CN115746075A - 维生素d3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7‑去氢胆固醇的回收纯化方法，包括：(1)将高杂含量的光化反应液进行结晶分离，过滤后得到高杂7‑去氢胆固醇；(2)将高杂7‑去氢胆固醇与正己烷/甲醇混合溶剂混合，经溶解后得到溶解液；再加入甲醇，降温至‑15～0℃，保温一段时间后进行过滤分离、干燥处理得到7‑去氢胆固醇粗品。该回收纯化方法分离能耗低，采用本发明公开的回收纯化方法，回收得到的7‑去氢胆固醇粗品纯度不低于93％，后续经过进一步纯化工艺可以得到纯度高达99％及以上的纯品，且该方法的套用收率可以达到96％及以上，分离能耗低。
Description
技术领域
本发明涉及维生素D的技术领域，尤其涉及一种针对维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法。
背景技术
维生素D3(Vitamin D3)又名胆钙化醇，是维生素D的一种，维生素D3可提高机体对钙磷的吸收，促进生长和骨骼钙化，使血浆钙和血浆磷达到饱和，也能修复高血压、糖尿病等心血管***的损伤。工业上，维生素D3通常通过光化学反应合成，以7-去氢胆固醇作为原料，然后经日光或紫外线照射发生开环反应生成预维生素D3，再经受热、异构化，最后转化为维生素D3。
但7-去氢胆固醇光反应的次级反应非常难控制，至少有包括原料在内的7个高压液相色谱可检测到异构体生成，而且其中一个副产物(速甾醇)还有毒，产物提纯十分困难。目前，为解决上述问题一般是通过在光反应中控制7-去氢胆固醇的转化率不超过30％，不仅可以提高维生素D3的收率，还可降低副产物的产生，降低分离难度，但这势必导致生成的光化反应液中含有大量未反应的7-去氢胆固醇。为提高7-去氢胆固醇的利用率，一般是将未反应的7-去氢胆固醇进行回收，再套用回光反应中。
现有技术中公开的多为对于光化反应液中7-去氢胆固醇的回收，一般采用浓缩与低温冷冻结晶结合的方式，先利用蒸馏、离心或减压浓缩等方式去除溶剂，使得7-去氢胆固醇达到饱和态，然后采用低温冷冻结晶的方式使其产生过饱和度，最终导致7-去氢胆固醇析出。但若仅对套用的7-去氢胆固醇进行回收，而不进行纯化处理，随着套用次数的增多，光化反应液中中杂质的含量将逐渐增多，而7-去氢胆固醇含量将快速下降，这会导致光化学反应体系黏度变大，影响后续光反应进程和分离效率，而目前并未有针对维生素D3生产过程中产生的高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法的报道。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明公开了一种维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，回收得到的7-去氢胆固醇粗品纯度不低于93％，后续经过进一步纯化工艺可以得到纯度高达99％及以上的纯品，且该方法的套用收率可以达到96％及以上，分离能耗低。
具体技术方案如下：
一种维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，包括如下步骤：
(1)回收：将高杂含量的光化反应液进行结晶分离，过滤后得到高杂7-去氢胆固醇；
所述高杂7-去氢胆固醇中，7-去氢胆固醇的含量为55～65wt％；
(2)结晶：将所述高杂7-去氢胆固醇与正己烷/甲醇混合溶剂混合，经溶解后得到溶解液；向所述溶解液中再加入甲醇，降温至-15～0℃，保温一段时间后进行过滤分离、干燥处理得到纯度≥93％的7-去氢胆固醇粗品。
本发明中，通过光化学反应合成维生素D3时，将7-去氢胆固醇纯品(7-去氢胆固醇纯度≥98％)溶于非极性-极性混合溶剂后通入光化学反应器中，经日光或紫外线照射发生反应，反应完成之后得到光化反应液，将光化反应液浓缩并回收混合溶剂，低温冷冻后进行过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品，得到的7-去氢胆固醇粗品与新的7-去氢胆固醇纯品混合后重新溶解后再次进入光化反应器反应，完成首次重复套用。当多次(大概12-20次)重复套用回收使7-去氢胆固醇粗品含量下降至55～65wt％(通过HPLC检测)后不再套用，此时得到的即为本发明待处理的高杂含量的光化反应液。
本发明针对上述高杂含量的光化反应液，提出了对其中的7-去氢胆固醇进行回收纯化的方法，通过常规的结晶分离和过滤回收高杂7-去氢胆固醇，先将回收的高杂7-去氢胆固醇溶解于正己烷/甲醇混合溶剂中，再滴加大量的甲醇溶剂进行溶析结晶，并配合降温结晶实现对高杂7-去氢胆固醇的有效除杂；通过对该结晶过程中的多项工艺参数进行精确调控，从而保证制备得到纯度≥93％的7-去氢胆固醇粗品；如果需要高纯的7-去氢胆固醇纯品(纯度≥99％)，只需通过简单的纯化处理即可实现。
步骤(1)中：
所述结晶分离选自蒸发结晶，或者是蒸发浓缩后再进行溶剂冷冻结晶，均为本领域的常规技术手段。
所述溶剂冷冻结晶处理的温度为-25～-15℃。
经上述结晶分离和过滤处理后，所得滤液为维生素D3，滤饼为待处理的高杂7-去氢胆固醇。
步骤(2)中：
所述正己烷/甲醇混合溶剂中，正己烷与甲醇的质量比为1～4:1；
高杂7-去氢胆固醇与正己烷/甲醇混合溶剂的质量比为1:2～8；
所述溶解，温度为40～50℃。
步骤(2)中：
向所述溶解液中加入的甲醇为溶解液中正己烷质量的5～10倍；优选的，加入的甲醇为溶解液中正己烷质量的5.5～9.5倍；
优选的，向所述溶解液中滴加甲醇，甲醇的滴加速率为10～30mL/min；进一步优选为20mL/min。
通过4～8h将所述溶解液降温至-15～0℃，保温时间为0.5～3.0h；优选的，通过5～8h将所述溶解液降温至0℃，保温时间为1～3h。
采用上述优选的工艺参数，可以保证结晶处理后得到的7-去氢胆固醇粗品的纯度≥93％。
采用上述优选的工艺参数基础上，进一步优选：
所述正己烷/甲醇混合溶剂中，正己烷与甲醇的质量比为2～4:1；
高杂7-去氢胆固醇与正己烷/甲醇混合溶剂的质量比为1:3～5；
向所述溶解液中加入的甲醇为溶解液中正己烷质量的6.5～9.5倍。
更优选：
所述正己烷/甲醇混合溶剂中，正己烷与甲醇的质量比为2～3:1；
向所述溶解液中滴加甲醇，甲醇的滴加速率为20mL/min，加入的甲醇为溶解液中正己烷质量的9.5倍。
步骤(2)中：
所述干燥处理的温度为30℃～45℃。
步骤(2)中结晶后得到的结晶母液，先在0～20℃下自然分层，分离得到的甲醇层可直接回收后回用至结晶步骤，分离得到的正己烷层进入层析柱进行分离，所得分离液物料再次套用进入结晶工序。
如果需要高纯的7-去氢胆固醇纯品(纯度≥99％)，可以将步骤(2)得到的所述纯度高于93％的7-去氢胆固醇粗品再进行进一步纯化得到-去氢胆固醇纯品。
所述进一步纯化包括降温结晶等常规纯化手段。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明公开的7-去氢胆固醇的回收纯化方法是专门针对维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液而设计的，通过对步骤(2)中结晶过程的工艺参数进行精确调控，可以保证获得纯度不低于93.0％的7-去氢胆固醇粗品，且累计收率达到96％及以上，后续还可通过进一步纯化获得纯度为99.0％及以上的7-去氢胆固醇纯品；且该回收方法的分离能耗低，结晶过程中加入的大量甲醇溶剂仅通过对结晶母液进行静置分层即可直接分离回收。
附图说明
图1为实施例1制备的7-去氢胆固醇粗品的光学显微镜图；
图2为对比例1制备的7-去氢胆固醇粗品的光学显微镜图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下结合实施例及附图对本发明作进一步的详细说明。但应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
回收：将7-去氢胆固醇纯品(7-去氢胆固醇纯度为98％)与正己烷和甲醇混合溶剂以质量比1:50溶解，所用正己烷与甲醇质量比为3:7，得到的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，反应完成之后得到光化反应液，对光化反应液加热60℃回流1小时，然后减压浓缩回收甲醇与正己烷混合溶剂，在-20℃低温冷冻4h并过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品，得到的7-去氢胆固醇粗品经HPLC检测后，与新的7-去氢胆固醇纯品混合后重新溶解后再次进入光化反应器反应，重复套用15次后的光化反应液经减压浓缩回收甲醇与正己烷混合溶剂，在-20℃低温冷冻4h并过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品，该粗品经HPLC检测7-去氢胆固醇的含量为65wt％，杂质包括光反应副产物、残留的少量预维生素D3和维生素D3，杂质总含量为35wt％。该粗品不再进行套用，作为分离纯化的高杂7-去氢胆固醇原料。
结晶：将含量为65wt％的高杂7-去氢胆固醇100.0g与正己烷/甲醇混合溶剂以质量比1:3溶解，混合溶剂中正己烷与甲醇质量比为2:1，溶解温度为50℃；基本溶清后以20mL/min的滴加速率将甲醇滴加至溶解液中开始溶析结晶，滴加的甲醇量为溶解液中正己烷质量的9.5倍；滴加结束后，以5h从50℃缓慢且均匀地降温至0℃，保温养晶1h，过滤分离后得到7-去氢胆固醇湿品77.9g，40℃烘干后得到7-去氢胆固醇粗品60.8g，经HPLC检测，该7-去氢胆固醇粗品的纯度为94.18％。
图1为本实施例制备的7-去氢胆固醇粗品的光学显微镜图，从图中可以看出，该粗品中7-去氢胆固醇呈规整的正方形或长方形的片状，尺寸比较均匀，且较大，因此，夹带的杂质比较少，且容易进行后处理过滤分离，这与本实施例制备的粗品纯度高达94.18％的结论相符。
纯化：将结晶后得到的7-去氢胆固醇粗品60.8g与正己烷/甲醇混合溶剂以质量比1:4溶解，所用正己烷与甲醇质量比为2:1，溶解温度在50℃；基本溶清后，以5h从50℃缓慢且均匀地降温至0℃，保温养晶1h，过滤分离后得到7-去氢胆固醇湿品66.5g，40℃烘干后得到7-去氢胆固醇产品54.6g，经HPLC检测，该7-去氢胆固醇产品的纯度为99.10％。
结晶和纯化单步总收率为83.24％。将结晶的母液经柱层析分离，得到柱层析分离液经HPLC检测，7-去氢胆固醇含量为69.52％(不计溶剂)，柱层析分离收率为78.26％；纯化的母液经HPLC检测，7-去氢胆固醇含量为61.23％(不计溶剂)。将结晶母液柱层析分离液、纯化母液与下一批次高杂7-去氢胆固醇原料混合，进行结晶和纯化结晶套用过程，即为第一次套用，第一次套用单步收率为94.93％。将第一次套用的结晶母液进行柱层析处理，与纯化母液，高杂7-去氢胆固醇原料混合进行第二次套用，第二次套用单步收率为96.60％。套用第四次后套用平衡，套用平衡单步收率为96.87％。随着不断套用，累积套用收率会逐渐接近套用平衡单步收率，套用5次后累积套用收率为93.67％，套用10次后累积套用收率为95.27％，套用30次后累积套用收率达到了96.34％。
其中，本实施例制备的7-去氢胆固醇产品的总收率，计算公式如下：
单步收率＝单次套用结晶的产品质量/单次套用结晶投入的高杂7-去氢胆固醇原料质量
累积收率＝总套用次数下的产品总质量/总套用次数下投入的高杂7-去氢胆固醇原料总质量
对比例1
结晶：将实施例1中回收的含量为65wt％的高杂7-去氢胆固醇120.0g与正己烷/甲醇混合溶剂以质量比1:3溶解，所用正己烷与甲醇质量比为2:1，溶解温度在50℃；基本溶清后直接以5h从50℃缓慢且均匀地降温至0℃，保温养晶1h，过滤分离后得到7-去氢胆固醇湿品132.9g，烘干后得到7-去氢胆固醇粗品79.3g，经检测，该7-去氢胆固醇粗品的纯度为84.64％。
图2为本对比例制备的7-去氢胆固醇粗品的光学显微镜图，从图中可以看出，该粗品中7-去氢胆固醇呈不规则形状，尺寸比较小，因此，夹带的杂质比较多，且在进行后处理过滤时容易堵塞滤网。
纯化：将结晶得到的7-去氢胆固醇粗品79.3g与正己烷/甲醇混合溶剂以质量比1:4溶解，所用正己烷与甲醇质量比为2:1，溶解温度在50℃；基本溶清后直接以5h从50℃缓慢且均匀地降温至0℃，保温养晶1h，过滤分离后得到7-去氢胆固醇湿品87.8g，烘干后得到7-去氢胆固醇产品61.5g，经检测，该7-去氢胆固醇产品的纯度为96.02％。
结晶和纯化单步总收率为75.71％。纯化母液经HPLC检测7-去氢胆固醇含量为41.52％(不计溶剂)，无法直接套用，需要与结晶母液混合一并进入柱层析进行初步纯化，将结晶的母液和纯化的母液经柱层析分离，得到柱层析分离液经HPLC检测，7-去氢胆固醇含量为64.52％(不计溶剂)，柱层析分离收率为75.26％。将结晶母液和纯化母液的柱层析分离液与下一批次高杂7-去氢胆固醇原料混合，进行结晶和纯化套用过程，即为第一次套用，第一次套用单步收率为89.55％。将第一次套用的结晶母液进行柱层析处理，与纯化母液，高杂7-去氢胆固醇原料混合进行第二次套用，第二次套用单步收率为92.08％。套用第七次后套用平衡，套用平衡单步收率为92.65％。随着不断套用，累积套用收率会逐渐接近套用平衡单步收率，套用10次后累积套用收率为90.76％，套用30次后累积套用收率达到了91.98％。
对比例2
制备工艺与实施例1基本相同，区别在于结晶时，滴加入的甲醇速率为50mL/min，且未进行纯化处理。
经检测，本对比例中，结晶后获得的7-去氢胆固醇粗品的纯度为86.25％。
对比例3
制备工艺与实施例1基本相同，区别在于结晶时，滴加入的甲醇量为溶解液中正己烷质量的1倍，且未进行纯化处理。
经检测，本对比例中，结晶后获得的7-去氢胆固醇粗品的纯度为83.95％。
对比例4
制备工艺与实施例1基本相同，区别在于结晶时，降温过程中从50℃降到0℃度的降温时间为1h，且未进行纯化处理。
经检测，本对比例中，结晶后获得的7-去氢胆固醇粗品的纯度为79.85％。
对比例5
将实施例1中回收的含量为65wt％的高杂7-去氢胆固醇100.0g与正己烷和甲醇混合溶剂以质量比1:10溶解，所用正己烷与甲醇质量比为1:1，溶解温度在45℃；基本溶清后降温至10℃，真空度控制在0.09MPa，进行蒸馏，蒸馏6h，浓缩液质量为375.2g，以5h降温到0℃，保温养晶1h，过滤分离，得到7-去氢胆固醇湿品111.2g，烘干后得到7-去氢胆固醇粗品72.6g，经检测，其纯度为82.64％。
实施例2
回收：将7-去氢胆固醇纯品(7-去氢胆固醇纯度为98％)与正己烷/甲醇混合溶剂以质量比1:50溶解，所用正己烷与甲醇质量比为3:7，得到的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，反应完成之后得到光化反应液，对光化反应液加热60℃回流1小时，然后浓缩并回收甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品，得到的7-去氢胆固醇粗品与新的7-去氢胆固醇纯品混合后重新溶解后再次进入光化反应器反应，重复套用20次后的光化反应液经减压浓缩回收甲醇与正己烷混合溶剂，在-20℃低温冷冻4h并过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品，该粗品经HPLC检测7-去氢胆固醇的含量为55wt％，杂质包括光反应副产物、残留的少量预维生素D3和维生素D3，杂质总含量为45wt％。该粗品不再进行套用，作为分离纯化的高杂7-去氢胆固醇原料。
结晶：将含量为55wt％的高杂7-去氢胆固醇110.0g与正己烷/甲醇混合溶剂以质量比1:2溶解，所用正己烷与甲醇质量比为2:1，溶解温度为50℃；基本溶清后以20mL/min的滴加速度将甲醇滴加至溶解液中开始溶析结晶，滴加甲醇量为溶解液中正己烷质量的9.5倍；滴加结束后，以5h从50℃缓慢且均匀地降温至0℃，保温养晶1h，过滤分离后得到7-去氢胆固醇湿品66.6g，烘干后得到7-去氢胆固醇粗品52.3g，经检测，纯度为93.12％。
纯化：将结晶制备的7-去氢胆固醇粗品52.3g与正己烷/甲醇混合溶剂以质量比1:4溶解，所用正己烷与甲醇质量比为2:1，溶解温度在50℃；基本溶清后，以5h从50℃缓慢且均匀地降温至0℃，保温养晶1h，过滤分离后得到7-去氢胆固醇湿品57.9g，烘干后得到7-去氢胆固醇产品45.6g，经检测，纯度为99.72％。
实施例3～6
实施例3～6与实施例1的步骤基本相同，区别在于工艺参数不同，且未进行纯化步骤，具体工艺参数及制备粗品的纯度数据详见下表1。
表1
Claims (10)
1.一种维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)回收：将高杂含量的光化反应液进行结晶分离，过滤后得到高杂7-去氢胆固醇；
所述高杂7-去氢胆固醇中，7-去氢胆固醇的含量为55～65wt％；
(2)结晶：将所述高杂7-去氢胆固醇与正己烷/甲醇混合溶剂混合，经溶解后得到溶解液；向所述溶解液中再加入甲醇，降温至-15～0℃，保温一段时间后进行过滤分离、干燥处理得到纯度≥93％的7-去氢胆固醇粗品。
2.根据权利要求1所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，步骤(1)中：
所述结晶分离选自蒸发结晶，或者是蒸发浓缩后再进行溶剂冷冻结晶。
3.根据权利要求1所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述正己烷/甲醇混合溶剂中，正己烷与甲醇的质量比为1～4:1；
高杂7-去氢胆固醇与正己烷/甲醇混合溶剂的质量比为1:2～8；
所述溶解，温度为40～50℃。
4.根据权利要求1所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中：
向所述溶解液中加入的甲醇为溶解液中正己烷质量的5～10倍；
通过4～8h将所述溶解液降温至-15～0℃，保温时间为0.5～3.0h。
5.根据权利要求1所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中：
向所述溶解液中滴加甲醇，甲醇的滴加速率为10～30mL/min。
6.根据权利要求1所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中：
所述干燥处理的温度为30～45℃。
7.根据权利要求1～6任一项所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中：
向所述溶解液中加入的甲醇为溶解液中正己烷质量的5.5～9.5倍；
通过5～8h将所述溶解液降温至0℃，保温时间为1～3h。
8.根据权利要求7所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于：
所述正己烷/甲醇混合溶剂中，正己烷与甲醇的质量比为2～4:1；
高杂7-去氢胆固醇与正己烷/甲醇混合溶剂的质量比为1:3～5；
向所述溶解液中加入的甲醇为溶解液中正己烷质量的6.5～9.5倍。
9.根据权利要求1所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，步骤(2)中结晶后得到的结晶母液，先在0～20℃下自然分层，分离得到的甲醇层可直接回收后回用至结晶步骤，分离得到的正己烷层进入层析柱进行分离，所得分离液物料再次套用进入结晶工序。
10.根据权利要求1所述的维生素D3生产过程中高杂含量的光化反应液中7-去氢胆固醇的回收纯化方法，其特征在于，还包括将步骤(2)得到的所述纯度高于93％的7-去氢胆固醇粗品再进行进一步纯化得到-去氢胆固醇纯品。
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