CN115605187A - 载有孕激素药物的可注射控释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可注射的微球以及用于孕激素的控制释放的微球制剂。
Description
本申请要求2020年2月26日提交的美国临时专利申请序列号62/981,748 的权益,该临时专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可注射的微球和用于孕激素的控释的微球的制剂。更具体地,本发明涉及微球及其制剂,它们在没有突释或延滞期的情况下,和在受控的时间段内显示出累积线性释放曲线。本发明还涉及制备微球和包含微球的制剂的方法以及使用微球和包含微球的制剂的方法。
背景技术
孕激素在与妊娠的建立和维持相关的生殖功能中发挥核心作用。在医疗实践中,孕激素用于激素避孕、更年期激素治疗、妇科病症的治疗、生育和妊娠的支持以及其他适应症。孕激素的示例包括天然或生物同源性 (bio-identical)孕激素以及***(合成孕激素),如醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮和炔诺酮。
孕酮被广泛地用于女性以支持妊娠和生育能力和治疗妇科病症。该药物耐受性良好,通常很少产生或没有副作用。孕酮可以经口、经***内给药和通过注射到肌肉或脂肪中,以及其它途径使用。口服孕酮伴有胃肠道吸收缓慢和高肝脏代谢,这限制了可达到的药物血浆水平和药物疗效。***内给药实现了充分和有针对性的药物递送,但伴有问题,如药物吸收不完全和不适。
孕酮的肠胃外给药已经被长期使用并且是优选的途径,因为它是实现孕酮的高血清水平的更可靠的方式。由于孕酮分子的疏水特性,该药物在水中具有差的溶解度,但易溶于油中。因此,油溶液制剂已被用于肌内给药。例如,对于闭经和异常子宫出血的治疗,油包孕酮注射液以每天一次连续给予六至八天。然而,油剂的注射通常伴有剧烈的疼痛,并且由于油引起的局部组织破坏,重复注射可能引起过敏性反应,包括局部酸痛、无菌脓肿形成、严重的炎症和***反应。
长效缓释孕酮制剂在肌内给药时刺激性较小,因此在降低给药频率和改善患者对治疗的依从性方面是理想的和有利的。
已成功地将使用聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物(PLGA)的微球用于制造长效药物递送***,该***可实现数周至数月的药物缓释。此外,PLGA聚合物已被证明是出色的包封材料,因为它具有生物相容性和生物降解性。有关综述参见Xu,Y.,et al,J.Biomater.,Res.Part B 2017,105B: 1692-1716。然而,基于PLGA微球的缓释制剂通常显示出非线性累积药物释放曲线,这具有有高初始释放的“突释期”或延迟释放的“延滞期”,在该延滞期期间,释放率几乎为零。例如参见Zhang,Y.,et al.,Mol.Pharm., Design of controlledrelease PLGA microspheres for hydrophobic fenretinide,2016年5月14日(网络公开)(突释);Baskaran,R.,et al.,Indian J.Pharm.Sci.,2018,80(5),837-843(突释);Shen,J.,et al.,J.Control Release,2015,218,2-12(延滞期);和Sun,F.,et al.,Mol.Med.Rep.,2019,19, 1595-1602(延滞期)。非线性释放曲线不适合于需要从第1天到第6-8天每天肌内注射的孕酮疗法。
因此,需要开发载有孕激素(优选孕酮)的PLGA微球及其制剂,它们在从微球或含有该微球的制剂的释放直到约70%以上的孕激素的情况下,显示出线性累积释放曲线。还希望在至少6天以上的时间段内出现直到释放约70%以上的孕激素的线性累积释放。另外希望直到释放约70%以上的孕激素的线性累积释放曲线而没有突释或延滞期。
发明内容
本发明提供了满足上述要求的控释微球和/或包含控释微球的肠胃外制剂。
本发明的实施方案包括适合于肠胃外给药的微球。微球包含包封在可生物降解的聚合物组合物,优选包含PLGA聚合物的可生物降解的聚合物中的孕激素药物。微球和/或包含微球的肠胃外制剂在直到从微球或含有微球的制剂中释放约70%、75%、80%、85%、90%、95%以上的孕激素的情况下,具有线性累积药物释放曲线。
在本发明的某些方面,微球和/或包含微球的肠胃外制剂具有线性累积药物释放曲线,所述曲线不具有突释或延滞期。
在本发明的另外的方面,微球和/或包含微球的肠胃外制剂,在释放直到约70%以上的孕激素的情况下,具有线性累积药物释放曲线,不具有突释或延滞期,并且直到释放至少70%以上的孕激素的时间为至少6天以上。
本发明的一个实施方案是可注射缓释制剂,优选用于皮下或肌内给药,其包含:(a)多个微球,其中微球包含被PLGA可生物降解的聚合物包封的孕激素药物,和微球显示出体外缓释曲线,所述曲线是在受控时间段内释放直到至少约70%、75%、80%、85%、90%、95%以上的孕激素的线性累积释放曲线,和没有突释或延滞期;和(b)可注射的药学上可接受的载体 (稀释液)。在该实施方案的某些方面,孕激素从微球中持续释放的受控时间段为至少6天以上。在该实施方案的某些方面,可注射的药学上可接受的载体包括水和任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂,如表面活性润湿剂、粘度增强剂、张度剂、pH调节剂、缓冲剂或其组合。在该实施方案的某些方面,可注射缓释制剂可以包装在单位剂量***中,即注射器或小瓶中,或多剂量***如多剂量小瓶中。
用于本发明的PLGA聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物,其具有介于 90:10与40:60之间的丙交酯比乙交酯的摩尔比。聚合物的分子量在介于4kD 与120kD的范围内,优选约5kD至约75kD,和聚合物链端基是羧基封端或酯封端的。
用于本发明的载有药物的微球具有介于约20μm与约150μm之间的平均直径,和孕激素药物占微球的约10重量%至约50重量%。
在一些实施方案中,孕激素药物是孕酮,和孕酮占微球的20重量%至 50重量%,优选占微球的35重量%至45重量%,其中孕酮的释放在直到至少70%、80%、85%、90%、95%以上的累积释放的情况下,具有线性累积释放曲线并且没有突释或延滞期,并且线性累积释放的总时间在约6至14 天范围内,优选约6至约10天,和更优选约6至约8天。
本发明的另一方面涉及制备如上所述的可注射缓释制剂的方法,包括通过水包油(O/W)乳化方法制备载有药物的微球的步骤,包括:1)制备包含 PLGA共聚物、有机溶剂或有机溶剂混合物和孕激素药物物质的有机分散相;2)将有机分散相与包含水和稳定剂如聚乙烯醇(“PVA”)的水性连续相混合,以形成O/W乳液;3)通过萃取和/或蒸发从O/W乳液中除去有机溶剂或有机溶剂混合物,以形成固体PLGA微球;和4)干燥载有药物的微球。在本发明的该方面的某些实施方案中,有机溶剂或有机溶剂混合物选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、苯甲醇、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、 1-戊醇、异戊醇、1-己醇及其组合。
本发明的另一方面涉及用于悬浮微球的稀释液。稀释液包含水,优选注射用水和一种或更多种药学上可接受的赋形剂,例如表面活性润湿剂、粘度增强剂、张度剂、pH缓冲剂或其组合。
本发明的另一方面涉及治疗妇科病症或提供防止或支持女性妊娠和生育能力的治疗的方法,包括向受试者局部注射治疗有效量的本发明的可注射缓释制剂,所述制剂包含悬浮在稀释液中的载有孕激素的微球。
附图说明
图1示出了实施例1中描述的孕酮制剂-1的体外释放曲线。
图2示出了实施例1中描述的孕酮制剂-2的体外释放曲线。
图3示出了实施例1中描述的孕酮制剂-3的体外释放曲线。
图4示出了实施例1中描述的孕酮制剂-4的体外释放曲线。
图5示出了实施例1中描述的孕酮制剂-5的体外释放曲线。
图6示出了实施例2中描述的孕酮制剂-6的体外释放曲线。
图7示出了实施例1中描述的孕酮制剂-2的微球的粒度分布。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前,应理解的是,本发明不限于所描述的特定实施方案。还应理解的是,本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的,并非意在进行限制。
应当注意的是,如本文中所使用,除非上下文另有明确规定,否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数个指示物。
术语“药学上可接受的”描述了在生物学或其他方面并非不合需要的材料,即并不引起不可接受水平的不合需要的生物学效应或以有害方式相互作用。
术语“治疗有效量”是指递送治疗有效量的活性剂,来延缓待治疗的特定疾病、病症或病况的发作、抑制其进展或使其完全停止,或以其他方式为待治疗的受试者提供期望效果所需的有效的量。如本领域普通技术人员将会理解的,治疗有效量随患者的年龄、病况和性别以及患者的疾病、病症或病况的性质和程度而变化,并且可以由单独的医师(或兽医)调整剂量。
术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制或减缓此类术语所适用的疾病、病症或病况,或这样的疾病、病症或病况的一种或更多种症状。
本文中使用的术语“受试者”或“患者”是指人类患者或哺乳动物,如猫、狗、牛、马、猴等。
如本文所公开,提供了一些值的范围。应理解的是,除非上下文另有明确规定,否则也具体公开在该范围的上限与下限之间的每个中间值,直到下限单位的十分之一。任意规定值或规定范围内的中间值与该规定范围内的任意其他规定或中间值之间的每个较小的范围都涵盖在本发明内。这些较小的范围的上限和下限可以独立地包括或排除在该范围内,并且其中每个包括或不包括上下限之一或二者的较小范围也涵盖在本发明之内,服从所规定的范围中任意具体排除的限制。当规定的范围包括上下限之一或二者时,排除其中包括上下限之一或两者的范围也包括在本发明中。
术语“约”通常表示是指定数字的正负10%。例如,“约10%”可以表示 9%至11%的范围,和“约20”可以意指从18至22。“约”的其他含义可以从上下文显而易见,如四舍五入,所以,例如“约1”也可以表示从0.5至1.4。类似地,“约0.2”可以包括值0.22。
除非另有说明,否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”等将被解释为开放式术语(即,意指“包括,但不限于”)。
如本文中所使用,术语“微球”等是指直径在约1μm至约1000μm范围内的小球形或基本上球形的颗粒,例如,在一些实施方案中,约10μm至约 500μm,在一些实施方案中,约20μm至约150μm,和在一些实施方案中更具体地,从约50μm至约100μm,它们由能够包封多种药物的天然和合成聚合物制成。
术语“持续释放”等是指药物递送***,如微球,其可以在数天至数月的限定的或延长的时间范围内释放所需量的药物分子(或活性药物成分, API),例如,在一些实施方案中,在5至15天内释放约80%至90%的药物分子,在一些实施方案中,在约30天内释放约30%的药物分子,等等。药物分子从本发明的微球中的释放可以以连续、不连续、线性或非线性方式,优选连续和线性方式发生。
术语“控释”等是指递送***,如微球,其能够以受控的速率的方式释放预定量的药物。在本发明中,术语“持续释放”和“(受)控(释放)”有时可互换使用。
“突释”、“突释期释放”等术语是指药物从微球或含有微球的制剂中快速释放,通常是由于释放松散附着于微球表面区域的药物而不是包封在微球内的药物,和/或添加到包含微球的制剂中的非包封药物。根据特定用途,突释可能是期望的,以提供药物的负载剂量或快速产生治疗血浆水平的剂量。
“延滞期”、“延迟释放”等术语是指释放速率在其间几乎为零的时间段。延滞期之后是释放药物的阶段,优选在所需时间段如1-14天以受控或持续释放的方式释放。
如本文中所使用,术语“基本上”是指“大部分”或“实质上”,如本领域普通技术人员将会理解的。
如本文中所使用,“基本上球形(的)”通常意指接近完美球体的形状。例如,“基本上球形”可以指其中当观察微球的任意横截面时,取决于所使用的实施例,大直径(或最大直径)和小直径(或最小直径)之间的差异小于20%,小于15%、小于10%、小于5%或小于1%的微球。术语“基本上球形”还可以指具有约1.0至约1.5、约1.0至约1.3或约1.0至约1.1的大直径/ 小直径比例的微球。
如本领域普通技术人员所判断那样,本文中所使用的术语“基本上线性 (的)”可以指接近线性的释放曲线,尽管释放曲线可能不是完美的直线。或者,用于确定释放曲线是否基本上线性的一种方法是从释放曲线图表上的0.0点到图表上的70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%释放点绘制直线。如果释放曲线的较早的释放时间点所处的值在图表上从0.0点到 70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%释放点的直线的约±15、±10 或±5个百分点内,则释放是基本上线性的。另一种方法是计算图表上从0.0 时间点到70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%释放点的线性或线性相关系数,和如果线性相关系数等于或大于0.75、0.80、0.85、0.90或0.95,则释放曲线是基本上线性的。
类似地,本文中使用的术语“基本上没有突释或延滞期”是指在释放曲线上药物分子释放的突释和延滞期对于本领域普通技术人员而言不是清晰可见的。换言之,释放曲线“基本上没有突释或延滞期”意指释放曲线的线条从测试药物分子释放的开始时间(T0)开始,斜率与释放曲线线条的总体部分的斜率一致,在T0附近没有明显的突起或零(0)释放率的明显延滞时间。
如本文中所使用,术语“孕激素”包括天然或生物同源的孕酮以及***(合成孕激素)。***的具体实例可以包括但不限于,羟孕酮、醋酸甲地孕酮、地美炔酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、双醋炔诺醇、炔诺酮、醋酸炔诺酮和异炔诺酮,包括它们的活性代谢物和衍生物。应当理解,术语“天然或生物同源的”孕酮是指具有与自然界中发现的分子结构相似的分子结构。本发明中使用的天然孕酮药物可以从天然来源获得,即提取,或者其可以通过已知的合成途径获得。
如本文中所使用,“***”、“***类固醇”和“***”可以互换使用,是指主要通过与***受体结合而发挥生物学或药理作用的任意天然或合成物质。实例包括但不限于:17-α-***、17-β-***、雌三醇、雌酮和植物***。可用于本发明的***的实例包括但不限于共轭马***、酯化***、乙炔***等。另外的实例包括但不限于:***-3,17- 二乙酸酯、***-3-乙酸酯、***-17-乙酸酯、***-3,17-二戊酸酯、***-3-戊酸酯、***-17-戊酸酯。***也可以以盐(例如以硫酸***钠)、异构体或前药形式存在。
除非特别定义,否则本申请中使用的任意术语均具有本领域技术人员将会理解的普通含义。
本发明涉及适合于肠胃外给药的控释微球。微球包括包封在可生物降解的聚合物组合物中的孕激素药物,可生物降解的组合物优选包含PLGA 聚合物、基本上由PLGA聚合物组成或由PLGA聚合物组成。微球和/或包含微球的肠胃外制剂可以在直到从微球或含有微球的制剂中释放至少约 70%、75%、80%、85%、90%、95%以上的孕激素的情况下,具有线性累积药物释放曲线。
在本发明的某些方面,孕激素是孕酮,尽管上述一种或更多种***也可以用于制备本发明的微球。在一个实施方案中,***或合成孕激素选自醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、炔诺酮(northindrone)、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、去氧孕烯、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、孕二烯酮和屈螺酮。
在本发明的另一个方面,微球和/或包含微球的制剂包含一种或更多种上述孕激素药物和一种或更多种***,例如乙炔***。在本发明的该方面的某些实施方案中,孕激素药物和***药物可以在相同的微球中,或者孕激素药物和***药物可以在单独的或不同的微球中。如果孕激素药物和***药物在单独的/不同的微球中,则孕激素微球和***微球可以显示出相同或不同的释放曲线。
在本发明的某些方面,微球和/或包含微球的肠胃外制剂具有线性累积药物释放曲线,所述曲线不具有突释或延滞期。在本发明的该方面的某些实施方案中,微球和/或包含微球的肠胃外制剂在释放直到至少约70%、 80%、85%、90%、95%以上的孕激素的情况下,具有线性累积药物释放曲线。在本发明的该方面的某些实施方案中,从微球和/或包含微球的肠胃外制剂中释放直到至少70%、80%、85%、90%、95%以上的孕激素的时间为约1天至约30天,优选约3天至约20天,和更优选至少约6、7、8、9、 10、11、12、13或14天。
基于微球的重量计,微球包含约10wt%至约50wt%,优选约20wt%至约50wt%,和更优选约35wt%至约45wt%的孕激素药物,优选孕酮。
用于制备本发明微球的PLGA聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物,其具有介于90:10与40:60之间,优选介于约50:50与约75:25之间的丙交酯比乙交酯的摩尔比。PLGA聚合物可以包含单体单元的外消旋混合物,如聚D,L- 丙交酯-共-乙交酯,或单独的异构单体单元,如聚D-丙交酯-共-乙交酯或聚 L-丙交酯-共-乙交酯。PLGA聚合物的合适分子量理想地为约4,000道尔顿 (“4kD”)至约120,000道尔顿(“120kD”),优选约5,000道尔顿(“5kD”)至约 100,000道尔顿(“100kD”),和更优选约6,000道尔顿(“6kD”)至约80,000道尔顿(“80kD”)。各种特别有用的PLGA分子量范围在下文提供的各种实施方案或实施例中公开或说明。
各种乳酸:乙醇酸比例适用于本文中所使用的PLGA共聚物,该比率部分地取决于所需的降解速率。例如,含有50%丙交酯和50%乙交酯的50:50 PLGA聚合物将是一种相对快速降解的共聚物,而75:25PLGA降解更慢,且85:15和90:10甚至更慢,这是由于增加的聚乳酸组分。很明显,丙交酯: 乙交酯的合适比例很容易由本领域技术人员确定。基于这些基本原理,具有不同丙交酯:乙交酯比例的微球混合物可以用于本发明的制剂中,以实现所需的释放动力学。
在某些实施方案中,用于制备本发明微球的PLGA聚合物的分子量可以在4kD和120kD的范围内,优选约5kD至约75kD,并且聚合物链端基是羧基封端的或酯封端的。
在一些实施方案中,微球包含具有不同丙交酯比乙交酯比例和/或不同平均分子量和/或不同链端基团的PLGA聚合物的混合物。在该实施方案的一个方面,微球由PLGA聚合物的混合物制备,所述PLGA聚合物包含至少一种分子量为约5kD至约40kD的羧基封端的PLGA聚合物。在该实施方案的另一方面,PLGA聚合物是至少一种羧基封端的PLGA聚合物和至少一种酯封端的PLGA聚合物的混合物,其中羧基封端的PLGA聚合物比酯封端的 PLGA聚合物的比例的范围为约1:1至约10:1,优选约2:1至约9:1,更优选约 3:1至约8:1。在该实施方案的又一方面,羧基封端的PLGA聚合物的分子量为约5kD至约50kD,优选约6kD至约45kD,更优选约7kD至约40kD,和酯封端的PLGA聚合物的分子量为约20kD至约100kD,优选约30kD至约 90kD,更优选约40kD至约75kD。
载有孕激素的微球的平均直径为介于约20μm与约150μm之间,优选介于约50μm至约100μm之间。
载有孕激素的微球颗粒还可以显示出如下尺寸分布:
D10为约30μm至约55μm,优选约35μm至约50μm,和更优选约40μm 至约45μm;
D50为约50μm至75μm,优选约55μm至约70μm,和更优选约60μm至约65μm;和/或
D90为约75μm至120μm,优选约80μm至约110μm,和更优选约90μm 至约100μm;
本发明的一个方面提供了可注射缓释制剂,包括:
(a)多个微球,其包含孕激素化合物,所述孕激素化合物包封在可生物降解的聚合物组合物,优选包含PLGA聚合物的可生物降解的聚合物组合物中,其中孕激素化合物能够以持续和受控的方式,以线性或基本上线性的累积释放曲线,在约1至约30天,优选约2至约20天,和更优选约5至15 天的受控的时间段内从微球释放直至至少约70%、75%、80%、85%、90%、 95%以上的累积释放,并且基本上没有突释或延滞期;和
(b)使微球悬浮于其中的稀释液。
在一个实施方案中,可注射缓释制剂具有直至至少约80%以上的孕激素,优选孕酮的累积释放的线性累积释放曲线,并且基本上没有任何突释或延滞期,和线性阶段释放的总时间为约6至8天,优选7天。
在另一个方面,本发明提供了制备根据本文中公开的任意实施方案的可注射缓释制剂的方法,该方法包括以下步骤:
1)制备包含一种或更多种生物可降解聚合物,优选一种或更多种PLGA 共聚物,有机溶剂或有机溶剂混合物,和孕激素化合物的有机分散相;
2)将有机分散相与包含水和乳液稳定剂,如聚乙烯醇(PVA)的水性连续相混合,以形成水包油(O/W)乳液;
3)通过萃取和/或蒸发除去O/W乳液中的一种或多种有机溶剂,以形成固体的载有药物的PLGA微球;
4)干燥载有药物的微球;和
5)将干燥的载有药物的微球悬浮在稀释液中,其中稀释液包含水,优选注射用水和一种或更多种药学上可接受的赋形剂,包括但不限于表面活性润湿剂、粘度增强剂、张度剂、pH缓冲剂及其组合。
用于制备有机分散相的有机溶剂或有机溶剂混合物可以是通常用于制备药物组合物的任意有机溶剂。可以使用的有机溶剂的实例包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、苯甲醇、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、1-戊醇、异戊醇、1-己醇及其组合。在本发明的一个实施方案中,有机溶剂是二氯甲烷或二氯甲烷与一种或更多种另外的有机溶剂的混合物。
术语“表面活性润湿剂”、“表面活性剂”或“润湿剂”在本文中可以互换使用并且通常是指药学上可接受的表面活性剂,包括离子和非离子表面活性剂。
本发明的稀释液中所使用的表面活性润湿剂可以是非离子表面活性剂、离子表面活性剂或它们的组合。非离子表面活性剂的实例包括聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯烷基酯、聚乙二醇化甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸醇聚乙二醇醚、炔二醇、乙炔醇、氧亚烷基嵌段聚合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚、聚氧乙二醇烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧丙烯脂肪酸酯或上述物质的混合物。可能的非离子表面活性剂的另外的列表可以见于Martindale,The ExtraPharmacopoeia第29版,第1243-1249页,通过引用将其并入本文。
在某些实施方案中,非离子表面活性剂可以包含脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、甘油单酯乙氧基化物、脱水山梨醇酯乙氧基化物烷基多苷、它们的混合物等。某些非离子表面活性剂包括多元醇酯的聚氧乙烯衍生物,如聚山梨醇酯20(TWEEN )、聚山梨醇酯40(TWEEN )、聚山梨醇酯 60(TWEEN)和聚山梨醇酯80(TWEEN )。
在某些实施方案中,非离子表面活性剂还可包含d-α生育酚聚乙二醇 1000琥珀酸酯(TPGS)、壬苯醇醚、泊洛沙姆、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、泰洛沙泊和上述的混合物。
也可以将各种离子表面活性剂中的任意一种引入本发明的稀释液中。合适的离子表面活性剂包括但不限于羧酸盐如皂类、酰基乳酰乳酸盐、氨基酸的酰胺、硫酸的酯如烷基硫酸盐和乙氧基化烷基硫酸盐、磺酸盐如烷基苯磺酸盐、酰基羟乙基磺酸盐、酰基牛磺酸盐和磺基琥珀酸盐、磷酸盐、季铵盐和乙氧基化胺。本发明的某些实施方案将使用阴离子表面活性剂,例如单硬脂酸铝、硬脂酸钙、硫酸化蓖麻油、鲸蜡硬脂基硫酸钠、月桂基硫酸钠、油酸钠、油酸钾、油酸锌、硬脂酸钠、十四烷基硫酸钠及其混合物。
在某些实施方案中,本发明的稀释液中的表面活性润湿剂选自聚山梨醇酯(包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80及其混合物)、磷脂(包括但不限于不限于二油酰磷脂酰胆碱 (DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、卵磷脂及其组合)、泊洛沙姆(包括但不限于泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407及其组合),脱水山梨醇脂肪酸酯(包括但不限于脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯及其组合)及其组合。
基于稀释液的总重量计,表面活性润湿剂可以以约0.01wt%至约5wt %的量存在于本发明的稀释液中,优选约0.05wt%至约2wt%,和最优选约0.75wt%至约1wt%。
本发明的稀释液中使用的“粘度增强剂”是可以添加到稀释液中来提高所得稀释液的粘度的物质。可以选择具有良好的氢键合能力的粘度增强剂,如每分子大于或等于一的键合能力。合适的粘度增强剂包括可生物降解的和不可生物降解的聚合物材料。
可用于本发明稀释液的粘度增强剂包括有机材料,如天然或合成蜡、 C12-C60醇、C12-C60酸、α-羟基脂肪酸、多羟基脂肪酸酯、多羟基脂肪酸酰胺,和无机/有机材料,如含有锌、钙、铝或镁的金属酯络合物,气相二氧化硅和有机粘土。另外的粘度增强剂包括多元醇聚酯、甘油酯、聚甘油酯和聚硅氧烷。
也适合将蜡用作本发明的组合物中的粘度增强剂。天然蜡可以包括但不限于巴西棕榈蜡、矿蜡(ozokerite)、蜂蜡、小烛树蜡、石蜡、地蜡(ceresin)、西班牙草蜡、小冠巴西棕榈蜡(ouricuri)、雷索蜡(rezowax)和其他已知的开采和矿物蜡。合成蜡可以包括但不限于石蜡和微晶蜡。
本发明的组合物中可以包括的另外的粘度增强剂是胶凝剂。胶凝剂是与水接触时能够溶胀或膨胀的材料。可以用于本发明的胶凝剂的实例包括可溶胀聚合物,也称为渗透聚合物(osmopolymer)或水凝胶。可溶胀聚合物可以是非交联的或轻度交联的。交联可以与在流体存在下具有溶胀能力的聚合物以共价或离子方式键合,并且当交联时,它不会溶解在流体中。聚合物可以是植物、动物或合成来源的。可用于本发明目的的聚合物胶凝剂包括分子量大于50,000的多羟烷基纤维素,如羟基丙基甲基纤维素 (METHOCEL K 100M,可得自Dow Chemical);分子量为5,000至5,000,000 的聚(甲基丙烯酸羟烷基酯);分子量为100,000至3,000,000的聚(乙烯基吡咯烷酮);阴离子和阳离子水凝胶;聚(电解质)络合物;具有低乙酸根残留的聚(乙烯醇);琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物;包含混合有痕量交联琼脂的甲基纤维素的可溶胀组合物;分子量为10,000至6,000,000的聚醚;由马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的细分散共聚物的分散体产生的水溶胀性共聚物;N-乙烯基内酰胺的水溶胀性聚合物等。
可用于本发明的其他胶凝剂包括分子量范围为30,000至300,000的果胶;多糖,如琼脂、金合欢胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶;丙烯酸聚合物,羧基乙烯基聚合物,有时被称为羧乙烯,与蔗糖的聚烯丙基醚交联的丙烯酸的聚合物,如美国专利第2,798,053和 2,909,462号中所描述并且可作为934、940和941获得,及其盐衍生物;聚丙烯酰胺;水溶胀性茚马来酸酐聚合物;聚丙烯酸,分子量为80,000至200,000;POLYOXTM聚环氧乙烷聚合物,分子量为100,000至7,000,000;淀粉接枝共聚物;AQUA-KEEPTM丙烯酸酯聚合物,其吸水性为其原始重量的约400倍;多聚葡聚糖的二酯;交联聚乙烯醇和聚 (N-乙烯基-2-吡咯烷酮)的混合物;聚(乙二醇),分子量为4,000至100,000。具有胶凝性质的代表性聚合物描述于美国专利第6,419,954、4,915,949、 4,327,725、4,207,893中,和由Cleveland Rubber Company,Cleveland,Ohio 出版的Scott和Roff的Handbook of Common Polymers中。
优选的粘度增强剂的非限制性实例包括一种或更多种生物可降解聚合物和低聚物,包括:聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚酰胺、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚酯酰胺、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解聚氨酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、甲壳质、壳聚糖,以及共聚物、三元共聚物、氧化纤维素、羟乙基纤维素或上述材料的组合或混合物。粘度增强剂优选选自羧甲基纤维素盐、树胶如***胶、明胶、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及其组合。在一些具体实施方案中,粘度增强剂包括羧甲基纤维素盐,如羧甲基纤维素钠。
基于不含微球体的稀释液的总重量计,粘度增强剂可以在稀释液中以约0.01wt%至约10wt%百分比的量存在,优选约0.5wt%至约7.5wt%,和更优选约1wt%至约,和约1至约5wt%。
本文中使用的术语“张度剂”是指一种或更多种赋形剂,其可以添加到稀释液中,来调节可注射缓释制剂的张力,以对应于体液如血液的张力,因此导致减低水平的刺激性。在一些实施方案中,稀释液中的张度剂赋予包含微球的可注射缓释制剂约250mOsm/L至约400mOsm/L的渗透压。张度剂的实例包括但不限于甘露醇、山梨醇、甘油、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、左旋糖、果糖、乳糖、聚乙二醇400至4000、磷酸盐、氯化钠、氯化钾、氯化钙、葡糖基葡庚糖酸钙、二甲基砜或其混合物。
张度剂,如果存在于稀释液中,则可以占基于稀释液总重量计的约0.1 wt%至约10wt%,优选约1.0wt%至约8.0wt%,和更优选3.0wt%至6.0wt %。张度剂的量将根据最终可注射缓释制剂中存在的组分而变化。张度剂应当以使得包含微球的可注射缓释制剂的最终渗透压为约250mOsm/L至约325mOsm/L,优选使得可注射缓释制剂等渗的量存在于稀释液中。
可用于本发明的稀释液中的缓冲液或缓冲剂的实例包括但不限于乙酸、己二酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乳酸钠、磷酸钠、琥珀酸及其组合。通常,缓冲液将会包含前述的组合以产生缓冲体系,如柠檬酸与柠檬酸钠或乙酸与乙酸钠。
可用于本发明的pH调节剂的实例包括但不限于,用于调节药物组合物 pH的任意药学上可接受的酸或碱。通常用于调节药物组合物pH的化合物的实例包括盐酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、三乙醇胺或它们的组合。
如果使用,缓冲液/pH调节剂可以以足以在储存期间产生和维持约 5.0-8.0、优选约5.5-7.5和最优选约6.0-7.0的可注射缓释制剂的pH的量存在。可注射缓释制剂应当在正常储存条件、25℃和60%相对湿度下保持该pH至少6个月、9个月、12个月、18个月或24个月。
在本发明的一个实施方案中,稀释液包含表面活性润湿剂、粘度增强剂、张度剂、pH缓冲剂和注射用水。
在本发明的一个实施方案中,稀释液包含聚山梨醇酯、羧甲基纤维素钠、氯化钠、柠檬酸和磷酸氢二钠。
本发明还提供了在女性中防止妊娠和治疗妇科病症或提供支持妊娠和生育能力的治疗的方法,包括向需要这样的治疗的受试者注射治疗有效量的本文公开的或通过根据本文中公开的任意实施方案的方法制备的可注射缓释制剂。优选地,该方法将会包括每6、7、8、9、10、11、12、13或14 天一次皮下或肌内施用具有悬浮微球的可注射缓释制剂,并且每次施用将会包括约50mg至约500mg孕激素,优选约75mg至约400mg孕激素,和更优选约100mg至约300mg孕激素。
在一个实施方案中,妇科病症选自继发性闭经、子宫内膜异位症、由于激素失衡引起的异常子宫出血和痤疮。
在本发明的另一方面,本发明提供了装置或试剂盒组合,其含有本文中描述的微球或含有微球的制剂,如本文中公开的可注射缓释制剂以便于施用,例如注射器,其包含含有活性孕激素化合物的单剂量微球,用于治疗通过微球的缓释形式可治疗的病况。这样的注射器可以任选地连接到备用于注射的针头。这样的针头应当具有适于引入微球的孔径,并且可以任选地用针头罩盖住。所有这样的装置或试剂盒应当处于无菌条件下,和优选在这样的条件下储存和可容易地运输。
也可以将本发明的微球制备和配制成具有适合于通过其他肠胃外和非肠胃外途径如经口、经颊、鞘内、鼻内、经肺、经皮、经粘膜等递送的质量。
在其他方面,本发明的微球可以单独施用,或作为药物制剂的一部分,与其他的活性剂或药物疗法以适当的组合施用。这样的药物制剂可以包括微球与本领域已知的任意标准生理学和/或药学上可接受的载体组合。制剂组合物优选地是无菌的并且含有治疗有效量的微球,其以适合于施用至患者的重量或体积为单位。
本发明的孕激素微球可以通过药学领域中常用的任意方法制成,并且优选使用水包油乳化步骤随后溶剂萃取和蒸发工艺制成。随后使微球的悬浮液进行筛分、脱水、用水洗涤和使用空气干燥或真空干燥来进行干燥。用于制备本发明的微球的更详细信息提供于以下实施例中。
当将大约20-25mg微球置于200mL包含具有0.5%的十二烷基硫酸钠 (“SDS”)和0.02%的叠氮化钠,和pH为约7.40的磷酸盐缓冲的盐水(“PBS”) 溶液的释放介质中;将测试悬浮液置于适当尺寸的容器,如475mL玻璃广口瓶(盖上盖子),并将密闭的容器置于37℃水浴中,以90RPM的速度摇动时,可以制备显示出以下体外释放曲线的本发明的微球的一些实施方案:
天 | %释放 | %释放 |
1 | 0-30 | 5-25 |
2 | 5-40 | 10-35 |
3 | 10-50 | 15-45 |
4 | 15-70 | 20-65 |
5 | 20-80 | 25-75 |
6 | 30-90 | 35-85 |
7 | 40-100 | 45-95 |
8 | 50-100 | 55-100 |
实施例
实施例1
使用孕酮(4-孕烯-3,20-二酮,微粉化粉末,USP,Spectrum Chemical MFG Corp)和一种或更多种如表1中所列出的具有不同丙交酯/乙交酯比例、分子量和不同链端基团的PLGA聚合物,制备六种孕酮微球制剂。
表1:用于制备制剂1-6的PLGA聚合物的列表。
通过乳化和溶剂萃取/蒸发法制备制剂。首先,通过混合300mg表1中列出的PLGA之一或混合物、300mg孕酮和2.0mL二氯甲烷来制备有机相溶液。将混合物在室温搅拌,以形成澄清溶液。随后,将有机相溶液注入30mL 的1% PVA(聚乙烯醇8-88,PhEur,USP,JPE)水溶液中,并将溶液立即用以约600rpm的混合速度运行的Polytron PT-3100均质机乳化。在约1.5分钟的总混合时间之后,立即将乳液转移到更大的容器中的 300mL水中。将乳液以中速搅拌约4小时以除去溶剂。将固化的微球的最终悬浮液通过150μm筛网筛分以分离任何大的附聚物,并在25μm筛网上将产物脱水和进行收集。将微球另外用去离子水洗涤并在2-8℃空气中干燥过夜,然后在真空(低于0.5托)中干燥6小时。
表2提供了制剂1-6的详细信息,包括原料的组成和测量的载药量和包封率结果。
表2:制剂配方1-6的详细信息
将以下HPLC方法用于测定表2中报告的载药量(%)和包封率(%):色谱参数:
柱:Phenomenex Luna C18(2),5μm,4.6mm x 250mm
柱温:35℃
流动相:65:35(v/v)乙腈/[水/甲醇2:1(v/v)],等度
流速:1.0mL/min
进样量:20μL
检测:242nm波长处的紫外吸收
通过如下实现标准溶液的制备:准确称量大约20mg孕酮参比标准品至 100mL容量瓶中,添加大约80mL甲醇,混合和超声处理以溶解,用甲醇定容。将储备标准溶液另外用甲醇稀释1/10,以制成大约20μg/mL孕酮的工作标准液。
通过如下实现样品溶液的制备:准确称量大约20mg载有孕酮的PLGA 微球至50mL容量瓶中,添加大约20mL乙腈,混合和超声处理以溶解微球,和使用1:1(v/v)甲醇/水定容。将样品溶液用1:1(v/v)甲醇/水另外稀释1/10,使溶液通过0.45μm PVDF注射器过滤器过滤,然后进行HPLC进样。由下式计算载药百分比:
载药量(%)=微球样品中孕酮的重量/微球的总重量
由下式计算包封率:
包封率(%)=实际载药百分比/理论载药百分比(孕酮在原料总固体重量中的百分比)
对表2中报告的制剂1-6进行载有孕酮的微球的以下体外释放测试:
通过将约15mg的微球样品悬浮在200mL的释放介质中来进行表2中描述的载有孕酮的微球制剂1-6的体外释放测试。释放介质包含磷酸盐缓冲的盐水(“PBS”)溶液,其中添加了0.5%的十二烷基硫酸钠(“SDS”)和0.02%的叠氮化钠,并将pH调节至7.40。样品悬浮液装在475mL玻璃罐(盖上盖子) 中,将其置于37℃水浴中,以90RPM的速度摇动。在每个预定的采样时间点,使微球沉降,然后从顶部取出2mL介质,并添加另外2mL新鲜介质。使样品溶液通过0.45μm PVDF注射器过滤器过滤,然后进行HPLC进样。
使用的色谱参数与上文描述相同。
药物释放的累积百分比基于介质中的药物浓度、经调节的介质体积、微球的总重量和微球中的载药百分比来计算。
使用丙交酯/乙交酯(L/G)比例为50:50、分子量在7kD至17kD范围内,和具有羧基封端的聚合物链的PLGA聚合物制备的微球制剂,即制剂1的代表性体外释放曲线示于图1中。该制剂的载药量为约43.8%和包封率为约 87.6%。在体外释放初期几天,累积药物释放曲线基本呈线性,直至80%释放的时间控制在8~9天内。然而,在释放的后期,释放减慢。
使用两种PLGA聚合物的混合物制备的微球制剂,即制剂2的代表性体外释放曲线示于图2中:1)L/G比例为50:50、分子量在7kD至17kD范围内,和具有羧基封端的聚合物链的PLGA(聚合物1),和2)L/G比例为50:50、分子量在54kD至69kD范围内,和具有酯封端的聚合物链的PLGA(聚合物2)。聚合物1比聚合物2的比例为4:1(w/w)。该制剂的载药量为约40.8%,和包封率为约81.6%。累积药物释放曲线从开始直至累积释放的80%基本呈线性,时间控制在8天内。
使用两种PLGA聚合物的混合物制备的微球制剂,即制剂3的代表性体外释放曲线示于图3中:1)L/G比例为50:50、分子量在7kD至17kD范围内,和具有羧基封端的聚合物链的PLGA(聚合物1),和2)L/G比例为50:50、分子量在54kD至69kD范围内,和具有酯封端的聚合物链的PLGA(聚合物2)。聚合物1比聚合物2的比例为7:1(w/w)。该制剂的载药量为约41.5%,和包封率为约83.0%。累积药物释放曲线从开始直至累积释放的80%基本呈线性,时间控制在7天内。
使用L/G比例为50:50、分子量在24kD至38kD范围内,和具有羧基封端的聚合物链的PLGA聚合物制备的微球制剂,即制剂4的代表性体外释放曲线示于图4中。该制剂的载药量为约40.0%,和包封率为约80.0%。累积药物释放曲线从开始到累积释放的80%为微凹曲线,和时间控制在12~14天内。
使用L/G比例为50:50、分子量在7kD至17kD范围内,和具有酯封端的聚合物链的PLGA聚合物制备的微球制剂,即制剂5的代表性体外释放曲线示于图5中。该制剂的载药量为约42.5%,和包封率为约85.0%。10天内的累积药物释放量仅大约10%,30天内仅大约30%。
使用L/G比例为75:25、分子量在4kD至15kD范围内,和具有羧基封端的聚合物链的PLGA聚合物制备的微球制剂,即制剂6的代表性体外释放曲线示于图6中。该制剂的载药量为约41.0%,和包封率为约82.1%。累积药物释放量直至80%释放为接近线性,和时间控制在大约11天。
微球的平均粒度和粒度分布可以用HORIBA LA-920激光衍射粒度分析仪测量。图7示出了本发明的微球,特别是制剂2的代表性粒度分布,其 D10、D50和D90值分别为42μm、62μm和94μm。
实施例2
可注射缓释制剂可以通过将实施例1,制剂1-6的微球悬浮在以下稀释液中的任一种中来制备。
稀释液1:
成分 | 浓度 |
羧甲基纤维素钠 | 2.0重量% |
聚山梨酯20 | 0.1重量% |
氯化钠 | 0.58重量% |
磷酸氢二钠二水合物,5-10mM | 98.9% |
pH | 6-7 |
稀释液2:
成分 | 浓度 |
羧甲基纤维素钠 | 2.0重量% |
聚山梨酯20 | 0.1重量% |
无水柠檬酸 | 0.1重量% |
氯化钠 | 0.56重量% |
磷酸氢二钠二水合物,5-10mM | 98.9% |
pH | 6-7 |
具有悬浮微球的最终可注射缓释制剂将会包含每mL约50mg-500mg孕酮,优选每mL约75mg-400mg孕酮,和更优选每mL约100mg至约300mg孕酮。可以将最终可注射制剂包装在单剂量小瓶或注射器或多剂量小瓶中。
本文中所描述的所有方法都可以以任意合适的顺序执行,除非另有明确指示或以其他方式与上下文明显冲突。
本文中描述的发明可以在不存在本文中未具体公开的任意一个或多个要素或限制的情况下实施。因此,例如,在本文的每个情形中,任意术语“包括/包含”、“基本上由......组成”和“由......组成”都可以用其他两种术语中的任一个来替换。已使用的术语和表达被用作描述性术语而不是限制性术语,并且在使用这些术语和表达时无意排除所显示和描述的特征或其部分的任意等同物,但应当认识到可以在要求保护的本发明的范围内进行各种修改。因此,应当理解,虽然本发明已经通过优选实施方案和任选的特征来具体地公开,但是本领域技术人员可以对本文中公开的概念进行修改和变化,并且这些修改和变化被认为是在权利要求书所限定的本发明范围内。
Claims (22)
1.一种可注射缓释制剂,其包含:
(a)包含孕激素化合物和可生物降解的组合物的微球,所述可生物降解的组合物包含一种或更多种聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物(PLGA),其中孕激素化合物能够以持续和受控的方式,以线性或基本上线性的累积释放曲线,在受控时间段内释放直至至少约70%的累积释放,并且基本上没有突释或延滞期;和
(b)使微球悬浮于其中的稀释液。
2.根据权利要求1所述的制剂,其中孕激素化合物选自天然孕激素化合物、合成孕激素化合物和合成孕激素和***的组合。
3.根据权利要求2所述的制剂,其中天然孕激素是孕酮。
4.根据权利要求2所述的制剂,其中合成孕激素选自醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、双醋炔诺醇、去氧孕烯、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、孕二烯酮和屈螺酮。
5.根据权利要求2所述的制剂,其中合成孕激素与一种或多种***如乙炔***组合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制剂,其中PLGA聚合物具有介于约90:10与约40:60之间,优选介于约50:50与约75:25之间的丙交酯比乙交酯的摩尔比。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂,其中PLGA聚合物链是羧基封端的或酯封端的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂,其中PLGA聚合物具有介于4kD与75kD之间的范围内的分子量。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制剂,其中微球包含具有不同丙交酯比乙交酯比例和/或不同平均分子量和/或不同链端基团的PLGA聚合物的混合物。
10.根据权利要求9中所述的制剂,其中PLGA聚合物的混合物包含至少一种具有约5kD至约40kD的分子量的羧基封端的PLGA聚合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的制剂,其中孕激素化合物的量为微球重量的介于约20%与约50%之间。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的制剂,其中孕激素化合物是孕酮,其量为微球重量的介于约20与约50%之间,优选微球重量的介于约35%与约45%之间。
13.根据权利要求2或12所述的制剂,其具有直至至少约80%的孕酮累积释放的线性累积释放曲线,并且基本上没有任何突释或延滞期,并且线性阶段释放的总时间为约6至8天。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的制剂,其中包封孕激素的微球具有介于约20μm与约150μm之间的平均直径。
15.制备根据权利要求1至14中任一项所述的可注射缓释制剂的方法,包括:
1)制备包含一种或更多种PLGA共聚物、有机溶剂或有机溶剂混合物和孕激素化合物的有机分散相;2)混合有机分散相与包含水和聚乙烯醇(PVA)的水性连续相,以形成水包油(O/W)乳液;3)通过萃取和/或蒸发除去O/W乳液中的一种或多种有机溶剂,以形成载有固体药物的PLGA微球;4)干燥载药药物的微球;和5)将经干燥的载有药物的微球悬浮于稀释液中,其中稀释液包含表面活性润湿剂、粘度增强剂、张度剂、pH缓冲剂和注射用水。
16.根据权利要求15所述的方法,其中有机溶剂是二氯甲烷或二氯甲烷与一种或多种其他有机溶剂的混合物。
17.根据权利要求15或16所述的方法,其中孕激素化合物是孕酮。
18.根据权利要求17所述的方法,其中孕酮的可注射缓释制剂具有直至至少约80%的累积释放的线性累积释放曲线,并且基本上没有任何突释或延滞期,和线性阶段释放的总时间为约6至8天。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法,其中稀释液包含表面活性润湿剂、粘度增强剂、张度剂、pH缓冲剂和注射用水。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法,其中稀释液包含聚山梨酯20、羧甲基纤维素钠、氯化钠、柠檬酸和磷酸氢二钠。
21.在女性中防止妊娠和治疗妇科病症或为支持妊娠和生育能力提供治疗的方法,包括向有此需要的受试者局部注射治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的可注射缓释制剂。
22.根据权利要求21所述的方法,其中妇科病症选自继发性闭经、子宫内膜异位症、由于激素失衡引起的异常子宫出血和痤疮。
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