CN115710250A - 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途，具体而言，提供一种化合物Lemborexant的晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备食欲素受体拮抗剂、治疗失眠症和不规则睡眠‑觉醒节律障碍药物制剂中的用途。提供的化合物Lemborexant的晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途
本申请是申请号为201880040538.1、申请日为2018年7月31日、发明名称为“一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
E-2006(Lemborexant)由卫材公司研发，临床用于治疗失眠症。研究表明，食欲素***是睡眠-觉醒周期的关键调节剂，食欲素受体拮抗剂具有阻碍不适当的定时夜间觉醒、并促进正常的睡眠-觉醒周期的潜力。E-2006是一种食欲素受体拮抗剂，在临床试验中，E-2006能显著改善失眠患者的睡眠效率，包括入睡更快，夜间醒来的时间更短。此外，E-2006在治疗阿尔茨海默病患者的不规则睡眠-觉醒节律障碍方面也显示巨大的潜力，不规则睡眠-觉醒节律障碍不同于一般的失眠，该领域存在着未获满足的医疗需求。
E-2006的化学名称为：(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(以下称为“化合物(I)”)，其结构式如下：
Figure BDA0003933606820000011
目前无化合物(I)的晶型信息公开。专利CN103153963B公开了化合物(I)的结构和制备方法，发明人根据该公开的制备方法得到了化合物(I)的无定形固体。与本发明的晶型相比，该无定形固体稳定性差，具有较低的密度和较差的流动性，不利于制剂的制备。此外，无定形是热力学最不稳定的固体形态，易发生转变或降解等，导致化合物的化学纯度降低。并且无定形的制备通常是一个快速的动力学固体析出的过程，容易导致残留溶剂超标，且其颗粒属性很难通过工艺进行控制。
本发明人发现了性质优良的化合物(I)的晶型CS2，其在稳定性、熔点、溶解度、体内外溶出、引湿性、生物有效性、黏附性、可压性、流动性以及加工性能、提纯作用、制剂生产等方面中的至少一方面上存在优势，特别是稳定性好、引湿性低、制剂可加工性强、体外溶出度和溶出速率高，为含化合物(I)的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供化合物(I)的晶型及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的晶型CS2(以下称作“晶型CS2”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ为12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°中的3处有特征峰。
进一步地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为24.0°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ为24.0°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°中的3处有特征峰。
另一方面，所述晶型CS2的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°、12.5°±0.2°、21.3°±0.2°、27.3°±0.2°、24.0°±0.2°、19.1°±0.2°、19.4°±0.2°、22.3°±0.2°、25.9°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处、或11处有特征峰。
非限制性地，晶型CS2的X射线粉末衍射谱图如图1或图5所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CS2的制备方法，所述制备方法包括:
(1)将化合物(I)原料溶解在正溶剂中，配成含化合物(I)的溶液，后将反溶剂缓慢滴加到正溶剂溶液中，搅拌析晶得到；或
(2)将化合物(I)原料溶解在酮类溶剂中，缓慢挥发得到；或
(3)将化合物(I)原料溶解在腈类溶剂中，加入离子液体诱导，后缓慢挥发得到。
进一步地，方法(1)中所述正溶剂优选为醇类溶剂，所述反溶剂优选为水；
更进一步地，方法(1)中所述醇类溶剂优选为甲醇。
进一步地，方法(2)中所述酮类溶剂优选为丙酮。
进一步地，方法(3)中所述腈类溶剂优选为乙腈，所述离子液体优选为1-乙基-3-甲基咪唑硫酸甲酯盐、1-乙基-3-甲基咪唑六氟锑酸盐或1,3-二甲基咪唑磷酸二甲酯盐。
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CS2及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
进一步地，本发明提的晶型CS2在制备食欲素受体拮抗剂药物制剂中的用途。
更进一步地，本发明提供的晶型CS2在制备治疗失眠症和/或不规则睡眠-觉醒节律障碍药物制剂中的用途。
本发明提供的晶型CS2具有以下有益效果：
(1)本发明晶型CS2具有更低的引湿性。实验表明，晶型CS2在80％相对湿度条件下的增重为0.21％，属于略有引湿性，且DVS前后本发明晶型未发生改变，在0％-95％相对湿度条件范围内具有良好的物理稳定性。
引湿性会影响药物的稳定性、加工时的流动性和均匀性等，最终影响药物制剂的质量。引湿性会影响药物的制备、储存与后处理工艺。低引湿性晶型对储存条件要求不苛刻，降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的经济价值。
(2)本发明提供的晶型具有良好的稳定性。
本发明提供的晶型原料药在不同的储存条件下具有良好的物理、化学稳定。本发明提供的晶型CS2在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下敞口放置，至少放置10个月晶型保持不变，优选的可至少放置1年晶型保持不变。在60℃/75％相对湿度条件下至少放置2周晶型未发生变化。本发明晶型的化学纯度在99％以上，更优选的在99.5％以上，且在放置过程中化学纯度基本保持不变。
本发明提供的晶型原料药在研磨条件下具有良好的物理稳定性。制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎，研磨条件下良好的物理稳定性能够减小制剂加工过程中发生原料药晶型结晶度改变和转晶的风险。
本发明提供的晶型在制剂中具有良好的物理、化学稳定性。本发明晶型CS2与辅料混合做成药物制剂后，在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下至少放置1个月，制剂中本发明的晶型保持不变，且制剂中晶型的化学纯度基本保持不变。
晶型原料药和制剂具有良好的物理、化学稳定性。在存储和制剂工艺过程中，晶型CS2不会转变成其它晶型，且在储存过程中，晶型CS2的化学纯度基本保持不变，从而保证原料药和制剂的质量一致可控。
(3)本发明晶型CS2具有良好的体外溶出度与体外溶出速率。本发明的晶型CS2在0.1mol/L的盐酸水溶液介质中，60min时已完全溶出。良好的体外溶出有利于其在体内的良好吸收，达到理想的生物利用度。
溶出是吸收的前提条件，良好的体外溶出度使得药物的吸收程度较高，在体内暴露特性更好，从而提高生物利用度，提高药物的疗效；高的体外溶出速率使得药物在给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而确保药物快速起效。
进一步地，本发明提供的晶型CS2还具有以下有益效果：
(1)本发明提供的晶型CS2具有良好的可压性。晶型CS2良好的可压性可以有效改善原料药加工过程中的硬度/脆碎度不合格等问题，降低对前续产品工艺处理的要求，使制剂工艺更为稳健，改善产品外观，提升产品质量。
(2)与现有技术相比，本发明提供的晶型CS2具有更大的密度。实验结果表明：本发明晶型CS2的松密度与振实密度均优于现有技术固体。晶型CS2的密度较大，有利于大规模生产，更大的密度可减少粉尘，同时又能降低职业危害，减少安全隐患，保障生产安全。
(3)与现有技术相比，本发明晶型CS2具有更好的流动性。流动性评价结果表明，晶型CS2流动性较好，而现有技术固体流动性较差。晶型CS2更好的流动性可以有效提升压片和充填的生产速度，提升生产效率；晶型CS2更好的流动性能保证制剂的混合均匀度及含量均匀度、降低剂型的重量差异，提升产品质量。
(4)本发明晶型CS2具有优良的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型CS2的吸附量较低，具有低的黏附性。低的黏附性可有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，低的黏附性还能有效减少原料的团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散及与其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品的含量均匀度。
(5)本发明晶型CS2几乎没有溶剂残留，符合药用要求，而现有技术固体溶剂残留量超标，不能直接作为药用原料药。很多有机溶剂对环境、人体有一定危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要严格对药物原料药的有机溶剂残留量进行要求和控制。
本发明中所述“挥发”，采用本领域的常规方法完成，例如缓慢挥发是将容器封上封口膜，扎孔，静置挥发；快速挥发是将容器敞口放置挥发。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CS2是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
附图说明
图1为实施例1所得晶型CS2的XRPD图。
图2为实施例1所得晶型CS2的DSC图。
图3为实施例1所得晶型CS2的TGA图。
图4为实施例1所得晶型CS2的1HNMR图。
图5为实施例2所得晶型CS2的XRPD图。
图6为实施例2所得晶型CS2的DSC图。
图7为实施例2所得晶型CS2的TGA图。
图8为实施例2所得晶型CS2的1HNMR图。
图9为本发明晶型CS2在25℃/60％相对湿度下放置前后的XRPD图(上图为放置前，下图为放置后)。
图10为本发明晶型CS2在40℃/75％相对湿度下放置前后的XRPD图(上图为放置前，下图为放置后)。
图11为本发明晶型CS2在60℃/75％相对湿度下放置前后的XRPD图(上图为放置前，下图为放置后)。
图12为本发明晶型CS2研磨前后的XRPD图(上图为研磨前，下图为研磨后)。
图13为本发明晶型CS2的DVS图。
图14为本发明晶型CS2在DVS前后的XRPD图(上图为DVS前，下图为DVS后)。
图15为本发明晶型CS2的体外溶出曲线。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：液态核磁氢谱
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：
X射线光源：Cu,Kα
Figure BDA0003933606820000061
1.54060；
Figure BDA0003933606820000062
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：30仟伏特(kV)
电流：10毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的DSC的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的TGA的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，所用检测器为二极管阵列检测器(DAD)，方法参数如下：
色谱柱：ZORBAX Eclipse C18,100×4.6mm,3.5μm
流动相：A：乙腈：水：三氟乙酸＝50:950:1(体积比)
B：0.1％的三氟乙酸乙腈溶液
洗脱梯度如下：
时间(min) ％B
0.0 0
0.5 0
30.0 90
35.0 90
35.1 0
40.0 0
流速：1.0ml/min
进样量：2μl
检测波长：220nm
柱温：40℃
稀释剂：乙腈
核磁共振氢谱数据(1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。所述“室温”不是精确的温度值，是指10-30℃温度范围。
根据本发明，作为原料的所述化合物(I)指其固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的化合物(I)为固体粉末形式。
以下实施例中所使用到的E-2006是根据现有技术制备得到，例如根据CN103153963B中公开的制备方法得到。
具体实施方式
实施例1：挥发法制备晶型CS2
称取约199.6mg的化合物(I)原料，溶解于3.0mL的丙酮中，过滤后在室温下缓慢挥发得到固体。经检测，所得固体为晶型CS2，其X射线粉末衍射数据如图1，表1所示。
本实施例所得晶型CS2的DSC如附图2所示，加热至177℃附近开始出现一个吸热峰，该吸热峰为CS2的熔化吸热峰。
本实施例所得晶型CS2的TGA如附图3所示，加热至170℃附近时具有约0.6％的质量损失。
本实施例所得晶型CS2的核磁共振氢谱如图4所示，数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.89(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.64(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),7.11(ddd,J＝11.5,6.0,3.0Hz,1H),4.68(d,J＝10.2Hz,1H),4.29(d,J＝10.3Hz,1H),2.64(dd,J＝15.7,8.8Hz,1H),2.36(d,J＝21.5Hz,3H),2.03(s,3H),1.74-1.67(m,1H),1.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)。
表1
Figure BDA0003933606820000081
Figure BDA0003933606820000091
实施例2：反溶剂添加法制备晶型CS2
称取约1026.0mg的化合物(I)原料，溶解于10.0mL的甲醇中。过滤后搅拌，同时加入约10.0mL的反溶剂水，继续搅拌约4小时有大量沉淀析出。抽滤，并于40℃条件下真空干燥约18小时得到固体。经检测，所得固体为晶型CS2，其X射线粉末衍射数据如图5，表2所示。
本实施例所得晶型CS2的DSC如图6所示，加热至176℃附近时开始出现一个吸热峰，该吸热峰为晶型CS2的融化吸热峰。
本实施例所得晶型CS2的TGA如图7所示，加热至170℃附近时具有约0.5％的失重。
本实施例所得晶型CS2的1H NMR图如图8所示，数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.21(s,1H),8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.89(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),7.64(td,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.49–7.34(m,3H),7.16–7.05(m,1H),4.68(d,J＝10.2Hz,1H),4.29(d,J＝10.3Hz,1H),2.67–2.57(m,1H),2.38(s,3H),2.03(s,3H),1.74–1.66(m,1H),1.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H)。
表2
Figure BDA0003933606820000092
Figure BDA0003933606820000101
实施例3～5：离子液体诱导挥发法制备晶型CS2
称取约31.5mg的化合物(I)原料，加入1.0mL的乙腈溶剂溶解过滤，加入少量如表3中所示的离子液体，于室温下缓慢挥发得到固体。实施例3～5所得固体分别标记为样品3～5，经检测，样品3～5均为晶型CS2。
表3
实施例 离子液体 样品标记
3 1-乙基-3-甲基咪唑硫酸甲酯盐 样品3
4 1-乙基-3-甲基咪唑六氟锑酸盐 样品4
5 1,3-二甲基咪唑磷酸二甲酯盐 样品5
实施例6：晶型CS2的稳定性
称取本发明的晶型CS2，分别在25℃/60％相对湿度、40℃/75％相对湿度、60℃/75％相对湿度条件下敞口放置，采用HPLC和XRPD测定晶型与化学纯度的变化，结果如表4所示。
表4
Figure BDA0003933606820000102
Figure BDA0003933606820000111
结果表明，晶型CS2在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下至少可稳定10个月，在60℃/75％相对湿度条件下放置至少可稳定2周，且放置前后晶型CS2的化学纯度基本保持不变。可见，晶型CS2具有良好的物理、化学稳定性。
实施例7：晶型CS2的研磨稳定性
将晶型CS2置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后的XRPD图如图12所示(上图为研磨前，下图为研磨后)。结果表明，研磨前后晶型CS2未发生变化，具有良好的研磨稳定性。
实施例8：晶型CS2的引湿性
称取本发明晶型CS2约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化，DVS图如图13所示，实验结果如表5所示。测试DVS前后晶型的XRPD图，结果如图14所示(上图为DVS前，下图为DVS后)。结果表明，晶型CS2的引湿性低，在80％相对湿度的增重量为0.21％，属于略有引湿性，且DVS前后晶型未发生改变，在0％-95％相对湿度条件范围内具有良好的物理稳定性。
表5
Figure BDA0003933606820000112
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
实施例9：晶型CS2和现有技术固体的流动性对比
制剂工艺过程中，通常可采用压缩性来评价粉体或中间体颗粒的流动性，即压缩度(c)。压缩度是指将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与振实密度ρf；根据公式c＝(ρf－ρ0)/ρf计算压缩度。压缩度又称为可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)，是评价流动性的重要指标。
可压性系数的测试方法如下：在测定出晶型CS2和无定形固体样品堆密度ρ0和振实密度ρf的基础上，通过公式c＝(ρf－ρ0)/ρf*100％计算样品可压性系数。可压性系数对粉体流动性的界定标准详见表6。
表6
可压性系数(％) 流动性
≦10 极好
11-15 好
16-20 一般
21-25 可接受
26-31 差
32-37 很差
>38 极差
重复现有专利CN103153963B中的制备方法得到无定形固体，晶型CS2和该无定形固体的流动性评价结果见表7，结果表明晶型CS2的流动性优于现有无定形固体。
表7
晶型 松密度(ρ<sub>0</sub>,g/mL) 振实密度(ρ<sub>f</sub>,g/mL) 可压性指数(％) 流动性
无定形固体 0.196 0.274 28 差
晶型CS2 0.263 0.351 25 可接受
实施例10：晶型CS2的黏附性
将30mg晶型CS2置于直径为8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终吸附量、压制过程中的最高吸附量和平均吸附量，实验结果如表8所示。
表8
晶型 最高吸附量(mg) 平均吸附量(mg) 累计的最终吸附量(mg)
晶型CS2 0.74 0.22 0.44
实施例11：晶型CS2的可压性
将80mg晶型CS2样品置于直径为6mm圆形平冲中，在10kN压力下压制成圆形片剂，放置于干燥器中24h，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。测试结果如下表9所示。
表9
晶型 厚度(mm) 直径(mm) 硬度(N) 抗张强度(MPa)
CS2 2.40 6.06 8.4 0.37
实施例12：晶型CS2和现有技术固体的溶剂残留
重复现有专利CN103153963B中的制备方法得到无定形固体，分别测试本发明晶型CS2和无定形固体的溶剂残留量。测试结果表明，本发明晶型CS2无溶剂残留，而无定形固体中正庚烷的溶剂残留量为46596.16ppm，乙酸乙酯的溶剂残留量为1260.01ppm。根据国际协调会(ICH)关于残留溶剂的指导原则，正庚烷和乙酸乙酯均属于第三类溶剂，溶剂残留量不得超过5000ppm。可见无定形固体中正庚烷溶剂的残留量远超过ICH规定的限度，不适合直接作为药用原料药。
实施例13：晶型CS2的制剂
1.化合物(I)片剂的制备：
将晶型CS2与表10所示的内加辅料混合均匀，用直径为20mm的单冲手动压片机压片，压力为5±0.5KN，片剂片重为500mg。将上述片剂碾碎，过20目筛，并与表10所示的外加辅料混合均匀，用直径为7mm的单冲手动压片机压片，压力为5±0.5KN，片剂片重为120.0mg。
表10
Figure BDA0003933606820000131
Figure BDA0003933606820000141
2.晶型CS2在制剂中的稳定性
上述制备的片剂用35cc HDPE瓶包装(每瓶一片)，每瓶含有1g干燥剂，用封口机封口。在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度条件下放置1个月，经检测，在含晶型CS2的片剂中，晶型未发生变化，且在放置过程中晶型CS2的单杂和总杂基本保持不变。结果如下表11和表12所示，说明晶型CS2在制剂中具有好的物理、化学稳定性。
表11晶型CS2在制剂中的物理稳定性
Figure BDA0003933606820000142
表12晶型CS2在制剂中的化学稳定性
Figure BDA0003933606820000143
实施例14：晶型CS2的体外溶出度与体外溶出速率
对实施例12获得的含CS2的片剂测试体外溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法，条件如下：
溶出介质：0.1mol/L的盐酸水溶液
溶出方法：桨法
介质体积：900mL
转速：50rpm
介质温度：37℃
晶型CS2的体外溶出情况如下表13，图15所示。
表13
Figure BDA0003933606820000151
结果表明，采用晶型CS2制备的制剂样品，在0.1mol/L的盐酸水溶液介质中的体外溶出完全，且溶出速率高，有利于其在体内达到良好的生物利用度。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种化合物(I)的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、9.6°±0.2°、11.4°±0.2°、和15.6°±0.2°处具有特征峰
Figure FDA0003933606810000011
2.根据权利要求1所述的化合物(I)的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为12.5°±0.2°、25.9°±0.2°、和27.3°±0.2°中的至少1处具有特征峰。
3.一种化合物(I)的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、11.4°±0.2°、15.6°±0.2°、25.9°±0.2°处具有特征峰
Figure FDA0003933606810000012
4.根据权利要求2所述的化合物(I)的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.6°±0.2°、12.5°±0.2°、和27.3°±0.2°中的至少1处具有特征峰。
5.一种化合物(I)的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、15.6°±0.2°、11.4°±0.2°、24.0°±0.2°、19.4°±0.2°和22.3°±0.2°处具有特征峰
Figure FDA0003933606810000021
6.根据权利要求5所述的化合物(I)的晶型CS2，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为12.5°±0.2°、21.3°±0.2°和27.3°±0.2°中的至少1处或2处具有特征峰。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1-6中任一项所述的化合物(I)的晶型CS2及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物(I)的晶型CS2在制备食欲素受体拮抗剂药物中的用途。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物(I)的晶型CS2在制备治疗失眠症和/或不规则睡眠-觉醒节律障碍药物中的用途。
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