CN115569643B - 一种真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，包括以下步骤：S1、将手性试剂与色谱载体材料在溶剂中混合均匀，蒸干溶剂，所述手性试剂具有醇羟基，所述色谱载体材料具有预先修饰的活性基团；S2、将所述手性试剂与所述色谱载体材料混合物放入真空加热设备中，抽真空并升温，使所述色谱载体材料与所述手性试剂进行真空固相反应；S3、将反应产物清洗干燥，制得手性分离材料。本发明的制备方法利用真空条件完全除去水分，并用固相反应替代传统液相反应，使手性试剂的醇羟基与色谱载体材料的活性基团产生化学反应并形成共价键，从而得到手性分离材料，消除了水分对反应的影响，具有反应迅速、操作简便、重复性好的优点。

Description

一种真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法
技术领域
本发明涉及手性分子分离技术领域，尤其涉及一种真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法。
背景技术
自然物质与人工合成的分子，有很多具有手性。在很多应用情况下，需要将手性分子对映体进行分离，以确定对映体的含量与分布、或获得特定构型的某种对映体。
目前，手性色谱是对手性分子进行分离分析的最主要手段，广泛应用与医药、农药、健康检测等众多领域。手性分离材料的制备就是在载体的表面修饰手性试剂，制备方法一般有两种：一是物理涂覆，二是共价键合。常用的手性试剂有：环糊精(β-环糊精等)、多糖(纤维素、淀粉等)、蛋白质(牛白蛋白、鸡卵清蛋白等)、大环抗生素(万古霉素、利福霉素等)，其中环糊精、纤维素、淀粉的性质稳定、价格便宜，已成为应用最广泛的手性试剂。由于共价键合的手性分离材料相对更加稳定，可以在各种分离条件下使用，应用也最广泛。
现有技术中，手性分离材料的共价键合方法如下，在有机溶剂中，将手性试剂与无机载体长时间搅拌反应，上述方法存在明显不足：
(1)需要无水环境，但水分无处不在，有机溶剂有残留水分(一般在几百到几万ppm)、反应气氛中有残留的水分(一般在几百到几万ppm)、反应器具和载体表面也吸附残留有水分，这些水分都会与醇羟基竞争异氰酸酯或环氧基团，从而降低手性试剂的键合效率，进而影响了手性分离材料的质量；
(2)需要复杂繁琐的操作，为了降低水分的影响，就需要对有机溶剂、反应气氛、反应器具与色谱载体进行严格的除水，将水分尽可能的降低；另一方面，为了避免空气中水汽的影响，需要在惰性气体的手套箱中操作；
(3)需要很长的反应时间，首先醇羟基的反应活性本来就比较低，另外反应温度越高，反应体系中残存的水与醇羟基的竞争越激烈，因此为了提高反应效率、同时尽量避免水分的影响，需要在不太高的温度下长时间的反应；
(4)手性分离材料质量的批次重复性较差，由于反应条件苛刻、反应体系中总会残留水分，而且操作复杂，导致共价键合反应的结果难以重复。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是开发一种操作简便、反应迅速、重复性好的手性分离材料制备方法。
为实现上述目的，本发明提供一种真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，包括以下步骤：
S1、将手性试剂与色谱载体材料在溶剂中混合均匀，蒸干溶剂，所述手性试剂具有醇羟基，所述色谱载体材料具有预先修饰的活性基团；
S2、将所述手性试剂与所述色谱载体材料混合物放入真空加热设备中，抽真空并升温，使所述色谱载体材料与所述手性试剂进行真空固相反应；
S3、将反应产物清洗干燥，制得手性分离材料。
本发明的制备方法利用真空条件完全除去水分，并用固相反应替代传统液相反应，使手性试剂的醇羟基与色谱载体材料的活性基团产生化学反应并形成共价键，从而得到手性分离材料，消除了水分对反应的影响，具有反应迅速、操作简便、重复性好的优点。
进一步地，所述手性试剂的沸点大于300℃，热分解温度大于100℃。
进一步地，所述手性试剂选自环糊精、纤维素、直链淀粉及其化学衍生物中的一种。
进一步地，所述色谱载体材料为活性硅烷修饰的无机材料。
进一步地，所述色谱载体材料选自硅胶、氧化铝、氧化锆中的一种。
进一步地，所述色谱载体材料的预先修饰的活性基团为异氰酸酯硅烷或环氧硅烷。
进一步地，所述色谱载体材料的结构为实心或多孔，所述色谱载体材料的粒径为1μm～50μm，优选为2μm～10μm。
进一步地，所述步骤S2中，真空固相反应的真空度为0.01Pa～1000Pa，优选为1Pa～200Pa。
进一步地，所述步骤S2中，真空固相反应的温度为10℃～300℃，优选为50℃～200℃。
进一步地，所述步骤S2中，真空固相反应的时间为1～24h，优选为2～3h。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1)绝对无水：反应在真空高温条件下进行，反应体系里有机溶剂、反应容器、色谱载体材料残留的水分都会完全气化，被真空抽走；另外，在真空中反应，没有了反应气氛，就有效避免了反应气氛中水分影响，从而提高了手性分离材料的质量。
2)反应迅速：由于反应体系绝对无水，没有水分与醇羟基竞争反应，固相反应的反应温度可以提高，从而大大缩短了反应时间。
3)操作简便：不需要对反应体系进行严格除水操作，也不需要在无水气氛下进行操作，制备过程相对简单。
4)重复性好：由于反应体系绝对无水，决定反应结果的只有色谱载体材料和手性试剂的质量、反应温度、反应时间这些因素，相对容易控制，制备过程可以重复，手性分离材料的质量更加稳定。
附图说明
图1为本发明实施1中真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的原理示意图；
图2为本发明实施例1中β-环糊精手性分离材料分离2-羟基黄烷酮、6-羟基黄烷酮、柚皮苷手性对映体的液相色谱图；
图3为本发明实施例2中二甲基苯基修饰β-环糊精手性分离材料分离1-(2-萘基)乙醇、1-(4-氯苯基)乙醇、1-(4-溴苯基)乙醇手性对映体的液相色谱图；
图4为本发明实施例3中键合二聚β-环糊精手性分离材料分离戊唑醇、己唑醇、烯唑醇手性对映体的液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
本发明的具体实施方式提供一种真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，包括以下步骤：
S1、将手性试剂与色谱载体材料在溶剂中混合均匀，蒸干溶剂。所用的手性试剂是沸点大于300℃、热分解温度大于100℃、含有醇羟基手性试剂，包括但不限于环糊精、纤维素、直链淀粉以及他们的化学衍生物，化学衍生物为部分醇羟基被化学修饰的环糊精、纤维素、淀粉等。所用的载体材料是活性硅烷修饰的无机材料，包括但不限于硅胶、氧化铝、氧化锆等无机材料；预先修饰的活性基团是能与醇羟基反应的硅烷，包括但不限于异氰酸酯硅烷、环氧硅烷等；色谱载体材料的结构为实心或多孔，优选为多孔材料；色谱载体材料的粒径为1μm～50μm，优选为2μm～10μm。
S2、将手性试剂与色谱载体材料混合物放入真空加热设备中，抽真空并升温，使色谱载体材料与手性试剂进行真空固相反应。反应在真空高温条件下进行，能有效避免水分影响。具体地，真空固相反应的真空度为0.01Pa～1000Pa，优选为1Pa～200Pa；反应温度为10℃～300℃，优选为50℃～200℃；反应时间为1～24h，优选为2～3h。通过抽真空的方式保证反应体系无水，从而可以提高反应温度，缩短反应时间。
S3、将反应产物清洗干燥，制得手性分离材料。手性分离材料主要用于分离，包括但不限于液相色谱、气相色谱、柱色谱、层析等。
上述制备方法利用真空条件完全除去水分，保证反应体系中无水，并用固相反应替代传统液相反应，使手性试剂的醇羟基与色谱载体材料的活性基团产生化学反应并形成共价键，从而得到手性分离材料，具有反应迅速、操作简便、重复性好等优点。
以下结合具体实施例对本发明的技术效果进行说明。
实施例1
本实施例制备β-环糊精手性分离材料，包括以下步骤：在10ml圆底烧瓶内，加入β-环糊精1g，加入二甲基甲酰胺5ml，室温搅拌至完全溶解；然后加入异氰酸酯硅烷修饰的多孔硅胶1g，超声分散均匀；旋转蒸发完全除去二甲基甲酰胺后，在圆底烧瓶内壁留下一层白色附着物；将圆底烧瓶放入真空烘箱中，真空抽至5Pa，以5℃/min的升温速度升温至160℃，维持3h；取出样品，在二甲基甲酰胺完全分散、清洗干燥，制得β-环糊精手性分离材料。上述制备方法的步骤原理如图1所示。
将制得的β-环糊精手性分离材料进行热重分析，结果显示β-环糊精的键合当量是0.2μmol/m2。
将β-环糊精手性分离材料装入色谱柱(2.1×100mm)中，以0.3mL/min、30％的甲醇/水溶液为流动相，进行分离手性化合物2-羟基黄烷酮(2–Hydroxyflavanone)，结果如图2a所示，得到的分离度为3.32；以0.3mL/min、50％的甲醇/水溶液为流动相，分离手性化合物6-羟基黄烷酮(6-Hydroxyflavanone)，结果如图2b所示，得到的分离度为1.73；以0.3mL/min、15％的甲醇/水溶液为流动相，分离手性化合物柚皮苷(Naringin)，结果如图2c所示，得到的分离度为2.39。
实施例2
本实施例制备二甲基苯基修饰的β-环糊精手性分离材料，包括以下步骤：取实施例1制备β-环糊精手性色谱材料0.5g，分散在二甲基甲酰胺5ml中，加入3,5二甲苯基异氰酸酯2ml，80℃磁力搅拌过夜反应，清洗干燥后得到二甲基苯基修饰的β-环糊精手性色谱材料。
将得到的二甲基苯基修饰的β-环糊精手性分离材料装入色谱柱(2.1×100mm)，以0.3mL/min、25％的甲醇/水溶液为流动相，分离手性化合物1-(2-萘基)乙醇(1-(2-Naphthly)ethanol)，结果如图3a所示，得到的分离度为2.48；以0.3mL/min、25％的甲醇/水溶液为流动相，分离手性化合物1-(4-氯苯基)乙醇(1-(4-Chlorophenyl)ethanol)，结果如图3b所示，得到的分离度为4.40；以0.3mL/min、30％的甲醇/水溶液为流动相，分离手性化合物4-溴苯乙醇(1-(4-Bromophenyl)ethanol)，结果如图3c所示，得到的分离度为6.58。
实施例3
本实施例制备二聚β-环糊精手性分离材料，包括以下步骤：在10ml圆底烧瓶内加入β-环糊精1g，加入二甲基甲酰胺5mL，室温搅拌至完全溶解；再加入0.5倍摩尔当量的六亚甲基二异氰酸酯硅烷修饰的氧化铝，80℃磁力搅拌分散均匀；旋转蒸发完全除去二甲基甲酰胺；将圆底烧瓶放入真空烘箱中，真空抽至10Pa，以5℃/min的升温速度升温至180℃，维持2h；取出样品，在二甲基甲酰胺完全分散、清洗干燥，制得二聚β-环糊精手性分离材料。
将制得的二聚β-环糊精手性分离材料进行热重分析，结果显示β-环糊精的键合当量是0.3μmol/m2。
将二聚β-环糊精手性分离材料装入色谱柱(2.1×100mm)中，以0.3mL/min、25％的乙腈/水溶液为流动相，分离手性化合物戊唑醇(Tebuconazole)，结果如图4a所示，得到的分离度为4.22；以0.3mL/min、25％的乙腈/水溶液为流动相，结果如图4b所示，分离手性化合物己唑醇(Hexaconazole)，得到的分离度为1.29；以0.3mL/min、25％的乙腈/水溶液为流动相，结果如图4c所示，分离手性化合物烯唑醇(Diniconazole)，得到的分离度为1.84。
虽然本发明公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将手性试剂与色谱载体材料在溶剂中混合均匀，蒸干溶剂，所述手性试剂具有醇羟基，所述色谱载体材料具有预先修饰的活性基团，所述色谱载体材料的预先修饰的活性基团为异氰酸酯硅烷或环氧硅烷；
S2、将所述手性试剂与所述色谱载体材料混合物放入真空加热设备中，抽真空并升温，使所述色谱载体材料与所述手性试剂进行真空固相反应，真空固相反应的真空度为0.01Pa~1000Pa；
S3、将反应产物清洗干燥，制得手性分离材料。
2.根据权利要求1所述的真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，其特征在于，所述手性试剂的沸点大于300℃，热分解温度大于100℃。
3.根据权利要求2所述的真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，其特征在于，所述手性试剂选自环糊精、纤维素、直链淀粉及其化学衍生物中的一种。
4.根据权利要求1所述的真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，其特征在于，所述色谱载体材料选自硅胶、氧化铝、氧化锆中的一种。
5.根据权利要求1所述的真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，其特征在于，所述色谱载体材料的结构为实心或多孔，所述色谱载体材料的粒径为1μm~50μm。
6.根据权利要求1所述的真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，其特征在于，所述步骤S2中，真空固相反应的温度为10℃~300℃。
7.根据权利要求6所述的真空辅助固相反应键合制备手性分离材料的方法，其特征在于，所述步骤S2中，真空固相反应的时间为1~24h。
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