CN115703794A - 一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：以3‑甲基‑[2‑氧代‑4‑(2‑苯并噻唑二硫基)‑1‑氮杂环丁烷基]‑3‑丁烯酸二苯甲酯为原料，连续地经溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯。该工艺生产安全操作，生产成本低，生产周期短，环境污染小。
Description
技术领域
本发明属于绿色化学制药领域，具体涉及一种制备他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。
背景技术
他唑巴坦(Tazobactam)，化学名为[2S-(2α,2β,5α)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-***-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环-[3,2,0]-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。该药物是由日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，于1992年以其复方药他唑巴坦/哌拉西林(1:8)在法国首次上市，用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦是目前公认为抗菌谱最广、抗性最好、最有前途的β内酰胺酶抑制剂，具有抑酶活性强、稳定性高、活性低、毒性低等特点。化合物他唑巴坦二苯甲酯是合成他唑巴坦的上游产物，由于其合成收率很低，极大的限制了他唑巴坦生产工艺，所以他唑巴坦二苯甲酯的合成工艺改进空间很大。
目前文献报道他唑巴坦二苯甲酯的合成方法有如下几种方法：
文献报道有关他唑巴坦合成工艺按照三氮唑环引入方式的不同，主要有两种制备方法：叠氮化合物环加成合成三氮唑五元环和直接加侧链三氮唑环。
曹琳等公开了一种制备他唑巴坦二苯甲酯的方法，其路线如下：
叠氮化合物环加成制备法，是以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，经过热裂解开环、氯化环合、取代上叠氮基、氧化、环合加成制得他唑巴坦二苯甲酯。虽然每个步骤都较简单，目前市场上大部分生产厂家也仍采用此路线，但是使用乙炔环合加成反应需要高温高压的条件，而且使用了高危险性的叠氮化钠容易造成安全事故，同时叠氮化反应中有大量六元环副产物生成难以分离，总收率较低，生产成本高。
邓勇等人(邓勇,沈怡,钟裕国，唐维高.β-内酰胺酶抑制剂—他唑巴坦酸的合成[J].中国药物化学杂志,2001.)报道了一种制备他唑巴坦二苯甲酯的制备方法。
直接上三氮唑侧链是目前研究合成他唑巴坦的热点；但使用氯化硫酰做氯代试剂，后处理产生大量废酸废气，增加了后处理成本，对环境污染大；使用氯代物碱性条件直接与三氮唑反应，虽然也有少许产物生成，但得到的几乎全为六元环杂质。
为了避免生成六元环这一副产物，CN102020663A公开了一他唑巴坦二苯甲酯亚砜不经热裂解开环，直接与2-三甲基硅基-1,2,3-***反应，上三氮唑，其路线如下：
这一方法反应步骤最短，但反应条件十分苛刻，要求反应体系严格无水，产物需要用到苯做洗脱剂来柱层析分离，使用苯对操作者造成了极大伤害；制备2-三甲基硅基-1,2,3-***时也需要严格无水，反应困难，需要高温加压，对设备要求高，且三甲基硅基-1,2,3-***贮存困难，故无法应用于工业化生产。
此外，还有文献提出以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯与三氮唑银进行关键的C-N偶联反应时，由于反应过程中会生成不溶于反应溶剂的副产物噻唑二聚体，它会附着在三氮唑银固体颗粒表面，阻碍三氮唑银与其他原料接触，因此由于原料很难完全参与反应，使得反应难以顺利进行，导致收率低。而且该反应还需使用易升华的碘单质，当放大反应后，容易对操作者身体健康带来危害，存在非常严重的安全隐患。
发明内容
本发明目的在于提供一种生产安全操作，生产成本低，生产周期短，环境污染小的制备他唑巴坦二苯甲酯的方法。
具体地，本发明提供了一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为原料，连续地经溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯；
其中，所述3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：
具体反应方程式如下所示：
进一步地，本发明提供的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所述溴化关环反应的反应产物为：2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯；
所述2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：
进一步地，本发明提供的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所述亲核取代反应的反应产物为：2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯：
所述2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：
进一步地，本发明提供的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所述溴化关环反应，以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为原料，在氢溴酸，亚硝酸钠和相转移催化剂存在下进行，
其中，3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯：氢溴酸：亚硝酸钠：相转移催化剂的摩尔比为1：5-10：1-2：0.02-0.1；
所述溴化关环反应的反应温度设为-10--5℃；
所述溴化关环反应的反应时间为0.5-2小时。
在该溴化关环反应过程中，实际还可采用溴化铜作为溴剂，但是，溴化铜相对来说成本较高，且会产生重金属残留。
进一步地，本发明提供的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所亲核取代反应中2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为原料与三氮唑银的摩尔比设置为1：1-2；
所述亲核取代反应的反应温度为20-25℃；
所述亲核取代反应的反应时间为1-5小时。
在本发明中，该亲核取代反应采用SN2机理，能够避免使用碘，从而提高了生产安全度，且由于机理上的差异相较于传统反应过程能够避免二聚体的产生，从而提高转化率，提高反应效率，降低原料成本。
进一步地，本发明提供的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所述氧化反应，以2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为原料，经高锰酸钾，乙酸氧化得到他唑巴坦二苯甲酯；
其中，2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯：高锰酸钾：乙酸的摩尔比为1：1.5-2：15-20；
所述氧化反应的反应温度为20-25℃；
所述氧化反应的反应时间为1-5小时。
进一步地，本发明提供的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所述他唑巴坦二苯甲酯的纯化方法如下所示：
S1.反应完成后，于0-5℃降温搅拌5-20分钟；
S2.滴加双氧水至反应液的紫黑色刚好褪去；
S3.保温搅拌0.2-1小时后过滤；
S4.滤饼采用醇与酮的混合溶剂于70-75℃搅拌打浆0.5-2小时后，再降温至室温；
S5.经过滤，洗涤，干燥，得纯化产物。。
此外，本发明还提供了一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，连续地经开环反应，溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯；
其中，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜为如下结构所示的化合物：
反应路线如下：
上述一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所述溴化关环反应同上；
所述三氮唑银发生亲核取代反应同上。
上述一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征还在于：
所述开环反应为采用青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料与2-巯基苯并噻唑在回流分水的反应条件下制得3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯；
其中，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1：0.95-1.5。
在本发明中该四步反应是通过一步法工艺完成的，一步法工艺可以大大缩短生产周期，提高生产效率。而且操作简单，易于控制。
附图说明
图1.产品质谱；
图2.产品氢谱；
图3.副产物质谱；
图4.副产物氢谱。
具体实施方式
下面通过具体实施案例进一步说明本发明，但本发明并不仅限于下面实例范围之中。下列实例中未具体注明条件的试验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在本实施例中，具体采用如下反应过程进行：
在本实施例中，化合物1至化合物2的反应过程，采用了青霉烷酸二苯甲酯亚砜与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1：0.95；1：1；1：1.2；1：1.5等不同的比例关系分别进行了反应；
化合物2至化合物3的反应过程，采用了3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯：氢溴酸：亚硝酸钠：四丁基溴化铵的摩尔比为1：5：1：0.02；1：5：2：0.1；1：10：2：0.1；1：7：1.5：0.05；1：8：1.8：0.07等不同的比例关系分别进行了反应；
化合物3至化合物4的反应过程，采用了2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为原料与三氮唑银的摩尔比设置为1：1；1：2等不同的比例关系分别进行了反应；
化合物4至化合物5的反应过程，采用了2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯：高锰酸钾：乙酸的摩尔比为1：1.5：15；1：2：20；1：1.8：16；1：1.7：19等不同的比例关系分别进行了反应；
当以上述反应比例关系进行后，产品纯度>95％的情况下，其最终产品的产率基本在55-69％不等。
最终筛选出如下实施例1和2为最优反应条件。
实施例1
(1)向500mL三口瓶中加350mL甲苯，将反应瓶置于油浴锅中接分水器，升温回流，收集流出液，大约收集50mL后，加入青霉烷酸二苯甲酯亚砜(30g，91％)和2-巯基苯并噻唑(13g)，继续回流分水反应1h，约馏出液体50mL左右，降至室温，得到含热裂解开环物的甲苯溶液直接用于下步反应。
(2)称取上述甲苯溶液转入1000mL三口瓶中，补加300mL甲苯，搅拌冷到-5℃，开始滴加20％的氢溴酸水溶液(227.8g)，滴毕，加入四丁基溴化铵(1.81g)，然后滴加2mo l/LNaNO2(7.77g)水溶液，滴毕，反应液棕黑色有泡沫，-10至-5℃保温反应1h左右，过滤，洗涤，干燥得到含溴化合物的甲苯溶液直接用于下步反应。
(3)将(2)中含溴化合物的甲苯料液置于1000mL三口瓶中置于20℃搅拌，一次性加入三氮银(15g)，搅拌3h，原料基本反应完全，过滤，洗涤，减压蒸除溶剂得40g黄色油状物即为-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯直接用于下步反应。
(4)将上步黄色油状物用400mL丙酮溶解，转入1000mL的三口瓶中，于0-5℃降温搅拌10mi n，加入320mL冰水，，依次加入冰乙酸(67.6g)，分批加入高锰酸钾(17.7g)，用时20mi n(分4批)，加毕。之后转移至20-25℃下反应。3h左右反应完毕。于0-5℃降温搅拌10min，开始滴加30％双氧水，滴至反应液的紫黑色刚好褪去，保温搅拌0.5h，过滤，滤饼加300mL甲醇与丙酮混合(比例为1：1，1：2，1：3等)合溶剂于70-75℃搅拌打浆1h，再降温至室温，过滤，洗涤，干燥，得25.20g白色固体粉末即为他唑巴坦二苯甲酯，四步反应收率69.02％，HPLC纯度95.03％(归一法),熔点202-204℃，ES I-MS(m/z):489.1(M+Na)+。(见附录-图1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.96(s,1H,-CH＝CH),7.77(s,1H,-CH＝CH),7.27–7.55(m,10H,-Ph),6.99(s,1H,-CHPh2),5.22–5.36(m,3H,-CHCO2,-CH2N3,-CHS),4.96(d,J＝15.4Hz,1H,-CH2N3),3.77(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H,-CH2CON),3.34–3.39(m,1H,-CH2CON),1.12(s,3H,-CH3).(见附录-图2)
后处理母液中分离出白色泡沫物2.56g，ES I-MS(m/z):467.1(M+H)+。(见附录-图3)
1H NMR(600MHz,CDC l 3)δ(ppm):7.64(s,2H,-CH＝CH),7.30–7.39(m,10H,-Ph),6.93(s,1H,-CHPh2),5.12(d,J＝14.6Hz,1H,-CH2S),5.09(s,1H,-CHCO2),4.95(d,J＝14.6Hz,1H,-CH2S),4.62(dd,J＝4.1,2.1Hz,1H,-CHS),3.46–3.59(m,2H,-CH2CON),1.05(s,3H,-CH3).(见附录-图4)
由他唑巴坦二苯甲酯(5)的质谱和氢谱，推测出该白色固体结构为六元环异构体杂质。
实施例2
(1)向1000mL三口瓶中加580mL甲苯，将反应瓶置于油浴锅中接分水器，升温回流，大约馏出80mL甲苯后，将青霉烷酸二苯甲酯亚砜(50g，91％)和2-巯基苯并噻唑(21.6g)加入到反应瓶中，继续回流分水反应1h，累积馏出液体100mL左右，降至室温，得到含热裂解开环物的甲苯溶液直接用于下步反应。
(2)称取上述热裂解开环物的甲苯溶液投入2000mL三口瓶中加入600mL甲苯，-10℃下搅拌，开始滴加20％的氢溴酸水溶液(528g)滴毕，直接加入四丁基溴化铵(2.1g，)，滴加2mo l/L NaNO2(33.5g)水溶液，滴毕，反应液棕黑色有泡沫，-10至-5℃保温反应1h左右，过滤，洗涤，干燥得到含溴化合的甲苯溶液直接用于下步反应。
(3)将(2)中含溴化合物的甲苯料液置于1000mL三口瓶中置于20℃搅拌，一次性加入三氮银(24.6g)，搅拌4h，原料基本反应完全，过滤，洗涤，减压蒸馏除溶剂得75g黄色油状物即为-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯直接用于下步反应。
(4)将上步黄色油状物用750mL丙酮溶解，转入2000mL的反应瓶中，于0-5℃降温搅拌10mi n，加入600mL冰水，依次加入冰乙酸(152g)，分批加入高锰酸钾(41.4g)，用时20min(分4批)，加毕。之后转移至20-25℃下反应。3h左右反应完毕。于0-5℃降温搅拌10mi n，开始滴加30％双氧水，滴至反应液的紫黑色刚好褪去，保温搅拌0.5h，过滤，滤饼加460mL甲醇与丙酮(1：2)混合溶剂于70-75℃搅拌打浆1h，再降温至室温，过滤，洗涤，干燥，得41.78g白色固体粉末即为他唑巴坦二苯甲酯，收率68.75％，HPLC纯度95.15％(归一法)，熔点202-204℃(文献值＝202-205℃)。
Claims (10)
1.一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为原料，连续地经溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯；
其中，所述3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：
2.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述溴化关环反应的反应产物为：2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯；
所述2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：
3.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述亲核取代反应的反应产物为：2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯：
所述2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：
4.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述溴化关环反应，以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为原料，在氢溴酸，亚硝酸钠和相转移催化剂存在下进行，
其中，3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯：氢溴酸：亚硝酸钠：相转移催化剂的摩尔比为1：5-10：1-2：0.02-0.1；所述溴化关环反应的反应温度设为-10--5℃；
所述溴化关环反应的反应时间为0.5-2小时。
5.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述亲核取代反应中2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为原料与三氮唑银的摩尔比设置为1：1-2；
所述亲核取代反应的反应温度为20-25℃；
所述亲核取代反应的反应时间为1-5小时。
6.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述氧化反应，以2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为原料，经高锰酸钾，乙酸氧化得到他唑巴坦二苯甲酯；
其中，2α-甲基-2β-***代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯：高锰酸钾：乙酸的摩尔比为1：1.5-2：15-20；
所述氧化反应的反应温度为20-25℃；
所述氧化反应的反应时间为1-5小时。
7.如权利要求6所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述他唑巴坦二苯甲酯的纯化方法如下所示：
S1.反应完成后，于0-5℃降温搅拌5-20分钟；
S2.滴加双氧水至反应液的紫黑色刚好褪去；
S3.保温搅拌0.2-1小时后过滤；
S4.滤饼采用醇与酮的混合溶剂于70-75℃搅拌打浆0.5-2小时后，再降温至室温；
S5.经过滤，洗涤，干燥，得纯化产物。
8.一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，连续地经开环反应，溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯；
其中，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜为如下结构所示的化合物：
9.如权利要求8所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述溴化关环反应如权利要求2所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺；
所述三氮唑银发生亲核取代反应如权利要求3所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺。
10.如权利要求8所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：
所述开环反应为采用青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料与2-巯基苯并噻唑在回流分水的反应条件下制得3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯；
其中，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1：0.95-1.5。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102304139A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-01-04 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种2β-***甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法 |
| CN107033161A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-11 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
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2021
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102304139A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-01-04 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种2β-***甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法 |
| CN107033161A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-11 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
| CN111777623A (zh) * | 2020-06-20 | 2020-10-16 | 常州红太阳药业有限公司 | 一种他唑巴坦二苯甲酯、他唑巴坦酸的制备工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WE I LIANG XU等: "A New Approach to the Synthesis of Tazobactam Using an Organosilver Compound", 《SYNTHESIS》, vol. 5 * |
| 樊长莹: "浅谈他唑巴坦的合成工艺创新", 《化工管理》, vol. 176 * |
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