CN115611857A - 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲基‑5‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)吡啶的制备方法，该制备方法以6‑甲基烟酸酯和2‑氧吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯为原料经一些列反应制备得到2‑甲基‑5‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)吡啶。本发明制备方法制备得到的2‑甲基‑5‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)吡啶纯度高，且左旋异构体含量高达70％以上，用于电子烟制品时，使用量更低，满足感和击喉感强，具有良好的感官体验。
Description
技术领域
本发明涉及新型烟草制备技术领域，具体涉及一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的制备方法。
背景技术
随着科技水平的进步，电子烟作为新型烟草中及其重要的一种形式，得到了爆发式增长，烟草成分中的香味物质，作为整个电子烟行业核心的功效成分，需求量与日俱增。
目前，市售的尼古丁大都是从烟草中提取为主，但是产量受气候、烟草原材料产量、生长周期等外部因素影响严重，并且烟草提取的尼古丁中不可避免的会将烟草中的麦思明、新烟碱、去氢新烟碱、亚硝胺等成分同时提取出来，去除难度极大，对人体健康有潜在危险。
而人工合成尼古丁的制备方法中，消旋尼古丁中含有R，S两种构型的尼古丁，为了达到天然烟草提取尼古丁的使用效果，需要进行手性拆分，保留精神活性异构体S-尼古丁，非精神活性异构体的R-尼古丁无法应用，造成产量低下，成本极高。
例如，专利CN114437025A中提出从6甲基烟酸甲酯中合成2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶，但是最终结构为消旋体，活性成分含量偏低，不利于应用。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的制备方法，该制备方法制得的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶中左旋异构体含量达到了70％以上，具有更加优异的感官体验。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明第一方面提供一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)将6-甲基烟酸酯、有机碱和2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯分别添加至有有机溶液中进行反应，得到3-(6-甲基烟酰胺基)-2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶液；
(b)将3-(6-甲基烟酰胺基)-2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶液中加入无机强酸水溶液并混匀、静置分层，保留酸性水溶液相，随后，将酸性水溶液相在110～130℃下进行反应，待反应结束，冷却后调节pH值至10～12，过滤除杂，再向滤液中加入有机溶剂进行萃取、静置分层，保留有机相并蒸馏或者减压蒸馏去除有机溶剂，得到5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶；
(c)将5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶溶于醇类溶剂中，并加入催化剂进行加氢还原反应，待反应结束后，经氮气压滤，得到2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)吡啶醇溶液，；
(d)调节2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)吡啶醇溶液pH值至3～5，加入甲基化试剂进行甲基化反应，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶酸性水溶液；
(e)调节2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶酸性水溶液pH值至10～12，过滤除杂后，再加入有机溶剂进行萃取、静置分层，保留有机相，再蒸馏或者减压蒸馏去除有机溶剂，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶粗品，随后，经蒸馏提纯，即得2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶。
本发明中步骤(a)中的反应式如式I所示，步骤(b)的反应式如式II所示，步骤(c)的反应式如式III所示，步骤(d)的反应式如式IV所示；
式I、II中，R1为甲基、乙基、丙基、叔丁基、正丙基或异丙基；
M+为金属离子，具体可以为Na+、K+和Li+。
优选地，所述步骤(a)中，所述6-甲基烟酸酯选自6-甲基烟酸甲酯、6-甲基烟酸乙酯、6-甲基烟酸叔丁醇酯、6-甲基烟酸正丙醇酯和6-甲基烟酸异丙酯中的至少一种。
优选地，所述步骤(a)中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、正己烷和丙酮的至少一种。
优选地，所述步骤(a)中，所述有机碱选自钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的至少一种。
优选地，所述步骤(a)中，所述反应温度为90～120℃；所述反应过程中进行加热回流。
优选地，所述步骤(b)中，所述无机强酸水溶液选自浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜和高氯酸的水溶液中的至少一种。
优选地，所述步骤(b)中，所述无机强酸水溶液添加至混合溶液pH值≤1。
优选地，所述步骤(b)中，所述反应过程中进行加热回流。
优选地，所述步骤(b)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、石油醚和氯仿中的至少一种。
优选地，所述步骤(b)中，所述pH调节剂为20-50％的无机强碱溶液，所述无机强碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
优选地，所述步骤(c)中，所述加氢还原反应温度为25～40℃、压力为10～30psi。
优选地，所述步骤(c)中，所述催化剂的添加量为5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶摩尔量的0.1％～15％。
优选地，所述步骤(c)中，所述催化剂选自(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦]乙基]二茂铁、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(l)和三乙胺中的至少一种。
优选地，所述步骤(c)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇和异丙醇中的至少一种。
优选地，所述步骤(d)中，甲基化反应温度为80～100℃。
优选地，所述步骤(d)中，甲基化试剂选自多聚甲醛和/或甲醛的醇水溶液。
优选地，所述步骤(d)中，pH值调节剂为甲酸水溶液。
优选地，所述步骤(e)中，pH值调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液中的至少一种。
优选地，所述步骤(e)中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、石油醚和正己烷中至少一种。
优选地，所述步骤(e)中，蒸馏提纯温度为150～200℃，真空度0.095-0.1MPa。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：
本发明制备方法制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶纯度高，且左旋异构体含量高达70％以上，用于电子烟制品时，使用量更低，满足感和击喉感强，有良好的感官体验。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。在所有附图中，类似的元件或部分一般由类似的附图标记标识。附图中，各元件或部分并不一定按照实际的比例绘制。
图1为本发明实施例制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的手性HPLC测试图谱；
图3为本发明实施例2制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的手性HPLC测试图谱；
图4为本发明实施例3制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的手性HPLC测试图谱；
图5为本发明对比例1制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的手性HPLC测试图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义。
实施例1
在5L的反应瓶中，室温25℃下，取200g叔丁醇钠，用500ml甲苯充分搅拌30min，随后恒压漏斗缓慢加入378g 2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和400ml甲苯混合溶液，20min加完，后通过恒压漏斗缓慢加入300g 6甲基烟酸甲酯和300ml甲苯混合溶液，40min加完，通过氮气置换后，升温至120℃，冷凝回流温度15℃，反应3h后，通过LCMS反应完成度，反应完成后降温至室温；
分3次向反应液中加入750mL 36％浓盐酸水溶液，充分搅拌40min后，转移至5L萃取分液瓶静置分层，保留下层盐酸水相；盐酸水相转移至5L反应器中，升温至130℃，冷凝回流温度15℃，冷凝管尾端接尾气接收器(20％氢氧化钠水溶液)，反应8h后，通过LCMS反应完成度，反应完成后，降温至室温；在0℃冰水浴下，通过恒温漏斗缓慢滴加250ml 30％氢氧化钠水溶液，调ph至11，过滤固体杂质后，保留水相，水相转移至5L反应瓶中，加入4L二氯甲烷充分搅拌30min后，转移至5L萃取分液瓶中静置分层，保留下层二氯甲烷层，转移至10L旋转蒸发仪中，升温至45℃，真空0.07MPa下，蒸干溶剂，得到5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶294g；
将5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶294g用3L无水乙醇溶解后，转移至10L加氢釜中，通过进料口加入(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦]乙基]二茂铁2.5g、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(l)1.5g、三乙胺18.5g，密闭进料口后，通氮气5min，氢气压力30psi，加氢温度30℃，反应8h，取样通过LCMS判断反应完成度；反应液通过氮气压滤后，得到2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)吡啶醇溶液，回收催化剂固体循环使用；
加氢反应液转移至5L反应瓶中，加入85％甲酸水溶液350g，调ph＝3.7，反应液升温至60℃，通过恒压漏斗缓慢加入150ml 37％甲醛水溶液，30min内加完，继续升温至90℃，反应3h后，取样进LCMS判断反应完成度，反应完成后，降温至10℃，在0℃冰水浴下，缓慢加入185g 30％氢氧化钠水溶液，调ph＝11，真空抽滤过滤掉固体杂质后，将反应液转移至10L反应瓶中，加入7L甲基叔丁基醚充分搅拌，后转移至萃取分液瓶中，静置分层，保留有机层，转移至旋转蒸发仪中，真空0.07Mpa，温度45℃，蒸干溶剂，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶粗品；然后，真空度控制0.095Mpa，温度165℃，继续蒸馏得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶纯品264g，GC纯度99.5％，2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝96:4。
实施例2
在5L的反应瓶中，室温25℃下，取230g叔丁醇钾，用500ml甲苯充分搅拌30min，随后恒压漏斗缓慢加入378g2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和400ml甲苯混合溶液，20min加完，后通过恒压漏斗缓慢加入300g6甲基烟酸甲酯和300ml甲苯混合溶液，40min加完，通过氮气置换后，升温至120℃，冷凝回流温度15℃，反应3h后，通过LCMS反应完成度，反应完成后降温至室温；
分3次向反应液中加入750mL 36％浓盐酸水溶液，充分搅拌40min后，转移至5L萃取分液瓶静置分层，保留下层盐酸水相；盐酸水相转移至5L反应器中，升温至110℃，冷凝回流温度15℃，冷凝管尾端接尾气接收器(20％氢氧化钠水溶液)，反应12h后，通过LCMS测试反应完成度，反应完成后，降温至室温。在0℃冰水浴下，通过恒温漏斗缓慢滴加250ml30％氢氧化钠水溶液，调ph至11,过滤固体杂质后，保留水相，水相转移至5L反应瓶中，加入4L石油醚充分搅拌30min后，转移至5L萃取分液瓶中静置分层，保留上层石油醚层，转移至10L旋转蒸发仪中，升温至45℃，真空0.07MPa下，蒸干溶剂，得到5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶278g；
将5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶278g用2.5L无水乙醇溶解后，转移至10L加氢釜中，通过进料口加入(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦]乙基]二茂铁1.8g、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(l)1.2g、三乙胺15g，密闭进料口后，通氮气5min，氢气压力30psi，加氢温度30℃，反应8h，取样通过LCMS判断反应完成度；反应液通过氮气压滤后，得到2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)吡啶醇溶液，回收催化剂固体循环使用；
加氢反应液转移至5L反应瓶中，加入85％甲酸水溶液360g，调ph＝3.4，反应液升温至60℃，通过恒压漏斗缓慢加入150ml37％甲醛水溶液，30min内加完，继续升温至90℃，反应3h后，取样进LCMS判断反应完成度，反应完成后，降温至10℃，在0℃冰水浴下，缓慢加入210g30％氢氧化钠水溶液，调ph＝11，真空抽滤过滤掉固体杂质后，将反应液转移至10L反应瓶中，加入7L甲基叔丁基醚充分搅拌，，后转移至萃取分液瓶中，静置分层，保留有机层，转移至旋转蒸发仪中，真空0.07Mpa，温度45℃，蒸干溶剂，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶粗品；真空度控制0.095Mpa，温度165℃，继续蒸馏得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶纯品248g，GC纯度99.3％，2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝85:15。
实施例3
在5L的反应瓶中，室温25℃下，取167g叔丁醇锂，用500ml甲苯充分搅拌30min，随后恒压漏斗缓慢加入378g2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和400ml甲苯混合溶液，20min加完，后通过恒压漏斗缓慢加入300g6甲基烟酸甲酯和300ml甲苯混合溶液，40min加完，通过氮气置换后，升温至120℃，冷凝回流温度15℃，反应3h后，通过LCMS反应完成度，反应完全后降温至室温。
分3次向反应液中加入750mL 36％浓盐酸水溶液，充分搅拌40min后，转移至5L萃取分液瓶静置分层，保留下层盐酸水相；盐酸水相转移至5L反应器中，升温至130℃，冷凝回流温度15℃，冷凝管尾端接尾气接收器(20％氢氧化钠水溶液)，反应8h后，通过LCMS反应完成度，反应完成后，降温至室温。在0℃冰水浴下，通过恒温漏斗缓慢滴加250ml30％氢氧化钠水溶液，调ph至11,过滤固体杂质后，保留水相，水相转移至5L反应瓶中，加入4L二氯甲烷充分搅拌30min后，转移至5L萃取分液瓶中静置分层，保留下层二氯甲烷层，转移至10L旋转蒸发仪中，升温至45℃，真空0.07MPa下，蒸干溶剂，得到5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶276g。
将5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶276g用3L无水乙醇溶解后，转移至10L加氢釜中，通过进料口加入(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦]乙基]二茂铁2.5g、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(l)1.5g、三乙胺9g，密闭进料口后，通氮气5min，氢气压力30psi，加氢温度30℃，反应8h，取样通过LCMS判断反应完成度；反应液通过氮气压滤后，得到2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)吡啶醇溶液，回收催化剂固体循环使用。
加氢反应液转移至5L反应瓶中，加入85％甲酸水溶液350g，调ph＝3.7，反应液升温至60℃，通过恒压漏斗缓慢加入150ml37％甲醛水溶液，30min内加完，继续升温至90℃，反应3h后，取样进LCMS判断反应完成度，反应完成后，降温至10℃，在0℃冰水浴下，缓慢加入185g30％氢氧化钠水溶液，调ph＝11，真空抽滤过滤掉固体杂质后，将反应液转移至10L反应瓶中，加入7L甲基叔丁基醚充分搅拌，后转移至萃取分液瓶中，静置分层，保留有机层，转移至旋转蒸发仪中，真空0.07Mpa，温度45℃，蒸干溶剂，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶粗品；真空度控制0.095Mpa，温度165℃，继续蒸馏得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶纯品254g，GC纯度99.3％,2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝70:30。
对比例1
在5L的反应瓶中，室温25℃下，取200g叔丁醇钠，用500ml甲苯充分搅拌30min，随后恒压漏斗缓慢加入378g2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和400ml甲苯混合溶液，20min加完，后通过恒压漏斗缓慢加入300g6甲基烟酸甲酯和300ml甲苯混合溶液，40min加完，通过氮气置换后，升温至120℃，冷凝回流温度15℃，反应3h后，通过LCMS反应完成度，反映完全后降温至室温；
分3次向反应液中加入750mL 36％浓盐酸水溶液，充分搅拌40min后，转移至5L萃取分液瓶静置分层，保留下层盐酸水相；盐酸水相转移至5L反应器中，升温至130℃，冷凝回流温度15℃，冷凝管尾端接尾气接收器(20％氢氧化钠水溶液)，反应8h后，通过LCMS反应完成度，反应完成后，降温至室温；在0℃冰水浴下，通过恒温漏斗缓慢滴加140ml30％氢氧化钠水溶液，调ph至7.5，加入200ml甲醇，后分批次加入75g硼氢化钠固体，设置反应温度30℃，反应5h后，取样，通过LCMS测试反应完成度，完成后，降温至10℃；
在0℃冰水浴下，向还原反应液加入85％甲酸水溶液300g，调ph＝3.5，反应液升温至60℃，通过恒压漏斗缓慢加入150ml37％甲醛水溶液，30min内加完，继续升温至90℃，反应3h后，取样进LCMS判断反应完成度，反应完成后，降温至10℃，在0℃冰水浴下，缓慢加入200g30％氢氧化钠水溶液，调ph＝11，真空抽滤过滤掉固体杂质后，将反应液转移至10L反应瓶中，加入7L甲基叔丁基醚充分搅拌，，后转移至萃取分液瓶中，静置分层，保留有机层，转移至旋转蒸发仪中，真空0.07Mpa，温度45℃，蒸干溶剂，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶粗品；真空度控制0.095Mpa，温度165℃，继续蒸馏得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶纯品264g，GC纯度99.5％，2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝1:1。
实验例
1、对实施例1制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶进行核磁共振氢谱分析，分析结果如图1所示：
由图1可知，δ：8.35(d，j＝2.0HZ)，7.60(dd，j＝6.4，2.0HZ)，7.20(d，j＝6.4HZ)，3.16-1.12(m，1H)，3.06-3.02(m，1H)，2.43(s，3H)，2.35-2.2.9(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，2.05(s，3H)，1.87-1.82(m，1H)，1.76-1.73(m，1H)。
其中，用常规缩写表示特征峰：s、单峰；d、双重峰；t、三重峰；q、四重峰；m、多重峰；dd、双二重峰；j、耦合常数。
从核磁图谱及2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的氢核磁数据可以看出，本发明最终产物的实际图谱与所推测结构一致。
2、对实施例1～3以及对比例1制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶手性分析，手性HPLC测试方法：
色谱柱：UniChiral CMZ-5H.4.6*250mm；流动相:90％正己烷/10％甲醇/0.1％二乙醇胺；流速:1ml/min；进样量:5μL；检测器:UV 254nm；温度:30℃。
实施例1～3以及对比例1的产物手性HPLC测试图谱依次如图2～5所示；
由图2～5可知：实施例1制备的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶中吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝96:4；
实施例1制备的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶中吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝96:4；
实施例2制备的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶中吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝85:15；
实施例3制备的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶中吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝70:30；
对比例1制备的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶中吡啶左旋异构体：右旋异构体比例＝1:1。
3、实施例1制备得到的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的感官评价
参照标准GB5606.4 2005，GB/T22366 2008，GB/T 12312—2012，YCT/1381998中的感官评价方法，结合新型烟草制品的应用现状，对2甲基5(1甲基吡咯烷2基)吡啶在新型烟草制品中的应用进行感官评价。
天然尼古丁采购自市面在售的产品，用丙二醇配制成3mg/mL的电子烟雾化液，实施例中得到的2甲基5(1甲基吡咯烷2基)吡啶用丙二醇分别配制成0.5mg/mL,1mg/mL,1.5mg/mL，分别记为效果例1、2、3，对比例中制备2甲基5(1甲基吡咯烷2基)吡啶用丙二醇配制成2mg/ml，用电子烟器具对香气、击喉感、上头感三个指标进行感官评价：分别取1.5mL电子烟雾化液加入电子烟设备中，由10名专业的评吸人员依次评吸，分别进行香气，击喉感和上头感的评价。每项指标100分为满分，分数越高说明感官体验越好。其中，感官评价条件为：室温25℃，空气湿度50％；每次更换测试样品时，用食盐水和蒸馏水反复漱口3次，保证感官测试的客观性以及准确性。结果如下表1所示：
表1
| 组别 | 香气 | 击喉感 | 上头感 |
| 天然尼古丁 | 79 | 81 | 78 |
| 效果例1 | 82 | 83 | 84 |
| 效果例2 | 83 | 85 | 86 |
| 效果例3 | 80 | 82 | 81 |
| 对比例1 | 78 | 81 | 78 |
由表1可知，本发明的方法制备的2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶，应用于电子烟制品时，0.5mg/ml的用量就能达到天然尼古丁的功效，相比天然尼古丁和对比例1具有更好的感官效果，证明其有良好的应用潜力。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (10)
1.一种2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将6-甲基烟酸酯、有机碱和2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯分别添加至有有机溶液中进行反应，得到3-(6-甲基烟酰胺基)-2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶液；
(b)将3-(6-甲基烟酰胺基)-2-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯溶液中加入无机强酸水溶液并混匀、静置分层，保留酸性水溶液相，随后，将酸性水溶液相在110～130℃下进行反应，待反应结束，冷却后调节pH值至10～12，过滤除杂，再向滤液中加入有机溶剂进行萃取、静置分层，保留有机相并蒸馏或者减压蒸馏去除有机溶剂，得到5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶；
(c)将5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶溶于醇类溶剂中，并加入催化剂进行加氢还原反应，待反应结束后，过滤，得到2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)吡啶醇溶液；
(d)调节2-甲基-5-(吡咯烷-2-基)吡啶醇溶液pH值至3～5，加入甲基化试剂进行甲基化反应，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶酸性水溶液；
(e)调节2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶酸性水溶液pH值至10～12，过滤除杂后，再加入有机溶剂进行萃取、静置分层，保留有机相，再蒸馏或者减压蒸馏去除有机溶剂，得到2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶粗品，随后，经蒸馏提纯，即得2-甲基-5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，反应过程中进行加热回流，且反应温度为90～120℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，6-甲基烟酸酯选自6-甲基烟酸甲酯、6-甲基烟酸乙酯、6-甲基烟酸叔丁醇酯、6-甲基烟酸正丙醇酯和6-甲基烟酸异丙酯中的至少一种；
所述有机碱选自钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，无机强酸水溶液添加至混合溶液pH值≤1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，无机强酸水溶液选自浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜和高氯酸的水溶液中的至少一种；
pH值调节剂为20-50％的无机强碱溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，加氢还原反应温度为25～40℃、压力为10～30psi。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，催化剂的添加量为5-(4,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-2-甲基吡啶摩尔量的0.1％～15％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，催化剂选自(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦]-2-[(1R)-1-[双(2-甲基苯基)膦]乙基]二茂铁、二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(l)和三乙胺中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，甲基化反应温度为80～100℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，蒸馏提纯温度为150～200℃，真空度为0.095-0.1MPa。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060106223A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Weissman Steven A | Cyanation of aromatic halides |
| CN1984877A (zh) * | 2004-07-08 | 2007-06-20 | 默克公司 | 四取代的烯酰胺的形成及其立体选择性还原 |
| CN101952249A (zh) * | 2008-01-17 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体 |
| CN114195759A (zh) * | 2021-08-26 | 2022-03-18 | 广州天然科技有限公司 | 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶制备方法 |
| CN114437025A (zh) * | 2020-11-05 | 2022-05-06 | 上海零诺生物科技有限公司 | 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用 |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1984877A (zh) * | 2004-07-08 | 2007-06-20 | 默克公司 | 四取代的烯酰胺的形成及其立体选择性还原 |
| US20060106223A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Weissman Steven A | Cyanation of aromatic halides |
| CN101952249A (zh) * | 2008-01-17 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体 |
| CN114437025A (zh) * | 2020-11-05 | 2022-05-06 | 上海零诺生物科技有限公司 | 消旋6-甲基烟碱及其制备方法、以及应用 |
| CN114195759A (zh) * | 2021-08-26 | 2022-03-18 | 广州天然科技有限公司 | 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| STAFFAN KARLSSON等: "An Enantioselective Hydrogenation of an Alkenoic Acid as a Key Step in the Synthesis of AZD2716", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 20, pages 262 - 269 * |
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