CN115590831A - 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法 - Google Patents
一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115590831A CN115590831A CN202211315675.6A CN202211315675A CN115590831A CN 115590831 A CN115590831 A CN 115590831A CN 202211315675 A CN202211315675 A CN 202211315675A CN 115590831 A CN115590831 A CN 115590831A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dimethyl fumarate
- micro
- sustained
- release
- tablets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 9
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract description 6
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 229940121136 tecfidera Drugs 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003895 organic fertilizer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法,将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后,以微型片冲头直接压制即得。该缓释微片无需加入缓释基质材料即可达到24h缓释效果,且其缓释效果不易受机械压力的影响,剂量倾泻风险小,可减少胃肠道刺激等不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法,属于制药技术领域。
背景技术
富马酸二甲酯(C6H8O4)是复发型多发性硬化症的一线口服治疗药物,其中位达峰时间约为2~2.5h,血浆峰浓度及药时曲线下面积受剂量和食物的影响较大,存在明显的“波峰波谷效应”,因而富马酸二甲酯的原研胶囊制剂(Tecfidera)的推荐剂量为120mg(前7日)或240mg(7天后)每次,一天口服2次。这样的给药频次、药动学特点给患者的使用带来诸多不便,并且由于药物刺激胃肠道上皮细胞,诱导肿瘤坏死因子的产生,从而引起腹痛、腹泻、恶心、潮热等不良反应。因此,富马酸二甲酯适宜制成缓释制剂,可有效地降低其不良反应的发生率,并减少给药次数,提高患者的顺应性,具有明显的临床优势。
在现有的富马酸二甲酯缓释制剂中,采用的技术主要包括溶蚀骨架技术和微片技术。普通的溶蚀骨架片,活性成分含量低,且需要加入大量的缓控释材料,以保证药物的缓释效果,导致制备的缓释片的片重、直径均较大,且其缓释效果易受机械压力的影响,具有剂量倾泻隐患,患者吞咽不适或需分次服药,大大降低了患者顺应性。特别是对于富马酸二甲酯这一类具有胃肠道刺激的药物活性成分,直径大于6mm的片剂不易通过幽门,易加大胃肠刺激,引起不良反应的发生。现有的富马酸二甲酯微片存在以下缺点:1、富马酸二甲酯原料药在生产条件下,尤其是其活性组分大于80%时,不易压制成型,即使压制成型其硬度和脆碎度明显不足,因此需要加入大量的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等填充剂及缓冲基质等辅料,富马酸单烷基酯及其盐的总含量占比往往低于50%;2、加入大量缓释基质等辅料后,其缓释效果仍不佳,且导致单位剂量重量较大,降低患者的顺应性;3、在现有技术中,其缓释作用主要依赖于缓释基质的溶蚀以及在胃肠道表面的黏附,而这一作用受机械力影响较大,易导致片间差异。
发明内容
本发明提供了一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法,可以有效解决上述问题。
本发明是这样实现的:
一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法,将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后,以微型片冲头直接压制即得。
作为进一步改进的,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
作为进一步改进的,所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
作为进一步改进的,所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0~99.6%、0.5~2.5%、0.1~0.5%。
作为进一步改进的,所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为97.0~99.6%、0.5~2.5%、0.1~0.5%。
作为进一步改进的,所述富马酸二甲酯原料药的d90为100~180μm,d50为40~80μm,休止角≤38°。
作为进一步改进的,所述压制的主压值范围为0.5~2kN。
作为进一步改进的,所述三维运动混合机混合的转数为10~20rpm,混合时间为10~20min。
作为进一步改进的,所述微型片冲头呈圆柱形,直径为1~2mm,高为1~2mm,双面为上下凸面。
一种上述的方法制备的富马酸二甲酯缓释微片。
本发明的有益效果是:
本发明的富马酸二甲酯缓释微片,采用粉末直压法制备,无需加入缓释基质材料即可达到24h缓释效果,且其缓释效果不易受机械压力的影响,剂量倾泻风险小,可减少胃肠道刺激等不良反应。
本发明的富马酸二甲酯缓释微片的药时曲线平稳,无明显的波峰波谷现象。
本发明的富马酸二甲酯缓释微片,由于不含亲水性缓释基质材料,因此不受贮存过程中环境湿度的影响,易于储存。
本发明的载药比例高达90.0%以上,可明显减低片重,体积小,更易被吞咽,大大提高了患者服用顺应性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案,下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本实施例1提供的高载药量的富马酸二甲酯微片(F8)、普通微片(F2)、普通片剂(F1)的释放对比。
图2是本实施例1提供的不同载药量的富马酸二甲酯微片的24h溶出曲线(F3-F8)。
图3是本实施例1提供的富马酸二甲酯微片(F8)和参比制剂Tecfidera的药时曲线。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施方式中的附图,对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施方式是本发明一部分实施方式,而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。因此,以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围,而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法,将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后,以微型片冲头直接压制即得。
在一些实施例中,所述混合机为三维运动混合机。
在一些实施例中,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
在一些实施例中,所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
在一些实施例中,上述富马酸二甲酯缓释微片还包含其他必要的辅料。例如微晶纤维素乳糖复合物、交联聚维酮等。
在一些实施例中,所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0~99.6%、0.5~2.5%、0.1~0.5%,进一步优选为97.0~99.6%、0.5~2.5%、0.1~0.5%。在此范围内微片的缓释能力强。
在一些实施例中,所述富马酸二甲酯原料药的d90为100~180μm,d50为40~80μm,休止角≤38°。原料药的粒径和休止角对微片的缓释能力具有重要影响,在此范围内,其缓释效果最佳。粒径或休止角过大的原料药颗粒,易导致流动性不佳、填料不均,且可压性不强,无法压制出高载药量;而粒径过小、休止角过小的原料药,则无法压出具有24h缓释效果的微片。
在一些实施例中,所述压制的主压值范围为0.5~2kN。在此主压值范围内可以保证微片硬度范围为10-40N和脆碎度,符合药典要求,并能维持24h内缓释效果。
在一些实施例中,所述混合机混合的转数为10~20rpm,混合时间为10~20min。
在一些实施例中,所述微型片冲头呈圆柱形,直径为1~2mm,高为1~2mm,双面为上下凸面。微片形状、微片直径、微片高度对微片的缓释能力具有重要影响,在此范围内,其缓释效果最佳。
本发明实施例还提供一种上述的方法制备的富马酸二甲酯缓释微片。该富马酸二甲酯缓释微片,采用粉末直压法制备,无需加入缓释基质材料即可达到24h缓释效果,且其缓释效果不易受机械压力的影响,剂量倾泻风险小,可减少胃肠道刺激等不良反应;其药时曲线平稳,无明显的波峰波谷现象;其不含亲水性缓释基质材料,不受贮存过程中环境湿度的影响,易于储存;其载药比例高达90.0%以上,可明显减低片重,体积小,更易被吞咽,大大提高了患者服用顺应性。
实施例1高载药量的富马酸二甲酯缓释微片
为考察配方成分含量对缓释效果的影响,进行了系列筛选实验,本实施例的配方见表1。
以粉末直接压片法制备。将各配方的富马酸二甲酯、二氧化硅、硬脂酸镁、其他辅料,投入三维运动混合机(SKH-50)15rpm混合15min后,以φ2浅凹冲头,主压为1kN,直接压制即得。测试各配方微片的溶出度(累积释放度)。测试方法为中国药典桨法(2法),pH6.8介质,转速50rpm,溶出体积1000ml。溶出度取样时间为0.5、1、2、3、4、6、10、16、24h。溶出度的测试数据如表2和图1-2所示。
表1高载药量的富马酸二甲酯微片组成考察
注1:F1为普通片剂,片径为7mm。
表2不同组成的富马酸二甲酯微片溶出度
由图1可知,高载药量的富马酸二甲酯微片(F8)比普通片剂(F1)、普通微片(F2)的缓释效果好。
由表2和图2可知,随着药物活性成分含量的提高,微片的缓释能力逐渐增强,当含量达到90%时达到平台期,含量高于92%后,溶出曲线不再发生明显改变。富马酸二甲酯普通片(F1)在水中30min内迅速崩解,30min内累积释放度高于85%,而本实施例所制备的高载药量的微片(F8),在不加入任何缓释基质的处方条件下,即可实现24h缓释,其体外活性成分于3h释放(20.18±1.43)%,10h释放(69.32±2.11)%,24h释放(97.35±3.59)%。
对本实施例制备的富马酸二甲酯微片和参比制剂Tecfidera的主要药代动力学参数进行测试,结果如表3和图3所示。
测试方法如下:将8只比格犬随机分为1个试验组和1个对照组,每组4只。所有比格犬禁食过夜,试验组服用1粒处方F8(240mg),对照组服用1粒Tecficdera胶囊(240mg)。在14个血液收集时间点,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,6,8,12,16,24h,从每只比格犬股静脉取约1ml的血液到含有肝素钠抗凝剂的管中。在30min内在4℃,以1500rpm离心样品15min,收集上层血浆,置于-80℃储存待测。MMF-d5用作内标,在理论浓度范围为25–2500ng/mL,定量下限为25ng/mL的条件下。通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)对化合物进行鉴定和定量,色谱柱:Kinetex 2.6um EVO C18柱(100*2.1mm),流动相:A:0.1%甲酸水,B:0.1%甲酸乙腈,流速:0.4mL/min。使用方差分析(ANOVA)对自然对数(ln)转换的AUC 0–t、AUC0–inf和Cmax进行PK参数的统计分析。
表3本实施例制备的富马酸二甲酯微片和参比制剂Tecfidera的主要药代动力学参数
药动学参数 | 对照组(Tecfidera) | 实验组(富马酸二甲酯微片F8) |
C<sub>max</sub>(mg/L) | 2.07±0.68 | 0.60±0.32 |
t<sub>max</sub>(h) | 2.50±0.59 | 4.31±0.14 |
t<sub>1/2</sub>(h) | 2.01±0.19 | 6.44±0.23 |
t<sub>75%</sub>(h) | 1.63±0.31 | 7.69±0.35 |
AUC<sub>0-∞</sub>(mg*h/L) | 6.28±0.73 | 6.50±1.23 |
PTF(%) | 72.94±0.22 | 28.69±2.27 |
其中,PTF(%)为平均血药浓度百分数,Cmax为药时曲线峰浓度(mg/L),Cmin为药时曲线谷浓度(mg/L),AUC0-t指药时曲线下面积(mg*h/L),指实验时间(h)。
t75%指血浆药物浓度大于峰浓度75%的时间。
由表3和图3可知,相比于Tecfidera,本实施例的富马酸二甲酯微片(F8)显示出明显的缓释效果,且体内平均血药浓度百分数(PTF值)低于60%,药时曲线平稳,无明显的波峰波谷现象,能显著提高药效。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种富马酸二甲酯缓释微片的制备方法,其特征在于,将富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂投入混合机混合后,以微型片冲头直接压制即得。
2.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬质富马酸钠、聚乙二醇类中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为90.0~99.6%、0.5~2.5%、0.1~0.5%。
5.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述富马酸二甲酯、润滑剂及助流剂的质量百分数分别为97.0~99.6%、0.5~2.5%、0.1~0.5%。
6.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述富马酸二甲酯原料药的d90为100~180μm,d50为40~80μm,休止角≤38°。
7.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述压制的主压值范围为0.5~2kN。
8.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述混合机混合的转数为10~20rpm,混合时间为10~20min。
9.根据权利要求1所述的富马酸二甲酯缓释微片的方法,其特征在于,所述微型片冲头呈圆柱形,直径为1~2mm,高为1~2mm,双面为上下凸面。
10.一种权利要求1至9任一项所述的方法制备的富马酸二甲酯缓释微片。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211315675.6A CN115590831A (zh) | 2022-10-26 | 2022-10-26 | 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211315675.6A CN115590831A (zh) | 2022-10-26 | 2022-10-26 | 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115590831A true CN115590831A (zh) | 2023-01-13 |
Family
ID=84849377
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211315675.6A Pending CN115590831A (zh) | 2022-10-26 | 2022-10-26 | 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115590831A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04253922A (ja) * | 1991-02-05 | 1992-09-09 | Tokuyama Soda Co Ltd | 徐放性製剤 |
CN1325302A (zh) * | 1998-11-19 | 2001-12-05 | 富马法姆股份公司 | 富马酸二烷基酯的用途 |
CN104220061A (zh) * | 2012-02-07 | 2014-12-17 | 比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
CN104470518A (zh) * | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
-
2022
- 2022-10-26 CN CN202211315675.6A patent/CN115590831A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04253922A (ja) * | 1991-02-05 | 1992-09-09 | Tokuyama Soda Co Ltd | 徐放性製剤 |
CN1325302A (zh) * | 1998-11-19 | 2001-12-05 | 富马法姆股份公司 | 富马酸二烷基酯的用途 |
CN104220061A (zh) * | 2012-02-07 | 2014-12-17 | 比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
CN104470518A (zh) * | 2012-02-27 | 2015-03-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2238975B1 (en) | Gastric retention controlled drug delivery system | |
Govedarica et al. | Formulation and evaluation of immediate release tablets with different types of paracetamol powders prepared by direct compression | |
JP3893058B2 (ja) | 高度に可溶性の薬物のための徐放性マトリックス系 | |
KR20080014149A (ko) | 발사르탄의 고형 경구제형 | |
JP4894958B2 (ja) | 水溶性薬物徐放化技術 | |
WO2008134557A2 (en) | Solid dosage forms | |
CN111840239B (zh) | 一种普瑞巴林缓释制剂 | |
CN1325299A (zh) | 提供时间和空间控制的口服药物控释*** | |
CN1254287A (zh) | 磷酸结合性聚合物制剂 | |
JP2013519726A (ja) | バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法 | |
WO2010043950A2 (en) | Propafenone extended release composition | |
EP1427396B1 (en) | Dosage forms having prolonged active ingredient release | |
CN1253497A (zh) | 含扑热息痛的吞咽片剂 | |
NZ239567A (en) | Sustained release pharmaceutical dosage form: capsule containing minitablets each containing an active agent in a sustained release xanthan gum matrix | |
CN1538837A (zh) | 含有对乙酰氨基酚的吞咽片 | |
JP3884056B1 (ja) | 口腔内速崩錠の製造方法 | |
KR100315618B1 (ko) | 베타-페닐프로피오페논유도체의지연방출성미세정제 | |
EP2481397A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib | |
Manjunath et al. | Formulation and evaluation of the simvastatin gastro retentive drug delivery system | |
EP3697392B1 (en) | Tablets comprising tamsulosin and solifenacin | |
BG107055A (bg) | Оралнa система с контролирано освобождаване на ципрофлоксацин за еднократно дневно приемане | |
CN115590831A (zh) | 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法 | |
WO2009043914A1 (en) | Multi particulate matrix system containing galantamine | |
CN101390844A (zh) | 精氨酸布洛芬片剂及其制备方法 | |
CN104922084B (zh) | 布洛芬钠片剂和制备包含布洛芬钠的药物组合物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |