CN115677804A - 一种芍药内酯苷-6’-o-苯磺酸酯的制备方法 - Google Patents
一种芍药内酯苷-6’-o-苯磺酸酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化合物领域，公开了一种芍药内酯苷‑6’‑O‑苯磺酸酯的方法，以富含芍药内酯苷的药材为起始原料，经过提取、吸附、分离纯化得到较高纯度的芍药内酯苷，采用有机金属催化剂、缚酸剂和化学性质活泼的苯磺酰氯与芍药内酯苷进行反应，产物经柱层析分离和精制得到98％以上的芍药内酯苷‑6'‑O‑苯磺酸酯，溶解于混合溶剂中，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷‑6'‑O‑苯磺酸酯成品。本方法反应产率较高，且操作简单、条件温和，非常适合芍药内酯苷‑6'‑O‑苯磺酸酯的产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物领域，具体涉及一种芍药内酯苷-6’-O-苯磺酸酯的制备方法。
背景技术
白芍为毛崀科芍药的根，具有解热镇痛等功效。具现代药理学表明，白芍提取物还具有抗炎免疫调、解毒保肝、抗诱变和抗肿瘤节等多种药理活性，白芍总苷也是第一个用于临床治疗类风湿性关节炎的抗炎免疫调节药，且具有疗效好，不良反应少，耐受性好等特点。芍药内酯苷(Albiflorin)作为白芍的主要活性成分之一，同样具有多种药理功效，例如：抗癫痫、镇痛、戒毒、止眩晕等，也可用以治疗类风湿性关节炎、细菌性痢疾、肠炎、病毒性肝炎、老年性疾病等。
芍药内酯苷是中药白芍中含量位居第二的活性成分[1]。近年来，随着对其药效学研究的深入，发现芍药内酯苷具有区别于芍药苷的独特的药效特点，在补血、抗抑郁、糖尿病潜在治疗方面，具有优于芍药苷的药效特点，并具有抗惊厥、抗炎护肝的作用[2]。进一步地，在研究芍药内酯苷药代动力学中发现， ICR小鼠口服芍药内酯苷后，除胃、肠、肾外，其他组织含量均较低，且清除速率快[3]，这可能与芍药内酯苷的脂溶性差有关。因此，需要对芍药内酯苷进行衍生化改造，提高芍药内酯苷的脂溶性，从而提高芍药内酯苷的吸收和生物利用率，更好的发挥其药效作用。
专利CN102603827对相似化合物芍药苷-6'-O-苯磺酸酯的制备方法进行了研究，以98％芍药苷为原料，采用吡啶作为敷酸剂和反应溶剂，DMAP作为催化剂，缓慢滴加芍药苷2倍摩尔比的溶解于二氯甲烷的苯磺酰氯，反应20小时情况下，经后处理，产率在40％左右。本专利所述化合物芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯也可用此方法合成，但是存在以下缺陷：1.反应原料所需的芍药内酯苷纯度要求不低于98％，原料来源受限，市场暂无纯度在98％以上的公斤级别原料销售；2.反应产率偏低，反应所需的催化剂、反应溶剂以及后续纯化溶剂用量大，反应工艺不经济环保等；3.反应原料需要分步骤加入，且反应过程需缓慢滴加原料，大量制备反应时间长，工艺复杂，不利于工业化生产。
另一方面，由于芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯具有亲脂性强、难以结晶、吸湿性强、热稳定性差等特点，显著增加了干燥工艺的难度。采用将析出物直接干燥的工艺后，成品存在溶剂包裹现象致使溶剂残余严重超标。若将样品溶解后直接真空干燥，芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯则易发生醇降解，导致有关物质显著增加，这些都无疑给干燥工艺的研究带来了挑战。利用升华的原理，在低温和真空条件下对物料进行程序式加热干燥，适用于热敏性物料的制备。在水溶液中可溶且稳定的物料可采用水作为唯一溶剂进行这一干燥程序，但芍药内酯苷 -6'-O-苯磺酸酯由于微溶于水而不适用。具有高熔点、高蒸汽压，无毒且与水互溶特点的叔丁醇是难溶于水且不耐热药物干燥溶剂的优良选择，叔丁醇-水共溶剂已被用于多种注射药物的生产过程，可提高干燥效率，缩短干燥时间，但芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯在含醇溶剂中不稳定，容易发生降解，致使成品质量大大降低而不符合要求。
因此为解决上述问题，开发一条适合产业化制备芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的工艺路线迫在眉睫。
发明内容
本发明首次提供了一条芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯制备路线，以白芍等富含芍药内酯苷的药材为原料，通过提取、吸附和硅胶柱层析，得到80％以上的芍药内酯苷，经过酯化反应，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品，再经过色谱柱分离、精制及干燥，最终得到可药用的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种芍药内酯苷-6’-O-苯磺酸酯的制备方法，包括如下步骤：
S1：从药材中提取芍药内酯苷；
S2：按比例向所述芍药内酯苷中加入有机金属催化剂、缚酸剂、苯磺酰氯进行反应，反应终止后浓缩反应产物得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；
S3：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品分离后得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A；
S4：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A用良溶剂溶解后，加入不良溶剂析晶，析晶后得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B；
S5：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷 -6'-O-苯磺酸酯成品。
根据本发明的方法，S2中采用有机金属催化剂、缚酸剂和化学性质活泼的苯磺酰氯与芍药内酯苷进行反应，能使得反应生成的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯达到80％以上，再经柱层析分离纯化后精制即可得到98％以上的芍药内酯苷-6'-O- 苯磺酸酯。
在步骤S4精制结束后，获得的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B经检测纯度已经达到了98％以上。但由于纯度检测中，液相溶剂是不出峰或者当背景扣除的，精品B实际还裹挟着较多精制过程中所用的溶剂。而按药典中的规定，本发明所用的各种溶剂在成品药中的残留基本都应该控制在0.5％以下，因此需要进行S5的进一步干燥处理。
在步骤S5中，本发明提出的比例在一定范围内的碳酸二甲酯、C3～4酮类、水三元溶剂体系，凝固点为-10～0℃，符合程序式干燥工艺溶剂要求，并预料不到地在成功地解决了脂溶性芍药苷-6'-O-苯磺酸酯干燥难题的同时，使成品的有关物质相较干燥前不再增加，并且溶剂残留(包括：精制所用的良溶剂乙酸异丙酯或乙酸异丁酯、干燥所用溶剂碳酸二甲酯、丙酮)均能低于规定值。
在本发明的一些实施方式中，所述混合溶剂由碳酸二甲酯、丙酮和水组成，或由碳酸二甲酯、丁酮和水组成。在该组合下，混合溶剂对芍药苷-6'-O-苯磺酸酯具有更好的溶解性能，达到更好的降低溶剂残留、减少干燥工艺后有关物质含量的增加。
在本发明的一些实施方式中，程序式干燥后，芍药苷-6'-O-苯磺酸酯的总溶剂残留不高于0.6％。优选地，程序式干燥后，芍药苷-6'-O-苯磺酸酯的碳酸酯残留不高于0.5％，C3～4酮类残留不高于0.2％。
在本发明的一些实施方式中，程序式干燥后，芍药苷-6'-O-苯磺酸酯中有关物质的含量增长不高于0.2％。
优选的，包括如下步骤：
S1：包括如下步骤：
S1-1：药材用醇提取，提取液过滤浓缩后得到药材提取物，经过吸附洗脱得到芍药内酯苷粗品；
S1-2：将所述芍药内酯苷粗品进行柱层析分离，从而得到所述芍药内酯苷，所述芍药内酯苷的纯度在80％以上；
S2：按比例向所述芍药内酯苷中加入所述有机金属催化剂、所述缚酸剂、所述苯磺酰氯，在反应溶剂中进行反应，之后加入有机相和水相终止反应并进行萃取，浓缩后得到所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；
S3：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品经柱层析分离，收集洗脱液，得到所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A，所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A 的纯度在95％以上；
S4：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A用所述良溶剂溶解后，加入所述不良溶剂析晶，析晶后得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B，所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B的纯度在98％以上；
S5：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B溶解于所述混合溶剂中，所述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水体按积比4～11：0.2～0.6：1混合而成，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯成品。
在步骤S1-2和步骤S3中，本领域技术人员知晓，当采用柱层析分离时，收集洗脱液的起点为主要成分出现时，终点为出现杂质或主要成分斑点变小时。
优选的，步骤S1-1中，所述药材包括白芍、赤芍、丹皮、狗头、牡丹根、紫牡丹中的一种或多种，使用80％～100％乙醇或80％～100％甲醇提取，提取方式包括冷浸、热回流或微波辅助提取中的一种；步骤S1-2中，所述柱层析分离为硅胶柱色谱分离，洗脱剂为烷烃衍生物-低级醇混合溶剂；步骤S2中，所述有机金属催化剂包括C1～C4的烷基卤化锡、芳基卤化锡、C1～C4的烷基氧化锡、C1～C4 的烷基硫化锡中的一种或多种，所述缚酸剂包括三乙胺、N，N'-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种，所述反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、丙酮、吡啶、甲基乙基酮、N,N’-二甲基甲酰胺、1,4- 二氧六环、二甲亚砜中的一种或多种，所述有机相为乙酸乙酯；步骤S3中，所述柱层析分离为硅胶柱色谱分离，洗脱剂为卤代烃-低级醇混合溶剂；步骤S4 中，所述良溶剂包括乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种或多种，所述不良溶剂包括正己烷、石油醚、异丙醚、异辛烷中的一种或多种；步骤S5中，述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水体按积比5～8：0.3～0.5：1混合而成。
在步骤S1-2中，相对于卤代烷烃-醇体系，本发明中采用烷烃衍生物-醇体系对芍药内酯苷粗品进行柱层析分离时，其洗脱能力更强，在达到分离效果同时，洗脱剂用量相对较少，且比三氯甲烷毒性小，生产更安全环保。
在步骤S2中，采用化学性质活泼的苯磺酰氯作为底物，为提高反应安全性，需要再无水条件下使用。而吡啶既可作为S2的反应溶剂，又可作为缚酸剂，但是吡啶的具有生殖毒性，不适合工业化大量使用。从低毒低成本的角度出发，工业化生产中反应溶剂可以选择丙酮、乙腈等有机溶剂，缚酸剂可以选择有机缚酸剂如三乙胺，或无机缚酸剂如碳酸钾等。
在本发明的一些实施方式中，S2还包括在所述反应终止后，采用乙酸乙酯和水对产物进行萃取，再浓缩得到所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品。反应温度室温，反应时间2～5h。反应的进程是最好采用人为控制终止反应的方式。如果不终止反应，反应时间过长的话副反应产生的杂质就会变多。加入水和乙酸乙酯搅拌就是在终止反应，同时进行萃取，搅拌之后静置分层取有机层。S2中反应结束后，一般会有副产物、有机盐、缚酸剂以及未完全反应的底物存在，使用乙酸乙酯和水进行萃取获得萃取液，能有效除去部分副产物和其他杂质，从而得到纯度更高的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品。
实验发现，如果不加入不良溶剂，直接在加入良溶剂溶解芍药内酯苷-6'-O- 苯磺酸酯精品A后降温析晶，发现无法获得固态晶体，只能获得一种黏糖浆状物质，无法进行过滤将固液分离，这可能与芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的特殊性质有关。于是本发明创造性地在步骤S4中，利用芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A在良溶剂中溶解后，再加入不良溶剂析晶的方式，能提高产物的纯度，减少杂质。
优选的，步骤S1-1中，所述药材包括白芍、赤芍中的一种或多种，使用 95％～100％乙醇或95％～100％甲醇提取，提取方式包括热回流；步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷粗品的质量比为10～20：1，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷粗品的体积质量比为 40～65ml：1g；步骤S2中，所述苯磺酰氯的用量为所述芍药内酯苷质量的20％～60％，所述有机金属催化剂的用量为所述芍药内酯苷质量的0.05％～20％，所述缚酸剂与所述芍药内酯苷的摩尔比为1～2：1，所述反应溶剂与所述芍药内酯苷的体积质量比为2～10ml：1g，所述有机相与所述芍药内酯苷的体积质量比为2.5～7.5ml：1g，所述水相与所述芍药内酯苷的体积质量比为5～15ml：1g；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品的质量比为6～12：1，所述卤代烃-低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O- 苯磺酸酯粗品的体积质量比为55～80ml：1g；步骤S4中，所述良溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A的体积质量比为10～20mL：1g，所述不良溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A的体积质量比为8～12mL：1g；步骤S5 中，所述混合溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B的体积质量比为1～20 mL：1g。
优选的，步骤S1-1中，乙醇或甲醇与所述药材质量比为5～20：1；步骤S1-2 中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷粗品的质量比为10～15： 1，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷粗品的体积质量比为 50～60ml：1g；步骤S2中，所述苯磺酰氯的用量为所述芍药内酯苷质量的 25％～30％，所述有机金属催化剂的用量为所述芍药内酯苷质量的0.5％～5.0％，所述缚酸剂与所述芍药内酯苷的摩尔比为1.2～1.6：1；步骤S5中，所述混合溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B的体积质量比为1～15mL：1g。
步骤S1-2中，当填料的用量越大，分离效果越好，当用量为芍药内酯苷粗品的10～15倍时，在保证分离效果较佳的前提下，洗脱剂用量相对较少。
优选的，步骤S1-1中，乙醇或甲醇与所述药材质量比为5～10：1；步骤S1-2 中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶的目数为60～400目，孔径为
所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中烷烃衍生物与低级醇的体积比为1～10：1；步骤S2中，所述有机金属催化剂的用量为所述芍药内酯苷质量的0.6％～3.0％；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶的目数为60～400目，孔径为
所述卤代烃-低级醇混合溶剂中卤代烃与低级醇的体积比为6～12：1；步骤S4中，将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A在50～60℃中用所述良溶剂溶解后，降温至10～20℃加入所述不良溶剂析晶；步骤S5中，所述程序式干燥包括预冻、升华干燥和解析干燥步骤，所述预冻、所述升华干燥和所述解析干燥的温度依次增高。
优选的，步骤S1-1中，所述吸附包括搅拌吸附、柱层析吸附中的一种或多种，吸附剂包括硅胶、氧化铝中的一种或多种，用纯乙醇进行洗脱，得到所述芍药内酯苷粗品；步骤S1-2中，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中烷烃衍生物与低级醇的体积比为3～7：1；步骤S2中，在室温进行反应，反应时间为2～5h；步骤S4中，析晶后，还包括过滤、漂洗、再过滤过程，得到所述芍药内酯苷-6'-O- 苯磺酸酯精品B；步骤S5中，所述预冻的温度为-60～-10℃，所述升华干燥的温度为-10～0℃，所述解析干燥的的温度为5～65℃。
在步骤S1-1中，一般来说，芍药内酯苷粗品中除了含有超过20％的芍药内酯苷外，还含有大量鞣质、糖胶等杂质，如直接采用柱层析进行分离不仅影响芍药内酯苷的纯度，还对分离效率有较大的影响。因此采用吸附剂除去芍药内酯苷中鞣质、糖胶等杂质，能进一步提高所得芍药内酯苷的纯度和分离效率。
而本发明中所用吸附剂如硅胶、氧化铝等，价格低廉且具有较好的分离效果，能降低芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯产业化生产的成本。为进一步提高芍药内酯苷的分离效率，在柱层析前可采用与柱层析所用洗脱剂一致的溶剂对芍药内酯苷粗品进行溶解。
优选的，步骤S1-1中，所述吸附剂与所述药材提取物的质量比为1～4：1，纯乙醇与所述吸附剂的体积质量比为2～6ml：1g；步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂溶解所述芍药内酯苷粗品，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中的烷烃衍生物包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或多种，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中的低级醇包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述卤代烃-低级醇混合溶剂溶解所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；步骤 S4中，用所述不良溶剂进行漂洗；步骤S5中，所述预冻的操作为降温至-60～-10℃并保温30～300min，所述升华干燥的操作为在30～180min内升温至-10～0℃并保温180～720min，所述解析干燥的操作为在30～240min内升温至5～20℃并保温 60～600min，接着在30～240min内升温至50～65℃并保温300～1440min。
优选的，步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂按体积质量比1～3ml：1g溶解所述芍药内酯苷粗品，所述烷烃衍生物- 低级醇混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇混合溶剂或乙酸乙酯-乙醇混合溶剂，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中烷烃衍生物与低级醇的体积比为4～6：1；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述卤代烃-低级醇混合溶剂按体积质量比1～3ml： 1g溶解所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；步骤S5中，所述预冻的操作为降温至-40～-10℃并保温90～300min，所述升华干燥的操作为在60～180min内升温至-10～0℃并保温240～600min，所述解析干燥的操作为在60～180min内升温至 5～15℃并保温90～540min，接着在60～180min内升温至50～60℃并保温480～1440min。
一种如上所述芍药内酯苷-6’-O-苯磺酸酯的制备方法获得的芍药内酯苷 -6’-O-苯磺酸酯，具有如下结构：
获得的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯具有较好的补血作用。
与现有技术相比较，实施本发明，具有如下有益效果：
本发明中首次提出芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯制备的工艺路线，路线简单、条件温和，适合于工业化生产。本发明中的合成方法具有产率高、催化剂及有机溶剂用量少、反应时间短、无需滴加原料等优点。本发明中的芍药内酯苷硅胶柱层析纯化步骤中优选采用的是乙酸乙酯-甲醇或乙酸乙酯-乙醇的洗脱体系，相对于含有卤代烃的洗脱体系，不仅能减少洗脱剂的用量，还能提高人身及工业生产的安全性。本发明的干燥工艺，能够在保证芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯成品的溶剂残余合格的同时，不增加有关物质含量，确保芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯成品的高质量。
附图说明
图1为本发明实施例1产物的氢谱图。
图2为本发明实施例1产物的碳谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了一种芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，具体过程为：
A：取白芍饮片500g，加入4L 95％乙醇热回流提取，过滤浓缩，得到药材提取物31.9g，再加入63.8g中性氧化铝搅拌吸附，将吸附后的中性氧化铝加入层析柱，使用100mL乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得到15.4g芍药内酯苷粗品，芍药内酯苷纯度为25.3％。将所得芍药内酯苷粗品使用30mL溶剂(三氯甲烷：异丙醇＝3：1)溶解，填装200g硅胶，洗脱剂为三氯甲烷：异丙醇＝5：1，经硅胶柱层析洗脱，共洗脱1L，收集洗脱液，减压浓缩，得到3.1g芍药内酯苷，纯度为91.2％。
B：使用12.2mL丙酮将所得芍药内酯苷充分溶解，加入0.061g二甲基二氯化锡和0.75mL三乙胺，再加入0.775g的苯磺酰氯，搅拌反应。待反应2h后，加入25mL乙酸乙酯和18.5mL纯水，搅拌5min，终止反应。静置0.5h，取有机层，减压浓缩，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品3.75g，纯度为84.7％。使用 10mL溶剂(三氯甲烷：甲醇＝10：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，填装40g硅胶，洗脱剂为三氯甲烷：甲醇＝9：1，经硅胶柱层析洗脱，TLC监控，共洗脱225ml洗脱剂，收集只含芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的馏分，减压浓缩得到2.65g的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为96.3％。
C：使用47.7mL乙酸异丙酯将上述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯溶解完全，再加入26.5mL正己烷搅拌析晶，过滤，用正己烷漂洗，再过滤，得到2.35g纯度为98.4％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
D：将上一步得到的2.35g纯度为98.4％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，加入混合溶剂(9.4mL碳酸二甲酯、0.59mL丙酮和1.76mL水)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表1参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表1实施例1干燥参数及样品质量检验表
以实施例1为例，产物的氢谱图如图1所示，碳谱图如图2所示。经鉴定，确定产物具有如下结构：
实施例2
本实施例制备了一种芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，具体过程为：
A：取白芍饮片500g，加入600ml 80％乙醇热回流提取，过滤浓缩，得到药材提取物37.6g，再加入112.8g中性氧化铝搅拌吸附，将吸附后的中性氧化铝加入层析柱，使用150mL乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得到17.95g芍药内酯苷粗品，芍药内酯苷纯度为22.6％。将所得芍药内酯苷粗品使用36mL溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)溶解，填装215.5g硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝4：1，经硅胶柱层析洗脱，共洗脱750ml，收集洗脱液，减压浓缩，得到3.9g芍药内酯苷，纯度为85.4％。
B：使用8mL乙腈将所得芍药内酯苷充分溶解，加入0.078g二叔丁基二氯化锡和1.315g碳酸氢钠，再加入1.17g的苯磺酰氯，搅拌反应。待反应2h后，加入39mL乙酸乙酯和19.5mL纯水，搅拌5min，终止反应。静置0.5h，取有机层，减压浓缩，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品4.15g，纯度为80.6％。使用 8mL溶剂(三氯甲烷：乙醇＝8：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，填装37.5g硅胶，洗脱剂为三氯甲烷：乙醇＝8：1，经硅胶柱层析洗脱，TLC监控，共洗脱290ml洗脱剂，收集只含芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的馏分，减压浓缩得到2.85g的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为95.2％。
C：使用45mL乙酸异丁酯将上述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯溶解完全，再加入28.5mL正己烷搅拌析晶，过滤，正己烷漂洗，再过滤，得到2.5g纯度为 98.1％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
D：将上一步得到的2.5g纯度为98.1％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，加入混合溶剂(20mL碳酸二甲酯、1.26mL丁酮和3.76mL水)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表2参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表2实施例2干燥参数及样品质量检验表
经鉴定，确定产物具有如下结构：
实施例3
本实施例制备了一种芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，具体过程为：
A：取白芍饮片1kg，加入6L无水乙醇热回流提取，过滤浓缩，得到药材提取物31g，再加入183g中性氧化铝搅拌吸附，将吸附后的中性氧化铝加入层析柱，使用180mL乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得到36.4g芍药内酯苷粗品，芍药内酯苷纯度为27.3％。将所得芍药内酯苷粗品使用72.8mL溶剂(乙酸异丙酯：甲醇＝6：1)溶解，填装400g硅胶，洗脱剂为乙酸异丙酯：甲醇＝6：1，经硅胶柱层析洗脱，共洗脱1.82L，收集洗脱液，减压浓缩，得到8.86g芍药内酯苷，纯度为87.3％。
B：使用18mL二甲亚砜将所得芍药内酯苷充分溶解，加入0.0266g二甲基硫化锡和1.96g碳酸钾，再加入2.4g的苯磺酰氯，搅拌反应。待反应2h后，加入100mL乙酸乙酯和60mL纯水，搅拌5min，终止反应。静置0.5h，取有机层，减压浓缩，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品7.2g，纯度为88.2％。使用18mL 溶剂(二氯甲烷：乙醇＝10：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，填装57.6g 硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：乙醇＝10：1，经硅胶柱层析洗脱，TLC监控，共洗脱920ml洗脱剂，收集只含芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的馏分，减压浓缩得到5.8g 的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为96.7％。
C：使用69mL乙酸异丙酯将上述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯溶解完全，再加入46mL异丙醚搅拌析晶，过滤，异丙醚漂洗，再过滤，得到5.2g纯度为98.2％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
D：将上一步得到的5.2g纯度为98.9％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，加入混合溶剂(20.8mL碳酸二甲酯、2.6mL丙酮和2.6mL水)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表3参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表3实施例3干燥参数及样品质量检验表
经鉴定，确定产物具有如下结构：
实施例4
本实施例制备了一种芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，具体过程为：
A：取白芍饮片5kg，加入50L 95％乙醇热回流提取，过滤浓缩，得到药材提取物401.4g，再加入600g中性氧化铝搅拌吸附，将吸附后的中性氧化铝加入层析柱，使用1.2L乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得到208.5g芍药内酯苷粗品，芍药内酯苷纯度为28.4％。将所得芍药内酯苷粗品使用417mL溶剂(二氯甲烷：乙醇＝6：1)溶解，填装2.5kg硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：乙醇＝6：1，经硅胶柱层析洗脱，共洗脱11.5L，收集洗脱液，减压浓缩，得到46.25g芍药内酯苷，纯度为93.6％。
B：使用92.5mL乙腈将所得芍药内酯苷充分溶解，加入0.46g二甲基基二氯化锡和11.2ml三乙胺，再加入11.5g的苯磺酰氯，搅拌反应。待反应2h后，加入465mL乙酸乙酯和230mL纯水，搅拌5min，终止反应。静置0.5h，取有机层，减压浓缩，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品39g，纯度为92.5％。使用80mL溶剂(三氯甲烷：乙醇＝8：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，填装234g硅胶，洗脱剂为三氯甲烷：乙醇＝9：1，经硅胶柱层析洗脱，TLC监控，共洗脱2.73L洗脱剂，收集只含芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的馏分，减压浓缩得到27.5g的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为96.9％。
C：使用550mL乙酸异丙酯将上述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯溶解完全，再加入330mL石油醚搅拌析晶，过滤，石油醚漂洗，再过滤，得到24g纯度为99.1％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
D：将上一步得到的24g纯度为99.1％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，加入混合溶剂(57.6mL碳酸二甲酯、3.6mL丙酮和10.8mL水)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表4参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表4实施例4干燥参数及样品质量检验表
经鉴定，确定产物具有如下结构：
实施例5
本实施例制备了一种芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，具体过程为：
A：取白芍饮片10kg，加入70L 90％乙醇热回流提取，过滤浓缩，得到药材提取物903g，再加入1.8kg中性氧化铝搅拌吸附，将吸附后的中性氧化铝加入层析柱，使用3.6L乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得到505g芍药内酯苷粗品，芍药内酯苷纯度为23.6％。将所得芍药内酯苷粗品使用1000mL溶剂(乙酸乙酯：甲醇＝6：1)溶解，填装6.0kg硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯：甲醇＝6：1，经硅胶柱层析洗脱，共洗脱29L，收集洗脱液，减压浓缩，得到153g芍药内酯苷，纯度为87.5％。
B：使用380mL丙酮将所得芍药内酯苷充分溶解，加入4.6g二甲基二氯化锡和15ml三乙胺，再加入42.8g的苯磺酰氯，搅拌反应。待反应2h后，加入 1.5L乙酸乙酯和750mL纯水，搅拌5min，终止反应。静置0.5h，取有机层，减压浓缩，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品162g，纯度为85.2％。使用400mL 溶剂(三氯甲烷：甲醇＝10：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，填装1.8kg 硅胶，洗脱剂为三氯甲烷：甲醇＝10：1，经硅胶柱层析洗脱，TLC监控，共洗脱11.2L洗脱剂，收集只含芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的馏分，减压浓缩得到123g 的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为95.1％。
C：使用1845mL乙酸异丁酯将上述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯溶解完全，再加入1353mL正己烷搅拌析晶，过滤，正己烷漂洗，再过滤，得到106g纯度为98.5％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
D：将上一步得到的106g纯度为98.5％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，加入混合溶剂(1.272L碳酸二甲酯、79.5mL丁酮和238.5mL水)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表5参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表5实施例5干燥参数及样品质量检验表
经鉴定，确定产物具有如下结构：
实施例6
本实施例制备了一种芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，具体过程为：
A：取白芍饮片50kg，加入500L 95％乙醇热回流提取，过滤浓缩，得到药材提取物4.0kg，再加入8.0kg中性氧化铝搅拌吸附，将吸附后的中性氧化铝加入层析柱，使用16.0L乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，得到1.8kg芍药内酯苷粗品，芍药内酯苷纯度为20.3％。将所得芍药内酯苷粗品使用3.6L溶剂(乙酸乙酯：乙醇＝6：1)溶解，填装20kg硅胶，洗脱剂为乙酸乙酯：乙醇＝6：1，经硅胶柱层析洗脱，共洗脱90L，收集洗脱液，减压浓缩，得到382g芍药内酯苷，纯度为85.2％。
B：使用900mL丙酮将所得芍药内酯苷充分溶解，加入10.6g二乙基二氯化锡和60ml三乙胺，再加入103g的苯磺酰氯，搅拌反应。待反应2h后，加入3.8L 乙酸乙酯和1.9L纯水，搅拌5min，终止反应。静置0.5h，取有机层，减压浓缩，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品402g，纯度为82.8％。使用800mL溶剂(三氯甲烷：乙醇＝8：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，填装4.0kg硅胶，洗脱剂为三氯甲烷：乙醇＝8：1，经硅胶柱层析洗脱，TLC监控，共洗脱30L洗脱剂，收集只含芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的馏分，减压浓缩得到307g的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为95.6％。
C：使用4.0L乙酸异丙酯将上述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯溶解完全，再加入2.8L异丙醚搅拌析晶，过滤，异丙醚漂洗，再过滤，得到286g纯度为98.4％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
D：将上一步得到的286g纯度为98.4％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，加入混合溶剂(1.144L碳酸二甲酯、71.5mL丙酮和214.5mL水)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表6参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表6实施例6干燥参数及样品质量检验表
经鉴定，确定产物具有如下结构：
对比例1
本对比例采用芍药内酯苷(纯度98％)而非芍药提取物作为起始原料来制备芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，分别经过如下工艺过程：
现有工艺：
B：取芍药内酯苷6g(纯度98％)加入反应瓶中，加入240mL(吡啶：三氯甲烷＝1：1)混合溶液溶解，再加入228mg的4-二甲氨基吡啶活化30min。在 3h内，将3ml苯磺酰氯溶于240mL三氯甲烷后滴于反应液进行反应，反应温度为25℃，滴加完毕后继续反应12h，反应结束后，用水洗涤三次，每次80ml，保留有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩得4.9g，纯度50.6％，产率为32.6％。
C：使用12mL溶剂(三氯甲烷：无水乙醇＝3：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，使用36g硅胶进行柱层析分离(洗脱剂为三氯甲烷：甲醇＝25： 1)，共洗脱1L，得1.68g的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为97.3％。
为更清晰地看出现有制备工艺与本发明工艺的区别，省略步骤D。
本发明工艺：
B：取芍药内酯苷6g(纯度98％)，使用25mL丙酮充分溶解，带溶解完全后，加入0.04g二甲基二氯化锡10min，再依次加入2.5mL三乙胺，再加入2g 苯磺酰氯，搅拌反应2h，TLC检测。反应完全后，加入60mL乙酸乙酯和30mL 纯水，搅拌15min，终止反应。静置0.5h，取有机层，减压浓缩，得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品6.82g，纯度为92.6％，产率为83.1％。使用13.64mL溶剂 (三氯甲烷：无水乙醇＝3：1)将芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品溶解，填装54.6g 硅胶，洗脱剂为三氯甲烷：乙醇＝12：1，经硅胶柱层析洗脱，TLC监控，共洗脱410mL洗脱剂，收集只含芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的馏分，减压浓缩，得到 5.18g的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯，纯度为97.7％。
C：使用72.5mL乙酸异丙酯将上述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯溶解完全，再加入51.8mL正己烷搅拌析晶，过滤，正己烷漂洗，再过滤，得到4.93g纯度为 99.2％的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。
为更清晰地看出现有制备工艺与本发明工艺的区别，省略步骤D。
对比例2
步骤A～C同实施例4，区别在于，步骤D如下：
D：称取芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯20g，置于真空干燥箱中，按表7参数进行真空干燥。干燥结束后，收集样品，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表7对比例2干燥参数及样品质量检验表
对比例3
步骤A～C同实施例4，区别在于，步骤D如下：
D：称取芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯20g，加入20mL甲醇搅拌使完全溶解，置于真空干燥箱中，按表7参数进行真空干燥。干燥结束后，收集样品，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表8对比例3干燥参数及样品质量检验表
对比例4
步骤A～C同实施例4，区别在于，步骤D如下：
D：称取芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯20g，加入20mL丙酮搅拌使完全溶解，置于真空干燥箱中，按表8参数进行真空干燥。干燥结束后，收集样品，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表9对比例4干燥参数及样品质量检验表
对比例5
步骤A～C同实施例4，区别在于，步骤D如下：
D：称取芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯20g，加入溶剂(100mL碳酸二甲酯)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表9参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表10对比例5干燥参数及样品质量检验表
对比例6
步骤A～C同实施例4，区别在于，步骤D如下：
D：称取芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯20g，加入混合溶剂(85mL碳酸二甲酯和15mL丙酮)，搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表10参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表11对比例6干燥参数及样品质量检验表
对比例7
步骤A～C同实施例4，区别在于，步骤D如下：
D：称取芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯20g，加入混合溶剂(80mL叔丁醇+20 mL水)搅拌使完全溶解，置于盘内，按照表11参数进行干燥程序。干燥结束后，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表12对比例7干燥参数及样品质量检验表
对比例8
步骤A～C同实施例4，区别在于，步骤D如下：
D：称取芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯20g，按照表12加入不同比例的由碳酸二甲酯、丙酮和水组成的混合溶剂100mL，搅拌使完全溶解，进行程序式干燥，收集样品粉末，取样并检验溶剂残余和有关物质。
表13不同比例混合溶剂状态及样品质量检验表
效果例1
从实施例1～实施例2可以看出在芍药内酯苷提纯步骤中，氯仿-醇类体系分离效果较好，但使用的溶剂倍量高，选用乙酸乙酯-醇类体系更适合大量制备。
从实施例1～实施例6可看出，逐步放大反应，所需要的反应溶剂、洗脱剂用量均在权利要求范围内，且具有良好的稳定性。
从对比例1中可发现，若本工艺直接采用纯度高于98％的芍药内酯苷为原料，产率可达80％以上，远高于现有的工艺，且反应的羟基选择性较好，产物纯度更高，杂质比现有工艺更少，更易通过硅胶柱层析制备得到高纯度的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯。所述柱层析将洗脱剂为三氯甲烷：甲醇＝6：1～12：1比现有工艺洗脱剂(三氯甲烷：甲醇＝20：1～45：1)具有更大的极性，洗脱能力更强，在保证得到高纯度芍药内酯苷-6-O'-苯磺酸酯的同时，更能节省溶剂用量以及加快分离效率。
按药典中的规定，本发明所用的各种溶剂在成品药中的残留基本都应该控制在0.5％以下。从实施例4与对比例2～7相比，可以发现使用碳酸二甲酯、丙酮和水，或碳酸二甲酯、丁酮和水的组合作为溶剂，对芍药内酯苷-6-O'-苯磺酸酯进行溶解后进行程序式干燥，其溶剂残留能够符合标准，且有关物质无明显上升，干燥后的成品质量有保障。而使用甲醇为溶剂，对芍药内酯苷-6-O'-苯磺酸酯进行真空干燥，溶剂残留虽然能够符合标准，但有关物质明显增加。对比例4中使用丙酮为溶剂，对芍药内酯苷-6-O'-苯磺酸酯进行真空干燥，虽然有关物质无明显增加，但丙酮的溶剂残留无法降至标准之下。对比例5中只使用碳酸二甲酯为溶剂，对芍药内酯苷-6-O'-苯磺酸酯进行程序式干燥，碳酸二甲酯溶剂残留无法降至标准以下。同样，对比例6用碳酸二甲酯和丙酮混合溶剂，对芍药内酯苷-6-O'-苯磺酸酯进行程序式干燥，溶剂残留都无法降至标准以下。对比例7使用叔丁醇-水混合溶剂对对芍药内酯苷-6-O'-苯磺酸酯进行程序式干燥，溶剂残留虽然能够符合标准，但有关物质明显增加。可见，只有使用本发明特定的混合溶剂，才能满足溶残符合标准且有关物质无增加的要求。
从对比例8可以看出，采用由碳酸二甲酯、丙酮和水组成的混合溶剂作为程序式干燥的溶剂，并非任意比例均能获得质量合格的成品。通过设置不同比例下的混合溶剂，进行成品溶剂残余和有关物质的结果考察。混合溶剂中丙酮：水比例小于1:4时，如表中组别1、2、8所示，混合体系出现分层现象，成品中碳酸二甲酯超过限度，影响干燥效果；而当混合体***中丙酮含量超过10％时，如组别4所示，则成品中丙酮残余超过限度。当碳酸二甲酯、丙酮和水的体积比为4～11：0.2～0.6：1时，混合溶剂体系不分层，碳酸二甲酯和丙酮的溶剂残余符合规定要求，干燥后有关物质无明显增加。可见，只有采用特定比例下的碳酸二甲酯、C3～4酮类和水混合溶剂才能达到溶残符合标准且有关物质无增加的目的。
效果例2
芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯补血实验
1.适应性喂养后，将90只小鼠按体重随机分成9个组，雌雄各半，即对照组、模型组、阳性药组、芍药内酯苷、芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯分别设置高中低3个剂量组(120，60，30mg/kg)，每组10只。对除对照外的其他七组由眼底静脉丛放血0.5mL，24h后灌胃给药，阳性药组按20ml/kg灌胃复方阿胶浆，对照组与模型组按120mg/kg灌胃蒸馏水。于给药第0，5，10天眼眶采血30μ L，检测其红细胞数量(见表14)。
2.统计学方法：实验数据采用SPSS软件进行One-way ANOVA统计学分析，结果用x±s表示。
表14芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯及芍药内酯苷对血虚小鼠红细胞数的影响(x±s，n＝8)
注:与0天比较,*P<0.05,**P<0.01。
从实验结果可知，芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯和芍药内酯苷都能有效提高小鼠红细胞数量，芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯的效果要更好于芍药内酯苷，并且高剂量的芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯效果接近于复方阿胶浆。对比于芍药内酯苷，芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯效果更好的原因可能是增加了亲脂性，提高了体内生物利用度。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种芍药内酯苷-6’-O-苯磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：从药材中提取芍药内酯苷；
S2：按比例向所述芍药内酯苷中加入有机金属催化剂、缚酸剂、苯磺酰氯进行反应，反应终止后浓缩反应产物得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；
S3：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品分离后得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A；
S4：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A用良溶剂溶解后，加入不良溶剂析晶，析晶后得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B；
S5：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯成品。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：包括如下步骤：
S1-1：药材用醇提取，提取液过滤浓缩后得到药材提取物，经过吸附洗脱得到芍药内酯苷粗品；
S1-2：将所述芍药内酯苷粗品进行柱层析分离，从而得到所述芍药内酯苷，所述芍药内酯苷的纯度在80％以上；
S2：按比例向所述芍药内酯苷中加入所述有机金属催化剂、所述缚酸剂、所述苯磺酰氯，在反应溶剂中进行反应，之后加入有机相和水相终止反应并进行萃取，浓缩后得到所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；
S3：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品经柱层析分离，收集洗脱液，得到所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A，所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A的纯度在95％以上；
S4：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A用所述良溶剂溶解后，加入所述不良溶剂析晶，析晶后得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B，所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B的纯度在98％以上的；
S5：将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B溶解于所述混合溶剂中，所述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水体按积比4～11：0.2～0.6：1混合而成，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯成品。
3.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，所述药材包括白芍、赤芍、丹皮、狗头、牡丹根、紫牡丹中的一种或多种，使用80％～100％乙醇或80％～100％甲醇提取，提取方式包括冷浸、热回流或微波辅助提取中的一种；步骤S1-2中，所述柱层析分离为硅胶柱色谱分离，洗脱剂为烷烃衍生物-低级醇混合溶剂；步骤S2中，所述有机金属催化剂包括C1～C4的烷基卤化锡、芳基卤化锡、C1～C4的烷基氧化锡、C1～C4的烷基硫化锡中的一种或多种，所述缚酸剂包括三乙胺、N，N'-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种，所述反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、丙酮、吡啶、甲基乙基酮、N,N’-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜中的一种或多种，所述有机相为乙酸乙酯；步骤S3中，所述柱层析分离为硅胶柱色谱分离，洗脱剂为卤代烃-低级醇混合溶剂；步骤S4中，所述良溶剂包括乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种或多种，所述不良溶剂包括正己烷、石油醚、异丙醚、异辛烷中的一种或多种；步骤S5中，述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水体按积比5～8：0.3～0.5：1混合而成。
4.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，所述药材包括白芍、赤芍中的一种或多种，使用95％～100％乙醇或95％～100％甲醇提取，提取方式包括热回流；步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷粗品的质量比为10～20：1，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷粗品的体积质量比为40～65ml：1g；步骤S2中，所述苯磺酰氯的用量为所述芍药内酯苷质量的20％～60％，所述有机金属催化剂的用量为所述芍药内酯苷质量的0.05％～20％，所述缚酸剂与所述芍药内酯苷的摩尔比为1～2：1，所述反应溶剂与所述芍药内酯苷的体积质量比为2～10ml：1g，所述有机相与所述芍药内酯苷的体积质量比为2.5～7.5ml：1g，所述水相与所述芍药内酯苷的体积质量比为5～15ml：1g；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品的质量比为6～12：1，所述卤代烃-低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品的体积质量比为55～80ml：1g；步骤S4中，所述良溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A的体积质量比为10～20mL：1g，所述不良溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A的体积质量比为8～12mL：1g；步骤S5中，所述混合溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B的体积质量比为1～20mL：1g。
5.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，乙醇或甲醇与所述药材质量比为5～20：1；步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷粗品的质量比为10～15：1，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷粗品的体积质量比为50～60ml：1g；步骤S2中，所述苯磺酰氯的用量为所述芍药内酯苷质量的25％～30％，所述有机金属催化剂的用量为所述芍药内酯苷质量的0.5％～5.0％，所述缚酸剂与所述芍药内酯苷的摩尔比为1.2～1.6：1；步骤S5中，所述混合溶剂与所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B的体积质量比为1～15mL：1g。
6.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，乙醇或甲醇与所述药材质量比为5～10：1；步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶的目数为60～400目，孔径为
所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中烷烃衍生物与低级醇的体积比为1～10：1；步骤S2中，所述有机金属催化剂的用量为所述芍药内酯苷质量的0.6％～3.0％；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶的目数为60～400目，所述卤代烃-低级醇混合溶剂中卤代烃与低级醇的体积比为6～12：1；步骤S4中，将所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品A在50～60℃中用所述良溶剂溶解后，降温至10～20℃加入所述不良溶剂析晶；步骤S5中，所述程序式干燥包括预冻、升华干燥和解析干燥步骤，所述预冻、所述升华干燥和所述解析干燥的温度依次增高。
7.如权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，所述吸附包括搅拌吸附、柱层析吸附中的一种或多种，吸附剂包括硅胶、氧化铝中的一种或多种，用纯乙醇进行洗脱，得到所述芍药内酯苷粗品；步骤S1-2中，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中烷烃衍生物与低级醇的体积比为3～7：1；步骤S2中，在室温进行反应，反应时间为2～5h；步骤S4中，析晶后，还包括过滤、漂洗、再过滤过程，得到所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯精品B；步骤S5中，所述预冻的温度为-60～-10℃，所述升华干燥的温度为-10～0℃，所述解析干燥的的温度为5～65℃。
8.如权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤S1-1中，所述吸附剂与所述药材提取物的质量比为1～4：1，纯乙醇与所述吸附剂的体积质量比为2～6ml：1g；步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂溶解所述芍药内酯苷粗品，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中的烷烃衍生物包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三氯甲烷、二氯甲烷中的一种或多种，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中的低级醇包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述卤代烃-低级醇混合溶剂溶解所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；步骤S4中，用所述不良溶剂进行漂洗；步骤S5中，所述预冻的操作为降温至-60～-10℃并保温30～300min，所述升华干燥的操作为在30～180min内升温至-10～0℃并保温180～720min，所述解析干燥的操作为在30～240min内升温至5～20℃并保温60～600min，接着在30～240min内升温至50～65℃并保温300～1440min。
9.如权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤S1-2中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂按体积质量比1～3ml：1g溶解所述芍药内酯苷粗品，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂为乙酸乙酯-甲醇混合溶剂或乙酸乙酯-乙醇混合溶剂，所述烷烃衍生物-低级醇混合溶剂中烷烃衍生物与低级醇的体积比为4～6：1；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离前，用所述卤代烃-低级醇混合溶剂按体积质量比1～3ml：1g溶解所述芍药内酯苷-6'-O-苯磺酸酯粗品；步骤S5中，所述预冻的操作为降温至-40～-10℃并保温90～300min，所述升华干燥的操作为在60～180min内升温至-10～0℃并保温240～600min，所述解析干燥的操作为在60～180min内升温至5～15℃并保温90～540min，接着在60～180min内升温至50～60℃并保温480～1440min。
10.一种如权利要求1所述芍药内酯苷-6’-O-苯磺酸酯的制备方法获得的芍药内酯苷-6’-O-苯磺酸酯，其特征在于，具有如下结构：
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