CN115607662A - 抗pd-1抗体在治疗腺泡状软组织肉瘤中的应用 - Google Patents

抗pd-1抗体在治疗腺泡状软组织肉瘤中的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及抗PD‑1抗体在治疗腺泡状软组织肉瘤中的应用。具体而言，本公开涉及抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防腺泡状软组织肉瘤的药物中的用途，并且还涉及利用抗PD‑1抗体或其抗原结合片段或包含所述抗PD‑1抗体或其抗原结合片段的药物组合物治疗或预防腺泡状软组织肉瘤的方法。

Description

抗PD-1抗体在治疗腺泡状软组织肉瘤中的应用
技术领域
本公开涉及肿瘤治疗领域，更具体涉及抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防腺泡状软组织肉瘤的药物中的用途，并且还涉及利用抗PD-1抗体或其抗原结合片段或包含所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的药物组合物治疗或预防腺泡状软组织肉瘤的方法。
背景技术
腺泡软组织肉瘤(Alveolar Soft Part Sarcoma, ASPS)是一种罕见且独特的亚型，仅占软组织肉瘤(Soft-Tissue Sarcoma, STS)的0.5%–1.0%，而STS约占所有恶性肿瘤类型的0.8%，2014年中国约有39,900例新病例。ASPS可以发生在所有年龄，最常见于13-35岁女性，常常可以出现在盆腔和四肢的软组织，在儿童中也会出现头颈部病变，经常转移至肺、骨和脑。ASPS生长较慢，患者可能在初次诊断多年后才出现明显的临床症状，但发现时多数已是进展期，相当部分病例以肺内或其它器官的转移作为该病的首发表现。
腺泡软组织肉瘤的治疗通常包括手术切除。早期发现、广泛切除仍是治疗腺泡状软组织肉瘤的关键。肿瘤完整切除后较少复发，但常发生远处转移，患者常死于肺、脑及骨转移。预后与肿瘤的部位、大小、手术切除是否彻底等密切相关。多次复发、已发生重要器官的转移或不能完整切除肿瘤时则预后较差。
Lieberman等回顾了102例ASPS，复发率16.7%，转移率66.7% (Lieberman PH,Brennan MF, Kimmel M, et al. Alveolar soft–part sarcoma. A clinicopathologicstudy of half a century. Cancer, 1989, 63(1): 1–13)；Rekhi等回顾47例ASPS，复发率24%，转移率72%(Rekhi B, IngleA, AgarwalM, et al. Alveolar soft part sarcoma'revisited': clinicopathological review of 47 cases from a tertiary cancerreferral centre, including immunohistochemical expression of TFE3 in 22 casesand 21 other tumours. Pathology, 2012, 44(1): 11–17. DOI: 10.1097/PAT.0b013e32834d7ba4)；国内刘跃平等总结本院1962年5月至2008年8月接受治疗的腺泡状软组织肉瘤42例，随诊期间27例(64.3%)复发或转移，其中单纯局部复发1例，局部复发合并远处转移3例，远处转移23例(刘跃平等，腺泡状软组织肉瘤的临床特点和治疗疗效分析，中国肿瘤临床，2012，8：461-464)。
ASPS对于放疗或化疗并不敏感，缺乏有效的全身治疗。由于ASPS大多血管丰富并与血管生成通路相关，目前有一些应用抗血管生成治疗ASPS的零星报道，其中口服血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶抑制剂Cediranib(AZD2171)、帕唑帕尼(Pazopanib)和舒尼替尼(Sunitinib或SU011248)在ASPS显示了初步抗肿瘤活性。在一项近期的CediranibII期研究中，在31例施用Cediranib的患者中，客观缓解率(ORR）为19%(Judson, I. , etal. "Cediranib in patients with alveolar soft-part sarcoma (CASPS): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 2 trial." The Lancet Oncology20.7(2019))。2021年的中国临床肿瘤学会(CSCO)指南中，推荐将安罗替尼作为晚期腺泡状软组织肉的一线治疗，在其相关的ALTER0203 研究中，安罗替尼对腺泡状软组织肉瘤患者的ORR为23.7%(研究者评估)或32.4%(独立影像评估)。
综上，早期发现、广泛切除仍是治疗ASPS的关键，而且ASPS对于放疗或化疗并不敏感，因而预后较差。因此，对于ASPS，特别是复发性、转移性或不可手术切除的ASPS的有效的改进治疗方案存在迫切需求。
发明内容
本申请发明人出人意料地发现，与单独的某些已知的化学治疗剂相比，本公开的抗PD-1抗体作为抗癌治疗剂显示出优越的临床功效和改善的预后，在临床上具有显著意义。本公开证实，通过向ASPS受试者施用本公开的抗PD-1抗体，所述受试者的治疗效果显著优于现有常用药物，客观缓解率(ORR)显著高于现有常用药物，例如安罗替尼(Anlotinib)和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)如帕唑帕尼(Pazopanib)或西地尼布(Cediranib)，表明优越的临床疗效和改善的预后。
还出人意料地发现，在复发性、转移性或不可手术切除的ASPS受试者中，接受本公开的抗PD-1抗体治疗仍然能够获得客观缓解和预后改善。本公开证实，在既往接受一线、二线或三线及以上治疗后复发的ASPS(即复发性ASPS)受试者或已转移至重要器官(例如肺、骨、脑)的ASPS(即转移性ASPS)受试者或不可手术切除的ASPS受试者中，接受本公开的抗PD-1抗体治疗仍然能够获得显著提高的客观缓解率(ORR)，表明优越的临床疗效和改善的预后。
本申请发明人出人意料地发现，利用本公开的给药方案，本公开的抗PD-1抗体作为抗癌治疗剂显示出显著的临床有效性，同时耐受性良好，特别是在用于治疗复发性、转移性或不可手术切除的ASPS中。
还出人意料地发现，对于ASPS受试者，特别是复发性、转移性或不可手术切除的ASPS受试者，无论受试者既往接受过几线抗肿瘤治疗以及PD-L1阳性率如何等，均可从本公开的抗PD-1抗体的治疗中获益，表明优越的临床疗效和改善的预后。
因此，在一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的药物中的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含一个或多个包含以下序列或由以下序列组成的CDR: SEQ ID NO: 1、SEQID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链CDR1(LCDR1)，其中轻链LCDR1序列与SEQ ID NO: 1的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链CDR2(LCDR2)，其中轻链LCDR2序列与SEQ ID NO: 2的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链CDR3(LCDR3)，其中所述轻链LCDR3序列与SEQ ID NO: 3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链CDR1(HCDR1)，其中所述重链HCDR1序列与SEQ ID NO: 4的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链CDR2(HCDR2)，其中所述重链HCDR2序列与SEQ ID NO: 5的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链CDR3(HCDR3)，其中所述重链HCDR3序列与SEQ ID NO: 6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含与SEQ ID NO: 1、2和3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；以及重链HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含与SEQ ID NO: 4、5和6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链包含分别如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述重链包含分别如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，其中所述轻链可变区包含与SEQ ID NO: 7的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；所述重链可变区包含与SEQ ID NO: 8的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成；所述重链可变区包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长轻链，所述轻链具有与SEQ ID NO: 9的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长重链，所述重链具有与SEQ ID NO: 10的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的全长轻链和重链序列分别包含SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10或分别由SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10组成。在一个具体实施方案中，本公开的抗体命名为“G-Ab1”，其轻链和重链序列分别如SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10所示。
在一些实施方案中，所述腺泡状软组织肉瘤为复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤。
在一些实施方案中，提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的药物中的用途，其中所述药物为药物组合物，并且其中所述药物组合物包含治疗有效量的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂或辅料。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂或辅料包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
在一些实施方案中，以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物。在另外一些实施方案中，以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物。在一个具体实施方案中，以约280 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每3周1次施用所述药物。
在一个实施方案中，以约3 mg/kg体重的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每2周1次施用所述药物。
在一些实施方案中，所述受试者的肿瘤具有至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%或至少约50%的PD-L1阳性细胞。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受一线、二线或三线及以上治疗后复发或既往治疗未响应的受试者。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受手术治疗、安罗替尼治疗、VEGFR-TKI治疗(如帕唑帕尼或西地尼布)或其它抗肿瘤化疗或放疗后复发或对前述既往治疗未响应的受试者。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段用于与一种或多种另外的化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体联合施用。
在一个方面，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括向受试者施用有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如上文所定义。
在一些实施方案中，所述腺泡状软组织肉瘤为复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤。
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括向受试者施用包含一种或多种本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及药学上可接受的赋形剂或辅料的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂或辅料。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂或辅料包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。在另外一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。在一个具体实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括以约280 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每3周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括以约3 mg/kg体重的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每2周1次施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述受试者的肿瘤具有至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%或至少约50%的PD-L1阳性细胞。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受一线、二线或三线及以上治疗后复发或既往治疗未响应的受试者。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受手术治疗、安罗替尼治疗、VEGFR-TKI治疗(如帕唑帕尼或西地尼布)或其它抗肿瘤化疗或放疗后复发或对前述既往治疗未响应的受试者。
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括向受试者联合施用本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种另外的化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体。
在另一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如上文所定义。
下列具体实施方式和实施例详细阐述了本发明的实施方案。要理解的是，本发明不限于本文所述的具体实施方案并因此可包括许多变动和修改。本领域技术人员将认识的是，所述变动和修改均包含本发明的范围和精神内。
附图说明
图1示出G-Ab1抗体特异性地结合PD-1，阻断其与PD-L1的结合。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有科学和技术术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下以本说明书中的定义为准。
本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且不预期限制本发明。虽然本文仅描述了某些示例性材料和方法，但与本文描述的那些类似或等价的许多方法和材料可以用于本公开内容的实践中。
除非上下文另有明确指示，否则本文所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”也意图包括复数形式。此外，开放式的表述“包括”和“包含”解释为还可以含有没有述及的结构组成部分或方法步骤，但需要注意的是，该开放式的表述也涵盖仅由所述的组分和方法步骤组成的情形(即涵盖了封闭式表述“由……组成”的情形)。
一般而言，术语“约”在本文中用于指所述值之上和之下的数值修改5%的变化。
如全文所用，范围用作描述该范围内的每个数值和所有数值的简写形式。范围内的任何数值例如整数值、以十分之一递增的值(当范围的端值为小数点后一位时)或以百分之一递增的值(当范围的端值为小数点后二位时)都可选做该范围的终点。例如，范围1-10用作描述该范围内的所有数值，例如1、2、3、4、5、6、7、8……9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9和10 (以十分之一递增的值)，并且包括所有子范围，例如1-1.5、2.0-3.0、4.0-5.0、6.0-7.0、8.0-9.0等。
本公开已经证实，与单独的某些已知的化学治疗剂相比，本公开的抗PD-1抗体作为抗癌治疗剂显示出优越的临床功效和改善的预后，在临床上具有显著意义。更具体地，通过向ASPS受试者施用本公开的抗PD-1抗体，所述受试者的客观缓解率(ORR)显著高于现有常用药物，例如安罗替尼、VEGFR-TKI如帕唑帕尼或西地尼布，表明优越的临床疗效和改善的预后。
本公开已经证实，在复发性、转移性或不可手术切除的ASPS受试者中，接受本公开的抗PD-1抗体治疗仍然能够获得客观缓解和预后改善。更具体地，在既往接受一线、二线或三线及以上治疗后复发的ASPS(即复发性ASPS)受试者或已转移至重要器官(例如肺、骨、脑)的ASPS(即转移性ASPS)受试者或不可手术切除的ASPS受试者中，接受本公开的抗PD-1抗体治疗仍然能够获得显著提高的客观缓解率(ORR)，表明优越的临床疗效和改善的预后。
本公开已经证实，利用本公开的给药方案，本公开的抗PD-1抗体作为抗癌治疗剂显示出显著的临床有效性、改善的耐受性以及安全性，特别是在用于治疗复发性、转移性或不可手术切除的ASPS中。
本公开还证实，对于ASPS受试者，特别是复发性、转移性或不可手术切除的ASPS受试者，无论受试者既往接受过几线抗肿瘤治疗以及PD-L1阳性率如何等，均可从本公开的抗PD-1抗体的治疗中获益，表明优越的临床疗效和改善的预后。
因此，在一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的药物中的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含一个或多个选自以下的CDR: SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6。
如本文所用，术语“受试者”表示哺乳动物，如啮齿动物、猫科动物、犬科动物以及灵长类动物等。优选地，本公开的受试者是人。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性治疗。需要治疗的受试者包括已经患有所述疾病或病状的那些受试者以及可能发展所述疾病或病状的受试者以及目标为预防、延迟或减轻所述疾病或病状的受试者。
抗PD-1抗体或其抗原结合片段
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本公开的抗体或其抗原结合片段可以是全抗体或其任何片段。因此，本公开的抗体或其抗原结合片段包括单克隆抗体或其片段及其抗体变体或片段，以及免疫缀合物。抗原结合片段的实例包括Fab片段、Fab’片段、F(ab)’片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)以及本领域中已知的其它抗原结合片段。抗体或其抗原结合片段还可包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段可具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别。在一个实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段具有IgG1或IgG4同种型。本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段可来源于任何物种，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、灵长类动物、美洲驼和人。所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体。在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体是鼠抗体。在另一个实施方案中，所述抗PD-1抗体是嵌合抗体。在另一实施方案中，嵌合抗体是小鼠-人嵌合抗体。在另一个实施方案中，所述抗体来源于小鼠且是人源化的。在进一步的实施方案中，所述抗体是完全人抗体。
如本文所用，术语“抗原结合片段”是指保留与完整抗体所结合的抗原特异性结合的能力的一个或多个抗体片段。
“嵌合抗体”是具有来源于一种物种的至少一部分重链可变区和至少一部分轻链可变区以及来源于另一物种的至少一部分恒定区的抗体。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可包含鼠可变区和人恒定区。
“人源化抗体”是含有来源于非人抗体的互补决定区(CDR)以及来源于人抗体的框架区和恒定区的抗体。例如，本文提供的抗PD-1抗体可包含来源于一种或多种鼠抗体的CDR以及人框架区和恒定区。因此，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体与所述抗体的CDR所来源的鼠抗体结合PD-1上的相同表位。示例性人源化抗体在本文提供。包含本文提供的轻链和重链CDR的另外抗PD-1抗体或其变体可使用任何人框架序列产生，并且也涵盖于本发明中。在一个实施方案中，适合用于本发明的框架序列包括在结构上类似于本文提供的框架序列的那些框架序列。可进行框架区中的其它修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类其它框架修饰可包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或除去T细胞表位；或回复突变为原始种系序列中的残基。
本文公开的抗体及其抗原结合片段对PD-1具有特异性。在一个实施方案中，所述抗体及其片段对人PD-1具有特异性。在一个实施方案中，本文提供的抗体和片段结合人或灵长类动物PD-1，但不结合来自任何其它哺乳动物的PD-1。在另一实施方案中，所述抗体及其片段不结合小鼠PD-1。“对......具有特异性”意指抗体及其片段结合PD-1受体的亲和力比结合任何其它靶标的亲和力更大。在一个实施方案中，本文提供的PD-1抗体和片段对PD-1具有特异性且不与CTLA4、ICOS或CD28交叉反应。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR1序列，所述轻链LCDR1序列与SEQ ID NO: 1的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR2序列，所述轻链LCDR2序列与SEQ ID NO: 2的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR3序列，所述轻链LCDR3序列与SEQ ID NO: 3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链HCDR1序列，所述重链HCDR1序列与SEQ ID NO: 4的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链HCDR2序列，所述重链HCDR2序列与SEQ ID NO: 5的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链HCDR3序列，所述重链HCDR3序列与SEQ ID NO: 6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少81％同源性、至少82％同源性、至少83％同源性、至少84％同源性、至少85％同源性、至少86％同源性、至少87％同源性、至少88％同源性、至少89％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链LCDR1、LCDR2和LCDR3分别包含与SEQ ID NO: 1、2和3的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；以及重链HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链HCDR1、HCDR2和HCDR3分别包含与SEQ ID NO: 4、5和6的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链包含分别如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述重链包含分别如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，其中所述轻链可变区包含与SEQ ID NO: 7的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列；所述重链可变区包含与SEQ ID NO: 8的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO: 7的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成；所述重链可变区包含SEQ ID NO: 8的氨基酸序列、基本上由所述氨基酸序列组成或由所述氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长轻链，所述轻链具有与SEQ ID NO: 9的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含全长重链，所述重链具有与SEQ ID NO: 10的氨基酸序列具有至少80％同源性、至少85％同源性、至少90％同源性、至少91％同源性、至少92％同源性、至少93％同源性、至少94％同源性、至少95％同源性、至少96％同源性、至少97％同源性、至少98％同源性或至少99％同源性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的全长轻链和重链序列分别包含SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10或分别由SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10组成。
在一个实施方案中，本文提供的抗体和片段包含轻链和重链，所述轻链和重链各自包含三个CDR区。本文所述的PD-1抗体的示例性LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3在以下表1中提供。本文所述的PD-1抗体的示例性轻链可变区和重链可变区序列在以下表2中提供。本文所述的PD-1抗体的示例性全长轻链和全长重链序列在以下表3中提供。
表1. 轻链和重链CDR序列
名称 编号 序列
LCDR1 SEQ ID NO: 1 RASESVDNYGYSFMN
LCDR2 SEQ ID NO: 2 RASNLES
LCDR3 SEQ ID NO: 3 QQSNADPT
HCDR1 SEQ ID NO: 4 NFGMN
HCDR2 SEQ ID NO: 5 WISGYTREPTYAADFKG
HCDR3 SEQ ID NO: 6 DVFDY
表2. 轻链和重链可变区序列
Figure DEST_PATH_IMAGE002
表3. 全长轻链和全长重链序列
Figure DEST_PATH_IMAGE004
本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，包括嵌合抗体、人源化抗体或人单克隆抗体，可以通过本领域熟知的方法制备和分离。
在一些实施方案中，所述腺泡状软组织肉瘤为复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤。在一个实施方案中，所述腺泡状软组织肉瘤为复发性的腺泡状软组织肉瘤。在一个实施方案中，所述腺泡状软组织肉瘤为转移性的腺泡状软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述腺泡状软组织肉瘤为不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤。
给药方案
在一些实施方案中，提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的药物中的用途，其中所述药物为药物组合物，并且包含一种或多种本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或辅料的药物组合物。
如本文使用的，“药学上可接受的赋形剂或辅料”是指生理上相容的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等，例如盐、缓冲剂、抗氧化剂、糖类、水性或非水性载体、防腐剂、润湿剂、表面活性剂或乳化剂、或它们的组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂或辅料包括例如缓冲剂、保护剂、渗透压调节剂、表面活性剂和/或pH调节剂。
在一些实施方案中，所述缓冲剂例如为谷氨酸、磷酸盐、磷酸盐缓冲盐水、乙酸钠、柠檬酸钠、以及三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Tris)；所述保护剂或渗透压调节剂例如为甘露醇、蔗糖和脯氨酸；表面活性剂例如为聚山梨酯，例如聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-40及聚山梨醇酯-20；pH调节剂例如为氢氧化钠。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂或辅料包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1-11 mg/mL，例如1-10 mg/mL的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种选自谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠的药学上可接受的赋形剂或辅料。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送***中的任一种将包含治疗剂的组合物引入到受试者。本公开的药物组合物的施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊髓或其它肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。本文所用的短语“肠胃外施用”是指除了肠内和局部施用以外通常通过注射的施用方式，且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴内、损伤内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注以及体内电穿孔。在一些实施方案中，组合物通过非肠胃外途径施用，在一些实施方案中，通过口服施用。其它非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、***、直肠、舌下或局部。施用也可以例如进行一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
可按需要调整剂量方案以提供最佳反应，例如，最大治疗反应和/或最小不良作用。在一些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以基于重量的剂量施用。对于作为单一疗法或与另一种抗癌剂组合，以基于重量的剂量施用抗PD-1抗体，剂量范围可以为约0.01 mg/kg-约20 mg/kg、约0.1 mg/kg-约10 mg/kg、约0.1 mg/kg-约5 mg/kg、约1mg/kg-约5 mg/kg、约2 mg/kg-约5 mg/kg、约7.5 mg/kg-约12.5 mg/kg或约0.1 mg/kg-约30 mg/kg的受试者体重。例如，剂量可以是约0.1 mg/kg、约0.3 mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3 mg/kg、约5 mg/kg或约10 mg/kg体重，或约0.3 mg/kg、约1 mg/kg、约2 mg/kg、约3mg/kg或约5 mg/kg体重。基于抗体的典型药代动力学性质，给药时间表通常设计为实现导致持续受体占据(RO)的暴露。示例性的治疗方案需要约每周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每月一次、约每3-6个月或更久一次施用。在某些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体约每2周一次施用受试者。在其它实施方案中，本公开的抗PD-1抗体约每3周一次施用。剂量和时间安排可在治疗过程中变化。例如，本公开的抗PD-1抗体单一疗法的给药时间表可包括施用抗体：(i) 约每2周，持续约6-周；(ii) 约每4周，持续约6个剂量，然后约每3个月；(iii) 约每3周；(iv) 约3 mg/kg-约10 mg/kg一次，接着约1 mg/kg，每约2-3周。
在一些实施方案中，以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个实施方案中，以约3 mg/kg体重的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每2周1次施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体的剂量方案包括通过静脉内施用至少约0.3 mg/kg-至少约10 mg/kg体重、至少约1 mg/kg-至少约5 mg/kg体重或至少约1 mg/kg-至少约3 mg/kg体重，其中在至多约6-周或约12-周周期内每约14-21天施用该抗体，直至完全反应或证实进行性疾病。在某些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体单一疗法以3 mg/kg每2周施用，直至进行性疾病或不可接受的毒性。在一些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体治疗或本文公开的任何组合治疗持续至少约1个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约1年、至少约18个月、至少约24个月、至少约3年、至少约5年或至少约10年。
当与其它癌症药剂组合使用时，与单一疗法剂量相比，本公开的抗PD-1抗体的剂量可降低，例如高于0.001 mg/kg且低于3 mg/kg。在一些实施方案中，所述剂量是约0.001mg/kg-约1 mg/kg、约0.01 mg/kg-约1 mg/kg、约0.1 mg/kg-约1 mg/kg或约0.001 mg/kg-约0.1 mg/kg体重。在一些实施方案中，所述剂量是至少约0.001 mg/kg、至少约0.005 mg/kg、至少约0.01 mg/kg、至少约0.05 mg/kg、至少约0.1 mg/kg、至少约0.5 mg/kg或至少约1.0 mg/kg体重。
在某些实施方案中，本公开的抗PD-1抗体的剂量是在药物组合物中的固定剂量。在实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量是至少约100 mg、120 mg、140mg、160 mg、180 mg、200 mg、220 mg、240 mg、260 mg、280 mg、300 mg、400 mg、420 mg、440mg、460 mg、480 mg、500 mg、520 mg、540 mg、560 mg或600 mg。例如，本公开的抗PD-1抗体的固定剂量可以是约280 mg。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约240 mg的剂量施用。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约360 mg的剂量施用。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约480 mg的剂量施用。在实施方案中，本公开的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量约每周、每两周、每三周、每四周、每五周或每六周一次施用。在一个实施方案中，360 mg的抗PD-1抗体或抗原结合片段每3周一次施用。在另一个实施方案中，480mg的抗PD-1抗体或抗原结合片段每4周一次施用。
在一些实施方案中，以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
在一个具体实施方案中，以约280 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每3周1次向所述受试者施用所述药物组合物。
基线特征
如上所述并且如本申请实施例所证实的，对于ASPS受试者，特别是复发性、转移性或不可手术切除的ASPS受试者，无论受试者既往接受过几线抗肿瘤治疗以及受试者的PD-L1阳性率如何等，均可从本公开的抗PD-1抗体的治疗中获益，并获得显著提高的客观缓解率(ORR)以及显著改进的疗效和预后。
本申请发明人出人意料地发现，与其它几种药剂例如安罗替尼、帕唑帕尼、西地尼布治疗ASPS的客观缓解率(ORR)为23.7%(ALTER0203 研究中研究者评估)或32.4%(ALTER0203 研究中独立影像评估)、16.7%-27.6%、19%相比，本公开的抗PD-1抗体的ORR达到37.8%，在治疗复发性、转移性或不可手术切除的ASPS中的有效性具有临床意义。
特别地，如本申请实施例所证实的，既往经0线治疗的受试者，本公开的抗PD-1抗体治疗后的ORR为35.7%；既往经1线及以上治疗的受试者，本公开的抗PD-1抗体治疗后的ORR仍可高达39.1%。另外如本申请实施例所证实的，对于CPS (combined positive score)≥1的受试者，本公开的抗PD-1抗体治疗后的ORR为33.3%；对于CPS<1的受试者，本公开的抗PD-1抗体治疗后的ORR为40.0%。
在一个实施方案中，PD-L1表达水平可通过本领域已知的方法测量。PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，因此临床试验中以免疫组化方法为主。免疫组化是检测蛋白表达的经典手法，其通过抗体着色后制成数字切片观察着色深浅来评价表达情况。在另一个实施方案中，PD-L1表达水平通过自动化IHC测量。PD-L1阳性肿瘤可具有至少约1%、至少约2%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或约100%的表达PD-L1的肿瘤细胞，如通过自动化IHC测量的。
如本文所用，术语“CPS(combined positive score)”是指联合阳性分数，其计算方式为(任何强度PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数+PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞数/肿瘤细胞总数)*100。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受一线、二线或三线及以上治疗后复发或既往治疗未响应的受试者。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受手术治疗、安罗替尼治疗、VEGFR-TKI治疗(如帕唑帕尼或西地尼布)或其它抗肿瘤化疗或放疗后复发或对前述既往治疗未响应的受试者。
在一些实施方案中，所述受试者为既往已接受一线、二线或三线及以上治疗后复发的受试者。在一个实施方案中，所述受试者既往已接受安罗替尼治疗。在一些实施方案中，所述受试者既往已接受VEGFR-TKI治疗。在一个实施方案中，所述受试者既往已接受帕唑帕尼。在另一个实施方案中，所述受试者既往已接受西地尼布。在另一个实施方案中，所述受试者既往已接受舒尼替尼。在一些实施方案中，所述受试者既往已接受其它抗肿瘤化疗或放疗。
联合用药
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括向受试者联合施用本文所述的抗PD-1抗体或其抗原结合片段以及一种或多种选自化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体的另外的治疗剂。
在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体及其抗原结合片段可在另外的治疗剂施用至受试者之前、期间和/或之后施用至受试者。在一个实施方案中，当一起施用(无论同时还是顺序)时，所述抗PD-1抗体和另外的治疗剂展示治疗协同作用。在一个实施方案中，所述抗PD-1抗体和另外的治疗剂在分开的制剂中施用。在另一个实施方案中，所述抗PD-1抗体和另外的治疗剂在同一制剂中施用。在一个实施方案中，本文提供的抗PD-1抗体或其抗原结合片段增强所述一种或多种另外的治疗剂的免疫调节作用。在另一个实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂增强抗PD-1抗体或其抗原结合片段的作用。
治疗方法
在一个方面，本发明提供了一种治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的方法，包括向受试者施用有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如本文所定义。
如本文所用，术语“有效量”是指用于向受试者提供治疗性和/或预防性益处所需的活性剂的量。
在一些实施方案中，所述腺泡状软组织肉瘤为复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤。
在另一个方面，本公开提供了抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其用于治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段如上文所定义。
虽然上文已描述了本发明的各种实施方案，但是应理解的是，其仅以实例的方式提供，而并非限制。对公开的实施方案的许多改变可依照本文的公开内容来进行，而不会背离本发明的精神或范围。因此，本发明的广度和范围不应受到任何上述的实施方案所限制。
本公开提及的所有文献都通过引用结合到本文中。本申请引用的所有出版物和专利文件都为所有目的而通过引用结合，引用程度如同单独地指出各个出版物或专利文件一样。
实施例
实施例中所用的抗PD-1抗体的轻链和和重链序列如SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10所示，并命名为G-Ab1。
实施例1 G-Ab1对PD-1信号传导的抑制作用
实验方法
PD-1作为重要的调控免疫检查点分子，负向调控T-细胞的激活。本实验通过构建稳定激活的NFAT启动子驱动的荧光素酶报告基因和稳定表达PD-1的Jurkat T-细胞株(Jurkat/PD-1细胞)，发挥T效应细胞的作用，稳定表达PD-L1的CHOK细胞株(CHO/PD-L1细胞)作为人工APC细胞，来模拟上述APC对T-细胞的调节机制。当将Jurkat/PD-1和CHO/PD-L1细胞混合培养时，PD-L1和PD-1结合抑制了JurkatT-细胞内激活NFAT启动子诱导的荧光素酶报告基因表达。加入G-Ab1之后，与Jurkat/PD-1细胞表面的PD-1结合，阻断了PD-1和PD-L1的结合通路，解除了PD-1对NFAT-荧光素酶报告基因表达的抑制作用，使得荧光素酶报告基因表达升高，在反应底物的作用下化学发光会增强，化学发光强度的增加与G-Ab1对PD-1与PD-L1结合的抑制活性成正比。
取对数生长期的CHO/PD-L1细胞(Promega Corporation，货号 CS187108，批号0000141847)，用胰酶消化后计数，取适量细胞悬液离心后，用细胞培养基重悬，调整细胞密度到4×105个/ml，每孔100 μL加入白色不透细胞培养板(白色96孔板，Costa，货号3917)过夜培养。配置RPMI 1640 (Gibco，货号22400-089，批号1687968)+2% FBS(Gibco，货号11765-054，批号1674921)培养基作为稀释液，将G-Ab1(浓度： 10.4 mg/ml)及同型对照IgG4抗体(图1中所示的对照IgG4-AB150092，中美冠科，货号E0849-T1501，批号AB150092，浓度4.8 mg/ml)稀释至50 μg/ml(2×)，并以此进行2.5倍比稀释11个浓度梯度，作为2×工作液。取对数生长期的Jurkat/PD1(Promega Corporation, 货号CS187102，批号0000129197)细胞悬液计数，适量离心后用稀释液重悬，调整细胞密度到1.25×106个/ml。取出接种有CHO/PD-L1的细胞板，每孔吸掉95 μL培养上清后，分别加入40 μL工作液和40 μL Jurkat/PD1细胞悬液，设置阴性对照孔(不含抗体)。将加样的细胞培养板置于37℃、5%CO2培养箱孵育6 h后，取出于室温放置10 min，每孔加入80 μL的Bio-GloTM底物液(Bio-GloLuciferase assay system, Promega Corporation, 货号G7940，批号0000165135)，室温孵育10 min。用多功能酶标仪(Molecular Devices，型号M5，编号A-04-035)读取每孔的全波长化学发光值(Luminescence)，以阴性对照孔的平均值为RLUno antibody control，计算每孔的比值诱导倍数Fold of Induction=RLUAb dilution/RLUno antibody control。
结论
将G-Ab1浓度取对数后作为横坐标，每孔化学发光值(RLUAb dilution)除以阴性对照孔(不含抗体)发光值的平均值(RLUno antibody control)作为纵坐标，采用GraphPad Prism(GraphPad Software Inc., San Diego, California)中非线性回归分析方法，选用Sigmoidal dose- Response (Variable Slope)方式拟合曲线作图，得到G-Ab1阻断PD-1与PD-L1结合的抑制曲线(图1)。结果显示G-Ab1呈剂量依赖性抑制PD-1和PD-L1的结合，且可以达到饱和，呈“S”型抑制曲线。同型对照IgG4未表现出任何抑制作用，表明G-Ab1能够特异性地结合PD-1，阻断其与PD-L1的结合。
实施例2 G-Ab1治疗复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤(ASPS)的疗效
受试人群：复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤(ASPS)患者
入选标准
1.签署知情同意；
2.年龄18~75周岁；性别不限；
3.ECOG评分0-1；
4.预期存活期大于3个月；
5.组织学或细胞学确认的复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤患者；
6.至少有一个可测量病灶，定义为单径可以准确测量的病灶(RECIST1.1：非***病灶最长径≥10mm，***病灶短径≥15 mm)；
7.给药前的既往治疗完成时间必须 ≥ 4 周或 ≥ 5个既往治疗药物的半衰期(取短者)(既往治疗和研究入组间至少1周的间隔)；亚硝基脲、丝裂霉素C、RANKL抑制剂洗脱期至少6周；前次放疗至少完成≥ 4 周；前次其它单抗治疗必须完成 ≥ 6 周；
8.如患者接受过阿霉素累计剂量超过350 mg/m2，需加做心脏彩超检查，且左室射血分数(LVEF)≥50%；
9.绝对中性粒细胞计数 ≥1.5×109/L，血小板 ≥100×109/L，血红蛋白 ≥ 80g/L；
10.总胆红素 ≤ 1.5 x ULN(已知Gilbert 疾病可以容许 ≤ 3 x ULN)，AST/ALT ≤ 3 x ULN(肝转移病人容许AST 和/或 ALT ≤ 5 x ULN)，ALP ≤ 2.5 x ULN (肝转移或骨转移病人容许≤ 5 x ULN)；
11.肌酐清除率≥ 50 mL/min/1.73 m2(Cockcroft-Gault公式计算)或Cr≤1.5xULN；
12.给药前72小时内确认的未怀孕女性；生育期女性和男性患者需同意在入组前、治疗期间、和最后一次给药后6个月进行充分避孕；
13.哺乳期女性同意在试验期间停止哺乳；
14.同意提供存档肿瘤组织标本或新鲜组织标本。
受试药物组合物：
PD-1抗体药物组合物由嘉和生物药业有限公司制备，包含浓度为10.0 mg/ml的G-Ab1；以及2.94mg/mL的谷氨酸、9.8mg/mL的脯氨酸、30mg/mL的甘露醇、15mg/mL蔗糖、1.0mg/mL的聚山梨酯-80、0.63mg/mL的氢氧化钠和注射用水。规格为7mL: 70mg。
研究设计：
受试者将接受G-Ab1 3mg/kg、每2周一次(q2w)静脉注射，直至研究结束或撤回知情或发生疾病进展(PD)、出现不可耐受的试验药物相关不良事件、开始后续抗肿瘤治疗、死亡或失访。本研究采用多中心、开放、单臂设计，所有受试者均接受试验药物治疗。研究包括3个阶段：筛选期(最长28天)、治疗期(以14天为一个给药周期，每周期第1天给药3mg/kg体重，q2w给药)和随访期(包括安全性随访、疾病进展随访(仅适用于未继续用药但疾病未进展受试者)和生存情况随访)。
肿瘤缓解采用实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版本)和免疫治疗修订的RECIST疗效评价标准(iRECIST)进行评价。通过基于RECIST 1.1版本的客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和基于iRECIST的客观缓解率(iORR)、无进展生存(iPFS)，缓解持续时间(iDOR)和疾病控制率(iDCR)来评价肿瘤缓解。其中，客观缓解率(ORR)为主要临床疗效评价指标。筛选期与整个研究期间接受的肿瘤/疗效评估(评估范围含胸、腹和盆腔)方法应保持一致，且均应完成中心影像评估。如受试者参加研究提前退出访视，且自最近一次方案规定的疗效评估已≥6周、尚未开始后续针对抗肿瘤治疗，应尽可能在离开研究前完成疗效评估。筛选期评估应当在首次试验药物给药前28天内进行。第一次肿瘤评估距离首次用药≥6周进行，之后每6周(±7天)评估评估1次，直到以下任一事件发生：研究结束或撤回知情同意或发生疾病进展(PD)、出现不可耐受的试验药物相关不良事件、开始后续抗肿瘤治疗、死亡或失访。在第1次记录到病情缓解(CR或PR)后，应在下一次肿瘤疗效评估时间点(6周±7天)对CR或PR进行确认。在治疗结束后，对于尚未发生PD且未开始后续抗肿瘤治疗的受试者，前3个月内继续每6周(±7天)进行1次疗效评估，随后每12周进行1次疗效评估，其操作流程与研究治疗期疗效评估相同，直至研究结束或撤回知情同意或发生PD、开始后续抗肿瘤治疗、死亡或失访。
筛选时已知或怀疑有脑转移的受试者，应当在研究治疗开始之前进行头部MRI检查。研究期间应当对这部分受试者进行随访，重复进行MRI评估，频率与RECIST评估相同。脑转移作为非靶病灶进行评估。
如果研究者无法确定疾病是否进展，尤其是对于非靶病灶(NTL)及新发病灶的把握不确定，建议继续治疗，等到有临床指征时，或者在下一次计划的评估时点，重新评估受试者状态。扫描复查如果确认疾病进展，那么进展日期应当是首次扫描的日期。
根据免疫治疗修订的RECIST疗效评价标准(iRECIST)，研究者基于RECIST初步判断为疾病进展(PD)后，如果受试者被认为临床获益且对试验药物耐受，则允许受试者继续接受治疗，在得到免疫相关确认疾病进展(iCPD)的证据后，受试者必须终止研究治疗。
安全性评价通过对不良事件(AE)、免疫相关不良事件(irAE)、严重不良事件(SAE)、实验室检查、体格检查、生命体征和心电图等安全性指标的评价进行。通过记录、报告和分析基线状况、不良事件、体格检查、生命体征，心电图、实验室检查和其它评估试验药物的安全性。在整个试验过程中，从受试者签署知情同意开始，综合评估受试者出现的任何不良反应。
无法进行安全性评价的受试者可由新入组受试者替代，如未按方案要求完成试验的受试者，包括提前退出、不符合入排标准、未按方案规定完成治疗和访视者等。
受试者可以在任何时间无理由退出试验。若受试者依从性差或违背方案，研究者也可以自行决断是否让该受试者退出试验。
临床结果：
受试者分布：
本研究共37例受试者接受试验药物。
全分析集(Full Analysis Set，FAS)中，所有37例受试者均为汉族，平均年龄(均值±标准差)为30.7±8.31岁，59.5%的受试者为女性。所有受试者的ECOG基线评分在0-1之间，45.9%的受试者为ECOG 0分，54.1%的受试者为ECOG 1分。入组前，绝大部分受试者存在转移(36/37，97.3%)，转移部位主要为肺部(35/37，94.6%)，其次为头部(9/37，24.3%)和骨骼(5/37，13.5%)。除外2例(5.4%)受试者TNM分期缺失，其余35例(94.6%)受试者均为TNM IV期。详细受试者基线特征总结于表4。
表4 受试者疾病基线特征总结(全分析集)
Figure DEST_PATH_IMAGE006
疗效结果：
主要疗效终点：
FAS中，对CR和PR疗效确认后，独立评估委员会基于RECIST 1.1版本评估ASPS患者经G-Ab1治疗后疗效结果如下：14例(37.8%)受试者的最佳总反应(BOR)为PR，18例(48.6%)受试者为SD，5例(13.5%)受试者为PD。ORR(95% CI)为37.8%(22.46%，55.24%)，其95% CI的下限为22.46%，大于预设的优效界值10%。因此，按照预先计划的分析，G-Ab1在复发性、转移性或不可手术切除的ASPS患者人群中的疗效具有显著的临床意义。研究者基于RECIST 1.1版本评估的ORR结果与独立评估委员会基于RECIST 1.1版本评估的结果一致(见表5)。而安罗替尼(ASPS标准治疗药物)的报告ORR为23.7%(ALTER0203 研究中研究者评估)或32.4%(ALTER0203 研究中独立影像评估)。
表5肿瘤总体评价总结(独立评估委员会和研究者，RECIST1.1评估)(全分析集)
Figure DEST_PATH_IMAGE008
注：N = 对应分析集中受试者人数；n (%) = 满足特定类别的受试者人数和百分比，百分比的计算基于对应分析集受试者人数；CI = 置信区间，采用Clopper-pearson方法估算。
实施例3G-Ab1治疗复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤(ASPS)的亚组疗效
对基于实施例2中FAS的IRC评估结果进行疗效终点的亚组分析。
本研究根据既往抗肿瘤药物治疗线数(0线治疗/1线及以上治疗)，PD-L1阳性率(CPS<1/≥1)对主要疗效指标ORR进行亚组分析。
FAS中，对CR和PR疗效确认后，独立评估委员会基于RECIST 1.1版本评估ASPS患者经G-Ab1治疗后疗效结果如下：既往经0线治疗的受试者，G-Ab1治疗后的ORR(95% CI)为35.7%(12.76%，64.86%)，；既往经1线及以上治疗的受试者，G-Ab1治疗后的ORR(95% CI)为39.1%(19.71%，61.46%)(表6)。
表6 肿瘤总体评价总结基于几线治疗(独立评估委员会，RECIST1.1评估)(全分析集)
Figure DEST_PATH_IMAGE010
注：N = 对应分析集中对应亚组受试者人数；n (%) = 满足特定类别的受试者人数和百分比，百分比的计算基于对应分析集中对应亚组受试者人数；CI = 置信区间，采用Clopper-pearson方法估算。
FAS中，对CR和PR疗效确认后，独立评估委员会基于RECIST 1.1版本评估ASPS患者经G-Ab1治疗后疗效结果如下：对于CPS(combined positive score)≥1的受试者，G-Ab1治疗后的ORR(95% CI)为33.3%(9.92%，65.11%)；对于CPS<1的受试者，G-Ab1治疗后的ORR(95%CI)为40.0%(21.13%，61.33%)(表7)。
表 7 肿瘤总体评价总结基于PD-L1表达(独立评估委员会，RECIST1.1评估)(全分析集)
Figure DEST_PATH_IMAGE012
注：N = 对应分析集中对应亚组受试者人数；n (%) = 满足特定类别的受试者人数和百分比，百分比的计算基于对应分析集中对应亚组受试者人数；CI = 置信区间，采用Clopper-pearson方法估算。 FAS中，基于确认的PR/CR，独立评估委员会基于RECIST 1.1版本评估的结果为：既往使用过安罗替尼的受试者，经过G-Ab1治疗后，ORR(95% CI)为33.3%(7.49%，70.07%)，既往未使用过安罗替尼的受试者，ORR(95% CI)为39.3%(21.50%，59.42%)(表8)。
表8 既往是否使用安罗替尼亚组下的疗效总结(独立评估委员会，RECIST1.1评估)(全分析集)
Figure DEST_PATH_IMAGE014
注：N = 对应分析集中对应亚组受试者人数；百分比的计算基于对应分析集中对应亚组受试者人数； ORR和DCR采用Clopper-pearson方法计算95%CI。
此外，既往接受过VEGFR-TKIs的受试者，经过G-Ab1治疗后，ORR(95% CI)为36.8%(n=7/19)(16.3%, 61.6%)，既往未使用过VEGFR-TKIs的受试者，经过G-Ab1治疗后，ORR(95%CI)为38.9%(n=7/18) (17.3%,64.3%)。
综上，本公开所述抗PD-1抗体在复发性、转移性或不可手术切除的ASPS患者人群中的疗效具有显著的临床意义，其ORR显著高于已知治疗ASPS的药物安罗替尼和西地尼布(Cediranib)所报道的ORR。此外，本公开所述PD-1抗体对一线及二线或三线及以上的ASPS患者均有疗效，对先前接受过手术、放疗、VEGFR-TKI治疗失败、复发或转移的患者，对任何PD-L1阳性率(CPS<1/≥1)的患者，或对安罗替尼治疗失败、复发或转移的ASPS患者也均有疗效。
虽然上文已描述了本发明的各种实施方案，但是应理解的是，其仅以示例的方式提供，而并非限制。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都将落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护的范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
<110> 嘉和生物药业有限公司
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<130> CPCH2161664N
<160> 10
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<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR1
<400> 1
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Tyr Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 2
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<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR2
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR1
<400> 4
Asn Phe Gly Met Asn
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR2
<400> 5
Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Arg Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 6
Asp Val Phe Asp Tyr
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<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 7
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
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Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
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Gly Tyr Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
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Pro Val Glu Ala Asp Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区
<400> 8
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Arg Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
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<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 全长轻链
<400> 9
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Tyr Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
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Pro Val Glu Ala Asp Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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100 105 110
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<210> 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 全长重链
<400> 10
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Phe
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Gly Tyr Thr Arg Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Ile Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
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Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
115 120 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
180 185 190
Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
260 265 270
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
305 310 315 320
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
325 330 335
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
340 345 350
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
355 360 365
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
370 375 380
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
385 390 395 400
Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val
405 410 415
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
420 425 430
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440

Claims (11)

1. 抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或预防有需要的受试者的腺泡状软组织肉瘤的药物中的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链包含分别如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述重链包含分别如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含与SEQ ID NO: 7的氨基酸序列具有至少80%同源性的氨基酸序列，重链可变区包含与SEQ ID NO: 8的氨基酸序列具有至少80%同源性的氨基酸序列。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链和重链分别包含如SEQ ID NO: 9和SEQ ID NO: 10所示的序列或分别由SEQ ID NO: 9和SEQID NO: 10所示的序列组成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述腺泡状软组织肉瘤为复发性、转移性或不可手术切除的腺泡状软组织肉瘤。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述药物包含治疗有效量的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的赋形剂或辅料。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药物包含谷氨酸、脯氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯-80和氢氧化钠。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中(i)以约1 mg/kg-约10 mg/kg体重的范围的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物；或(ii) 以至少约200 mg、至少约220 mg、至少约240 mg、至少约260 mg、至少约280 mg、至少约300 mg、至少约320 mg、至少约340 mg、至少约360 mg、至少约380 mg或至少约400 mg的所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的固定剂量，约每1、2、3或4周1次施用所述药物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述受试者为既往已接受一线、二线或三线及以上治疗后复发或对既往治疗未响应的受试者。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述受试者为既往已接受手术治疗、化疗或放疗后复发或对前述既往治疗未响应的受试者。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述受试者为既往已接受安罗替尼治疗、VEGFR-TKI治疗的受试者。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段用于与一种或多种另外的化学治疗剂、放射治疗剂、细胞因子或其它抗体联合施用。
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