CN115626917A - 化合物的晶型及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种化合物(6E)‑6‑[(6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑基)亚氨基]‑3‑[(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑***‑3‑基)甲基]‑1‑(2,4,5‑三氟苄基)‑1,3,5‑三嗪烷‑2,4‑二酮的晶型，其选自晶型A或晶型I中一种，或其混合物；其中，晶型A和晶型I如本申请所定义。本发明还涉及包含所述化合物的晶型的原料药或组合物和/或其在受试者中治疗或预防冠状病毒特别是新型冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。本申请所述化合物的晶型稳定性好并且适合药用。
Description
技术领域
本发明涉及具体化合物的晶型，包含其的原料药或组合物和/或其在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
背景技术
冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。其中，新型冠状病毒肺炎（CoronaVirus Disease 2019）为新发急性呼吸道传染病，由SARS-CoV-2（又称2019-nCoV）引发。
现有技术（Yuto Unoh et al., “Discovery of S-217622, a Noncovalent OralSARS-CoV-2 3-CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19”,J. Med. Chem., Vol. 65, p6499-6512）公开了可用于治疗COVID-19的化合物。目前，冠状病毒（尤其是新型冠状病毒）迫切需要切实有效的治疗或预防手段。
根据已经公开的文献（“Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3-CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19”、CN114591302A或CN114591303A）记载的方法，虽然能够制备本申请所述化合物的固体形式，但均存在稳定性差、溶解度和/或生物利用度低的问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
在本发明的第一方面，提供了化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型，其选自晶型A或晶型I中的一种，或其混合物；
其中，
晶型A的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、12.30、12.87、24.61中任意三个以上；
晶型I的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括12.98、13.24、26.11。
在本发明的第二方面，提供了一种原料药，其包含本申请所述化合物的晶型。
在本发明的第三方面，提供了一种组合物，其包含本申请所述化合物的晶型以及一种或多种生理上可接受的/可药用的赋形剂。
在本发明的第四方面，提供了本申请所述化合物的晶型或包含其的原料药或组合物在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
在本发明的第五方面，提供了本申请所述化合物的晶型在制备该化合物的盐的固体形式的用途。
在本发明中，化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型稳定性好（包括在光照、高温、高湿的条件下稳定性和加速稳定性）并且适合药用。因此，使用包含本申请所述化合物的晶型的原料药可有效延长药品储存有效期，且能够满足生产、加工、运输、储存的制药要求。
附图说明
图1是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)。
图2是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图3 是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型F的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)。
图4是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型F的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图5 是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型H的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)。
图6是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型H的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图7是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型I的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)。
图8是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型I的热重分析(TGA)图谱和差示扫描量热(DSC)图谱。
图9是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A的PLM图像。
图10是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A经DVS试验前后的XRPD对比图。
图11是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A分别在高温、高湿、光照和加速稳定性实验条件下10天时与0天时的XRPD对比图。
图12是化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型A分别在高温、高湿、光照和加速稳定性实验条件下30天时与0天时的XRPD对比图。
具体实施方式
如本申请所使用，术语“晶型”是指化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮（在本申请上下文中称为“本申请所述化合物”）的单一晶型或其两种以上的混合物（例如，多晶型）。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物的晶型为至少包含晶型A和/或晶型I的混合物（例如，多晶型）。
具体地，本申请所述化合物的晶型为由晶型A以及一种或多种不同于晶型A和I的其他晶型组成的混合物（例如，多晶型），由晶型A、晶型I以及任选的一种或多种不同于晶型A和I的其他晶型组成的混合物（例如，多晶型），或者由晶型I以及一种或多种不同于晶型A和I的其他晶型组成的混合物（例如，多晶型）。
如本申请所使用，术语“不同于晶型A和I的其他晶型”是指本申请所述化合物的与晶型A和I不同的晶型，优选为本申请所述化合物的与晶型A和I不同的可药用的晶型。
例如，本申请所述化合物的晶型为包含选自以下中的一种组合的混合物（例如，多晶型）：晶型A和晶型I；晶型A和晶型F；晶型A和晶型H；晶型I和晶型F；晶型I和晶型H；晶型F和晶型H；晶型A、晶型F和晶型H；晶型A、晶型F和晶型I；晶型A、晶型H和晶型I；晶型I、晶型F和晶型H；晶型A、晶型F、晶型H和晶型I。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物的晶型为单一晶型，其为晶型A、晶型F、晶型H或晶型I，优选为晶型A或晶型I，更优选为晶型A。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物的晶型可为溶剂合物。
如本申请所使用，术语“溶剂合物”是指用于与溶剂（如水、有机溶剂如甲酸、甲苯等）分子通过配位形成络合物的本申请所述化合物的晶型的那些形式。水合物为溶剂合物的特定形式，其中与水进行配位作用。例如，溶剂合物可为水合物。
具体地，本申请所述化合物的晶型可为水合物。优选地，晶型A或晶型I可为水合物（如半水合物、一水合物、二水合物等）。
在一个具体实施方案中，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.65、13.79、20.67中的任意一个或多个。
在一个具体实施方案中，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、10.65、12.30、12.87、13.79、20.67、24.61。
具体地，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括13.19、14.94、18.91、24.95中的任意一个或多个。优选地，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
在一个具体实施方案中，晶型A的差示扫描量热图谱在167.3℃±2℃、202.5℃±2℃、211.2℃±2℃和239.0℃±2℃处具有吸热峰。优选地，晶型A的差示扫描量热图谱如图2所示。
在一个具体实施方案中，晶型A的热重分析图谱在被加热至150℃±2℃过程中失重小于6%（具体为5.2%），在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型A的热重分析图谱如图2所示。
在一个具体实施方案中，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括7.44、8.16、14.65、21.51中的任意三个。
在一个具体实施方案中，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括19.70、24.61、26.62中的任意一个或多个。
在一个具体实施方案中，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括7.44、8.16、14.65、19.70、21.51、24.61、26.62。
具体地，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括16.33、19.35、22.72、29.58中的任意一个或多个。优选地，晶型F使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图3所示。
在一个具体实施方案中，晶型F的差示扫描量热图谱在208.1℃±2℃和239.1℃±2℃处具有吸热峰，在210.3℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型F的差示扫描量热图谱如图4所示。
在一个具体实施方案中，晶型F的热重分析图谱在被加热至150℃±2℃过程中失重小于10%（具体为9.6%），在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型F的热重分析图谱如图4所示。
在一个具体实施方案中，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括9.16、11.69、19.52、24.00中的任意三个以上。
在一个具体实施方案中，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括15.12、18.61、22.01中的任意一个或多个。
在一个具体实施方案中，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括9.16、11.69、15.12、18.61、19.52、22.01、24.00。
具体地，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括14.33、17.88、25.78中的任意一个或多个。优选地，晶型H使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图5所示。
在一个具体实施方案中，晶型H的差示扫描量热图谱在145℃±2℃、227.5℃±2℃、239.4±2℃处具有吸热峰，在239℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型H的差示扫描量热图谱如图6所示。
在一个具体实施方案中，晶型H的热重分析图谱在被加热至200℃±2℃过程中失重小于15%（具体为14.4%），在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型H的热重分析图谱如图6所示。
在一个具体实施方案中，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括4.35、19.99、29.26中的任意一个或多个。
在一个具体实施方案中，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.35、12.98、13.24、19.99、26.11、29.26。
具体地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括7.03、10.94、25.61中的任意一个或多个。优选地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱如图7所示。
在一个具体实施方案中，晶型I的差示扫描量热图谱在165.4℃±2℃、209.3℃±2℃和239.5℃±2℃处具有吸热峰，在213.8℃±2℃处具有放热峰。优选地，晶型I的差示扫描量热图谱如图8所示。
在一个具体实施方案中，晶型I的热重分析图谱在被加热至150℃±2℃过程中失重小于3%（具体为2.1%），在275℃±2℃发生分解。优选地，晶型I的热重分析图谱如图8所示。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物的晶型，其为多晶型，其特征在于，
使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、12.30、12.87、24.61、12.98、13.24、26.11中任意三个、四个、五个、六个或七个；
使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、12.30、12.87、24.61、7.44、8.16、14.65、21.51中任意三个、四个、五个、六个、七个或八个；
使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、12.30、12.87、24.61、9.16、11.69、19.52、24.00中任意三个、四个、五个、六个、七个或八个；
使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括12.98、13.24、26.11、7.44、8.16、14.65、21.51中任意三个、四个、五个、六个或七个；
或者
使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括12.98、13.24、26.11、9.16、11.69、19.52、24.00中任意三个、四个、五个、六个或七个。
如本申请所使用，术语“原料药”指用于进一步制备或生产各类制剂的原料药物（尤其是制剂中的有效成份（也称为活性成分））或合成中间体，它是由化学合成或者生物技术等方法制备的用来作为药用的粉末、结晶等形式，但受试者无法直接服用的物质。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物的晶型在所述原料药中的重量百分比为90.0-99.9%，例如，为90.0%，91.0%，92.0%，93.0%，94.0%，95.0%，96.0%，97.0%，98.0%，99.0%，99.1%，99.2%，99.3%，99.4%，99.5%，99.6%，99.7%，99.8%或99.9%。具体地，本申请所述化合物的晶型如上文所限定。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物的晶型在所述组合物中的重量百分比为0.1%-85%，优选为1%-70%，更优选为15%-60%，最优选为25%-45%；例如，本申请所述化合物的晶型在所述组合物中的重量百分比为0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%,10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%,25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%,40%, 40.64%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%,54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%,69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%,84%或85%。具体地，本申请所述化合物的晶型如上文所限定。
或者，在本申请的一个实施方案中，当本申请组合物为单位剂量形式（例如固体制剂如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂）时，每单位剂量的组合物中包含活性成分（如，第一方面所述的晶型）40mg-170mg，优选95mg-130mg本申请所述化合物的晶型；例如，每单位剂量的药物组合物中包含本申请所述化合物的晶型40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、62.1mg、62.2mg、62.3mg、62.4mg、62.5mg、62.6mg、62.7mg、62.8mg、62.9mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、116mg、117mg、118mg、119mg、120mg、121mg、122mg、123mg、124mg、125mg、126mg、127mg、128mg、129mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg或170mg。具体地，本申请所述化合物的晶型如上文所限定。
在一个具体的实施方案中，本申请所述的组合物为稳定的药物组合物。
如本申请所使用，术语“生理上可接受的/可药用的赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给予的活性成分（如本申请所述化合物的晶型）的生物学活性和特性的赋形剂。
与本申请所述化合物的晶型混合以形成药物组合物的生理上可接受的/可药用的赋形剂可取决于给予所述药物组合物的预期方法而定。
本申请所述化合物的晶型可具有全身和/或局部的活性。为此，其可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺部、经鼻、舌下、经舌、口腔、直肠、***、皮肤、透皮、结膜、经耳途径给药或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本申请所述化合物的晶型可以以合适的给药形式给药。
例如，对于口服给药，可将本申请所述化合物的晶型配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以缓和方式递送，所述剂型为例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶包衣或控释包衣)、口服崩解片剂、薄片(wafer)、冻干剂(lyophylisate)、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。可将本申请所述化合物的晶型以单一晶型和/或多晶型纳入所述剂型中。
例如，肠胃外给药可通过避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内的)或包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内的)进行。适于肠胃外给药的给药形式尤其是溶液、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射用和输液用制剂。
如本申请所使用的，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
在一个具体的实施方案中，所述受试者为人，例如儿童（如0-18岁的人或0-14岁的人）、成年人（如19-59岁的人）或老年人（如60岁或更大的人）。
如本申请所使用的，术语“冠状病毒”在***分类上属冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）。冠状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体。冠状病毒包括但不限于2019新型冠状病毒（2019-nCoV或SARS-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎COVID-19）、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征）和MERS-CoV（引发中东呼吸综合征）。冠状病毒引起的疾病主要是呼吸***感染（包括严重急性呼吸综合征，SARS）。
在一个具体实施方案中，冠状病毒为新型冠状病毒。
如本申请所使用的，术语“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会于2020年2月发表的2019新型冠状病毒（2019-nCoV）或SARS-CoV-2（severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2）。本申请中SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义，其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异株，例如NCBI或GISAID（全球共享流感数据倡议组织）收录的所有变异株，尤其包括传播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株，例如WHO指定的 Alpha、Beta、Gamma、Delta、Eta、Iota、Kappa或 Lambda变异株，及后续被指定的重要变异株。
在一个具体实施方案中，本发明提供了本申请所述的化合物的晶型在制备该化合物的盐的固体形式的用途。具体地，本申请所述化合物的晶型如上文所限定。
具体地，本申请所述化合物的盐为本申请所述化合物的生理学上/药学上可接受的盐，还可为本身不适于药剂学应用但例如可用于本申请所述化合物的分离或纯化的盐。
如本申请所使用的，术语“生理学上/药学上可接受的盐”是指本文所述化合物的相对无毒性的、无机或有机酸加成盐，例如参见S. M. Berge等人，“PharmaceuticalSalts”，J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
具体地，固体形式为无定形形式、晶型（可为单一晶型或多晶型）或介晶型(mesomorph)。
如本申请所使用的，术语“无定形形式”指物质的非结晶固态形式。
如本申请所使用的，术语“多晶型”指相同分子的结晶形式，并且作为晶体晶格中的分子的排列或构象的结果；或者，指其中分子可以不同的晶体包装排列结晶并且均具有相同的元素组成的晶体结构。
如本申请所使用的，术语“介晶型”指以液态和固态之间的状态存在的物质（例如，液晶）。在介晶型中，物质的相同的分子可以有组织的方式取向（例如，结晶的），并且物质可像液体那样流动。
在另一个方面，本发明提供了一种本申请所述化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：
(1) 将本申请所述化合物溶于第一溶剂中，随后加入至第二溶剂中，搅拌，分离，任选地干燥，得到本申请所述化合物的晶型。
具体地，第一溶剂选自丙酮、异丙醇、二氧六环、二甲基甲酰胺（DMF）、乙醇、乙二醇二甲醚、水、四氢呋喃、异丙醇、乙腈、二甲基亚砜（DMSO）中的一种或多种。
具体地，第二溶剂选自水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种。
具体地，第一溶剂和第二溶剂为固定溶剂组合，其选自以下组合中的一种或多种：丙酮和水，乙醇和水，乙二醇二甲醚和水，水和乙腈，二甲基甲酰胺和甲醇，二氧六环和水，二甲基甲酰胺和二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯，异丙醇和甲苯，丙酮和甲苯，乙腈和甲苯，二甲基甲酰胺和甲苯，乙二醇二甲醚和甲苯，二甲基亚砜和甲苯，异丙醇和异丙醚。
具体地，第一溶剂与第二溶剂的体积比在1:10至10:1范围内，优选在1:5至5:1范围内，更优选在1:2至2:1范围内。
具体地，加入为滴加（如缓慢滴加）加入或者快速加入。
具体地，分离为过滤、抽滤或离心分离（例如在10000 rpm下离心分离4 min）。
具体地，干燥为真空干燥。
具体地，步骤(1)在室温（20-30℃，例如25℃）下进行，和/或，步骤(1)的搅拌时间在1小时至2周范围内。
具体地，本申请所述化合物的晶型为晶型A或晶型F。
具体地，当第一溶剂和第二溶剂的组合为丙酮和水，乙醇和水，乙二醇二甲醚和水，乙二醇二甲醚和甲醇，水和乙腈，二甲基甲酰胺和甲醇，二氧六环和水，二氧六环和甲醇，二氧六环和乙醇，二氧六环和乙酸乙酯，二氧六环和乙酸异丙酯，或者，二甲基亚砜和丙酮时，本申请所述化合物的晶型为晶型A。
在另一个方面，本发明还提供了另一种本申请所述化合物的晶型的制备方法，其包括以下步骤：
(1’) 将本申请所述化合物加入有机溶剂中，敞口放置，分离，任选地干燥，得到本申请所述化合物的晶型。
具体地，步骤(1’)中，将本申请所述化合物加入有机溶剂中，使其完全分散（如悬浮或溶解）。
具体地，有机溶剂选自丙酮、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙腈或二甲基亚砜（DMSO）中的一种或多种。
具体地，加入为滴加（如缓慢滴加）加入或者快速加入。
具体地，敞口放置的时间在1周至2周范围内。
具体地，分离为过滤、抽滤或离心分离（例如在10000 rpm下离心分离4 min）。
具体地，干燥为真空干燥。
具体地，步骤(1’)在室温（20-30℃，例如25℃）下进行。
具体地，本申请所述化合物的晶型为晶型A或晶型I。
具体地，当有机溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙腈或二甲基亚砜（DMSO）时，本申请所述化合物的晶型为晶型A。
具体地，当有机溶剂为丙酮时，本申请所述化合物的晶型为晶型I。
在本申请中，相对湿度用RH表示，表示气体中(通常为空气中)所含水蒸气量(水蒸气压)与其空气相同情况下饱和水蒸气量(饱和水蒸气压)的百分比。
本申请述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。具体地，制备实施例中所用的原料即固体形式的本申请所述化合物是根据CN114591303A的实施例1记载的方法制备得到。1H NMR图谱在400 MHz的Bruker Advance上记录。数据记录如下：化学位移 (参照四甲基硅烷，以ppm计)、积分值、多重性 (s =单重峰, d =双重峰, t =三重峰, q =四重峰, m =多重峰, br=宽峰)和耦合常数。
实施例
Ⅰ. 制备实施例
晶型A的制备方法
实施例1
称取15.0 mg固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入0.2 mLDMSO中，使其完全溶解，随后向溶液中加入1.0 mL丙酮，于室温搅拌1天，然后离心分离（10000 rpm, 4 min），将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型A。
按照与实施例1相同或类似方式，进行结晶，如下表1所示：
表1
实施例12
称取20.6 mg固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入10.0 mL乙二醇二甲醚中，使其完全溶解，随后在室温敞口放置2周，然后离心分离（10000rpm, 4 min），得到本申请所述化合物的晶型A。
按照与实施例12相同或类似方式，进行结晶，如下表2所示：
表2
晶型I的制备方法
称取19.8 mg固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入3.0 mL丙酮中，使其完全溶解，随后在室温敞口放置2周，得到本申请所述化合物的晶型I。
晶型F的制备方法
称取15.0 mg固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入0.6 mL四氢呋喃中，使其完全溶解，随后向溶液中加入3.0 mL甲苯，于室温搅拌1小时，然后离心分离（10000 rpm, 4 min）后，将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型F。
申请人根据现有技术Yuto Unoh et al., “Discovery of S-217622, aNoncovalent Oral SARS-CoV-2 3-CL Protease Inhibitor Clinical Candidate forTreating COVID-19”, J. Med. Chem., Vol. 65, p6499-6512中记载的方法或者根据CN114591302A的实施例9-12记载的方法或者根据CN114591303A的实施例7记载的方法，制备得到本申请所述化合物的晶型F。
晶型H的制备方法
称取19.8 mg固体形式的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，加入10.0 mL甲苯，于室温悬浮搅拌7天，离心分离（10000 rpm, 4 min）后将固体室温真空干燥，得到本申请所述化合物的晶型H。
申请人根据CN114591303A的实施例1-6和8-14记载的方法，制备得到本申请所述化合物的晶型H。
Ⅱ. 本发明晶型的图谱测定及数据
1. XRPD图谱测定条件及衍射峰数据
实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean（PANalytical，NL）进行分析。2θ扫描角度从3º到45º，扫描步长为0.013º，测试时间为5分8秒。测试样品时光管电压和电流分别为45 kV和40 mA，样品盘为零背景样品盘。
本申请所述化合物的晶型A、晶型F、晶型H和晶型I的XRPD图谱分别如图1、图3、图5和图7所示。
表3. 本申请所述化合物的晶型A的XRPD衍射峰数据
| 衍射角度[°2θ] | d值[Å] | 相对强度[%] |
| 4.30 | 20.54761 | 81.4 |
| 5.09 | 17.37243 | 27.7 |
| 6.89 | 12.84860 | 34.4 |
| 8.37 | 10.58321 | 21.5 |
| 8.57 | 10.34167 | 21.2 |
| 10.65 | 8.33233 | 48.8 |
| 12.30 | 7.23400 | 100.0 |
| 12.87 | 6.91449 | 63.2 |
| 13.19 | 6.75210 | 36.3 |
| 13.79 | 6.46180 | 42.0 |
| 14.29 | 6.24067 | 16.4 |
| 14.94 | 5.97756 | 38.7 |
| 15.29 | 5.84216 | 31.2 |
| 16.37 | 5.46733 | 20.9 |
| 16.87 | 5.31008 | 14.5 |
| 17.22 | 5.20396 | 15.4 |
| 17.48 | 5.12818 | 13.8 |
| 18.19 | 4.93468 | 16.1 |
| 18.91 | 4.75278 | 38.7 |
| 19.20 | 4.68392 | 27.2 |
| 19.95 | 4.51498 | 16.7 |
| 20.67 | 4.36381 | 43.9 |
| 21.55 | 4.19366 | 21.7 |
| 22.51 | 4.02381 | 37.7 |
| 23.23 | 3.90535 | 12.7 |
| 24.61 | 3.69911 | 64.5 |
| 24.95 | 3.65168 | 37.3 |
| 25.45 | 3.58473 | 31.0 |
| 25.79 | 3.54047 | 31.4 |
| 26.81 | 3.41627 | 27.3 |
| 27.59 | 3.32607 | 35.1 |
| 28.01 | 3.28014 | 22.6 |
| 28.34 | 3.24524 | 27.7 |
| 28.70 | 3.20850 | 28.4 |
| 28.96 | 3.18189 | 25.2 |
| 30.23 | 3.05974 | 18.5 |
| 31.40 | 2.95688 | 12.1 |
| 32.35 | 2.87944 | 9.6 |
| 33.25 | 2.80964 | 12.7 |
| 33.69 | 2.77769 | 14.8 |
| 34.04 | 2.75219 | 11.4 |
| 35.47 | 2.65486 | 7.8 |
| 35.96 | 2.62373 | 7.5 |
| 37.48 | 2.53185 | 7.4 |
| 38.49 | 2.47528 | 7.0 |
| 39.37 | 2.42867 | 6.2 |
| 41.55 | 2.32270 | 7.2 |
| 43.95 | 2.21965 | 5.3 |
在上述特征衍射峰中，主要特征衍射峰包括4.30、12.30 、12.87、24.61中任意三个以上，进一步还可包括10.65、13.79、20.67中的任意一个或多个；或者，包括4.30、10.65、12.30、12.87、13.79、20.67、24.61。具体地，主要特征衍射峰还包括13.19、14.94、18.91、24.95中的任意一个或多个。
表4. 本申请所述化合物的晶型I的XRPD衍射峰数据
| 衍射角度[°2θ] | d值[Å] | 相对强度[%] |
| 4.35 | 20.30014 | 25.2 |
| 7.03 | 12.58593 | 12.8 |
| 7.75 | 11.41982 | 7.4 |
| 10.94 | 8.11497 | 12.6 |
| 12.38 | 7.18866 | 11.1 |
| 12.98 | 6.85948 | 30.3 |
| 13.24 | 6.72580 | 48.3 |
| 13.67 | 6.51656 | 6.9 |
| 13.99 | 6.37260 | 7.7 |
| 14.32 | 6.22946 | 11.2 |
| 15.75 | 5.67581 | 6.7 |
| 16.47 | 5.43342 | 3.5 |
| 17.12 | 5.23494 | 6.4 |
| 18.03 | 4.97635 | 11.0 |
| 18.48 | 4.86018 | 9.5 |
| 18.85 | 4.76873 | 11.8 |
| 19.16 | 4.69318 | 6.6 |
| 19.99 | 4.50644 | 20.2 |
| 20.73 | 4.35323 | 6.4 |
| 21.12 | 4.27565 | 6.4 |
| 21.41 | 4.22061 | 7.3 |
| 22.09 | 4.09640 | 7.8 |
| 22.66 | 3.99950 | 5.1 |
| 23.79 | 3.81989 | 5.7 |
| 24.70 | 3.68620 | 6.6 |
| 25.61 | 3.56415 | 12.9 |
| 26.11 | 3.50068 | 100.0 |
| 27.33 | 3.35554 | 7.7 |
| 27.72 | 3.31156 | 8.0 |
| 29.26 | 3.15191 | 18.9 |
| 30.46 | 3.03945 | 3.4 |
| 31.89 | 2.91647 | 3.8 |
| 33.12 | 2.81951 | 6.1 |
| 34.26 | 2.73643 | 4.3 |
| 35.85 | 2.63038 | 2.8 |
| 37.26 | 2.54480 | 2.8 |
| 37.85 | 2.51089 | 2.1 |
| 39.66 | 2.41387 | 2.0 |
| 40.91 | 2.35265 | 2.2 |
在上述特征衍射峰中，主要特征衍射峰包括12.98、13.24、26.11，进一步还可包括4.35、19.99、29.26中的任意一个或多个；或者，包括4.35、12.98、13.24、19.99、26.11、29.26。具体地，主要特征衍射峰还包括7.03、10.94、25.61中的任意一个或多个。
表5. 本申请所述化合物的晶型F的XRPD衍射峰数据
| 衍射角度 [°2θ] | d值 [Å] | 相对强度[%] |
| 7.44 | 11.90074 | 99.7 |
| 8.16 | 10.85376 | 100.0 |
| 10.67 | 8.32219 | 21.9 |
| 12.10 | 7.34996 | 19.5 |
| 13.86 | 6.43178 | 22.9 |
| 14.65 | 6.09280 | 54.0 |
| 14.91 | 5.98785 | 24.8 |
| 15.11 | 5.91156 | 24.4 |
| 16.33 | 5.48016 | 29.9 |
| 17.22 | 5.20396 | 22.6 |
| 17.71 | 5.06557 | 25.8 |
| 17.98 | 4.99040 | 14.5 |
| 18.74 | 4.79448 | 8.8 |
| 19.35 | 4.65028 | 26.4 |
| 19.70 | 4.56983 | 37.0 |
| 20.46 | 4.40666 | 21.3 |
| 21.51 | 4.20098 | 89.6 |
| 22.72 | 3.98855 | 26.4 |
| 23.15 | 3.91791 | 23.8 |
| 23.51 | 3.86210 | 16.2 |
| 23.71 | 3.83185 | 21.5 |
| 24.38 | 3.73275 | 17.3 |
| 24.61 | 3.69911 | 46.6 |
| 24.90 | 3.65889 | 25.8 |
| 25.23 | 3.61434 | 26.2 |
| 26.12 | 3.49905 | 20.5 |
| 26.62 | 3.43812 | 42.4 |
| 27.91 | 3.29149 | 23.5 |
| 28.80 | 3.19779 | 14.1 |
| 29.17 | 3.16097 | 13.8 |
| 29.58 | 3.12132 | 29.0 |
| 30.36 | 3.04777 | 8.3 |
| 30.85 | 3.00439 | 8.6 |
| 31.31 | 2.96467 | 7.4 |
| 32.08 | 2.90046 | 9.1 |
| 32.61 | 2.85878 | 8.2 |
| 32.99 | 2.82945 | 7.5 |
| 35.80 | 2.63373 | 5.5 |
| 36.67 | 2.57992 | 4.7 |
| 37.10 | 2.55405 | 4.6 |
| 38.27 | 2.48748 | 5.7 |
在上述特征衍射峰中，主要特征衍射峰包括7.44、8.16、14.65、21.51中任意三个以上，进一步还可包括19.70、24.61、26.62中的任意一个或多个；或者，包括7.44、8.16、14.65、19.70、21.51、24.61、26.62。具体地，主要特征衍射峰还包括16.33、19.35、22.72、29.58中的任意一个或多个。
表6. 本申请所述化合物的晶型H的XRPD衍射峰数据
| 衍射角度 [°2θ] | d值 [Å] | 相对强度[%] |
| 8.07 | 10.97657 | 18.0 |
| 9.16 | 9.67960 | 52.0 |
| 11.69 | 7.60208 | 100.0 |
| 12.60 | 7.06329 | 6.4 |
| 12.99 | 6.85266 | 6.9 |
| 13.85 | 6.43776 | 16.4 |
| 14.33 | 6.22387 | 20.3 |
| 15.12 | 5.90655 | 23.8 |
| 16.10 | 5.55406 | 8.9 |
| 17.08 | 5.24666 | 10.2 |
| 17.44 | 5.13940 | 14.5 |
| 17.60 | 5.09483 | 14.3 |
| 17.88 | 5.01876 | 21.5 |
| 18.61 | 4.82710 | 25.5 |
| 19.11 | 4.70560 | 12.0 |
| 19.52 | 4.61117 | 43.6 |
| 20.37 | 4.42569 | 16.4 |
| 20.83 | 4.33225 | 6.1 |
| 21.32 | 4.23796 | 6.7 |
| 22.01 | 4.11033 | 38.0 |
| 22.66 | 3.99950 | 11.6 |
| 23.17 | 3.91581 | 4.9 |
| 23.46 | 3.87026 | 6.7 |
| 24.00 | 3.78840 | 63.3 |
| 24.97 | 3.64988 | 12.7 |
| 25.78 | 3.54215 | 21.2 |
| 26.15 | 3.49578 | 12.9 |
| 26.54 | 3.44758 | 18.1 |
| 27.30 | 3.35852 | 10.0 |
| 27.84 | 3.29862 | 17.5 |
| 28.32 | 3.24800 | 7.7 |
| 28.76 | 3.20180 | 4.0 |
| 29.19 | 3.15837 | 5.8 |
| 29.75 | 3.10503 | 4.2 |
| 30.21 | 3.06215 | 9.4 |
| 30.63 | 3.02414 | 5.8 |
| 31.18 | 2.97589 | 7.3 |
| 31.77 | 2.92618 | 11.7 |
| 32.44 | 2.87217 | 7.7 |
| 33.12 | 2.81951 | 3.8 |
| 34.59 | 2.71365 | 6.0 |
| 35.14 | 2.67642 | 2.8 |
| 36.11 | 2.61383 | 3.9 |
| 36.53 | 2.58789 | 3.4 |
| 37.19 | 2.54864 | 4.1 |
| 38.82 | 2.45761 | 3.2 |
| 40.34 | 2.37983 | 3.0 |
| 41.88 | 2.30782 | 2.5 |
| 42.46 | 2.28227 | 3.2 |
| 43.27 | 2.24759 | 2.6 |
| 44.19 | 2.21021 | 3.5 |
在上述特征衍射峰中，主要特征衍射峰包括9.16、11.69、19.52、24.00中任意三个以上，还可包括15.12、18.61、22.01中的任意一个或多个；或者，包括9.16、11.69、15.12、18.61、19.52、22.01、24.00。具体地，主要特征衍射峰还包括14.33、17.88、25.78中的任意一个或多个。
结论：经四种晶型的XRPD图谱对比，四种晶型具有明显区别的特征衍射峰，可确定为四种不同晶型。
2. 差示扫描量热图谱测定条件及数据
本申请所述化合物的晶型A、晶型F、晶型H和晶型I的DSC图谱由以下方式获得：
差示扫描量热分析仪的型号为TA Discovery 2500（TA，US）。1-2 mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50 mL/min。
结果：本申请所述化合物的晶型A、晶型F、晶型H和晶型I的DSC图谱分别如图2、图4、图6和图8所示。具体地，晶型A在167.3℃±2℃、202.5℃±2℃、211.2℃±2℃和239.0℃±2℃处具有吸热峰；晶型F在208.1℃±2℃和239.1℃±2℃处具有吸热峰，在210.3℃±2℃处具有放热峰；晶型H在145℃±2℃、227.5℃±2℃、239.4±2℃处具有吸热峰，在239℃±2℃处具有放热峰；晶型I在165.4℃±2℃、209.3℃±2℃和239.5℃±2℃处具有吸热峰，在213.8℃±2℃处具有放热峰。
3. 热重分析图谱测定条件及数据
热重分析仪的型号为TA Discovery 55（TA，US）。将2-5 mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10ºC/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60 mL/min，天平处氮气吹扫速度为40 mL/min。
结果：本申请所述化合物的晶型A、晶型F、晶型H和晶型I的热重分析图谱分别如图2、图4、图6和图8所示。具体地，晶型A在被加热至150℃±2℃过程中失重小于6%（具体为5.2%），在275℃±2℃发生分解；晶型F在被加热至150℃±2℃过程中失重小于10%（具体为9.6%），在275℃±2℃发生分解；晶型H在被加热至200℃±2℃过程中失重小于15%（具体为14.4%），在275℃±2℃发生分解；晶型I在被加热至150℃过程中失重小于3%（具体为2.1%），在275℃±2℃发生分解。
4. 离线热台实验和在线变温XRPD测定条件及数据
离线热台实验：
采用Instec HCS424GXY热台（Instec Inc.，US）进行，将6-8 mg样品置于玻璃片放在热台上，以20℃/min的速率加热至目标温度（在120-220℃范围内），并恒温10 min，然后自然降温冷却至室温后对固体进行XRPD测试。
在线变温XRPD实验：
使用X射线粉末衍射仪Malvern PANalytical Aeris（Malvern Panalytical, UK）进行，2θ扫描角度从8º到40º，扫描步长为0.02º，测试时间为15 min。测试样品时光管电压和电流分别为40 kV和7.5 mA，样品盘为零背景样品盘。取一定量样品置于BTS500热台（Anton Paar, AT），室温下进行XRPD测试，随后以20℃/min加热至目标温度（120℃），恒温10 min后在对应温度进行XRPD测试。
结果：
在离线热台实验中，本申请所述化合物的晶型A和晶型I被加热至高温后再冷却至室温后均未发生转晶，而本申请所述化合物的晶型F和晶型H被加热至高温（160℃-170℃）后再冷却至室温后发生转晶。
而且，综合考虑本申请所述化合物的晶型A、晶型I、晶型F和晶型H的各参数（包括XRPD、DSC、TGA以及离线热台实验和/或在线变温XRPD实验结果），可得出以下结论：本申请所述化合物的晶型A和晶型I为水合物，晶型F和晶型H是溶剂合物。
5. 偏光显微镜分析（PLM）
偏光显微镜的型号为Nikon Ci-POL（Nikon，JP）。将少量样品晶型A放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。
结果：
如图9所示，PLM图像显示晶型A多数为棒状颗粒，粒径普遍小于25 μm。在药学领域，棒状晶体由于其具有较大的比表面积，流动性好，适合成药。
6. 动态水分吸脱附分析（DVS）测定条件及数据
动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic（SMS，UK）进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50%-95%-0%-50%，在0%至90%范围内每个梯度的湿度变化量为10%，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002%并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品晶型A和晶型I进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
结果：
DVS测试前后样品晶型A的XRPD图谱未发生晶型改变，如图10所示。
Ⅲ. 稳定性测定
1. 影响因素实验
将20mg本申请所述化合物的晶型A、晶型F、晶型H和晶型I均匀分摊至敞口培养皿中，厚度约5mm，分别放置于高温（60℃）、高湿（92.5% RH, 25℃）和光照（4500lx±500lx,25℃）条件下，分别于10天和30天取样，观察外观、检测纯度、进行XRPD表征，并与0天的结果进行对比。
结果：本申请所述化合物的晶型A和晶型I在高温、高湿和光照下稳定性良好，在30天内均保持稳定的外观和纯度。本申请所述化合物的晶型F和晶型H的稳定性相对较差，尤其是在高湿下出现结块，在光照下颜色变深。
其中，晶型A的影响因素实验结果如表7和图11-12所示。
表7
上述结果表明，晶型A在影响因素实验条件下在30天内均保持稳定的外观和纯度，且没有发生晶型转变。
2. 加速稳定性实验
将本申请所述化合物的晶型A、晶型F、晶型H和晶型I置于40℃、相对湿度（RH）75%条件下的稳定性试验箱中，放置30天，于10天和30天时取样，观察外观、检测纯度、进行XRPD表征，并与0天的结果进行对比。
结果：本申请所述化合物的晶型A和晶型I在40℃、相对湿度（RH）75%条件下稳定性良好，比本申请所述化合物的晶型F和晶型H的稳定性更优。本申请所述化合物的晶型F和晶型H的稳定性相对较差，尤其是在加速稳定性实验条件下出现结块。
其中，晶型A的加速稳定性实验结果如表8和图11-12所示。
表8
上述结果表明，晶型A在加速稳定性实验条件下在30天内均保持稳定的外观和纯度，且没有发生晶型转变。
因此，本申请所述化合物的晶型A和晶型I（尤其是晶型A）比本申请所述化合物的晶型F和晶型H的稳定性更优，且更适合药用，有利于药品的制备、运输和储藏，保证药物使用的有效性和安全性。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
Claims (11)
1.化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型，其选自晶型A或晶型I中的一种，或其混合物；
其中，
晶型A的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、12.30、12.87、24.61中任意三个以上；
晶型I的特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括12.98、13.24、26.11。
2.根据权利要求1的晶型，其特征在于，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括10.65、13.79、20.67中的任意一个或多个。
3.根据权利要求1或2的晶型，其特征在于，晶型A使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.30、10.65、12.30、12.87、13.79、20.67、24.61。
4.根据权利要求1的晶型，其特征在于，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括4.35、19.99、29.26中的任意一个或多个。
5.根据权利要求1或4的晶型，其特征在于，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括4.35、12.98、13.24、19.99、26.11、29.26。
6.一种原料药，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型。
7.根据权利要求6的原料药，其中，所述晶型在所述原料药中的重量百分比为90.0-99.9%。
8.一种组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型，以及一种或多种生理上可接受的/可药用的赋形剂。
9.根据权利要求8的组合物，其中，所述晶型在所述组合物中的重量百分比为0.1-85%。
10.权利要求1-5中任一项所述的化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型、权利要求6-7中任一项的原料药或权利要求8-9中任一项的组合物在制备用于在受试者中治疗或预防冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
11.权利要求1-5中任一项所述的化合物(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型在制备该化合物的盐的固体形式的用途。
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