发明的化合物对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力，并促进此蛋白质的转录活性，从而允许消除HIV感染细胞中的HIV潜伏期。
因此，本发明涉及一种根据式(I)的化合物或其盐，其用于治疗携带HIV的受试者的HIV感染的方法和/或用于治疗携带HIV的受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期的方法，
Figure BDA0003954894730000031
其中
A表示任选地被至少一个卤素取代的杂芳基，并且
B和C彼此独立地表示选自以下的基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和根据式(II)的基团，
[化学式2]
Figure BDA0003954894730000032
其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C3烷基，
C1-C3烷氧基，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，其中
Y是选自O、N、S和C的基团，优选为选自O、N和C的基团，
W是选自C1-C6烷基、C1-C6亚烷基和C2-C6烯基的基团，
n等于0或1，优选等于1，
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代，优选被一个卤素或两个卤素取代的苯基、吡咯、萘、芳基、咪唑、萘基或菲，优选苯基，
其中
当C是氢、甲基或甲氧基时，B是根据式(II)的基团，反之，当B是氢、甲基或甲氧基时，C是根据式(II)的基团，并且
当R1是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R2是所述基团-Y-[W]n-Z，反之，当R2是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R1是所述基团-Y-[W]n-Z。
本发明的一个更具体的目标是一种能够激活Tat蛋白的根据式(I)的化合物或其盐，用于治疗携带HIV的受试者的HIV感染的方法和/或用于治疗HIV感染受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期的方法。
本发明的目标特别是对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力并促进该蛋白的转录活性的根据式(I)的化合物或其盐，用于治疗HIV感染受试者的HIV感染的方法和/或用于治疗HIV感染受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期的方法。
本发明还涉及能够激活Tat蛋白的根据式(I)的化合物或其盐用于制备供治疗携带HIV的受试者的HIV感染用的药物和/或用于制备供治疗携带HIV的受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期用的药物的用途。
本发明的一个具体目标是对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力并促进该蛋白的转录活性的根据式(I)的化合物或其盐用于制备供治疗携带HIV的受试者的HIV感染用的药物和/或用于制备供治疗携带HIV的受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期用的药物的用途。
在一个实施方式中，A选自任选地被至少一个卤素取代的苯并咪唑、咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并
Figure BDA0003954894730000041
唑酮、嘌呤、吡啶、
Figure BDA0003954894730000042
唑酮、喹唑啉和喹喔啉。
在一个实施方式中，B和C独立地表示选自氢和根据式(II)的基团的基团。
在一个实施方式中，B和C彼此独立地表示选自以下的基团：C1-C6烷氧基，优选C1-C3烷氧基，更优选甲氧基或乙氧基，以及根据式(II)的基团。
在一个实施方式中，B和C彼此独立地表示选自以下的基团：C1-C6烷基，优选甲基或乙基，以及根据式(II)的基团。
在一个实施方式中，基团-Y-[W]n-Z表示任选地被一个或多个选自卤素和C1-C3烷基的基团取代的萘氧基、吡咯甲氧基、苯氧基或苯，优选苯甲氧基。
在一个实施方式中，C是氢、甲基或甲氧基，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是甲氧基或氢，并且R2是任选地被卤素、优选被氯取代的苯甲氧基。
在另一个实施方式中，B是氢、甲基或甲氧基，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是甲氧基或氢，并且R2是任选地被卤素、优选被氯取代的苯甲氧基。
在一个实施方式中，C是氢，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是氢，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被一个氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在另一个实施方式中，B是氢，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是氢，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在一个实施方式中，C是氢，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是甲氧基，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在另一个实施方式中，B是氢，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是甲氧基，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在一个实施方式中，C是氢，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是乙氧基，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在另一个实施方式中，B是氢，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是乙氧基，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在一个实施方式中，C是甲基，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是氢，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在另一个实施方式中，B是甲基，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是氢，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在一个实施方式中，C是甲氧基，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是氢，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在另一个实施方式中，B是甲氧基，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是氢，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在一个实施方式中，C是甲基，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是甲氧基，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在另一个实施方式中，B是甲基，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是甲氧基，并且R2是任选地被至少一个卤素、优选被氯、更优选被两个氯取代的苯甲氧基。
在一个具体实施方式中：
-A表示任选地被卤素(优选氯)取代的苯并咪唑，
-B和C彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，以及
根据式(II)的基团，其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C2烷氧基，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，
其中
Y是选自O、N和C的基团(优选O)；
W是选自甲基(-CH2-)、直链乙基(-CH2-CH2-)和乙烯基(-CH＝CH-)的基团，
n等于1，
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代的苯基、吡咯或萘、芳基、咪唑、萘基或菲(优选苯基)。
在另一个具体实施方式中：
-A是咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑，
-B和C彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C6烷氧基，以及
根据式(II)的基团，其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C2烷氧基，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，
其中
Y是选自O、N和C的基团(优选O)；
W是C1-C2烷基，
n等于1；
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代的苯基、吡咯或萘、芳基、咪唑、萘基或菲(优选苯基)，
条件是当R1是甲氧基时，R2是式(II)的基团，其中Z是被卤素(优选氯或氟)取代的苯基。
在一个具体实施方式中，A是苯并
Figure BDA0003954894730000081
唑、苯并噻唑、吡啶、喹唑啉、嘌呤、咪唑并[1,2a]嘧啶或噻唑并[5,4-b]吡啶。在这样一个具体实施方式中，优选：
B和C独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C6烷基(优选甲基)，
C1-C6烷氧基(优选甲氧基)，以及
根据式(II)的基团，其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C3烷氧基(优选甲氧基)，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，
其中
Y是选自O、N和C的基团(优选O)；
W是选自C1-C2烷基的基团，
n等于1；
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代的苯基、吡咯或萘、芳基、咪唑、萘基或菲(优选苯基)。
在一个具体实施方式中，所述化合物选自4-(苯甲氧基)-N-(5-{咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-2-甲氧基苯基)苯甲酰胺、N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯甲酰胺、N-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯基]-3-(苯甲氧基)苯甲酰胺和N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯基]-4-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯甲酰胺或其盐。
本发明的目标还是一种根据式(I)的化合物或其盐，用于解除潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期或重新激活携带HIV的受试者的潜伏HIV感染细胞中的潜伏HIV的方法。
本发明的目标还是一种能够激活Tat蛋白的根据式(I)的化合物或其盐，用于解除潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期或重新激活携带HIV的受试者的潜伏HIV感染细胞中的潜伏HIV的方法。
本发明的目标还是一种对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力并促进该蛋白的转录活性的根据式(I)的化合物或其盐，用于解除潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期或重新激活HIV感染受试者的潜伏HIV感染细胞中的潜伏HIV的方法。
本发明的目标还是一种能够激活Tat蛋白的根据式(I)的化合物或其盐用于制备供解除潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期用的药物或用于制备供重新激活HIV感染受试者的潜伏HIV感染细胞中的潜伏HIV用的药物的用途。
本发明的目标还是一种对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力并促进该蛋白的转录活性的根据式(I)的化合物或其盐用于制备供解除潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期用的药物或用于制备供重新激活HIV感染受试者的潜伏HIV感染细胞中的潜伏HIV用的药物的用途。
本发明的目标还是一种治疗携带HIV的受试者的HIV感染的方法，所述方法包括向所述患者施用一种或多种根据式(I)的化合物以重新激活所述患者的潜伏HIV感染细胞中的HIV的步骤。
本发明的目标还是一种治疗携带HIV的受试者的HIV感染的方法，所述方法包括向所述患者施用一种或多种能够激活Tat蛋白的根据式(I)的化合物以重新激活所述患者的潜伏HIV感染细胞中的HIV的步骤。
本发明的目标还是一种治疗携带HIV的受试者的HIV感染的方法，所述方法包括向所述患者施用一种或多种对转录复合物Tat-TAR具有强亲和力且促进该蛋白的转录活性的根据式(I)的化合物以重新激活所述患者的潜伏HIV感染细胞中的HIV的步骤。
有利地，这种治疗方法还包括施用抗病毒治疗，特别是抗逆转录病毒治疗，特别是为了消除已经被重新激活的潜伏细胞。向所述受试者施用一种或多种抗病毒剂可以在施用一种或多种根据本发明的化合物之前、同时和/或按顺序进行。
根据本发明，所述化合物经肠胃外、肠道或皮肤施用，优选经肠胃外，特别是通过皮下或静脉内注射，或经肠道，特别是口服。
本发明的目标还是一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本发明的目标还是一种治疗HIV感染患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的包含至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物以及向所述患者施用有效量的一种或多种抗病毒剂的步骤。有利地，所述组合物的式(I)化合物有利地能够激活Tat蛋白和/或对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力，并促进该蛋白的转录活性。
本发明的目标还是一种药盒，所述药盒包含至少一种根据本发明的化合物以及至少一种抗病毒剂和/或与根据本发明的化合物不同的至少一种其它潜伏期解除剂(LRA)。有利地，其它LRA靶向除Tat蛋白以外的蛋白质。特别地，其它LRA可以靶向细胞蛋白质。有利地，调节所述化合物以0.03μM和15μM之间的浓度，特别是3μM和10μM之间的浓度使用。
本发明的目标还是一种根据本发明的化合物用于重新激活潜伏HIV感染细胞中的HIV的体外/离体用途。
附图说明
[图1A]示出了游离或与Tat蛋白复合(Tat/TAR)的TAR RNA在存在不同浓度(0至120nM)的化合物(2)(C-2)的情况下的迁移的延迟凝胶。将Tat(400nM)与200nM TAR-FAM(WT或Δbulge)一起在不存在或存在化合物(2)的情况下孵育1.5小时，然后在0.5X TBE 8％丙烯酰胺凝胶上分离，获取荧光图像。然后将蛋白质从凝胶转移到硝化纤维素膜，以便通过蛋白质印迹进行Tat可视化。
[图1B]化合物(2)(C-2)对Tat-TAR转录复合物的亲和力的定量。对一式两份凝胶的Tat-TAR荧光谱带进行定量，结果示于图中(AU，任意单位)。n＝2。均值+/-SEM。*,p<0.05；***,p<0.001，与无化合物(2)的对照组相比(单因素ANOVA)。
[图2]HeLa细胞的Tat蛋白在存在5μM化合物(2)(C-2)或化合物(3)(C-3)的情况下的反式激活活性的评价。用含有LTR-萤火虫和TK-海肾的质粒转染HeLa细胞。在细胞内Tat条件下，对Tat进行共转染。转染后18小时加入化合物(2)或(3)(5μM)，以及用于细胞外Tat条件的200nM Tat。24小时后，将细胞溶解以用于荧光素酶测试。将在对照条件下获得的萤火虫/海肾比率设为100。n＝2。均值+/-SEM。**,p<0.01，***,p<0.001，****,p<0.0001，与无药物对照组相比(单因素ANOVA)。
[图3A]5μM的化合物(1)、(2)、(3)(C-1、C-2、C-3)和SAHA(组蛋白脱乙酰酶抑制剂)对J-Lat 9.2潜伏细胞(来源于Jurkats)的LRA活性。J-Lat 9.2具有含有非功能性Env基因和GFP而不是Nef的完整(单一)HIV基因组(Symons,J.等人,《逆转录病毒学》,2017.14(1):第2页；Jordan,A.等人,《欧洲分子生物学组织杂志》,2003.22(8):第1868-77页)。激活这些病毒后，可以产生GFP，因此可以检测细胞中的绿色荧光，然后进行FACS。n＝3。均值+/-SEM。**,p<0.01，与无药物对照组相比(单因素ANOVA)。
[图3B]5μM化合物(2)(C-2)和SAHA对潜伏OM10.1细胞(早幼粒细胞)的LRA活性。这些潜伏细胞在诱导后产生感染性病毒，通过ELISA p24在上清液中进行测定。n＝2。均值+/-SEM。*,p<0.05，***,p<0.001，与单独的对照培养基相比(单因素ANOVA)。
[图4]化合物(2)(C-2)对Tat-TAR复合物的特异性的评价：在使ACH-2细胞与化合物(2)(5μM)、SAHA(5μM)或苔藓抑素-1(BST-1；蛋白激酶C激活剂；10nM)接触之后，测量具有不允许被Tat反式激活的突变TAR的潜伏细胞系ACH-2中的HIV-1产生。n＝2。均值+/-SEM。****,p<0.0001，与溶剂对照组相比(单因素ANOVA)。
[图5]对HIV-1患者的静止期T-CD4+淋巴细胞的离体LRA活性。通过阴性选择分离T-CD4细胞，然后清除激活的细胞(CD25+、CD69+、HLA-DR+)，以获得静止期细胞，用药物处理18至20小时以避免再感染。通过使用以发光底物改进的商业ELISA测试监测上清液中的病毒蛋白p24来确定化合物(2)(C-2)和(3)(C-3)的LRA活性。p24的检测极限是0.2pg/ml。将对BST-1(10nM)的应答设为100％，以允许比较患者之间的LRA功效(1个点＝1名患者)。
[图6]对原代T-CD4细胞的反式激活测试。从健康供体的血液分离原代T-CD4细胞，然后用含有Tat、LTR-萤火虫和TK-海肾的质粒对它们进行转染。转染后18小时加入不同浓度的化合物(2)(C-2)，24小时后对溶解的细胞进行荧光素酶测试。n＝3。均值+/-SEM。*,p<0.05，***,p<0.001，与无C-2的对照组相比(单因素ANOVA)。
具体实施方式
定义
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
“烷基”意指饱和的直链或支链脂族烃基团。“C1-C3烷基”具有1至3个碳原子。烷基(或C1-C3烷基)的实例有甲基、乙基或丙基。
“杂芳基”意指含有共轭双键的单环或多环(主要是双环)基团，其中各环含有3至6个成员且其中至少一个成员含有杂原子，特别是苯并咪唑基团、咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、苯并噻唑、苯并
Figure BDA0003954894730000131
唑酮、嘌呤
Figure BDA0003954894730000132
唑酮、苯并二唑、喹唑啉、喹喔啉、吡啶。
“烷氧基”或“烷基氧基”意指通过-O-键与分子的其余部分连接的如上文所定义的烷基(“-O-烷基”)。特别地，烷氧基的实例是甲氧基或乙氧基。
“亚烷基”意指直链或支链饱和无环烃的二价基团。“C1-C6亚烷基”是具有1至6个碳原子的亚烷基，特别是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
“烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链无环烃基团。“C2-C6烯基”是具有2至6个碳原子的烯基，特别是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
表述“至少被……取代”意指基团被列表中的一个或多个基团取代。
在本发明的上下文中，术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换并且是指动物，优选哺乳动物，甚至更优选人类，包括成人、儿童和新生儿。
术语“治疗”是指缓解或减轻疾病和/或伴随症状的方法。
在本发明的上下文中，术语“治疗效果”是指通过根据本发明的活性成分或药物组合物诱导的能够预防或延迟疾病出现或者治愈或减轻疾病影响的效果。
化合物
通过研究在HIV治疗背景下靶向病毒蛋白以重新激活潜伏细胞的可能性，诸位发明人已经确定了能够结合Tat-TAR复合物并将Tat蛋白稳定在允许促进与其靶标RNA相互作用的构象状态的化合物。根据本发明的化合物似乎是通过结合到结构的中心区域，即色氨酸残基周围的大沟，因此将复合物锁定到过度活性构象中来起作用。
根据本发明的化合物对应于式(I)，
Figure BDA0003954894730000141
A表示任选地被至少一个卤素取代的杂芳基。
优选地，A选自任选地被至少一个卤素、优选被氯和/或溴取代的苯并咪唑、咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、苯并二唑、苯并噻唑和苯并
Figure BDA0003954894730000142
唑酮。例如，A是任选地被氯取代的苯并咪唑。
B和C彼此独立地表示选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及根据式(II)的基团的基团，
Figure BDA0003954894730000151
在一个实施方式中，B是氢、甲基或甲氧基，并且C是根据式(II)的基团，其中R1是氢或甲氧基，并且R2是基团-Y-[W]n-Z，(或相反)，其中Y是O，n＝1，并且W是甲基且Z是任选地被卤素、优选被氯取代的苯基。
或者相反，C是氢、甲基或甲氧基，并且B是根据式(II)的基团，其中R1是氢或甲氧基，并且R2是基团-Y-[W]n-Z，(或相反)，其中Y是O，n＝1，并且W是甲基且Z是任选地被卤素、优选被氯取代的苯基。
在一个具体实施方式中，A是苯并咪唑或苯并噻唑，C是甲基或氢，并且B是式(II)的基团，其中R1是甲氧基、乙氧基或氢，并且R2是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基。
或者相反，其中R1是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基，并且R2是甲氧基、乙氧基或氢。
在另一个实施方式中，A是苯并咪唑或苯并噻唑，B是甲基或氢，并且C是式(II)的基团，其中R1是甲氧基、乙氧基或氢，并且R2是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基。
或者相反，其中R1是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基，并且R2是甲氧基、乙氧基或氢。
在另一个实施方式中，A是咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑，C是甲氧基，并且B是式(II)的基团，其中R1是甲氧基、乙氧基或氢，并且R2是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基。
或者相反，其中R1是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基，并且R2是甲氧基、乙氧基或氢。
在另一个实施方式中，A是咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑，B是甲氧基，并且C是式(II)的基团，其中R1是甲氧基、乙氧基或氢，并且R2是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基。
或者相反，其中R1是任选地被卤素、特别是被氯取代的苯甲氧基，并且R2是甲氧基、乙氧基或氢。
在一个实施方式中，Y是选自O、N和C的基团。
当然，本领域技术人员将会理解应遵守基团Y的化合价。
因此，本领域技术人员应理解定义“Y是N”被本领域技术人员理解为“Y是NH”。同样，本领域技术人员还应理解定义“Y是C”被本领域技术人员理解为“C是CH2”。
在一个实施方式中，Y是选自-O-、-NH-和-CH2-的基团。
有利地，W是二价基团，即，它一方面通过一个键与Y连接，另一方面通过另一个键与Z连接，各键包括与所述二价基团不同的同一碳或两个碳。
例如，当W是二价“乙基”基团时，基团-Y-(W)n-Z包括以下所示的两个基团：
Figure BDA0003954894730000171
其中Y、Z和n如本申请所定义。
有利地，根据式(I)的化合物选自以下表1所列出的化合物(1)至(46)。更有利地，根据式(I)的化合物选自表1所列出的能够激活Tat蛋白和/或对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力并促进该蛋白的转录活性的化合物。[表1]
Figure BDA0003954894730000172
Figure BDA0003954894730000181
Figure BDA0003954894730000191
Figure BDA0003954894730000201
Figure BDA0003954894730000211
Figure BDA0003954894730000221
Figure BDA0003954894730000231
Figure BDA0003954894730000241
Figure BDA0003954894730000251
Figure BDA0003954894730000261
Figure BDA0003954894730000271
在一个具体实施方式中，根据式(I)的化合物选自表1所列出的化合物(1)至(9)、(11)至(17)、(20)至(23)、(25)、(29)、(30)、(33)、(34)、(36)至(38)、(40)至(43)。
在一个实施方式中，所述化合物对应于式(I)，条件是它并非选自表1所列出的化合物(10)、(18)、(19)、(24)、(26)、(27)、(31)、(32)、(39)和(45)。
在一个实施方式中，所述化合物对应于式(I)，条件是它并非选自化合物(10)、(18)、(19)、(24)、(27)、(32)和(39)。
在一个实施方式中，所述化合物选自表1所列出的对应于式(I)的化合物，条件是它能够激活Tat蛋白。
在一个实施方式中，所述化合物选自表1所列出的对应于式(I)的化合物，条件是它对Tat-TAR转录复合物具有高亲和力并促进该蛋白的转录活性。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐。
还应当理解，某些式(I)化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式，例如水合形式存在。应当理解，本发明涵盖所有那些能够与Tat-TAR复合物结合的溶剂化形式。
药物组合物
本发明的目标还是一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的一种或多种式(I)化合物以及药学上可接受的载体。有利地，所述组合物的化合物选自能够激活Tat蛋白和/或对Tat-TAR转录复合物具有强亲和力并促进该蛋白的转录活性的式(I)化合物。
在本发明的上下文中，术语“有效成分”、“活性成分”和“活性药物成分”是等效的，并且是指具有治疗作用的药物组合物组分。
在本发明的上下文中，表述“赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指药物组合物中存在的除活性成分以外的任何成分。它的加入可能旨在赋予最终产品特定的稠度或其它物理或味觉性质。药学上可接受的赋形剂或载体必须与活性成分无任何相互作用，特别是化学相互作用。
根据本发明的药物组合物可以配制成旨在供局部、肠道、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下或眼内施用等的形式。特别地，根据本发明的药物组合物可以配制成供局部、肠道、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下或眼内施用等。
对于口服施用，所述组合物可以配制成常规口服剂型如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂以及液体制剂如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。可以使用无毒固体载体或稀释剂，其中包括例如制药级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐等。对于片剂，还可以使用粘合剂，所述粘合剂是赋予粉末状材料粘结性质的剂。例如，可以使用淀粉、明胶、糖类如乳糖或葡萄糖，以及天然或合成的树胶作为粘合剂。崩解剂也可以用于片剂中以促进片剂破裂。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白、树胶和交联聚合物。
对于透皮施用，所述组合物可以配制为软膏、乳霜或凝胶，并且可以使用合适的渗透剂或洗涤剂来促进渗透，如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
对于经粘膜施用，可以使用鼻喷雾剂、直肠或***栓剂。活性化合物可以通过本领域已知的方法并入任何已知的栓剂基质中。此类基质的实例包括可可脂、聚乙二醇(碳蜡)、聚乙烯山梨醇单硬脂酸酯及其与其它相容材料的混合物，以改变熔点或溶解速率。
根据本发明的药物组合物可以配制成基本上在施用后立即或在施用后的任何预定时间或时间段释放活性药物。
治疗方法和剂量
根据本发明的化合物是能够重新激活潜伏HIV感染细胞中的HIV的潜伏期解除剂。
因此，本发明提出了一种治疗HIV的方法，根据所述方法向携带HIV并具有潜伏感染细胞的受试者施用一种或多种根据式(I)的化合物或根据本发明的组合物。有利地，所述治疗方法还包括施用抗病毒剂。
更特别地，本发明提供了一种治疗携带HIV的受试者的HIV感染细胞中的HIV潜伏期的方法。这种潜伏期治疗方法可以有利地整合到更通用的HIV治疗方法中，根据所述方法，还向所述受试者施用一种或多种抗病毒剂。由于根据本发明的化合物的目的是重新激活潜伏HIV感染细胞中的HIV，因此最通常需要用利用抗病毒剂的治疗来补充利用根据本发明的化合物的治疗以中和已经重新激活的HIV的产生。特别地，所述受试者可以在借助于一种或多种根据本发明的化合物进行潜伏期治疗时用抗病毒剂进行治疗；和/或在借助于一种或多种根据本发明的化合物进行潜伏期治疗前已经用抗病毒剂进行治疗；和/或在借助于一种或多种根据本发明的化合物进行潜伏期治疗后用抗病毒剂进行治疗。
根据本发明的化合物还可以用于在体外/离体重新激活潜伏HIV感染细胞中的HIV。这种用途可能特别适用于体外处理先前取自HIV感染患者的储库细胞。一旦在体外处理所述细胞后，即，一旦在体外重新激活储库中的潜伏细胞后，就可以将它们重新注入患者体内。
本发明的目标还是如上所述的化合物和药物组合物作为药物，更特别地，用于治疗HIV感染，特别是用于治疗HIV感染细胞中的HIV潜伏期的用途；如上所述的化合物和药物组合物用于制造旨在治疗HIV感染，特别是治疗HIV感染细胞中的HIV潜伏期的药物的用途；一种治疗HIV感染，特别是治疗HIV感染患者的HIV感染细胞中的HIV潜伏期的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如上所述的化合物和药物组合物。
术语“治疗有效量”应理解为意指允许重新激活HIV潜伏在其中的HIV感染细胞中的HIV的量。显然，本领域技术人员可以根据所治疗的受试者、疾病进展状态等来调整施用量。特别地，剂量和施用方案可能取决于所治疗的疾病的阶段和严重程度，以及所治疗的受试者的体重、年龄和整体健康状况，以及医生的判断。
在一个具体实施方式中，本发明涉及上述药物或疫苗组合物与抗病毒治疗组合用于治疗HIV感染、特别是I型HIV的用途；上述药物或疫苗组合物用于制造旨在与抗病毒治疗组合用于治疗HIV感染、特别是I型HIV的药物或疫苗的用途；以及治疗HIV感染患者的HIV感染、特别是I型HIV的方法，所述方法包括施用治疗有效量的上述药物或疫苗组合物，以及施用抗病毒治疗。
HIV感染患者的抗病毒治疗对本领域技术人员是众所周知的。特别地，可利用属于若干个不同药物类别的不同抗逆转录病毒药。
特别地，所述抗逆转录病毒药可以是逆转录酶抑制剂，优选地选自阿巴卡韦(Abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、依非韦伦(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、甚至多拉韦林(doravirine)；蛋白酶抑制剂，优选选自阿扎那韦(Atazanavir)、达鲁那韦(darunavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、洛匹那韦(lopinavir)；融合抑制剂如恩夫韦肽(enfuvirtide)；CCR5拮抗剂如马拉维若(maraviroc)；整合酶抑制剂如度鲁特韦(dolutegravir)、雷特拉韦(raltegravir)、埃替拉韦(elvitegravir)、甚至卡博特韦(cabotegravir)或比克替拉韦(bictegravir)；附着后抑制剂，特别是伊巴珠单抗(ibalizumab)；组合，特别是度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定，或齐多夫定、阿巴卡韦和拉米夫定，或依非韦伦、恩曲他滨和替诺福韦，或依非韦伦、拉米夫定和替诺福韦，或比克替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦，或埃替拉韦、考比司他、恩曲他滨和替诺福韦，或利福帕韦、恩曲他滨和替诺福韦，或阿巴卡韦和拉米夫定，或阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，或恩曲他滨和替诺福韦，或拉米夫定和齐多夫定，或洛匹那韦和利托那韦，或阿扎那韦和考比司他，或达鲁那韦和考比司他，或达鲁那韦、考比司他、恩曲他滨和替诺福韦，或度鲁特韦和利匹韦林，或拉米夫定和替诺福韦。
因此，当这里提到抗病毒治疗时，应特别理解为如上所述的任何抗逆转录病毒药物或其组合。
优选地，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物是通过肠道或肠胃外施用来施用。当它经肠胃外施用时，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物优选地经静脉内施用。当它经肠道施用时，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物优选地口服施用。
根据本发明的化合物或者根据本发明的药物组合物可以以单剂或多剂施用。
优选地，定期施用治疗，优选在每天和每个月之间，更优选在每天和每两周之间，更优选在每天和每周之间，甚至更优选每天施用治疗。在一个具体实施方式中，所述治疗每天施用若干次，优选每天2或3次，甚至更优选每天3次。
用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物治疗的持续时间优选地在1天至20周之间，更优选在5天至10周之间，甚至更优选在5天至4周之间，甚至更优选在5天至2周之间。在一个具体实施方式中，治疗持续时间是至少1周。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的药物组合物形式、施用途径和施用剂量可以由本领域技术人员根据HIV感染的类型和严重程度以及患者，尤其是其年龄、体重、性别和一般身体状况进行调整。
本发明还提出了一种药盒，所述药盒包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种抗病毒剂，特别是至少一种抗逆转录病毒剂和/或至少一种其它潜伏期解除剂(LRA)。有利地，所述药盒的化合物经过包装以便以0.03μM和15μM之间的浓度使用。在一个实施方式中，所述化合物经过包装以便以3μM和15μM之间的浓度使用。在另一个实施方式中，所述化合物经过包装以便以0.03μM和0.1μM之间的浓度使用。
实施例
根据本发明的化合物对Tat蛋白和Tat-TAR转录复合物的亲和力的评价
如所描述在大肠杆菌(E.coli)中产生重组Tat蛋白(86个残基，分离物BH10)，在肝素-琼脂糖上然后通过HPLC进行纯化(《细胞分子生物学》15(2004),2347)。使用荧光化合物(2)(MolPort)(λ激发320nm；λ发射410nm)、荧光极化技术(《荧光方法与应用》(2016)4(2))和PTI荧光计来研究所述化合物(17nM)在柠檬酸盐缓冲液(50mM柠檬酸盐；150mM NaCl；pH7.2)中与Tat蛋白(1-60μM)的结合。测量到Kd为5μM左右。通过表面等离子体共振(SPR；Biacore)，通过使在柠檬酸盐缓冲液中的化合物(2)通过CM5芯片上的固定Tat来获得相同的值(约4μM)。这些测量表明化合物(2)对Tat具有相当中等的亲和力，最重要的是，该Kd值远高于对于化合物(2)的离体LRA效果足够的浓度，即50-100nM(参见下文)。
用延迟凝胶研究了化合物(2)对Tat-TAR复合物的亲和力。为此目的，将荧光素(Sigma)标记的靶标RNA(TAR 30个碱基；200nM；WT或Δbulge，即缺少允许结合Tat的外生物)与400nM Tat+/-化合物(2)混合在30mM Tris(pH 7.5)、100mM KCl、2mM二硫苏糖醇(DTT)、1U RNAsin(Promega)/μl、0.03％ NP40、10％甘油、5μg polyIC(Sigma)/ml和无RNA酶水中。在25℃孵育1.5小时后，将混合物放入在三硼酸EDTA中的8％丙烯酰胺凝胶中(TBE；在4℃下迁移1小时20分钟)(图1A)。游离探针迁移到前面，如果Tat与其结合则被延迟。首先用Chemidoc(Biorad)可视化凝胶的荧光以检测荧光素(即，TAR)。然后将凝胶的蛋白质转移到硝化纤维素膜上，通过依序使用抗Tat单克隆抗体(小鼠)(sc-65912)和兔抗小鼠过氧化物酶抗体(Jackson Immunoresearch)进行蛋白质印迹来检测Tat。用ECL select(GEHealthcare)显示膜，用Chemidoc可视化。化合物(2)的存在促进了Tat-TAR相互作用。如图1B所示，化合物(2)对Tat-TAR转录复合物具有极强亲和力(约80nM)。
根据本发明的化合物的细胞毒性的评价
在原代人T CD4细胞(能够潜伏的细胞)上评价化合物(2)和其它分子的细胞毒性。通过Ficoll-Hypaque梯度从健康供体血液纯化细胞(与EFS一致)，然后进行T-CD4阴性选择(Miltenyi Biotec 130-096-533)。然后将它们依序用植物血凝素(1μg/ml)和白介素-2(50U/ml)激活5至7天(《自然·通讯》2018 9(1)2251)。然后将它们与化合物(2)(1nM-100μM)一起在96孔板中孵育(100万/ml)24小时。使用CellTiter-Blue试剂(Promega)按照制造商推荐来测试细胞活力，然后使用Tecan SPARK10M读取OD。>30μM的浓度有轻度细胞毒性。使用人细胞系HEK(293/T17，来自ATCC)或HeLa(CCL2，来自ATCC)获得了类似的结果。浓度<10μM时未观察到明显毒性，与化合物无关。
根据本发明的化合物对Tat蛋白反式激活的效果的评价
起初假设由于潜伏细胞表达一定水平的病毒蛋白，因此如果激活了Tat反式激活，则可以重新激活潜伏感染HIV-1的细胞，然后通过ART进行靶向和/或通过细胞毒性T细胞进行溶解。
对于该测试，通过两种荧光素酶的活性来监测分子对细胞外或细胞内Tat蛋白反式激活的效果。一方面是依赖于Tat蛋白的病毒启动子LTR控制下的萤火虫荧光素酶，另一方面是不依赖Tat蛋白的胸苷激酶细胞启动子控制下的海肾荧光素酶(内部对照物)。反式激活由萤火虫/海肾比率表示。已经描述了所有质粒和程序(《细胞分子生物学》15(2004),2347)。
这一系列实验在HeLa细胞系中进行。用PEImax转染细胞(《自然·通讯》9(2018)2251)。按照指示在转染后18小时加入药物和Tat(如果是细胞外Tat)，静置24小时，然后溶解细胞。然后使用Promega的Dual-Glo试剂盒和Tecan SPARK 10M酶标仪测定荧光素酶。细胞外Tat具有能够进入细胞的特性。这导致细胞内Tat浓度极低(《细胞分子生物学》15(2004),2347)，很可能非常接近于潜伏细胞中存在的浓度。
因此，与对照组相比，向细胞加入单独的重组Tat没有显著影响。另一方面，在5μM的化合物(2)和(3)的情况下，细胞外Tat的反式激活非常强，是对照组的60倍(C-2)和108倍(C-3)(图2；细胞外Tat)。
当用细胞内Tat蛋白测试时，注意到化合物(2)和(3)对Tat反式激活的效果相同。在这种情况下，转染Tat，由此诱导高浓度的细胞内Tat。在存在5μM化合物时，与阴性对照组相比，细胞内Tat蛋白反式激活增加了3.9倍(C-2)和9倍(C-3)(图2；细胞内Tat)。因此，化合物(2)和(3)直接作用于Tat的转录活性，而不是通过促进其进入细胞中。
根据本发明的化合物对潜伏细胞系的LRA活性的评价
为了测试分子的LRA效应，首先使用JLat9.2细胞。这种来源于Jurkat细胞的潜伏细胞系(来源：NIH AIDS试剂计划，NARP)含有具有灭活Env基因和GFP而不是Nef的HIV基因组(《逆转录病毒学》,14(2017)2)。潜伏期解除伴随从GFP发出荧光。用5μM分子处理细胞24小时，然后用FACScalibur分析细胞以确定发出荧光的细胞的％。图3A可见5μM的化合物(2)具有显著的LRA活性，为SAHA活性的20-30％左右。同样，化合物(3)证实了LRA活性接近于SAHA活性的反式激活结果。化合物(1)也具有显著的活性。
使用诱导后产生感染性HIV的另一个潜伏细胞系OM10.1(早幼粒细胞；来源NARP；《科学公共图书馆·病原体》11(2015)1)证实了化合物(2)的结果。使用ELISA试剂盒(Innotest)测定上清液中的病毒抗原p24(HIV-1衣壳蛋白)。在这个更接近生理上潜伏期的模型上，化合物(2)显示出更好的活性，为SAHA活性的40％左右(图3B)。
根据本发明的化合物的特异性
使用潜伏细胞系ACH-2(来源NARP)评价化合物的特异性，该细胞系具有含突变TAR的HIV基因组(《逆转录病毒学》,14(2017)2)，从而不允许Tat反式激活(《病毒学杂志》68(1994)1993)。一旦诱导后，这些细胞便产生感染性病毒体。对于这些测试，用Innotestp24ELISA试剂盒测定细胞上清液中的病毒抗原p24。
可见(图4)化合物(2)(5μM)不能在这些细胞中诱导HIV-1产生，而其它LRA(SAHA和BST-1)却可以。因此，化合物(2)的LRA活性通过Tat-TAR病毒转录复合物。
根据本发明的化合物对HIV-1患者的潜伏细胞的LRA活性
测试了根据本发明的化合物对来自HIV-1患者的潜伏T-CD4+淋巴细胞的离体LRA活性。所有8名患者都已经接受了至少6个月的ART治疗，他们的病毒载量无法检测。获取血液样品(20ml)(与蒙彼利埃大学医院的协议，负责人：Edouard Tuaillon医生)。在Ficoll-Hypaque上纯化白细胞、阴性选择T-CD4+细胞、除去激活的T-CD4细胞(CD25+、CD69+、HLA-DR+)(Milenyi试剂盒)后，用化合物处理静止期细胞18至20小时以避免再次感染。然后在Innotest结束时，使用发光试剂(Luminata forte，Millipore)进行测定p24。修改后测试的灵敏度为约0.2pg p24/ml。对BST-1的应答因患者而异，从0.2到80pg/ml不等。
可见(图5)50-100nM的化合物(2)和(3)与被视为目前可用的最好LRA的BST-1至少同样有效。
化合物(2)的有效剂量
已经证明化合物(2)在50-100nM左右的浓度下稳定转录复合物，这是与用于对原代细胞进行LRA测试的有效浓度相同的有效浓度。然而，在对作为永生癌细胞系的实验室细胞系(HeLa和JLat)的所有测试中，有效浓度都在5μM左右。事实上，这些细胞系过度表达可以排出(和/或不太有效地摄取)不同类型的分子的药物转运蛋白，这可以解释需要使用更高浓度。
为了验证这一点，对原代T-CD4细胞进行了反式激活测试。结果表明，在通过Tat激活反式激活方面最有效的化合物(2)浓度是30nM(图6)，有效剂量非常接近于对潜伏初代细胞观察到的结果(50nM；图5)并优化了Tat-TAR复合物的稳定性(80nM；图1)。对癌细胞需要使用100倍剂量(即5-10μM)是由于这些细胞的癌变过程所致。
结论
根据本发明的化合物是HIV-1Tat蛋白的有效又安全的激活剂。这些化合物对HIV+患者细胞的离体效果与目前可用的靶向细胞蛋白质并显示出许多副作用的最佳LRA一样。根据本发明的化合物对Tat特异，更确切地，以强亲和力与病毒转录复合物Tat-TAR相互作用。30-100nM的浓度足以确保这些化合物的离体最大效果。

Claims (17)

1.一种根据式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0003954894720000011
其中
A表示任选地被至少一个卤素取代的杂芳基，并且
B和C独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，以及
根据式(II)的基团，
Figure FDA0003954894720000012
其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C3烷基，
C1-C3烷氧基，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，
其中
Y是选自O、N、S和C的基团；
W是选自C1-C6烷基、C1-C6亚烷基和C2-C6烯基的基团；
n是0或1；
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代的苯基、吡咯或萘、芳基、咪唑、萘基或菲，
其中
当C是氢、甲基或甲氧基时，B是根据式(II)的基团，反之，当B是氢、甲基或甲氧基时，C是根据式(II)的基团，并且
当R1是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R2是所述基团-Y-[W]n-Z，反之，当R2是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R1是所述基团-Y-[W]n-Z，
所述化合物用于治疗携带HIV的受试者的HIV感染的方法和/或用于治疗携带HIV的受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期的方法。
2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中A选自任选地被至少一个卤素取代的苯并咪唑、咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、苯并噻唑、苯并
Figure FDA0003954894720000021
唑酮、嘌呤
Figure FDA0003954894720000022
唑酮、苯并二唑、喹唑啉、喹喔啉、
Figure FDA0003954894720000023
唑酮吡啶。
3.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中A是任选地被至少一个卤素取代的苯并咪唑，优选是被氯和/或溴取代的苯并咪唑。
4.根据上述权利要求中一项所述的用途的化合物，其中所述基团-Y-[W]n-Z表示任选地被一个或多个选自卤素和C1-C3烷基的基团取代的萘氧基、吡咯甲氧基、苯甲氧基、苯或苯氧基。
5.根据权利要求1至4中一项所述的用途的化合物，其中R1是甲氧基，并且R2是任选地被卤素、优选被氯取代的苯甲氧基。
6.根据权利要求1至4中一项所述的用途的化合物，其中R1是氢，并且R2是任选地被卤素、优选被氯取代的苯甲氧基。
7.根据上述权利要求中一项所述的用途的化合物，所述化合物选自4-(苯甲氧基)-N-(5-{咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-2-甲氧基苯基)苯甲酰胺、N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-2-甲基苯基]-4-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯甲酰胺、N-[4-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯基]-3-(苯甲氧基)苯甲酰胺和N-[3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯基]-4-[(4-氯苯基)甲氧基]-3-甲氧基苯甲酰胺或其盐。
8.根据上述权利要求中一项所述的用途的化合物，其中所述方法包括施用根据式(I)的化合物以重新激活所述受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV。
9.根据上述权利要求中一项所述的用途的化合物，其中所述化合物经肠胃外、肠道或皮肤施用。
10.根据上述权利要求中一项所述的用途的化合物，其中所述方法还包括向所述受试者施用抗病毒剂。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种药盒，其包含至少一种根据权利要求1至10中一项所述的化合物和至少一种抗病毒剂和/或至少一种其它潜伏期解除剂(LRA)，所述化合物经过有利包装以便以0.03μM和15μM之间，特别是3μM和10μM之间或0.03μM和0.1μM之间的浓度使用。
13.根据权利要求1至10中一项所述的化合物用于重新激活潜伏HIV感染细胞中的HIV的体外/离体用途。
14.根据式(I)的化合物或其盐用于制备供解除潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期用的药物或用于制备供重新激活HIV感染受试者的潜伏HIV感染细胞中的潜伏HIV用的药物的用途，
Figure FDA0003954894720000041
其中
A表示任选地被至少一个卤素取代的杂芳基，并且
B和C独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，以及
根据式(II)的基团，
Figure FDA0003954894720000042
其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C3烷基，
C1-C3烷氧基，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，
其中
Y是选自O、N、S和C的基团；
W是选自C1-C6烷基、C1-C6亚烷基和C2-C6烯基的基团；
n是0或1；
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代的苯基、吡咯或萘、芳基、咪唑、萘基或菲，
其中
当C是氢、甲基或甲氧基时，B是根据式(II)的基团，反之，当B是氢、甲基或甲氧基时，C是根据式(II)的基团，并且
当R1是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R2是所述基团-Y-[W]n-Z，反之，当R2是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R1是所述基团-Y-[W]n-Z。
15.一种治疗具有潜伏感染细胞的携带HIV的受试者的HIV感染的方法，根据所述方法向所述受试者施用一种或多种根据式(I)的化合物或者包含一种或多种根据式(I)的化合物的组合物，
Figure FDA0003954894720000051
其中
A表示任选地被至少一个卤素取代的杂芳基，并且
B和C独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，以及
根据式(II)的基团，
Figure FDA0003954894720000052
其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C3烷基，
C1-C3烷氧基，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，
其中
Y是选自O、N、S和C的基团；
W是选自C1-C6烷基、C1-C6亚烷基和C2-C6烯基的基团；
n是0或1；
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代的苯基、吡咯或萘、芳基、咪唑、萘基或菲，
其中
当C是氢、甲基或甲氧基时，B是根据式(II)的基团，反之，当B是氢、甲基或甲氧基时，C是根据式(II)的基团，并且
当R1是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R2是所述基团-Y-[W]n-Z，反之，当R2是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R1是所述基团-Y-[W]n-Z。
16.一种治疗携带HIV的受试者的潜伏HIV感染细胞中的HIV潜伏期的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种根据式(I)的化合物或者包含一种或多种根据式(I)的化合物的组合物，
Figure FDA0003954894720000061
其中
A表示任选地被至少一个卤素取代的杂芳基，并且
B和C独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基，以及
根据式(II)的基团，
Figure FDA0003954894720000062
其中R1和R2彼此独立地表示选自以下的基团：
氢，
C1-C3烷基，
C1-C3烷氧基，
根据式-Y-[W]n-Z的基团，
其中
Y是选自O、N、S和C的基团；
W是选自C1-C6烷基、C1-C6亚烷基和C2-C6烯基的基团；
n是0或1；
Z表示任选地被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的基团取代的苯基、吡咯或萘、芳基、咪唑、萘基或菲，
其中
当C是氢、甲基或甲氧基时，B是根据式(II)的基团，反之，当B是氢、甲基或甲氧基时，C是根据式(II)的基团，并且
当R1是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R2是所述基团-Y-[W]n-Z，反之，当R2是氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基时，R1是所述基团-Y-[W]n-Z。
17.根据权利要求15或16所述的治疗方法，其中所述治疗方法还包括施用抗病毒剂。
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